DE2246203A1 - Verfahren zur herstellung von steroid-21-alkoholen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von steroid-21-alkoholenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Steroid-21-alkoholen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
Steroid-21-alkoholen durch Acidolyse von Salpetersäureestern
von Steroid-21-alkoholen.
Die Salpetersäureester der Steroid-21-alkohole sind wichtige
Zwischenprodukte bei der Herstellung von als Arzneimittel verwendbaren Steroiden, beispielsweise der am 9-Kohlenstoffatom
ein Pluoratom ε/üfwei senden Steroid-21 -hydroxyderivate oder anders
ausgedrückt Pluorcorticoide. Bei der Herstellung dieser
Verbindungen sind die Bildung der 21-Hydroxygruppe durch Hydrolyse
von Steroid-21-salpetersäureestern und die Einführung
des Fluoratomes, beispielsweise durch Acidolyse der Epoxyde
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- 2
mit wasserfreiem Fluorwasserstoff, wichtige Verfahrensstufen.
Die Hydrolyse von Salpetersäureestern organische? Verbindungen
wurde von R. Boschan und Mitarbeitern (Chemical Reviews j>£, 458 bis 510 £1955J) eingehend untersucht. Ihren
Feststellungen gemäß können bei der Hydrolyse der Salpetersäureester 3 Reaktionen, von denen eine zum entsprechenden
Alkohol, die zweite zu einer ungesättigten Verbindung und die dritte zu einem Aldehy, führt, ablaufen. Sie Richtung,
in der die Hydrolyse verläuft, hängt von der Art des Hydrolysiermittels
und von der Struktur des Ausgangsesters ab. Der Verlauf der Hydrolyse ist aber nicht eindeutig^ da diese Reaktionen
auch nebeneinander ablaufen können. Nach den Untersuchungen der Anmelderin werden bei der alkalischen Hydrolyse
von Salpetersäureestern der Steroid-21-alkohole hauptsächlich
Hydrate der Steroid-21-aldehyde erhalten. Venn die Hydrolyse
mit alkoholischer Lauge durchgeführt wird, bilden sich Steroid-21-äther.
Zur Acidolyse beziehungsweise sauren Hydrolyse der Salpetersäureester
werden nach dem Schrifttum Protonen benötigt (Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Vol. I , Seite 59
£19593). Wenn die Acidolyse der Salpetersäureester mit konzentrierter
Schwefelsäure durchgeführt wird, werden Schwefelsäureester erhalten. Die Acidolyse der Salpetersäureester
mit einem Gemisch von konzentrierter Schwefelsäure und Essigsäureanhydrid führt durch Umesterung zu Acetaten
(M. L. Wolfram, J. Am. Chem. Soc. 7^,.874 Ci95i3).
Für den Abbau der Steroidsalpetersaureester zu den ursprünglichen
Alkoholen werden auch verbreitet Reduktionsverfahren angewandt (C. Djerassi, Steroid'Reactions, Seite
75 bis 76 [1963]).
Aus dem Obigen folgt, daß die Hydrolyse der Salpetersäure-
309813/1172 . ' . 3 .
ester nicht eindeutig verläuft und deshalb der Ausgangsalkohol
sich oft nur unter-Verlusten zurückgewinnen läßt oder sich Derivate des Alkoholes, beispielsweise1 Ester und Äther,
"bilden. Daher wird an Stelle der Hydrolyse der Steroidsalpetersaureester
das umständlichere Reduktionsverfahren angewandt. Die Verwendung der Steroidsalpetersaureester hat
sich trotz ihrer hohen Stabilität bei zahlreichen Reaktionen, auf Grund welcher diese Ester beispielsweise zur Maskierung
von Hydroxygruppen bei Oxydationsreaktionen mit Chromsäure,
Bleiacetat oder Persäuren und bei Acylierungsreaktionen geeignet sind, nicht weit verbreitet, da die zu den Ausgangsalkoholen
führende Hydrolyse mit den oben angegebenen Schwierigkeiten verbunden ist.
Das Einführen des Fluoratomes am 9-Kohlenstoffatom erfolgt
durch Acidolyse der entsprechenden 9ß,11ß-Epoxysteroide
mit Fluorwasserstoff (C. Djerassi, Steroid Reactions, Seite 156 bis 157 L*1963] ; ungarische Patentschrift
148 01?)· Aus dem Schrifttum geht eindeutig hervor, daß die
Ausbeute der Epoxyrxngspaltungsreaktion von der effektiven
Fluoridionenkonzentration des Reaktionsgemisches abhängt (R. F. Horschamn und Mitarbeiter: J. Am. Chem. Soc 7j3,
4- 956 ti9563). Bei den allgemein angewandten Reaktionen kann
die Fluoridionenkonzentration durch Zugabe von organischen Basen, beispielsweise von Piperidin, Dimethylformamid beziehungsweise
Tetrahydrofuran, erhöht werden. Diese Basen ■können auch als Lösungsmittel dienen (deutsche Patentschrift
1 178 060), sie können aber auch mit Fluorwasserstoff Molekülverbindungen
beziehungsweise Komplexe bilden, die dann zur Fluorierung zu gebrauchen sind (deutsche Patentschriften
1 035 133 und 1 139 118).
Ohne Verwendung von Basen lassen sich die Epoxysteroide
nur in Ausbeuten von weniger als 50% in die bereits er-
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wähnten 9x-Fluor-11ß-hydroxyderivate überführen (S. Bernstein
und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc. &1t Seite 1 963» Beispiel
IXIg1 [1959J)· Bas nicht umgesetzte Ausgangsepoxyd ist
nur schwer zurückzugewinnen, weil Nebenprodukte in bedeutenden Mengen entstehen und dessen Rückgewinnung erschweren.
Dieses Verfahren wird deshalb technisch beziehungsweise Industriell
nicht angewandt.
In der Praxis wird als Base im allgemeinen Tetrahydrofuran verwendet. Nach der einfachsten Verfahrensweise wird
die in einem Halogenkohlenwasserstoff gelöste Epoxysteroldverbindung
bei Temperaturen von -50 bis -600C zu einer Lösung
von wasserfreiem Fluorwasserstoff in Tetrahydrofuran zugegeben. Es ist auch ein Verfahren, bei welchem die Zugabe umgekehrt
vorgenommen wird, bekannt, dies ist aber technisch schwerer zu verwirklichen. Nach Beendigung der Reaktion wird
der Fluorwasserstoffüberschuß mit wäßriger Lauge neutralisiert und das wäßrig-organische Lösungsmittelgemisch aufgearbeitet.
Die Reaktion ist im allgemeinen nach 3 bis 5 Stunden beendet und die Ausbeuten schwanken zwischen 60 und 60%·
Vom Gesichtspunkt der Ausbeute aus ist das Molverhältnis des Fluorwasserstoffes zur verwendeten Base wesentlich. Im
Falle von Tetrahydrofuran beträgt das Molverhältnis von
Fluorwasserstoff zu Tetrahydrofuran 1,6 bis 3· Der Fluorwasserstoff
ist in einem 10 bis 100-fachen molaren Überschuß, bezogen auf das Epoxy«teroid, zugegen. Wenn die Menge des
Fluorwasserstoffes (unter Beibehaltung des oben angegebenen Verhältnisses von Fluorwasserstoff zu Tetrahydrofuran) bis
zu einem mit dem Epoxysteroid nahezu äquimolaren Wert vermindert wird, wenn also zum Beispiel 3 Mol Fluorwasserstoff
je Mol des Epoxysteroid.es eingesetzt werden, setzt zwar nach den Erfahrungen der Anmelderin die Reaktion ein, kommt aber
kurz darauf zum Stillstand, so daß eine wesentlich geringere Ausbeute erhalten wird. Ebenso hat eine Veränderung des an-
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gegebenen Verhältnisses von Fluorwasserstoff zu Tetrahydrofuran
eine Verminderung der Ausbeute zur Folge.
Bei den meisten bekannten Verfahren werden die empfindlichen Hydroxygruppen der Steroidmoleküle, wie die 21-Hydroxygruppe,
in Form von mit organischen Sauren gebildeten Estern geschützt, beispielsweise indem sie acetyliert werden.
Da bei den pharmazeutisch angewandten Steroiden die 21-Hydroxygruppe in freier Form vorliegt oder .mit solchen
Säuren verestert ist, die keine Schutzfunktion ausüben,, ist nach der Epoxyringspaltung auch die maskierte Hydroxygruppe
wieder rückzubilden. ^
Diese einfach zu sein scheinenden Arbeitsgänge sind mit zahlreichen Schwierigkeiten verbunden. Außer den oben angegebenen
Schwierigkeiten ergeben sich auch verfahrenstechnische beziehungsweise technologische Probleme bei der
Durchführung dieser Arbeitsgänge im technischen beziehungsweise industriellen Maßstab und weitere mit den Qualitätsanforderungen an die Reaktionsmittel zusammenhängende Probleme.
So muß das verwendete Tetrahydrofuran peroxydfrei sein, die Herstellung und Lagerung von peroxydfreiem Tetrahydrofuran ist aber schwierig. Nach den Untersuchungen der
Anmelderin beeinflussen die Peroxydbildung hemmende Zusätze die Reaktion. Desgleichen müssen die verschiedenen Lösungsmittel
und die Lewis-Basen vollkommen rein sein. Das Neutralisieren des im 30 bis 100-fachen molaren Überschuß verwendeten
Fluorwasserstoffes ist zeitaufwendig und erfordert raumaufwendige Vorrichtungen. Die am häufigsten verwendeten
Basen beziehungsweise Lewis-Basen, beispielsweise Tetrahydrofuran, kommen in einem 30 bis 70-fachen molaren Überschuß
zur Anwendung, um das optimale Verhältnis von Fluorwasserstoff zu Tetrahydrofuran einzuhalten, und sind mit
Wasser unbegrenzt mischbar und sehr gute Lösungsmittel für
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die Steroidverbindungen. Deshalb können die Steroide nur unter sehr hoher Verdünnung, und zwar mehrmals hundertfacher
Verdünnung, bezogen auf die Steroide, in annehmbaren Ausbeuten aus den neutralisierten wäßrigen Lösungen extrahiert
werden.
Bei der Untersuchung der mit wasserfreien Säuren durchgeführten
Acidolyse von Salpetersäureestern der Steroid-21- -alkohole wurde überraschenderweise festgestellt, daß in
Halogenkohlenwasserstoffen gelöste Salpetersäureester der Steroid-21-alkohole durch Umsetzen mit wasserfreiem Fluorwasserstoff
quantitativ in die entsprechenden Steroid-21-alkohole
überführt werden.
Wenn der Steroid-21-salpetersäureester auch, eine 9,11-
-Epoxygruppe aufweist, erfolgt gleichzeitig die Acidolyse des Salpetersäureesters und des Epoxyringes und es entsteht
das entsprechende 9<<-Fluor-11ß,21-diol. Diese leaktion der
21-Salpetersäureester von Steroid-21-alkoholen 1st überraschend, da auf Grund des angegebenen Schrifttumes es nicht
zu erwarten war, daß aus den Steroid-21-salpetersäureestern
die entsprechenden Alkohole ohne Nebenreaktion rückzugewinnen sind und die Spaltung des Epoxyringes auch in Abwesenheit
von Basen beziehungsweise Lewis-Basen erfolgreich verläuft.
Unter den angegebenen Versuchsbedingungen, also in wasserfreiem Medium und in Abwesenheit von Lewis-Basen, können die
2 Reaktionen nur dann erfolgen, wenn der 8teroi<l-21-8&lpetersäureester
gegenüber dem wasserfreien Fluorwasserstoff als Lewis-Base wirkt.
Die Erfindung beruht also auf der überraschenden Feststellung, daß sich die Steroid-21-salpietersäureester gegenüber
wasserfreiem Fluorwasserstoff als Lewis-Basen verhalten und somit auch selbst fähig sind, die zur Acidolyse erforder-
309813/1172 ._ «j _'
liehe Dissoziation des Fluorwasserstoffes sicherzustellen.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Steroid-21-alkoholen der allgemeinen Formel
und Rp Wasserstoff oder zusammen eine Doppelbindung
bedeuten,
für Wasserstoff öder eine (<- oder
ß-Hydroxygruppe steht,
Wasserstoff oder ein o(-Halogenatom bedeutet,
_ für Wasserstoff oder eine freie oder veresterte oC-Hydroxygruppe steht und
Wasserstoff, eine freie oder veresterte oi-Hydroxygruppe oder eine 6(- oder ß-Methylgruppe
bedeutet oder
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ί, und H^ zusammen eine Doppelbindung darstellen
beziehungsweise
te und Rx- zusammen eine Gruppe der Formel
darstellen»
durch. Acidolyse von 21-Salpetersäureestern von Steroid-21
-alkoholen der allgemeinen Formel
- NO,
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worin R,. , Rp , R, , R2, , R1- und R^ wie oben festgelegt
sind, außerdem jedoch R, und RZL zusammen auch eine Epoxygruppe
darstellen können, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß die ^-Salpetersäureester der Steroid-21 -alkohole oder von Deri-'
vaten derselben in einem Halogenkohlenwasserstoff bei Temperaturen
unter 2O0C mit wasserfreiem Fluorwasserstoff in einem 3 bis 20-fachen molaren Überschuß umgesetzt werden.
Als Halogenkohlenwasserstoff wird vorzugsweise Chloroform
verwendet.
Nach einer zweckmäßigen Ausführungsform· der Erfindung wird wie folgt verfahren: Es wird beispielsweise der
21-Salpetersäureester eines 9ß»11ß-Epoxysteroid-21-alkoholes
in Lösung in einem Halogenkohlenwasserstoff bei -50 C zu einer Lösung von wasserfreiem Fluorwasserstoff in Chloroform
zugegeben. Der Fluorwasserstoff wird je nach der Art des
Ausgangssteroides in einer Menge von 3 bis 20 Mol je Mol
Steroid verwendet. Das Reaktionsgemisch wird nach Beendigung der Zugabe auf 0 bis 5°C erwärmt und bei dieser Temperatur
3 Stunden lang gerührt. Das am Ende der Reaktion dunkelrot werdende Gemisch wird in eine 5%-ige wäßrige Kaliumcarbonatlösung
eingegossen, neutralisiert (pH-Wert = 6 bis 7) und mit Chloroform extrahiert. Danach wird die Lösungsmittelphase
bis zur Erreichung der neutralen Reaktion, gewaschen und unter vermindertem Druck nahezu zur Trockene eingedampft und der
Rückstand wird mit wäßrigem Dioxan gereinigt. Das rohe 9<*-Fluor-11ß121-dihydroxy steroid wird in etwa 90%-iger Ausbeute
und über 90%-iger Reinheit erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton liegt das Fluorsteroid in für pharmazeutische
Zwecke genügender Reinheit vor.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat gegenüber den bekannten
Verfahren folgende Vorteile:
303813/1172 - 10 -
- no -
a) Es sind keine Basen beziehungsweise Lewis-Basen,
die bei den bekannten Verfahren in großen Mengen verwendet werden, erforderlich.
b) Die Fluorsteroide können nach Neutralisation des überschüssigen Fluorwasserstoffes ohne
Schwierigkeiten aus d$r erhaltenen wäßrigen Lö-· sung isoliert werden. ■
c) Die Acidolyse des Epoxyringes und des 21-Salpetersäureesters
geht gleichzeitig vor sich, so daß cfie sonst in einer gesonderten Stufe erfolgende
Hydrolyse der zum Schutz der 21-Hydroxygruppe gebildeten Maskierungsgruppe, beispielsweise Acetylgruppe, entfällt.
Die genannten Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens haben große Bedeutung bei der Durchführung desselben im
technischen beziehungsweise industriellen Haßstab. ,
Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher
erläutert.
Es wurden 2 g (0,0043 Mol) 9ß,11ß-Epoxypregna-1,4-dien-
-16a,17oi,21-triol-3,20-dion-/l6o(,17o(-acetonid-21-sali>etersäureester
in 30 cm* wasserfreiem Chloroform gelöst· Biese Lösung wurde auf -500O abgekühlt und zu einer Lösung von
1 cnr Fluorwasserstoff (0,05 Mol) in 10 cm* wasserfreiem Chloroform zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden
lang bei OC gerührt und danach in 100 car einer gesättigten Kaliumbicarbonatlösung eingegossen. Die Chloroformphase
3U3313/1172 " in "
wurde abgetrennt und die wä.:irige Phas"e wurde 2-mal mit
10 cm. Chloroform extrahier1!;. Die vereinigten Chlorof ormauszüge
wurden 2-sial mit je 10 ear Wasser gewaschen und getrocknet
und das Chloroform wurde unter vermindertem Druck
'7J-
abdesti.lliert. Der Bückstand wurde mit 10 cmr Dioxan verrührt
und anschließend wurde das Dioxan abdestilliert. Das
in dieser Weise vom Lösungsmittel befreite. Produkt irarde mit
20 cnr Wasser verrieben. Die ausgeschiedenen gelben Kristalle
wurden abfiltriert und nach dem Trocknen aus Aceton umkristallisiert.
So wurden 1949 g 9öC-lluorpregna-1,4—dien-
~11ß,16c^17c*,21-tetraol-3,20-dion~16CJ(?17^--aeetonid erhalten.
Ausbeute: 80% der Theorie. Schmelzpunkt.· 260 bis 2650C
Beispiel 2 Es wurden 2,7 g (0,005 Mol) 9«*-Brompregna-194-dien-11ß9
säureester in Lösung in 30 cmr Chloroform mit einer Lösung
'7. X
von 1 cjßr (0,05 Mol) Fluorwasserstoff in 10 car Chloroform
umgesetzt. Das Heaktionsgemisch wurde in der im Beispiel 1
beschriebenen Weise aufgearbeitet. So wurden 2,05 g
-16c(,17c(-acetonid erhalten. Ausbeute: 83% der !Theorie
Schmelzpunkt·. 210 bis 215°C.
Es wurden 1,95 g (0,005 Mol) 17c{,21-Dihydroxypregn-4-
-en-3?20-dion-21-salpetersäureester in der im Beispiel 1 beschriebenen
Weise der Acidolyse unterworfen. So wurden 1,46 g 17i<t21-Dihydroxypregn-4-en-3»20-dion erhalten. Ausbeute:
85% der Theorie. Schmelzpunkt: 207 bis 2100C.
3Ü9813/T172 . - 12 -
Es wurden 2,03 g (0,005 Mol) 16<K-Methylpregn-4~en-
-17<^|21-diol-3»20-dion-21-salpetersäureester in der im Beispiel
2 beschriebenen Weise der Acidolyse unterworfen· So wurden 1,62 g 16o(-Methylpre6n-4-en-3,20-dion-17e(l21-diol
erhalten. Ausbeute: 90% der Theorie. Schmelzpunktj 172 bis 1750C.
Patentansprüche
3J9813/1 172
Claims (1)
- Patentansprüche1.) Verfahren zur Herstellung von Steroid-21-alkoholen der allgemeinen FormelH2C - OHC = O"worinR/. und R« Wasserstoff oder zusammen eine Doppelbindung bedeuten,R, für Wasserstoff oder eine tf- oder ß-Hydroxygruppe steht,R^, Wasserstoff oder ein p(-Halogenatom bedeutet,Rc für Wasserstoff oder eine freie oderveresterte o(-Hydroxygruppe steht und3J9813/U72Rg Wasserstoff, eine freie oderveresterte o(-Hydroxygruppe oder eine Ur oder ß-Methylgruppe bedeutet oderR, und R. zusammen eine Doppelbindung darstellenbeziehungsweiseR1- und Rg zusammen eine Gruppe der Formel- οdarstellen,durch Acidolyse von 21-Salpetersäureestern von Steroid -21-alkoholen der allgemeinen FormelH2C - 0 - NO2II t3J9813/1172- 15 -worin R^ , R2 , R, , R^ , Rc und Rg wie oben festgelegt sind, außerdem jedoch R-, und R^, zusammen auch eine Epoxygruppe darstellen können, dadurch gekennzeichnet, daß man die 21-Salpetersäureester der Steroid-21- -alkohole oder von Derivaten derselben in einem Halogenkohlenwasserstoff "bei Temperaturen unter 200C mit wasserfreiem Fluorwasserstoff in einem 3 bis 20-fachen molaren Überschuß umsetzt.2») Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenkohlenwasserstoff Chloroform verwendet.3.) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Steroid-21-salpetersäureester 9ß»11ß- -Epoxysteroid-21-salpetersäureester verwendet.3J9B13/1172
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