DE2246203A1 - Verfahren zur herstellung von steroid-21-alkoholen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von steroid-21-alkoholen

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DE2246203A1 DE19722246203 DE2246203A DE2246203A1 DE 2246203 A1 DE2246203 A1 DE 2246203A1 DE 19722246203 DE19722246203 DE 19722246203 DE 2246203 A DE2246203 A DE 2246203A DE 2246203 A1 DE2246203 A1 DE 2246203A1
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Description

Verfahren zur Herstellung von Steroid-21-alkoholen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroid-21-alkoholen durch Acidolyse von Salpetersäureestern von Steroid-21-alkoholen.
Die Salpetersäureester der Steroid-21-alkohole sind wichtige Zwischenprodukte bei der Herstellung von als Arzneimittel verwendbaren Steroiden, beispielsweise der am 9-Kohlenstoffatom ein Pluoratom ε/üfwei senden Steroid-21 -hydroxyderivate oder anders ausgedrückt Pluorcorticoide. Bei der Herstellung dieser Verbindungen sind die Bildung der 21-Hydroxygruppe durch Hydrolyse von Steroid-21-salpetersäureestern und die Einführung des Fluoratomes, beispielsweise durch Acidolyse der Epoxyde
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- 2
mit wasserfreiem Fluorwasserstoff, wichtige Verfahrensstufen.
Die Hydrolyse von Salpetersäureestern organische? Verbindungen wurde von R. Boschan und Mitarbeitern (Chemical Reviews j>£, 458 bis 510 £1955J) eingehend untersucht. Ihren Feststellungen gemäß können bei der Hydrolyse der Salpetersäureester 3 Reaktionen, von denen eine zum entsprechenden Alkohol, die zweite zu einer ungesättigten Verbindung und die dritte zu einem Aldehy, führt, ablaufen. Sie Richtung, in der die Hydrolyse verläuft, hängt von der Art des Hydrolysiermittels und von der Struktur des Ausgangsesters ab. Der Verlauf der Hydrolyse ist aber nicht eindeutig^ da diese Reaktionen auch nebeneinander ablaufen können. Nach den Untersuchungen der Anmelderin werden bei der alkalischen Hydrolyse von Salpetersäureestern der Steroid-21-alkohole hauptsächlich Hydrate der Steroid-21-aldehyde erhalten. Venn die Hydrolyse mit alkoholischer Lauge durchgeführt wird, bilden sich Steroid-21-äther.
Zur Acidolyse beziehungsweise sauren Hydrolyse der Salpetersäureester werden nach dem Schrifttum Protonen benötigt (Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Vol. I , Seite 59 £19593). Wenn die Acidolyse der Salpetersäureester mit konzentrierter Schwefelsäure durchgeführt wird, werden Schwefelsäureester erhalten. Die Acidolyse der Salpetersäureester mit einem Gemisch von konzentrierter Schwefelsäure und Essigsäureanhydrid führt durch Umesterung zu Acetaten (M. L. Wolfram, J. Am. Chem. Soc. 7^,.874 Ci95i3).
Für den Abbau der Steroidsalpetersaureester zu den ursprünglichen Alkoholen werden auch verbreitet Reduktionsverfahren angewandt (C. Djerassi, Steroid'Reactions, Seite 75 bis 76 [1963]).
Aus dem Obigen folgt, daß die Hydrolyse der Salpetersäure-
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ester nicht eindeutig verläuft und deshalb der Ausgangsalkohol sich oft nur unter-Verlusten zurückgewinnen läßt oder sich Derivate des Alkoholes, beispielsweise1 Ester und Äther, "bilden. Daher wird an Stelle der Hydrolyse der Steroidsalpetersaureester das umständlichere Reduktionsverfahren angewandt. Die Verwendung der Steroidsalpetersaureester hat sich trotz ihrer hohen Stabilität bei zahlreichen Reaktionen, auf Grund welcher diese Ester beispielsweise zur Maskierung von Hydroxygruppen bei Oxydationsreaktionen mit Chromsäure, Bleiacetat oder Persäuren und bei Acylierungsreaktionen geeignet sind, nicht weit verbreitet, da die zu den Ausgangsalkoholen führende Hydrolyse mit den oben angegebenen Schwierigkeiten verbunden ist.
Das Einführen des Fluoratomes am 9-Kohlenstoffatom erfolgt durch Acidolyse der entsprechenden 9ß,11ß-Epoxysteroide mit Fluorwasserstoff (C. Djerassi, Steroid Reactions, Seite 156 bis 157 L*1963] ; ungarische Patentschrift 148 01?)· Aus dem Schrifttum geht eindeutig hervor, daß die Ausbeute der Epoxyrxngspaltungsreaktion von der effektiven Fluoridionenkonzentration des Reaktionsgemisches abhängt (R. F. Horschamn und Mitarbeiter: J. Am. Chem. Soc 7j3, 4- 956 ti9563). Bei den allgemein angewandten Reaktionen kann die Fluoridionenkonzentration durch Zugabe von organischen Basen, beispielsweise von Piperidin, Dimethylformamid beziehungsweise Tetrahydrofuran, erhöht werden. Diese Basen ■können auch als Lösungsmittel dienen (deutsche Patentschrift 1 178 060), sie können aber auch mit Fluorwasserstoff Molekülverbindungen beziehungsweise Komplexe bilden, die dann zur Fluorierung zu gebrauchen sind (deutsche Patentschriften 1 035 133 und 1 139 118).
Ohne Verwendung von Basen lassen sich die Epoxysteroide nur in Ausbeuten von weniger als 50% in die bereits er-
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wähnten 9x-Fluor-11ß-hydroxyderivate überführen (S. Bernstein und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc. &1t Seite 1 963» Beispiel IXIg1 [1959J)· Bas nicht umgesetzte Ausgangsepoxyd ist nur schwer zurückzugewinnen, weil Nebenprodukte in bedeutenden Mengen entstehen und dessen Rückgewinnung erschweren. Dieses Verfahren wird deshalb technisch beziehungsweise Industriell nicht angewandt.
In der Praxis wird als Base im allgemeinen Tetrahydrofuran verwendet. Nach der einfachsten Verfahrensweise wird die in einem Halogenkohlenwasserstoff gelöste Epoxysteroldverbindung bei Temperaturen von -50 bis -600C zu einer Lösung von wasserfreiem Fluorwasserstoff in Tetrahydrofuran zugegeben. Es ist auch ein Verfahren, bei welchem die Zugabe umgekehrt vorgenommen wird, bekannt, dies ist aber technisch schwerer zu verwirklichen. Nach Beendigung der Reaktion wird der Fluorwasserstoffüberschuß mit wäßriger Lauge neutralisiert und das wäßrig-organische Lösungsmittelgemisch aufgearbeitet. Die Reaktion ist im allgemeinen nach 3 bis 5 Stunden beendet und die Ausbeuten schwanken zwischen 60 und 60%·
Vom Gesichtspunkt der Ausbeute aus ist das Molverhältnis des Fluorwasserstoffes zur verwendeten Base wesentlich. Im Falle von Tetrahydrofuran beträgt das Molverhältnis von Fluorwasserstoff zu Tetrahydrofuran 1,6 bis 3· Der Fluorwasserstoff ist in einem 10 bis 100-fachen molaren Überschuß, bezogen auf das Epoxy«teroid, zugegen. Wenn die Menge des Fluorwasserstoffes (unter Beibehaltung des oben angegebenen Verhältnisses von Fluorwasserstoff zu Tetrahydrofuran) bis zu einem mit dem Epoxysteroid nahezu äquimolaren Wert vermindert wird, wenn also zum Beispiel 3 Mol Fluorwasserstoff je Mol des Epoxysteroid.es eingesetzt werden, setzt zwar nach den Erfahrungen der Anmelderin die Reaktion ein, kommt aber kurz darauf zum Stillstand, so daß eine wesentlich geringere Ausbeute erhalten wird. Ebenso hat eine Veränderung des an-
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gegebenen Verhältnisses von Fluorwasserstoff zu Tetrahydrofuran eine Verminderung der Ausbeute zur Folge.
Bei den meisten bekannten Verfahren werden die empfindlichen Hydroxygruppen der Steroidmoleküle, wie die 21-Hydroxygruppe, in Form von mit organischen Sauren gebildeten Estern geschützt, beispielsweise indem sie acetyliert werden.
Da bei den pharmazeutisch angewandten Steroiden die 21-Hydroxygruppe in freier Form vorliegt oder .mit solchen Säuren verestert ist, die keine Schutzfunktion ausüben,, ist nach der Epoxyringspaltung auch die maskierte Hydroxygruppe wieder rückzubilden. ^
Diese einfach zu sein scheinenden Arbeitsgänge sind mit zahlreichen Schwierigkeiten verbunden. Außer den oben angegebenen Schwierigkeiten ergeben sich auch verfahrenstechnische beziehungsweise technologische Probleme bei der Durchführung dieser Arbeitsgänge im technischen beziehungsweise industriellen Maßstab und weitere mit den Qualitätsanforderungen an die Reaktionsmittel zusammenhängende Probleme. So muß das verwendete Tetrahydrofuran peroxydfrei sein, die Herstellung und Lagerung von peroxydfreiem Tetrahydrofuran ist aber schwierig. Nach den Untersuchungen der Anmelderin beeinflussen die Peroxydbildung hemmende Zusätze die Reaktion. Desgleichen müssen die verschiedenen Lösungsmittel und die Lewis-Basen vollkommen rein sein. Das Neutralisieren des im 30 bis 100-fachen molaren Überschuß verwendeten Fluorwasserstoffes ist zeitaufwendig und erfordert raumaufwendige Vorrichtungen. Die am häufigsten verwendeten Basen beziehungsweise Lewis-Basen, beispielsweise Tetrahydrofuran, kommen in einem 30 bis 70-fachen molaren Überschuß zur Anwendung, um das optimale Verhältnis von Fluorwasserstoff zu Tetrahydrofuran einzuhalten, und sind mit Wasser unbegrenzt mischbar und sehr gute Lösungsmittel für
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die Steroidverbindungen. Deshalb können die Steroide nur unter sehr hoher Verdünnung, und zwar mehrmals hundertfacher Verdünnung, bezogen auf die Steroide, in annehmbaren Ausbeuten aus den neutralisierten wäßrigen Lösungen extrahiert werden.
Bei der Untersuchung der mit wasserfreien Säuren durchgeführten Acidolyse von Salpetersäureestern der Steroid-21- -alkohole wurde überraschenderweise festgestellt, daß in Halogenkohlenwasserstoffen gelöste Salpetersäureester der Steroid-21-alkohole durch Umsetzen mit wasserfreiem Fluorwasserstoff quantitativ in die entsprechenden Steroid-21-alkohole überführt werden.
Wenn der Steroid-21-salpetersäureester auch, eine 9,11- -Epoxygruppe aufweist, erfolgt gleichzeitig die Acidolyse des Salpetersäureesters und des Epoxyringes und es entsteht das entsprechende 9<<-Fluor-11ß,21-diol. Diese leaktion der 21-Salpetersäureester von Steroid-21-alkoholen 1st überraschend, da auf Grund des angegebenen Schrifttumes es nicht zu erwarten war, daß aus den Steroid-21-salpetersäureestern die entsprechenden Alkohole ohne Nebenreaktion rückzugewinnen sind und die Spaltung des Epoxyringes auch in Abwesenheit von Basen beziehungsweise Lewis-Basen erfolgreich verläuft.
Unter den angegebenen Versuchsbedingungen, also in wasserfreiem Medium und in Abwesenheit von Lewis-Basen, können die 2 Reaktionen nur dann erfolgen, wenn der 8teroi<l-21-8&lpetersäureester gegenüber dem wasserfreien Fluorwasserstoff als Lewis-Base wirkt.
Die Erfindung beruht also auf der überraschenden Feststellung, daß sich die Steroid-21-salpietersäureester gegenüber wasserfreiem Fluorwasserstoff als Lewis-Basen verhalten und somit auch selbst fähig sind, die zur Acidolyse erforder-
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liehe Dissoziation des Fluorwasserstoffes sicherzustellen.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Steroid-21-alkoholen der allgemeinen Formel
und Rp Wasserstoff oder zusammen eine Doppelbindung bedeuten,
für Wasserstoff öder eine (<- oder ß-Hydroxygruppe steht,
Wasserstoff oder ein o(-Halogenatom bedeutet,
_ für Wasserstoff oder eine freie oder veresterte oC-Hydroxygruppe steht und
Wasserstoff, eine freie oder veresterte oi-Hydroxygruppe oder eine 6(- oder ß-Methylgruppe bedeutet oder
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ί, und H^ zusammen eine Doppelbindung darstellen
beziehungsweise
te und Rx- zusammen eine Gruppe der Formel
darstellen»
durch. Acidolyse von 21-Salpetersäureestern von Steroid-21 -alkoholen der allgemeinen Formel
- NO,
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worin R,. , Rp , R, , R2, , R1- und R^ wie oben festgelegt sind, außerdem jedoch R, und RZL zusammen auch eine Epoxygruppe darstellen können, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß die ^-Salpetersäureester der Steroid-21 -alkohole oder von Deri-' vaten derselben in einem Halogenkohlenwasserstoff bei Temperaturen unter 2O0C mit wasserfreiem Fluorwasserstoff in einem 3 bis 20-fachen molaren Überschuß umgesetzt werden.
Als Halogenkohlenwasserstoff wird vorzugsweise Chloroform verwendet.
Nach einer zweckmäßigen Ausführungsform· der Erfindung wird wie folgt verfahren: Es wird beispielsweise der 21-Salpetersäureester eines 9ß»11ß-Epoxysteroid-21-alkoholes in Lösung in einem Halogenkohlenwasserstoff bei -50 C zu einer Lösung von wasserfreiem Fluorwasserstoff in Chloroform zugegeben. Der Fluorwasserstoff wird je nach der Art des Ausgangssteroides in einer Menge von 3 bis 20 Mol je Mol Steroid verwendet. Das Reaktionsgemisch wird nach Beendigung der Zugabe auf 0 bis 5°C erwärmt und bei dieser Temperatur 3 Stunden lang gerührt. Das am Ende der Reaktion dunkelrot werdende Gemisch wird in eine 5%-ige wäßrige Kaliumcarbonatlösung eingegossen, neutralisiert (pH-Wert = 6 bis 7) und mit Chloroform extrahiert. Danach wird die Lösungsmittelphase bis zur Erreichung der neutralen Reaktion, gewaschen und unter vermindertem Druck nahezu zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird mit wäßrigem Dioxan gereinigt. Das rohe 9<*-Fluor-11ß121-dihydroxy steroid wird in etwa 90%-iger Ausbeute und über 90%-iger Reinheit erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton liegt das Fluorsteroid in für pharmazeutische Zwecke genügender Reinheit vor.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat gegenüber den bekannten Verfahren folgende Vorteile:
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- no -
a) Es sind keine Basen beziehungsweise Lewis-Basen, die bei den bekannten Verfahren in großen Mengen verwendet werden, erforderlich.
b) Die Fluorsteroide können nach Neutralisation des überschüssigen Fluorwasserstoffes ohne Schwierigkeiten aus d$r erhaltenen wäßrigen Lö-· sung isoliert werden. ■
c) Die Acidolyse des Epoxyringes und des 21-Salpetersäureesters geht gleichzeitig vor sich, so daß cfie sonst in einer gesonderten Stufe erfolgende Hydrolyse der zum Schutz der 21-Hydroxygruppe gebildeten Maskierungsgruppe, beispielsweise Acetylgruppe, entfällt.
Die genannten Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens haben große Bedeutung bei der Durchführung desselben im technischen beziehungsweise industriellen Haßstab. ,
Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Es wurden 2 g (0,0043 Mol) 9ß,11ß-Epoxypregna-1,4-dien- -16a,17oi,21-triol-3,20-dion-/l6o(,17o(-acetonid-21-sali>etersäureester in 30 cm* wasserfreiem Chloroform gelöst· Biese Lösung wurde auf -500O abgekühlt und zu einer Lösung von 1 cnr Fluorwasserstoff (0,05 Mol) in 10 cm* wasserfreiem Chloroform zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang bei OC gerührt und danach in 100 car einer gesättigten Kaliumbicarbonatlösung eingegossen. Die Chloroformphase
3U3313/1172 " in "
wurde abgetrennt und die wä.:irige Phas"e wurde 2-mal mit 10 cm. Chloroform extrahier1!;. Die vereinigten Chlorof ormauszüge wurden 2-sial mit je 10 ear Wasser gewaschen und getrocknet und das Chloroform wurde unter vermindertem Druck
'7J-
abdesti.lliert. Der Bückstand wurde mit 10 cmr Dioxan verrührt und anschließend wurde das Dioxan abdestilliert. Das in dieser Weise vom Lösungsmittel befreite. Produkt irarde mit 20 cnr Wasser verrieben. Die ausgeschiedenen gelben Kristalle wurden abfiltriert und nach dem Trocknen aus Aceton umkristallisiert. So wurden 1949 g 9öC-lluorpregna-1,4—dien- ~11ß,16c^17c*,21-tetraol-3,20-dion~16CJ(?17^--aeetonid erhalten. Ausbeute: 80% der Theorie. Schmelzpunkt.· 260 bis 2650C
Beispiel 2 Es wurden 2,7 g (0,005 Mol) 9«*-Brompregna-194-dien-11ß9
säureester in Lösung in 30 cmr Chloroform mit einer Lösung
'7. X
von 1 cjßr (0,05 Mol) Fluorwasserstoff in 10 car Chloroform umgesetzt. Das Heaktionsgemisch wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet. So wurden 2,05 g
-16c(,17c(-acetonid erhalten. Ausbeute: 83% der !Theorie Schmelzpunkt·. 210 bis 215°C.
Beispiel 5
Es wurden 1,95 g (0,005 Mol) 17c{,21-Dihydroxypregn-4- -en-3?20-dion-21-salpetersäureester in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise der Acidolyse unterworfen. So wurden 1,46 g 17i<t21-Dihydroxypregn-4-en-3»20-dion erhalten. Ausbeute: 85% der Theorie. Schmelzpunkt: 207 bis 2100C.
3Ü9813/T172 . - 12 -
Beispiel
Es wurden 2,03 g (0,005 Mol) 16<K-Methylpregn-4~en- -17<^|21-diol-3»20-dion-21-salpetersäureester in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise der Acidolyse unterworfen· So wurden 1,62 g 16o(-Methylpre6n-4-en-3,20-dion-17e(l21-diol erhalten. Ausbeute: 90% der Theorie. Schmelzpunktj 172 bis 1750C.
Patentansprüche
3J9813/1 172

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1.) Verfahren zur Herstellung von Steroid-21-alkoholen der allgemeinen Formel
    H2C - OH
    C = O
    "worin
    R/. und R« Wasserstoff oder zusammen eine Doppelbindung bedeuten,
    R, für Wasserstoff oder eine tf- oder ß-Hydroxygruppe steht,
    R^, Wasserstoff oder ein p(-Halogenatom bedeutet,
    Rc für Wasserstoff oder eine freie oder
    veresterte o(-Hydroxygruppe steht und
    3J9813/U72
    Rg Wasserstoff, eine freie oder
    veresterte o(-Hydroxygruppe oder eine Ur oder ß-Methylgruppe bedeutet oder
    R, und R. zusammen eine Doppelbindung darstellen
    beziehungsweise
    R1- und Rg zusammen eine Gruppe der Formel
    - ο
    darstellen,
    durch Acidolyse von 21-Salpetersäureestern von Steroid -21-alkoholen der allgemeinen Formel
    H2C - 0 - NO2
    II t
    3J9813/1172
    - 15 -
    worin R^ , R2 , R, , R^ , Rc und Rg wie oben festgelegt sind, außerdem jedoch R-, und R^, zusammen auch eine Epoxygruppe darstellen können, dadurch gekennzeichnet, daß man die 21-Salpetersäureester der Steroid-21- -alkohole oder von Derivaten derselben in einem Halogenkohlenwasserstoff "bei Temperaturen unter 200C mit wasserfreiem Fluorwasserstoff in einem 3 bis 20-fachen molaren Überschuß umsetzt.
    2») Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenkohlenwasserstoff Chloroform verwendet.
    3.) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Steroid-21-salpetersäureester 9ß»11ß- -Epoxysteroid-21-salpetersäureester verwendet.
    3J9B13/1172
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