DE1692409C - Tierfuttermittel - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue Tierfuttermittel, die beispielsweise der Fruchtbarkeitskontrolle dienen und
erhöhte anabolische Aktivität besitzen.
Geschlechtshormone, wie etwa östrogene, Progestine und Androgene, erwiesen sieht gut verwendbar
als wachstumssteigernde Mittel. Diese Hormone, speziell Gemische von Progestinen und östrogenen,
wurden daher zur Fruchtbarkeitskontrolle verwendet. Auf allen Anwendungsgebieten zeigten sich jedoch
bei der Verwendung der Hormone größere Nachteile infolge der relativ ernsten Nebenwirkungen.
Es wurde nun gefunden, daß ein Tierfuttermittel, das eine neue Kombination von wenigstens zwei
aktiven Bestandteilen enthält, die erwünschte anabolische oder Antifruchtbarkeitsaktivität in Verbindung
mit minima'en unerwünschten Nebenwirkungen liefert, und in vielen Fällen sind die Tierfuttermittel nach
der Erfindung aktiver, als man aus der Summe der Aktivitäten der einzelnen aktiven Bestandteile erwarten
könnte. Außerdem fand man, daß die neuen Tierfuttermittel aus wenigstens zwei aktiven Bestandteilen
getrennt, etwa gleichzeitig in gleicher oder unterschiedlicher Weise bzw. in gleichem oder unterschiedlichem
Medium verabreicht werden können, um die erwünschte anabolische oder Antifruchtbarkdtsaktivität
mit gleichzeitiger Herabsetzung unerwünschter Nebenwirkungen auf ein Minimum zu erzielen.
Jeder der aktiven Bestandteile dieser Erfindung wird nachfolgend unter einer gesonderten Überschrift
abgehandelt.
Erster aktiver Bestandteil
Die den ersten aktiven Bestandteil der Tierfuttermittel nach der Erfindung bildenden Verbindungen
können durch die allgemeine Strukturformel
R-O
O CH1
I! I '
-C-O-CH- (CH2), x
R-O-
-(CH2),'
O
— CH-CH
— CH-CH
CH2-C
-C-CH2--
bedeutet, worin R' ein Wasserstoffatom. Fluoratom, Hydroxylgruppe oder der Rest — N(R2I2 ist, worin
R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 15 Kohlenstoffatomen, eine monocyclischeArylg
oder Aralkylgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoff bedeutet. Z eine der Gruppen
>C=O
40
wiedergegeben werden, worin R ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, niedermolekulare
gesättigte acyclische Acylgruppe oder der Benzyirest ist, B die Gruppen
-CH = CH-
R' R' so
I I
-CH-CH
R3
OH / C \ R4
>CX2 O
Il
— NH-C —
Il
- CH-C-CH2-
CH = O O
Il
-CH2-C-CH-
O=CH
O -CH2-C-
Il
—C — CH,- > CHNHOH >
C=NOH > C=NNHR
S-CH2
/ >C
oder
55 > C
S CH2
f)
bedeutet, worin R1 ein Wasserstoffatom,
Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, die Gruppe oder — NHIv ist, R6 eine niedermolekulare
oder NH , Al
pruppe, der Benzyirest oder eine niedermoleku gesättigte acyclische Acylgruppe bedeutet und R'
fts Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgru oder monocyclischc Arylgruppe ist, R4 eine All
gruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, Nitrometl gruppe. Aminomethylgruppc. Äthinylgruppe, Cya
gruppe oüer die Gruppe — R"COORH ist. worin
Rh eine niedermolekulare Alkylgruppe und R4 eine
niedermolekulare Alkylengruppe ist, X ein Halogenaiom.
eine Nitromethylgruppe oder Aminomethylgruppe bedeutet, R-"1 eine niedermolekulare Alkyljiiuppe.
ein WasserstolTatom, eine Carbamyl- oder
rmmocyclische Arylgruppe ist und E eine Alkylen-J.I
uppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet. wobei, wenn Z einer der Gruppen
> CM1
ClINHR
wiedergegeben, worin R ein WasserstofTatom, eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, wie
beispielsweise eine niedermolekulare Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Hexyl usw., oder eine Acylgruppe.
wie ein niedermolekularer gesättigter acy bischer Aeylrest,
wie Acetyl oder Valeryl, bedeutet. A
— CH2 — CH2 —
oder — CH = CH — und Z C = O, CH2 oder CHOH
ist.
Diese den ersten aktiven Bestandteil bildenden Verbindungen umfassen beispielsweise
bedeutet. B
>CHNHOH
-CK2CH2-
-CK2CH2-
OH
HO
CH1
CH = CH -
C=O
.!i Cyclohexanring oder Benzolring der Formel
be-'eutet. worin X und Y Wasserstoffatome, Nitrogruppen.
Aminogruppen, Diazoniumreste, Cyano-, H> Iroxyl-, Aryl-, Alkenyl-, Alkyl-, Acyl-, Alkoxy-,
C;irboxygruppen, die Reste -SO3H, -SO3R10,
■ ,O2Cl oder -SO2NHR" sind, worin R10 eine
niedermolekulare Alkylgruppe und R" ein Wassersuiffatom,
eine Alkylgruppe mit etwa 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine monocyclische Arylgruppe oder ein
Halogenatom ist, wobei, wenn einer der Substituenten
X und Y eine Carboxygruppe ist, der andere der beiden Substituenten ein WasserstofTatom bedeutet, wobei,
wenn X oder Y die Gruppe — SO2Cl bedeutet, R ein niedermolekularer Alkylrest oder die Benzyluruppe
ist. und wobei, wenn
ein Cyclohexanring ist. B die Gruppe
-CH2CH2
bedeutet, und Z die Gruppe
bedeutet, und Z die Gruppe
>CH2 oder >CHOR'·
Spe/iell bevorzugte Verbindungen, aus denen der
erste aktive Bestandteil besteht, werden durch die allgemeine Strukturformel
RO
das nachfolgend als östrogene Gärsubstanz (ÖGS) bezeichnet wird, sowie andere Verbindungen, die
durch Reduktion der Ketogruppe unter Austausch des Sauerstoffs der Ketogruppe gegen zwei Wasserstoffatome.
durch Reduktion der Ketogruppe unter Addition zweier Wasserstoffatome an diese, durch
Sättigung der olefinischen Bindung oder durch irgendeine Kombination dieser Reaktionen gewonnen wurden.
Die Reduktion der Ketogruppe zum Austausch des Sauerstoffs kann nach verschiedenen Verfahren
erfolgen, etwa durch Clemmensen-Reduktion unter Verwendung von Zink und Salzsäure, Wolff-Kishner-Reduktion
unter Verwendung von Hydrazin und Alkali, wie beispielsweise NaOH, oder durch Bildung
des Dithioacetals mit Äthylendithiol oder Äthylmercaptan
und katalytische Entschwefelung mit Raney-Nickelkatalysator,
der adsorbierten Wasserstoff enthält.
Die Addition von 2 Wasserstoffatomen an die Ketogruppe und Sättigung der olefinischen Bindung
kann nach herkömmlichen Reduktionsverfahren durchgeführt werden, beispielsweise in Gegenwarl
von Raney-Nickel als Katalysator. Die Reduktior wird vorzugsweise mit ÖGS durchgeführt, das ir
einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol, vorzugsweise einem niedermolekularen
Alkohol, wie Methanol, Äthanol usw., suspendiert oder gelöst ist. Im allgemeinen kann die Reduktion
bei Raumtemperatur und Normaldruck erfolgen Bevorzugte Temperaturen liegen bei 15 bis 40° C
und bevorzugte Drücke sind die von etwa 1 bis 100 at Im allgemeinen werden etwa 0,1 bis 5 g Katalysatoi
je Gramm ÖGS verwendet.
Bei der Herstellung von Verbindungen nach dei Erfindung, in denen A — CH2 -- CH2 — ist, kanr
die olefinische Bindung der Substanz ÖGS beispiels weise durch Hydrierung in Gegenwart eines Metall·
der Gruppe VIII erfolgen, speziell in Gegenwart vor Platin oder Palladium auf einem geeigneten Träger
to wie beispielsweise Tierkohle. Im allgemeinen enthäl der Katalysator etwa 0,01 bis etwa 10% des katalyti
sehen Metalls. Der Katalysator wird in einem Ver hältnis von allgemein 0,02 bis 2 g Katalysator, vor
zugsweise etwa 0,1 bis 0,5 g, und speziell etwa 0,2 j
(<s Katalysator je Gramm ÖGS benutzt. Die Rcduktioi
kann in der Weise durchgeführt werden, daß das OG.'
in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol, speziell einem niedermolekulare!
Alkanol, wie 2-Propanol, Methanol, Äthanol, oder
einer Säure, wie beispielsweise Essigsäure usw.. gelöst vorliegt, und die Reaktion kann bei Raumtemperaturen,
wie beispielsweise bei etwa 15 bis 40' C. und bei Normaldrücken durchgeführt werden, da lediglich
der Wasserstoffdruck erforderlich ist. Es ist jedoch bevorzugt, erhöhte Drücke, wie beispielsweise etwa
1 bis 50 at Wasserstoffdruck, zu verwenden.
Bei der Herstellung von Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung, worin R eine Alkylgruppe ist,
können herkömmliche Alkylierungsverfahren angewendet werden, um das Wasserstoffatom von einer
oder von beiden OH-Gruppen des Benzolrings des ÖGS durch eine Alkylgruppe zu ersetzen. Alkylierte
Dihydro-ÖGS-Verbindungen können beispielsweise in der Weise gewonnen werden, daß man zuerst das
ÖGS alkyliert und dann, wie dargelegt, reduziert oder zuerst reduziert und dann alkyliert. Die Alkylierung
kann durch Umsetzung mit den entsprechenden Dialkylsulfaten, wie beispielsweise Dimethylsulfat. Diäthylsulfat
usw., erfolgen, um das Dialkyl-ÖGS oder ein Monoalkyl-ÖGS zu erhalten, wobei die Alkylgruppe
das Wasserstoffatom am Benzolring in Orthostellung zu der Estergruppe ersetzt. Außerdem kann
unter Verwendung von Diazomethan selektiv eine Monomethyl-ÖGS-Verbindung erhalten werden, in
der die Methylgruppe das Wasserstoffatom der Hydroxylgruppe in Parastellung zu der Estergruppe ersetzt.
Bei der Herstellung von Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung, in denen R eine Acylgruppe
ist, können '.lerkömmliche Acylierungsverfahren verwendet
werden, um die Wasserstoffatome von einer oder beiden der Hydroxylgruppen am Benzolring des
ÖGS gegen einen Acylrest auszutauschen. Acylierte ÖGS-Verbindungen können beispielsweise durch Umsetzung
mit dem entsprechenden Säureanhydrid, wie beispielsweise Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid
usw., gewonnen werden, wobei man beispielsweise mit Natriumacetat oder Pyridin katalysiert.
Es können Normalbedingungen angewendet werden, obwohl es bevorzugt ist, das Reaktionsgemisch kalt
zu halten. Bei der Herstellung von Verbindungen, bei denen ein Rest R eine Alkylgruppe und der andere
eine Acylgruppe ist, ist es vorteilhaft, vor der Acylicrui/g
zu alkylieren.
Die östrogene Gärsubstanz (ÖGS) ist so benannt, da ein praktisches Verfahren zu ihrer Herstellung
darin besteht, den Organismus Gibberella zeae (G o'rd
ο n), der bei der Northern Utilization Research and Development Division des United States Department
of Agriculture unter der Nummer NRRL-2830 hinterlegt ist. auf einem geeigneten Nährmedium zu züchten.
Spezielle Beispiele für die Herstellung von ÖGS und anderer Verbindungen nach der Erfindung sind
nachfolgend abgeführt und eingehend in den USA.-Patentschriflcn
3 196 019, 3 2.19 341. 3 239 342. 3 239 343. 3 239 344, 3 239 345, 3 239 346. 3 239 347.
3 239 348. 3 239 350. 3 239 352, 3 239 353. 3 239 354. 3 239 355. 3 239 ^6, 3 239 357 beschrieben. fio
Zweiter aktiver Bestandteil
Die Substanz, aus der der zweite aktive Bestandteil tier Ticrfuttermittel nach der Erfindung besteht, sind
bekannte östrogene und Progestine und sind beispielsweise: I. Benzöstrol. 2. Dicnöstrol. 3. östron,
4. 3-(6-Mcthoxy-2-naphthyl-2.2-dimcthylpcntansäure.
5. Diäthylstilböstrol und dessen Derivate, die der allgemeinen Strukturformel
Z0 ~\_/ ν=
gehorchen, worin A die Gruppe
CH-CH-
I I
C2H5 C2H5
C2H5
-C-C-
-C-C-
bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe ist, Z ein Wasserstoffatom.
PO1 -SO2 —R'
Il
-CR'
ist, worin R einen aliphatischen Kohlenwasserstoff mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, η 0 oder 1
bedeutet, wobei, wenn η 0 ist, R Wasserstoff bedeutet. 6. östradiol und dessen Derivate, die durch die
,-'!lgemcine Strukturformel
CH3
Z'O
wiedergegeben werden, worin Z' ein Wasserstoffatom oder die Gruppe —R oder
Ii
-CR
ist. wobei R eine niedermolekulare Alkylgruppe einschließlich Cycloalkylgruppen bedeutet. R'eiü Wasscrstoffatom
oder eine niedermolekulare Alkylgruppe ist und η und n' 0 oder 1 bedeuten, wobei im Falle der
Bedeutung von 0 C ξξ CR' ein Waflserstoffatom ist,
7. Progestine der allgemeinen Strukturformel
worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare
Alkylgruppe ist. Q die (iruppen Oll oder
f)
CR
bedeutet, wobei R eine niedermolekulare Alkylgruppc
ist. Q' ein Wasserstoffatom oder die Gruppe
C = CH --C-R
jl
CR
ι.s
bedeutet, worin R eine niedermolekulare Alkylgruppe ist. Y eine niedermolekulare Alkylgruppe oder ein
Halogenatom bedeutet, vorzugsweise ein Halogenatom mit einer Atomzahl von 17 bis 53. und /1 und n'
0 oder I sind, wobei, wenn /1 0 ist. CR ein Wasserstoffatom
bedeutet, und wenn n' 0 ist. Y ein Wasserstoffatom bedeutet. 8. ein Trisphenyläthylen der allgemeinen
Strukturformel
X-
Y
C-C-
C-C-
worin X eine OH-Gruppe. niedermolekulare Alkoxygruppe oder Acyloxygruppe bedeutet und Y' ein
Halogenatom, vorzugsweise ein Halogenatom mit i>
einer Atomzahl von 17 bis 53. oder ein Wasserstoffatom bedeutet.
Beispiele von Derivaten des Diäthylstilböstrols. die verwendet werden können, sind etwa Diäthylstilböstroldipropionat. Diäthylstilböstrolmonomethvl-
äther. Diäthylstilbostroldimethyläther. Diäthylstilböstroldimethyldipalmitat. Diäthylstilböstroldiphosphat. Diäthylstilböstroldisulfat. Hexöstrol. Promethösiroldipropionat u. dgl. Beispiele von geeigneten östradiolderivaten gemäß der obigen Struktur- forme! sind östradiolhenzoat. östradiolcyclopentylpropionat.
ostradipropionat. östriol. Λ(1ιιην !östradiol.
Athinylöstradi<il-3-meth\lather Geeignete Prosestine
sind beispielsweise Progesteron. Dimethisie-
-on. 1" ■ ■ - Λ t h i η
> 1 - i ~- -hydrox\-5i !Oi-(".stron-3-on -c
(nor-thynodreii. Nnräthindron. ' hlorniadinonacetat.
Medroxyproiiestronacotai u. dgl. Beispiele geeigneter
Tris-phonvlä thy lon'.erbindungen sind Tri>-imethoxvrhcnyli-äihv
ien. Tris-ihvdrox'. ρ hen»: !-at hy !en. Γγ>>ip-methoxyphen\h-chlorätri;.ien
u.dgl.
Die Beifutiermittel nach der Enindung kennen in
der Weise gewonnen werden, daß man die aktiven
Bestandteile mit nicht giftigen, ph"· Moioei-ch "-erträglichen
Träier<ub^tan/en ' rrni"-chi. die :nene
Verdünnungsmittel oder feste Trigerqoffe -ein kö-- ·■*.-nen.
und das resultierende Gemach in g/ei^noter
W eise dosiert. Die Gemische können ;n irgendeiner
geeigneten Heise oral oder parenteral verabreicht
werden. Geeignete Formen für die or.de Verah-e;chung
ten. Kapsein oder Pillei. Sirure Lösungen oJer
Suspensionen in Wasser oder nicht iziftigen crsanischen
Lösungsmitteln, wie Pro·-'. io;v:lvcol und GIvcerinformal. sowie dispergierbare Pulver, (iecignete
Präparate für parentcrale Verabreichung sind beispielsweise sterile wäßrige Lösungen oder Suspensionen in öligen Medien. Die sterilen wäßrigen Lösungen
können in Gegenwart von parenteral verträglichen Puffersubstanzen, wie beispielsweise Natriumeitrat.
Zitronensäure und/oder Schutzstoffen, wie Phenol und Methyl- oder Propylestern der p-Hydroxybenzoesäure. gebildet werden. Ein bevorzugtes öliges Medium
für die Herstellung von sterilen Lösungen ist Erdnußöl oder Erdnußöl und Benzylalkohol.
Die Beifuttermittel können auch in der Technik bekannte Zusatzstoffe enthalten, wenn diese erwünscht
oder brauchbar sind, beispielsweise Netzmittel. Dispergiermittel, Suspendiermittel. Schmiermittel,
Süßungsmittel. Farbstoffe oder geschmackverbessernde Mittel.
Beispiele oral verabreichbarer Präparate sind Tabletten, in denen die aktiven Bestandteile mit inerten
Füllstoffen, wie beispielsweise Dicalciumphosphat. Terra Alb.« oder Lactose, in Gegenwart von Zerfallsmitteln, wie beispielsweise Mais oder Stärke, und in
Gegenwart von Schmiermitteln, wie Magnesiumstcarat. vermischt sind. Beispiele geeigneter wäßriger
Lösungen für orale Verabreichung sind jene, die durch Einarbeitung der aktiven Bestandteile in inerte physiologisch verträgliche flüssige Lösungsmittclmcdien
gewonnen wurden, welche, wenn erwünscht, physiologisch verträgliche Eindickungsmittel, wie Na'riumcarboxymethylzellulose und oder physiologisch verträgliche Süßungs- und geschmacksverbessernde Mittel enthalten können.
Die tatsächliche Gesamtmenge der aktiven Bestandteile in dem Beifuttermittel kann je nach der
speziell erwünschten Aktivität variiert werden, doch in allen Fällen ist sie so. daß man den erwünschten
anabolischen oder Antifruchtbarkcitseffekt erzielt. Im
allgemeinen liegt die Menge bei 0.2 bis 5.0 mg. vorzugsweise 1.0 bis 100 mg je Dosierungseinheit. Die
Mengenverhältnisse des ersten aktiven Bestandteils zu dem zweiten aktiven Bestandteil können in weiten
Bereichen variieren und liegen gewöhnlich in einem Gewichtsverhältnis von etwa 300: I bis I : 300.
Die speziell verwendeten Mengenverhältnisse in einem bestimmten Fall können von den speziell aus
gewählten Bestandteilen und dem erwünschten Frgebnis
abhängen.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung
der Erfindung. Das er-ie Bespiel erläutert
die Herstellung eines geeigneten Irnpfmedum--. das
den Organismus Gihberelia zeae iGordom
NRR1.-2*30 enthält.
Eine Keimkultur. die Gihhereüa /eae K: ο rd ο η>
NRRL-Z^Z-O enthält, wurde unter a-erti>chen Bedingungen
in eine sterile Rohre gefüllt, die !5 ml
' /apek 's-Dox-Lö^unsi und eine kleine Menge Agar
enthielt. Die Czapek s-Dox-Lösung ist eine wäßrige
Lösune '.on 30 g 1 Saccharose. Z g 1 Natriumnitrat.
: g 1 Dikaiiumphosohai. >e 0.5 g 1 Magnesiumsulfat
und kaliumchlorid und i\0i g F:i-=eniHi-<ulfat.
Diesem Medium wurde dann etwa ]fS Stunden bei
ei'.Vi: Z5 C inkuniert. Am hnde der Inkubationszeit
wurde das N!edium "lit : ml sterilem entiot::Siene;n
'•V.isser gewaschen und in eine Röhre übergeführt.
g
50 mi C?apek
50 mi C?apek
wurde dann eiw
'sunc enthielt. Der inhalt
^f- Stunden he: etwa Z5 C
inkubiert, worauf das Material für die Verwendung
bei der Beimpfung eines Oärmediums zur Verfügung stand.
Das folgende Beispiel erläutert die Züchtung des Organismus Gibberella zeae (G ο r d ο n) NRRL-2830, um die Substanz ÖGS zu liefern.
Fn einen 2-l-K.olben gab man 300 g feinverteilten
Mais. Der Kolben wurde mit seinem Inhalt dann sterilisiert, und nach der Sterilisierung gab man
150 ml steriles entionisiertes Wasser zu. Zu dem Gemisch in dem Kolben wurden dann 45 ml des Impfmediums zugegeben, welches nach dem Verfahren
gemäß Beispiel 1 hergestellt worden war. und das Material wurde sorgfältig durchmischt. Das durchmischte Material wurde dann etwa 20 Tage bei 25"C
in einem dunklen Raum in einer mit Wasser gesättigten Atmosphäre inkubiert.
Das folgende Beispiel erläutert die Gewinnung der Substanz ÖGS aus dem Gärmedium.
300 g des nach dem Verfahren des Beispiels 2 hergestellten gegärten Materials wurden in 500 ml ent-
ionisiertes Wasser gegeben und darin aufgeschlämmt. Der Schlamm wurde dann etwa 15 Minuten auf 75 C
erhitzt, sodann setzte man 300 g Filterhilfe zu und filtrierte das Material. Das die anabolischc Substanz
enthaltende feste abfiltrierte Material wurde dann an der Luft getrocknet, und 333 g des getrockneten
Kuchens wurden dann mit 500 ml Äthanol extrahiert. Dieses Verfahren wurde drei- oder mehrmals wiederholt. Der Athanolextrakt wurde zur Trockne unter
Vakuum eingedampft und ergab 6.84 g festes Mate- J5 rial. Dieses feste Material wurde dann in 20 ml
Chloroform gelöst und mit 30 ml einer wäßrigen Lösung extrahiert, die 5 Gewichtsprozent Natriumcarbonat mit einem eingestellten pH-Wert von etwa
11.2 enthielt. Das Extraktionsverfahren wurde sieben-
©der mehrmals wiederholt. Der pH-Wert des Natriumcarbonatextraktes wurde dann auf 6.2 mit Salzsäure
eingestellt, um einen die anabolische Substanz enthaltenden Niederschlag zu ergeben. Der Niederschlag
und der wiißngeNatrumcarbonatextrakt wurden dann
jeder für sich mit 75 ml Äthyläther extrahiert. Dieses Verfahren wurde drei- oder mehrmah wiederholt,
um eine hellgelbe Atherlösung zu ergeben, die dann
eineedampft wurde und 116 mg feste anabolische Substanz ergab. Dieses Material wurde dann einem ςη
Mehrfachgegenstromaustauseh unter Verwendung von
100 Röhren und eines Lösungsmittelsystems unterzogen,
das aus zwei Teilen Chloroform und zwei Teilen Tetrachlorkohlenstoff als untere Phase und
vier Teilen Methanol und einem Teil Wasser als obere
Pha^e bestand, wobei alle Teile als Volumteile angeseben
sind. Das aus der Mehrfach-Gegenstromaustauschverteilung erhaltene feste Material war ÖGS.
Die folgenden Beispiele 4 bis 6 erläutern die Reduktion
von ÖGS. um Tetrahydro-ÖGS der allgemeinen *<■
Forme!
OH
CTl-,
— C—O —CH-<CH;l.:
HO— — CH: — CH-- iCH:i,
ru erhalten.
HO— — CH: — CH-- iCH:i,
ru erhalten.
Tetrahydro-ÖGS wurde gewonnen, indem mai
0.5 g ÖGS in 200 ml Äthanol löste. Das ÖGS wurdi durch Behandlung der Lösung mit Wasserstoff wäh
rend 3 Stunden bei 30'C unter einem Druck voi 68 at (1000 psi) und unter Verwendung von 2 g Raney
Nickel als Katalysator reduziert. Nach dem Abfil trieren und Konzentrieren des Reaktionsgemische:
wurde das Produkt mit 2 bis 3 ml 2-Nitropropan ge waschen und kristallisiert. Es besaß einen Schmelz
punkt von 143 bis 160°C.
Die Reduktion von ÖGS wurde in Methanol be 30" C und 68 at (1000 psi) Wasserstoffdruck währent
5 Stunden unter Verwendung von Raney-Nickel ali
Katalysator durchgeführt, um ein Produkt zu erhalten, das nach mehrmaligen Umkristallisationen aus
2-Nitropropan und Nitromethan einen Schmclzpunkl von 141 bis I43°C und die folgende Analyse besaß:
(C18H26O5):
Berechnet
gefunden .
C 67,1. H 8.14%; C 67.2, H 8.28%.
CHOH ^ Die Reduktion von Ig ÖGS wurde in 150 cm1
Äthanol bei Raumtemperatur und 3.4 at (50 psi) Wasserstoffdruck während 4 Stunden in Gegenwart
einer kleinen Menge Raney-Nickel (etwa 1 cm' einer dicken Suspension in Wasser) durchgeführt. Das
Produkt wurde konzentriert, mit 5 ml Isopropyialkohol behandelt, gekühlt und filtriert. Das Filtrat
wurde mit 5 ml Wasser vermischt, über Nacht stehengelassen, gekühlt und filtriert, um 0.65 g Produkt mit
einem Schmelzpunkt von 147 bis 157 C zu erhalten. Dieses Produkt wurde aus Isopropylalkohol-Wasser-Gemisch zweimal umkristallisiert. um 0.18 g Produkt
mit einem Schmelzpunkt von 178 bis ISO C zu bekommen. Ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von
146 bis 148 C und einem Gewicht von 0.22 g wurde
aus dem Filtrat nach der ersten Umkristallisation des 0.65 g wiegenden Produktes gewonnen. Die Reduktion der Ketogruppe führt zu einem asymmetrischen
Koh'enstoffatom und macht Diastereoisomere mög lich. Die optischen Aktivitäten der beiden Produkte
waren 1. für das Produkt mit einem Schmelzpunkt von I7S bis [SO C [.,] = etwa - 46 7 B- und
2. für das Produkt mit einem Schmelzpunkt von 146 ■nj<;i4K CT-,-] = etwa - 39 z. R.. wobei [·.■] = ''"".
( = Γ --■ in Methanol und 1 = 2 dem.
Das folgende Beispiel erläutert die Her^teliune von
Des-i\\tetrahydro-ÖGS.
Zwe- 10-g-Anteiie ÖGS. jeder in 200 ml Fs-.-.issäure.
wurden r-ei Raumtemperatur in Gegenwart von 1.2 a
Phmnkaialvsator bei einem Wassersioffdruck von
etwa 3 ai i45 psii katalytisch reduziert. Das kombinierte
Reduktionsgemisch wurde zum Sieden erhitzt, filtriert, und der Filterkuchen wurde mit 50 ml heißer
Essigsaure gewaschen. Das gekühlte Filtrat wurde unter Rühren zu 2 i Wasser zugesetzt. Das Gemisch
wurde 15 Minuten gerührt- und der weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, sodann gewaschen
und in einem Yakuumexsikkaior getrocknet, um 19.! c
Dihydro-ÖGS mit einem Schmelzpunkt von 191 bis
1931C zu ergeben.
Das Dihydro-ÖGS (1 g) wird langsam unter Kühlen (Eisbad) zu eir^m Gemisch von 5 cm' Äthylendithiol.
0,25 g frisch geschmolzenem Zinkchlorid und 2 g wasserfreiem Natriumsulfat in einem Mikrokolben
zugesetzt. Das Gemisch wird 20 Stunden auf 5" C gelialten
und dann 4 Stunden auf Raumtemperatur, Vorauf es in 50 cm' Eis eingegossen wird. Der Niederlchlag
wird gesammelt und der Hydrogenolyse untertogen. Zu dem Reaktionsprodukt setzt man 100 cm3
♦0%iges Äthanol und 15 g Raney-Nickel als Katalysator
zu und erhitzt das Gemisch auf Rückflußlemperatur, bis die Reaktion beendet ist. Das Nickel
Ivird durch Zentrifugieren entfernt und mehrmals mit
lieiOcm Äthanol unter Zentrifugieren gewaschen, woriuf
man dekantiert und die Zentrifugate vereinigt. t)as Gemisch wird zur Trockne eingedampft, und der
Rückstand wird umkristallisiert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel
OH
HO
tu ergeben.
CH,
C O CH (CH,),
- - ■ ■ (CII,K
CU7
Nitrosomethylharnstoff wurde in einer Menge von 1.2 g langsam zu einem kalten Gemisch von 3.6 ml
ίϋ"oigern Kaliumhydroxyd und 17 mi Äther zugeletzt.
Nach wenigen Minuten wurde die gelbe Ätherlchicht des Gemisches dekantiert, über Kaliumhydroxyd
getrocknet und dann zu einer Lösung von Φ.30 g ÖGS in 17 ml Äther zugesetzt. Das resultierende
gelbe Gemisch ließ man über Nacht in einem lose verschlossenen Kolben stehen und verdampfte dann
unter Verwendung eines Dampfbades Äther und Diazomethan. Der zurückbleibende gummiartige
Rückstand wurde durch Zugabe von 3 ml Wasser. Erhitzen auf 60 C und Zugabe von Äthanol zu der
Lösung zur Kristallisation gebracht. Beim Kühlen fcildeten sich 0.137 g Kristalle eines Produktes mit
einem Schmelzpunkt von 111 bis 116 C". welches in gleicher Weise umkristallisiert wurde, um 0.082 g
Utonomethyl-ÖGS mit einem Schmelzpunkt von 120
bis 122 C und folgender Analyse zu ergeben:
Berechnet ... C 68.7. H 7.28. OCH, 9.34%:
gefunden .... C 68.3. H ~.3S. OCH, 9.1 7° „.
gefunden .... C 68.3. H ~.3S. OCH, 9.1 7° „.
An Stelle des Dihydro-ÖGS wurde bei einem im Wesentlichen dem Verfahren von Beispie! " gleichen
Verfahren p-Methyl-ÖGS verwendet, um eine Verbinduna
der allgemeinen Formel
OH
CH-.
C H5O
--C- O CH
- CH = CW
- CH = CW
CH-
iCH-i-,
Iu erhalten.
Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung von Dimethvl-ÖGS und Vfonomethvl-ÖGS-Derivaten.
wobei die Monomethyl-ÖGS-Derivate den Wasser
stoff in der Hydroxylgruppe in ortho-Stcllung zu der Estergruppe gegen eine Methylgruppe ausgetauscht
haben.
5
5
Dimethylsulfat (5 ml) wurde zu einer Lösung von 2,24 g ÖGS in 80 ml IO%iger NaOH und 20 ml
Wasser gegeben. Das Gemisch wurde eine halbe
■° Stunde bei 18 bis 2()"C(Kühlbadl gerührt, und weitere
5 ml Dimethylsulfat wurden zugesetzt. Nach weiteren 70 Minuten Rühren bei 20 bis 26"C wurde der feste
Niederschlag, Feststoff A. durch Filtration gesammelt,
mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumexsikka-
•5 tor getrocknet. Das Filtrat des Feststoffes A wurde
mit 25 ml 12 η H2SO4 angesäuert, um einen zweiten
Niederschlag, Feststoff D, zu ergeben, welcher gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet
wurde.
Feststoff A (0.79 g mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 118° C) wurde aus einem Gemisch von 10 ml
Wasser und 15 ml Äthanol umkristallisiert. um 0.66 g
Dimethyl-ÖGS mit einem Schmelzpunkt von 108 bis IIO°C zu ergeben.
2S Feststoff B (1,39 g mit einem Schmelzpunkt von
152 bis 162° C) wurde zweimal aus einem Gemisch von Wasser und Alkohol umkristallisiert und ergab
0.8<> Monomethyl-ÖGS mit einem Schmelzpunkt
von 169 bis 174" C und der folgenden Analyse des um-
.10 kristallisierten Feststoffes B (Monomethyl-O'GS):
(C19H24O5):
Berechnet ... C 68.65. H 7.28. OMe 9.34° ο:
gefunden C 67.97. H 7.16. OMe 9.2Xnn.
gefunden C 67.97. H 7.16. OMe 9.2Xnn.
Jede der beiden Verbindungen. o-Mcthyl-ÖGS und Dimethyl-ÖGS. wird gemäß dem im Beispiel 7
beschriebenen Verfahren an Stelle von Dihydro-ÖGS eingesetzt, wobei man die folgenden entsprechenden
Verbindungen erhielt:
CH1O
CM.,
IK)
C O CU (CH,),
CU -= CH (CH,I,
CU -= CH (CH,I,
CH,
CH1O
CH5
CH, O
C O C
f"H-
Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung
eines acylierten MonomethyI-ÖGS-Den\alev
Beispiel 10
Zu einer Lösung von 368 rng p-Methyl-ÖGS in S mi Pyridin setzt man 5 ml Essigsäur.'anhydrid zu
und hält das Gemisch auf Raumtemperatur während 16 Stunden. 25 ml Wasser werden dann zugesetzt.
Das Gemisch wird in einem Kühlschrank 2 Stunden stehengelassen. Der feste Niederschlag .vird durch
Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und in einem Yakuumexsikkator getrocknet, um eine Vcr-
bindung zu gewinnen, die in dem Verfahren gemiiß
Beispiel 7 an Stelle von Dihydro-ÖGS verwendet wird und eine Verbindung der folgenden Formel ergibt,
welche gewonnen wird:
CH,
CH.,--O
C-O-CH (CH2), N CH = CH — (CH1J,
H e i s ρ i c I Il
CH2
Die Verbindung
CH1 O
Il
CH1-C-O
C -O-CH (CH2),
-CH = CH - (CH2),
CH,
wird gewonnen, indem man o-Methyl-ÖGS an Stelle
von Dihydro-ÖGS in dem Verfahren gemäß Beispiel 7 einsetzt.
Das folgende Beispiel erläutert die Reduktion von ÖGS zur Bildung von Dihydro-ÖGS der allgemeinen
Strukturformel
OH
HO
|f- C- 0-CH-(CH2).,
CH2-CH2 "(CH2),
Beispiel 12
Zwei 10-g-Anteile von ÖGS. jeder in 200 ml Essigsäure, wurden bei Raumtemperatur in Gegenwart
von 1.2 g PdO-Katalysator bei einem Wasserstoffdruck von etwa 3 at (45 psi) katalytisch reduziert.
Die kombinierten Reduktionsgemische wurden zum Sieden erhitzt, filtriert, und der Filterkuchen wurde
mit 50 ml heißer Essigsäure gewaschen. Das gekühlte Filtrat wurde unter Rühren zu 2 i Wasser zugegeben.
Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt, und der
weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, jjiewascher. und in einem Vakuumexsikkator getrocknet,
um 19.1 g Dihydro-ÖGS mit einem Schmelzpunkt von 191 bis 193 C zu ergeben.
Die Herstellung von Dimethyldihydro-O'GS wird
durch das folgende Beispiel erläutert.
Beispiel 13
Dihydro-ÖGS (556 mg) wurde in 25 ml IO%iger KaOH und 10 ml Wasser gelöst, und die Lösung
• urde gerührt. Zu der gerührten Lösung setzte man <rei 2-ml-Anteile Dimethylsulfat in halbstündigen
Abstanden zu und rührte anschließend eine weitere Stunde. Das Gemisch war sauer und wurde durch
iugabe von IO ml 10%iger NaOH alkalisch gemacht. ■nd das alkalische Gemisch wurde eine halbe Stunde
gerührt. Der gebildete Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und in einem
%'akuumexsikkator getrocknet. Das Produkt wog J26 mg und schmolz bei 1!5 bis 11 7 C. Umkristalli-
sation aus einem Gemisch von 10 ml Wasser und 2 Äthanol lieferte 37f mg eines Materials mil ei
Schmelzpunkt von I24bi. 125,5° C. Die Analyse e
folgende Werte:
(C20H28O5):
Berechnet ... C 68,95, H 8,10, CH,O 17.81%
gefunden .... C 69,02, H 8,12, CH.,0 17.81% Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung
ίο Monomethyl- und Dimethyldihydro-ÖGS, wöbe
Monomethyldihydro-ÖGS eine Methylgruppc Wasserstoff in der Hydroxylgruppe am Benzol
in ortho-Stellung zu der Estergruppe ersetzt.
Dimethylsulfat (5 ml) wurde zu einer Lösung 2,25 g ÖGS in 80 ml einer 10%igen NaOH-Lös
und 20 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wii
eine halbe Stunde bei 18 bis 20cC (Kühlbad) gerü
und es wurden weitere 5 ml Dimethylsulfat zugcsi
Nach weiteren 70 Minuten Rühren bei 20 bis 2( wurde der feste Niederschlag. FeststoffA, durch FiI
tion gesammelt, mit Wasser gewaschen und get π net. Das Filtrat von FeststofTA wurde mit 2;
12 n-H2SO4 angesäuert, um einen zweiten Nia
schlag. Feststoff B, zu ergeben, welcher gesamn
mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde.
Der FeststofTA (0,79 g mit einem Schmel/.pu
von 114 bis I !8"C) wurde aus einem Gemisch IO ml Wasser und 15 ml Äthanol umkristallisicri
0,66 g Dimethyl-ÖGS mit einem Schmelzpunkt 108 bis HO15C zu ergeben.
Der Feststoff B (1.39 g mit einem Schmel/p'.
von 152 bis 162"C) wurde zweimal aus einem >
misch von Wasser und Alkohol umkristallisicri 0.80 g Monomethyl-ÖGS-Produkt mit einem Sehr
punkt von 169 bis 174"C zu ergeben. Analyse
Feststoff B:
(C19H24O5):
Berechnet ... C 68.65. H 7.28, OMe 9.34%. gefunden .... C 67,97. H 7,16. OMe 9.28%.
Die olefinische Bindung einer jeden der beiden ■ bindungen Dimethyl-ÖGS und Monomethyl-!
> wird unter Verwendung von 3,4 at (5Of .1 Wastoffdruck und einer kleinen Menge von 5% ΓΜ ;
Tierkohle als Katalysator in Äthanol reduziert, wc·1
die Reduktion innerhalb von 3 Stunden durchgeP wurde.
Beispiel 15
Monomethyl-ÖGS. bei dem die Methylgrupp. Wasserstoffatom der Hydroxylgruppe am Ben/r·: ;
in Parastellung zu der Estergruppe ersetzt. « nach dem folgenden Verfahren hergestellt:
Nitrosomethylharnstoff in einer Menge wurde lanesam 7·· -;— ' '
setzt
von
chun2 ™ roxyds und 17 ml Äther /
if1?" wurde d,ege,be.:
=* dekantiert, über Kali<'n
1 Und da™ ™ einer L.Vs„n.".
Hg ,k ^ i7 ml Äther ^gesehen Das r^
rende gelbe Gemisch ließ man über Nach- in -
OCCrmitStOpfen rSehenen Kolbe" stehen und
Verwendu"
ige Ruckstand wurde durch Zu2abe vo
Wasser. Erhitzen auf 60^C und Zuaate von
1
zu der Lösung umkristallisiert. Beim Kühlen bildeten sich Kristalle in einer Ausbeute von 0.137 g eines
Produktes mit einem Schmelzpunkt von 111 bis 1.6 C. welches erneut in gleicher Weise umkristallisiert
wurde und 0,082 g Monomethyl-OGS mit einem
Schmelzpunkt von 120 bis 122 C und den folgenden Analysenwerten ergab:
IC111H24O5):
Berechnet ... C 68.7. H 7.28. OCH3 9.34'V1,:
gefunden .... C 68.3. H 7.38. OCHj 9.17%.
Die olefinische Bindung dieser Verbindung wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 9 reduziert.
Die folgenden Beispiele erläutern Beifuttermittel nach der vorliegenden Erfindung: "5
Ein Beifuttermittel wird durch Vermischen von 4.1 g der Verbindung von Beispiel 3 mit 0,082 g Diäthylstilböstrol und Pulverisieren des Gemisches mit
60 g Lnctose unter Bildung eines homogenen Pulvers hergestellt. Zu dem Pulver setzt man 20 g Kieselsäure
mit hydrolysierter Stärke und Wasser zu, und das Gemisch wird gerührt, bis eine homogene Paste gebildet ist. Die Paste wird dann getrocknet und mit *5
2 g Magnesiumstearat tablettiert, um Tabletten zu bilden, die etwa 5,1mg aktive Bestandteile, d.h.
0.1 mg Diäthylstilböstrol und 5 mg der Verbindung gemäß Beispiel 3 enthalten.
Beispiel 17
Beifuttermittel als wäßrige Suspension für orale Verabreichung:
ätherisches öl 0.2 ml
Glycerin 150,0 ml
Glycerin. Benzoesäure, Methyl- und Propyl-Bcnzoesiiuren. Traganthgummi. geschmacksverbesserndes öl
und aktiver Bestandteil wurden zu einer homogenen Masse vermischt. Eine wäßrige Lösung der Zitronensäure wurde dann unter Aufschlämmen zugesetzt, und
schließlich wurde der Rohrzucker zugegeben. Das Aufschlämmen wird fortgesetzt, bis man eine homogene
Suspension erhalten hat. zu der die Abgleichmcngc Wasser zugegeben wurde.
Beispiel 18
Ähnliche Tabletten kann man nach dem Verfahren des Beispiels 16 gewinnen, und diese enthalten 0.5 mg fco
Ndräthindron. 0.8 mg Mcstranol (Athinyl-Östrodiol-3-mcthyläthcr) und 1.5 mg der Verbindung gemäß
Beispiel 3.
Beispiel 19 ^
4.75 mg der Verbindung gemäß Beispiel 3. 0.25 mg östron von Mcthyl-p-methoxybenzoat. 0.5 mg Natrium/itrat und 0.2 mg Zitronensäure wurden zu I ml
4ü9
16
Wasser zugesetzt. Der pH-Wert der Lösung wurde auf mit HCl eingestellt. Filtration und Hitzestcrilisierung
ergaben eine wäßrige Lösung, die für parenteral Injektion
geeignet war.
Geeignete Beifuttermittel können gewonnen weiden, wenn man die folgenden aktiven Bestandteile in den
Beispielen 17 und 18 an Stelle des OGS einsetzt und die angeführten Hormone verwendet.
|
Bei
spiel |
Nichisieroiiherbiniliini: | I lormon |
| r 19 |
Verbindung gemäß | Benzöstrol |
| Beispiel 61) | ||
| 20 | Verbindung gemäß | Chlor-tris-(p-methoxy- |
| Beispiel 52) | phenylj-äthylen | |
| 21 | Desoxy-ÖGS3) | Dienöstrol |
| 22 | Dimethyl-ÖGS4) | Diäthylstilböstrol- |
| dipropionat | ||
| 23 | 4-Methyl-ÖGS5) | östradiol |
| 24 | 2-Methyl-ÖGSh) | östradiolbenzoat |
| 25 | Dihydro-ÖGS") | östradiolcyclopentyl- |
| propionat | ||
| 26 | Acetyl-monomethyl- | östradioldipropionat |
| ÖGS8) | ||
| 27 |
Dimethyldihydro-
ÖGS9) |
östriol |
| 28 | Verbindung gemäß | östron |
| Beispiel 6') | ||
| 29 | Desoxy-ÖGS3) | Äthinylöstradiol |
| 30 | Dimethyl-ÖGS4) | 3-(6-Methoxy-2-naph- |
| thyl)-2,2-dimethyl- | ||
| pentansäure | ||
| 31 | ÖGS | 17-Athinyl-17-hydroxy- |
| 5(IO)-östren-3-on | ||
| 32 | Verbindung gemäß | m,m'-Dimethyldihydro- |
| Beispiel 52) | diäthylstilböstrol- | |
| dipropionat | ||
| 33 | ÖGS | Dimethisteron |
| 34 | Desoxy-ÖGSJ) | Norcthindrcl |
| 35 | 4-Methyl-ÖGS5) | Norethindron |
| 36 | Acetyl-monomethyl- | Chlormadinonacetat |
| ÖGS8) | ||
| 37 | ÖGS | Medroxyprogesteron- |
| acetat | ||
| 38 | Verbindung gemäß | Äthinylöstradiol- |
| Beispiel 61) | 3-mcthyläther | |
| 39 | ÖGS | Progesteron |
1I Hochschmcl/cmles Tctrahyclro-UCrS. hergestellt wie im Heispiel (<
Jl Niedrigschmel/cncles Tctrahydro-UGS. hergestellt wie im
1I llcrecstelh wie im Beispiel 7.
I Hergestellt wie im Beispiel 9. ) Hergestellt wie im Beispiel (>
I Hergestellt wie im Beispiel'). I Hergestellt wie im Beispiel 12.
' Hergestellt wie im Beispiel 10. Hergestellt wie im Beispiel I.V
Das folgende Beispiel erläutert die ungewöhnliche wachstumsförderndc Aktivität von Beifuttermitteln
nach der vorliegenden Erfindung.
Neun Gruppen von 12 Lammern wurden jeweils in
dem Versuch verwendet, wobei eine Gruppe alb
Kontrollgruppe diente. Die Lämmer wurden gewogen, und Kügelchen von Tetrah}dro-ÖGS. Diäthvlsülböstrol
ι DESl oder einem Gemisch von Tetralndro-
ÖGS und Diäthylstilbostrol wurden unter der Ihmi
eines Ohres eines jeden behandelten Lammes ein^ pflanzt.
Jede Lämmergruppe wurde mit der gleicher. Futterraiion während 42 Tagen gefüttert. Die Enj.n
nisse des Versuches sind in der nachfolgenden Taheli;.-aufgeführt.
iruppcn/.ihl iitul liehamtliini!
Durchndiniiisuc» idi
PlLlIKi"
■ 1.1'-2CMiC^ mn
nach 21 Tu.
nach
42 Tu in >) hi>
21 Τμ-
21 Τμ-
Ρΐϊιικί
in 21 hi>
42 T'-i
42 T'-i
lulicrumviandlui
Pfund (icuicht.^cv
Pfund (icuicht.^cv
in D hi-,
4: Tu
in Ii hi-.
in 2! h]> ' in Ii
42 T-J ' 42
42 T-J ' 42
| 74.0 | 85.5 | 94.S | 0.55 | 0.44 | 0.50 | 670 | 904 |
| 74.4 | 90.92) | 101.9 | 0.76 | 0.47 | 0.62 | 480 | 920 |
| 74.3 | 91.7 | 101.0 | 0.82 | 0.45 | 0.64 | 460 | 941 |
| 74.3 | 88.S | 102.0 | 0.69 | 0.63 | 0.66 | 531 | 668 |
| 74.3 | 91.0 | 99.5 | 0.79 | 0.41 | 0.60 | 472 | i013 |
| 74.2 | 91.0 | 102.0 | 0.80 | 0.52 | 0.66 | 468 | 803 |
| 74.1 | 89.5 | 101.1 | 0.74 | 0.55 | 0.64 | 490 | 757 |
| 74.0 | 91,0 | 104.0 | 0.81 | 0.62 | 0.72 | 442 | 684 |
| 73.9 | 89.5 | 99.2 | 0.74 | 0.46 | 0.60 | 472 | 883 |
1 Kontrolle
2 6 mg DES
3 3 mg Tetrahydro-ÖGS1)
4 6 mg Tetrahydro-ÖGS
5 9 mg Tetrahydro-ÖGS
6 12 mg Tetrahydro-ÖGS
7 18 mg Tetrahydro-ÖGS
8 6 mc Tetrahydro-ÖGS
+ 6 mg DES
+ 6 mg DES
9 12 mg DES
1I 12 Lämmer je Behandlung.
:l Ein Lamm starb am 15. Tag (Pneumoniel: ein zweites Lamm wurde am 2!. Tag aus Ersparnisgründen
Ί Anriü glich wurden 3 mg Tetrahydro-UGS verabreicht, zusätzlich dazu am 21. Tag einzeln 3 mg.
774
638
628
597
657
599
604
628
597
657
599
604
547
629
629
entfernt.
Die Werte zeigen, daß die Kombination von Tetrahydro-ÖGS
mit Diäihylstilböstrol eine bessere Wachstumsförderung und Futterumwandlung bewirkt als
entweder Diäthylstilbostrol allein oder Tetrahydro-ÖGS allein.
Vier Gruppen von 27 Lämmern wurden jeweils bei <lcm Versuch verwendet, wobei eine Gruppe als
Kontrollgruppe diente. Die Lämmer wurden gewogen, und in einer Gruppe wurden Kügelchen von Tetrahydro-ÖGS
subkutan in einem Ohr eines jeden 4° Lammes eingepflanzt, in einer zweiten Gruppe wurden
Kügelchen von Diäthylstilbostrol subkutan in einem Ohr eines jeden Lammes eingepflanzt, und in der
dritten Gruppe wurde ein Kügelchen von Tetrahydro-OGS*) subkutan in einem Ohr eines jeden Lammes 45
eingepflanzt, während ein Kügelchen von Diäihylstilböstrol subkutan in das andere Ohr eines jeden Hchandlungsgruppc
Lammes eingepflanzt wurde. Jede Lämmergruppe
wurde mit der gleichen vollständigen pcllctisierten
Futterration während einer Zeit von 42 Tagen gcfüttert.
Die Ergebnisse der Versuche sind nachfolgend aufgeführt:
Vier Gruppen von 45 Lämmern wurden bei dem Versuch jeweils verwendet, wobei eine Gruppe als
Kontrollgruppe diente. Die Lämmer wurden gewogen, in einer Gruppe wurden Kügelchen von Tetrahydro-ÖGS
im einen Ohr eines jeden Lammes, in der zweiten und dritten Gruppe Kügelchen von Tetrahydro-ÖGS
im einen Ohr jeden Lammes und ein Kügelchen von Synovex L*) oder ein Kügelchen von
Diäthylstilbostrol im anderen Ohr jeden Lammes jeweils einer der beiden Gruppen subkutan eingepflanzt.
Jede Lämmergi uppe wurde mit der identischen vollständigen gekörnten Futterration während einer
Zeit von 42 Tagen gefüttert. Die Ergebnisse der Versuche sind nachfolgend aufgeführt:
Hchandlungsgruppen
Kontrollgruppe
^mgTclrahyclro-OGS
12 mg DES
^mgTclrahyclro-OGS
12 mg DES
6 mg Tetrahydro-ÖGS
+ 6 mg DF'S
+ 6 mg DF'S
Durchschnittlicher
Tagesgewinn. Pfund
0.50 0,66 0.60
0.72
l-utterumwandlung
Pfund KK) Pfund Gewinn
774
599 629
547
Kontrollgruppe
12 mg Tetrahydro-ÖGS
6 mg Tetrahydro-ÖGS
+ Synovex L
12 mg Tetrahydro-ÖGS
6 mg Tetrahydro-ÖGS
+ Synovex L
6 mg Tetrahydro-ÖGS
+ 6 mg DES
+ 6 mg DES
Durchschnill-
lichcr
Tagesgewinn
Tagesgewinn
Pfund
0,43
0.48
0.48
0,52
0.52
0.52
Futtcrumwandlung
Pfund
1(X) Pfund Gewinn
1(X) Pfund Gewinn
862
766
766
704
740
740
fio
*) Das Tctrahydro-OGS, das in diesem und in den folgenden
Beispielen verwendet wurde, war hochschmcl/cndcs Tetrahydrofins
hereestelll wie im Beispiel 6.
*) Synovex I. ist Progesteron + östradiolbetmiat.
Sechs Gruppen von jeweils 27 Lämmern wurden bei dem Versuch verwendet, wobei eine Gruppe als Kontrollgruppe
diente. Die Lämmer wurden gewogen, dann wurden einer Gruppe Kügelchen von Tetrahydro-ÖGS.
einer zweiten Gruppe Kügelchen von Diäthylstilbostrol und der dritten Gruppe ein Kügelchen
von Synovex L in ein Ohr eines jeden Lammes subkutan eingepflanzt. Bei den beiden anderen Gruppen
wurde ein Kügelchen von Tetrahydro-ÖGS suhkutan in ein Ohr eines jeden Lammes und ein Kügelchen
\on Diäthylstilböstrol bzw. Synovex L in das andere
Ohr eines jeden Lammes subkutan eingepflanzt. Jede Lammergruppe wurde mit der identischen vollständigen
pelletisierten Futterration während einer Zeit von 47 Tagen gefüttert. Die Ergebnisse der Versuche
sind nachfolgend aufgeführt:
Brathühnchen
Bdi.indlunüsgruppe
Kontrollgruppe
12 mg DES
12 mg P-1496
27.5 mg Synovex
6 mg P-1496 + 6mg DES
6 mg P-1496+ 13,75 mg
Synovex
6 mg P-1496 + 6mg DES
6 mg P-1496+ 13,75 mg
Synovex
Durchschnittlicher
Tagesgewinn Pfund
0,43
0,50 0,50 0,51 0,55 0.48
I- u ti er
Pfund iOO Pfund Gewinn
9.49 6.28 7,00 6.91 6.32 7.08 Gemahlener gelber Mais
Sojabohnenmehi
'44"o Protein)
'44"o Protein)
Fischmehl (60% Protein)
Alfalfamehl
Fleisch- und Knochenstücken
Tierisches Fett
Dicalciumphosphat
Jodsalz
Kalkstein
Vorgemischte Vitamine,
Spurenmineralien und
Antibiotika
Spurenmineralien und
Antibiotika
Außer den obigen Tierfültcrungsbcispielen, in denen ^S
einer der beiden aktiven rfestandteile subkutan in getrennten Teilen des Tizrkö>pers verabreicht wurde,
wie dies vom Fachmann geschätzt wird, kann ein
tktiver Bestandteil auch subkutan verabreicht werden, Während der andere oral in Tablettenform oder nor-Inaler
Futterform verabreicht wird, einer kann durch Einpflanzung und der andere durch Injektion verabreicht
werden, einer kann durch Injektion und der lindere oral verabreicht werden usw., solange auf jeden
Fall beide aktiven Bestandteile dem Tier etwa gleichieitig verabreicht werden.
Typische Futterrationen für Rindvieh. Schweine, Hühner und Lämmer sind folgende:
Rindvieh
Gewalzte Gerste 40 bis 43%
Sirupartige getrocknete Rindermasse 35,5 bis 37.0%
Alfalfa-Kügelchen 8,0%
Talg 2.5 bis 3,0%
Calciumcarbonat 0,35%
Harnstoff 0,30%
Phosphorquelle 0,40%
Salz 0,50%
Sirup 10,00%
Spurenmineralien 0,5%
Vitamin A 2 bis 4
MMIV/Tonne
Schweine Prozent
Gemahlener gelber Mais .... 77 86-1/2
Sojabohnenmehl
(44% protein) 16 6-1/2
(44% protein) 16 6-1/2
Fleisch- und Knochenstückchen (50% Protein) .. 2-1/2 2-1/2
Entwässertes Alfalfamehl
(17%) 21/2 2-1/2
(17%) 21/2 2-1/2
Gedämpftes Knochenmehl... 1/2 1
Gemahlener Kalkstein 1/2 0,3
Jodsal/. 1/2 0.5 *5
Vitamin, Antibiotikum und Spurenmineralien vorgemischt 1/2 0,5
Am [InJe Teile
1200 500
80 50 30
80 40 10
10
Am Anfani! Teile
1000 700
100
50
80 35 10 15 10
Schafe Prozent
Feinvermahlene Maiskolben 640
Gemahlener Mais 600
Entwässertes Alfalfamehl 310
Getrockneter Sirup (85% Protein) .... 120
Sojabohnenmehl (44% Protein) 300
Dicalciumphosphat 14
Spurenmineralsalzc 20
Vorgemischte Vitamins, Mineralien
und Antibiotika 19
Claims (2)
1. Tierfuttermittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an
A. einer Verbindung der allgemeinen Strukturformel
R-O
worin R ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, niedermolekulare gesättigte
acyclische Acylgruppe oder der Benzylrest ist, B eine der Gruppen
R'
R'
oder
-CH CH
/ \ -CH CH
Il
-CH2-C-O
Il
-C-CH2-
21
worin R' ein Wasserstoffatom, Huoratom, eine
Hydroxylgruppe cder der Rest — 'i(Ra)i ist, wobei
R2 ein WasserstolTatom, eine Alkylgrtippe mit 1 bis
15 Kohlenstoffatomen, eine monocyclisch^ Arylgruppe oder Aralkylgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen
bedeutet, Z eine der Gruppen
>C =
> C
OH molekulare gesättigte acyclische Acylgrupp<- und
R"' ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe oder monocyclisch^ Arylgruppe ist,
R4 eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Niiromethyl-, Aminomethyl-, Äthinyl-, Cyanogruppe oder die
Gruppe -R11COOR8 bedeutet, worin R8 eine
niedermolekulare Alkylgruppe und R° eine niedermolekulare Alkylengruppe ist, X ein Halogenatom,
die Nitromethyl- oder Aminomethylgruppe ist, R5 eine niedermolekulare Alkylgruppe, ein Wasserstoffatom,
eine Carbamyl- oder monocyclische Arylgruppe ist und E eine Alkylengruppe von 2 bis
3 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei, wenn Z eine der Gruppen .-CH2
> CHNHR oder > CHNHOH ist, B—CKj-CH2-ist und
\ V
CX2 O
—NH-C— O
Il
I^ rl V_. V-. rl 2
HC=O 0
Il
—CH2-C-CH-O=CH
O -CH2-C-
-C-CH2-
>CHNHOH
> C = NOH
> C=NNHR5
S-CH2
>C
\ S—(
>C
worin R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, die Gruppe —OR6
oder NHR7 ist, wobei R6 eine niedermolekulare Alkylgruppe, der Bcnzylrest oder eine nieder
ein Cyclohcxanring oder ein Benzolring der Formel X-
ist, worin X und Y Wasserstoffatome, Nitro-, Amino-, Diazonium-, Cyano-, Hydroxyl-, Aryl-,
Alkenyl-, Alkyl-, Acyl-, Alkoxy-, Carboxy-. —SO3H-,-SO3R10-,- SO2Cl oder -SO2NHR11-Gruppen
bedeuten, worin R10 eine niedermolekulare Alkylgruppe und R11 ein Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe von etwa 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine monocyclische Arylgruppe oder ein
Halogenatom ist, wobei, wenn eine der Gruppen X und Y eine Carboxygruppe bedeutet, die andere
Gruppe von X und Y ein Wasserstoffatom ist, daß R eine niedermolekulare Alkylgruppe oder der
Benzylrest ist, wenn X oder Y —SO2CI ist und
daß, wenn
ein Cyclohexanring ist, B —CH2 — CH,— und
Z die Gruppe >CH2 oder > CHOR6 bedeutet,
B. einer Verbindung aus der folgenden Gruppe: 1. Benzöstrol, 2. Dienöstrol, 3. östron, 4. Diäthyl-Etilböstrol
und dessen Derivate mit der allgemeinen Strukturformel
worin A
-CH-C2H5
CH
C2H5
oder
C2H5 C2H5
ist. R ein WasscrslofTalom oder niedermolekularer
Alkylrest ist. / ein Wasserstoffatom oder eine der
Gruppen
Pf),
SO, R'
CR'
bedeutet, worin R'ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit I bis 20 Kohlenstoffatomen ist. η 0
oder I bedeutet, und wenn η 0 ist. R II bedeutet. 5. östradiol und dessen Derivate der allgemeinen
Strukturformel
ΟΖΗ/'
'(OH)11.
ZOS
worin Z' ein Wasscrstoff.Uom, die Gruppe R oder O
Ii
CR
.10
bedeutet, worin R ein niedermolekularer Alkylrest
ist. R ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet, η und n' 0 oder I
bedeutet und bei der Bedeutung von 0 die Gruppe C = CR' Wasserstoff bedeutet. 6. Progestone der js
allgemeinen Strukturformel
-I
oder ein Halogenatom bedeutet und η und »' O
oder I ist. wobei, wenn η O bedeutet. R ein Wasserstoffatom ist und wenn n' O bedeutet, Y ein Wasserstoffatom ist. und 7. ein Tris-phenyläthylen der
allgemeinen Strukturformel
Y'
worin X eine OH-Gruppe, eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder Acyloxygruppe und Y' ein
Halogenatom oder Wasserstoffatom bedeutet, wobei das Gewichtsverhiiltnis des aktiven Bestandteils A zu dem aktiven Bestandteil B etwa 300: I
bis I : 300 beträgt.
2. Tierfuttermittel nach Anspnich 1. gekennzeichnet durch einen Gehalt an
A. einer Verbindung der allgemeinen Strukturformel
OR
CH,
RO
C O CH
(CH,),
worin R ein Wasserstoffatom. eine niedermolekulare Alkyleruppc oder acyclische Acylcruppc
A die CH," CIl,- oder (H CH-Gruppt und Z die Gruppe
> C O. - CH2 oder >
CHOH ist and
B. einer Verbindung aus der folgenden Gruppe 1. Bcn/ostrol. 2. Dicnöstrol. 3. östron. 4. Diäthvl
stilböstro! und dessen Derivate gemäß der all
eemeinen Strukturformel
(R)r
(Rl„
ι V).
worm R ein W awrstoffatorn oder niedermolekularer
A!k>irest ist. U -OH.
O
(R
(R
und R emc niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet.
O ein W assersioffatom oder eine der Gruppen
-C=C-R
O
-CR
-CR
bedeutet, worm R eine niedermolekulare Alkylaruppe
ist. Y einen niedermolekularen Alk\lrest ZO
worin A
C\] CM
C-IL eil,
C-H, C-H,
bedeutet, wobei R ein WassL-rstoff.ünni (ider .'πι
niedermolekulare Alkylgruppe ist. / ein W.i^er
stoffatom oder eine der Gruppen
-PO, SO, -R
O
-CR'
-CR'
bedeutet, worin R ein aliphatischer Stoffrest mit 1 bv^ 20 Kohlenstoffatomen ist. η
209 617/2;
oder I bedeutet, wobei, wenn η 0 bedeulet, R ein
Wi'/werstoffatom ist, 5. östradiol und dessen Derivate gemäß der Strukturformel
OZ'
H3C I (C = CR)n
-(Oll),·
t*orin Z' ein Wassersloffatom, R oder
O
Il
-CH
bedeutet, wobei R eine niedermolekulare Alkyl-Jruppe, R' ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe ist, η und n' 0 oder I
bedeuten, wobei bei der Bedeutung von 0 die Oruppe C = CR' Wasserstoff bedeutet. 6. Pro-
|r:tine der allgemeinen Strukturformel
worin R ein Wasserstoffatom oder eine nieder molekulare Alkylgruppc ist, Q die Gruppe — OH
Il
-CR
bedeutet und R ein niedermolekularer Aikylres ist, Q' ein Wasserstoffatom oder eine der Gruppet
-CsCH -C=C-R
-CR
bedeutet, worin R ein niedermolekularer Aikylres ist. Y ein niedermolekularer Alkylrest oder eir
Halogenatom und η und n' O oder 1 bedeutet wobei, wenn η O bedeutet, R ein Wasserstoffatorr
ist, und wenn n' O bedeutet, Y ein Wasserstoffatorr ist. und 7. ein Tris-phenyläthylen der allgemeiner
Strukturformel
Y'
C=C
• V
worin X eine OH-Gruppe, niedermolekulare A'k
oxygruppe oder Acyloxygruppc und Y' ein Halo genatom oder Wasserstoff ist.
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