CN101541823A - 孕酮受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式I的孕酮受体拮抗剂，其中R1可以是氢原子并且R2可以是羟基，或者R1和R2可以一起为氧代基团。

Description

孕酮受体拮抗剂
本发明涉及通式I的孕酮受体拮抗剂、包含它们的药物(药物组合物)和它们在制备药物中的用途：
Figure A20078004247600061
式I
其中R1可以是氢原子并且R2可以是羟基，或者R1和R2可以一起为氧代基团。
本发明尤其涉及下列孕酮受体拮抗剂、包含它们的药物和它们在制备药物中的用途：
-11β-[4-(1，2-二羟基乙基)苯基]-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮及其个体差向异构体
 -11β-[4-[(1R)-1，2-二羟基乙基]苯基]-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮和
-11β-[4-[(1S)-1，2-二羟基乙基]苯基]-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮
和
-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-11β-[4-(羟基乙酰基)苯基]-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮。
本发明的优选化合物是20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-11β-[4-(羟基乙酰基)苯基]-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮。
具有抗促孕(antigestagenic)活性的化合物(竞争性孕酮受体拮抗剂)最先于1982年被发现(RU 486；EP57115)并自此得到了极为充分的描述。WO98/34947和Fuhrmann等人，J.Med.Chem.43，5010-5016(2000)公开了不同于本发明的物质并具有氟化的17α侧链的具有抗促孕活性的甾体。WO98/34947中公开的化合物种类允许在甾核的11位具有各种不同的取代基但没有达到二取代烷基苯基的程度。EP57115允许在甾核的11位具有一系列取代基但要求这些取代基包含氮、磷或硅原子。因此，没有提出在甾核的17位包含含氟取代基并且在甾核的11位包含二取代烷基苯基取代基的甾体可能具有期望的性质。
本文请求保护的物质是WO 98/34947中所请求保护的物质的至少部分代谢物。
本发明的目的是提供新型竞争性孕酮受体拮抗剂、包含它们的药物和因此产生治疗妇科疾病的替代方法。
通过合成11β-[4-(1，2-二羟基乙基)苯基]-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮和20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-11β-[4-(羟基乙酰基)苯基]-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮已经实现了所述目的。通过在Chiracel OD-H柱上用己烷/乙醇90∶10(v/v)作为流动相进行色谱分离，或者通过从手性结构实体如(R)-或(S)-1-(4-溴苯基)-1，2-乙二醇开始，可以具体制备11β-[4-(1，2-二羟基乙基)苯基]-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮的差向异构体。
因此，本发明的化合物是已通过化学方法制备的有利化合物。
适宜地，本发明提供基本上不含其异构体的本发明的二羟基化合物，也就是说其中至少90％、更适宜至少95％、优选至少98％并且最优选100％不含相应的异构体。
由于本发明的化合物要用于药物组合物，因此最好是以分离的形式提供，例如作为固体，适宜作为基本上纯的固体如基本上不含其它甾类化合物或其它生物学活性剂。
通式I的物质是有价值的药用活性成分。它们可以特别用于制备用于治疗肌瘤或子宫内膜异位症、用于女性避孕、用于性交后节育、用于引发月经、用于诱导分娩、用于激素替代疗法、用于治疗与痛经相关的症状、用于治疗激素失调和用于治疗激素依赖性肿瘤例如孕酮受体阳性乳癌的药物制剂。已经在大鼠流产试验中并通过测定家兔的McPhail指数鉴定了它们作为孕酮受体拮抗剂的功效。
通式I的物质在人肝微粒体(HLM)内显示比WO 98/34947公开的孕酮受体拮抗剂11β-(4-乙酰基苯基)-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮更高的代谢稳定性。这指示本发明的化合物具有提高的口服生物利用度，从而它们可以用于适合口服给药的药物组合物。
本发明的药物(药物组合物)可以适合全身或局部给药。一般优选使所述药物适合全身给药，例如通过注射或通过口服给药。如果考虑可注射的形式，可以通过本领域已知用于配制甾体的常规方法制备这些形式。如果考虑可口服给药的形式，也可以通过制药领域已知用于配制甾体的常规方法制备这些形式。
因此，优选的药物形式包含式1的化合物和药学可接受的载体。
本发明的药物组合物可以以适合全身或局部给药的形式提供，其中可全身给药的形式一般是最适宜的。所述可全身给药的形式可以适合通过注射给药，例如作为无菌形式如乳剂。所述可全身给药的形式可以适合口服给药而且这样的形式一般是最合适的。这样的形式一般是包含预定量的本发明化合物的单位剂型。合适的形式包括片剂、胶囊、散剂、颗粒形式的等，其中片剂一般是优选的。这样的剂型可以以常规方法制备，并且所述药学可接受的载体可以是任何合适的载体，尤其是已知可用于配制甾类药物的载体。
所述单位剂型可以包含0.01-100mg所请求保护的物质。
下列实施例用于例示本发明，绝非意指限制。
实施例1：11β-[4-(1，2-二羟基乙基)苯基]-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯3-酮的合成
a)11β-(4-乙烯基苯基)-5-羟基-5α-雌-9-烯-3，17-二酮3-(2，2-二甲基丙烷-1，3-二基)缩酮
在惰性气体下将3.3g镁屑置于14ml无水四氢呋喃中并添加一滴1，2-溴乙烷。在反应开始后，缓慢滴加25g 4-溴苯乙烯的137ml无水四氢呋喃溶液，使得内部温度保持在40-45℃的范围内。随后将反应混合物搅拌一小时，直到镁完全反应为止。然后将2.26g氯化铜(I)添加到混合物中。缓慢滴加8.5g 5，10-环氧-5α，10α-雌-9(11)-烯-3，17-二酮3-(2，2-二甲基丙烷-1，3-二基)缩酮(关于制备，参考Tetrahedron Lett.26，2069-2072(1985))的137ml无水四氢呋喃溶液。将反应混合物在室温下搅拌一小时，然后倒入饱和氯化铵水溶液中。将水相用乙酸乙酯萃取并将有机相合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤并用硫酸钠干燥。将产物过滤并在真空下浓缩。进行硅胶上的柱色谱法(用己烷/乙酸乙酯混合物)，得到6.76g标题化合物，为无色泡沫。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.30d(J＝9Hz，2H，芳基)；7.18d(J＝9Hz，2H，芳基)；6.66dd(J＝17Hz+11Hz，1H，乙烯基)；5.70dbr(J＝17Hz，1H，乙烯基)；5.20dbr(J＝11Hz，1H，乙烯基)；4.44s(1H，5-OH)；4.29dbr(J＝6.5Hz，1H，H-11)；3.53m(2H，3-缩酮)；3.51m(J＝11.4Hz，1H，3-缩酮)；3.42m(J＝11.4Hz，1H，3-缩酮)；1.05s(3H，3-缩酮)；0.85s(3H，3-缩酮)；0.49s(3H，H-18)。
b)11β-(4-乙烯基苯基)-20，20，21，21，21-五氟-5，17-二羟基-19-去甲-5α，17α-孕-9-烯-3-酮2，2-二甲基丙烷-1，3-二基缩酮
在-78℃，将6.76g a)制备的化合物的140ml无水甲苯溶液添加到27.9g浓缩五氟碘乙烷的140ml无水甲苯溶液中。在该温度下添加66.3ml 1.5摩尔溶液的甲基锂/溴化锂络合物的乙醚溶液。随后将反应混合物在0℃搅拌一小时。然后将其倒入饱和氯化铵水溶液中。将产物用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。对所得粗产物进行硅胶上的色谱法(用己烷/乙酸乙酯混合物)，得到3.73mg标题化合物，为白色泡沫。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.30d(J＝9Hz，2H，芳基)；7.17d(J＝9Hz，2H，芳基)；6.67dd(J＝17Hz+11Hz，1H，乙烯基)；5.71dbr(J＝17Hz，1H，乙烯基)；5.20dbr(J＝11Hz，1H，乙烯基)；4.45s(1H，5-OH)；4.31dbr(J＝6.5Hz，1H，H-11)；3.53m(2H，3-缩酮)；3.51m(J＝11.4Hz，1H，3-缩酮)；3.42m(J＝11.4Hz，1H，3-缩酮)；1.05s(3H，3-缩酮)；0.85s(3H，3-缩酮)；0.54s(3H，H-18)。
c)11β-[4-(1，2-二羟基乙基)苯基]-20，20，21，21，21-五氟-5，17-二羟基-19-去甲-5α，17α-孕-9-烯-3-酮2，2-二甲基丙烷-1，3-二基缩酮
将1.68ml磷酸二氢钾和磷酸氢二钾的缓冲水溶液(pH 7.00)和206mg三甲胺N-氧化物添加到1g按照实施例1b)制备的化合物的8.4ml四氢呋喃溶液中。在0℃滴加4.3ml 250mg四氧化锇的50ml丁醇溶液。将反应混合物在室温下搅拌三小时，然后倒入饱和硫代硫酸钠水溶液中。将产物用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。对所得粗产物进行硅胶上的色谱法(用己烷/乙酸乙酯混合物)，得到860mg标题化合物，为白色泡沫。获得苯乙醇的差向异构体的混合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.25d(J＝9Hz，2H，芳基)；7.20d(J＝9Hz，2H，芳基)；4.78m(1H，CHOH)；4.44s(1H，5-OH)；4.32dbr(J＝6.5Hz，1H，H-11)；3.73m(1H，CH2OH)；3.65m(1H，CH2OH)；3.54m(2H，3-缩酮)；3.52m(J＝11.0Hz，1H，3-缩酮)；3.44m(J＝11.0Hz，1H，3-缩酮)；1.04s(3H，3-缩酮)；0.87s(3H，3-缩酮)；0.51s(3H，H-18)。
d)11β-[4-(1，2-二羟基乙基)苯基]-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮
将200mg实施例1c)所述的化合物在3ml甲醇中与141μl半浓缩的硫酸水溶液在室温下搅拌一小时。然后将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。进行硅胶上的柱色谱法(用己烷/乙酸乙酯混合物)，得到78mg标题化合物，为无色泡沫。获得苯乙醇的差向异构体的混合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.25d(J＝9Hz，2H，芳基)；7.15d(J＝9Hz，2H，芳基)；5.77s(1H，H-4)；4.74m(1H，CHOH)；4.42dbr(J＝7Hz，1H，H-11)；3.69m(1H，CH2OH)；3.59m(1H，CH2OH)；0.56s(3H，H-18)。
实施例2：11β-[4-[(1R)-1，2-二羟基乙基]苯基]-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮的合成
a)(R)-1-(4-溴苯基)-1，2-乙二醇：
Figure A20078004247600111
将17.0g碳酸钾和40.4g铁氰化钾溶于190ml正丁醇和190ml水的混合物中。然后添加30mg锇酸钾和300mg(DHQD)2PHAL并将溶液冷却到0℃。然后在0℃添加7.5g 4-溴苯乙烯并将混合物搅拌过夜。通过添加30g亚硫酸钠对其进行后处理。用300ml乙酸乙酯萃取反应溶液。将有机相用硫酸钠干燥并浓缩，得到7.3g白色固体。
收率：7.3g＝理论值的82.1％
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.50d(J＝9Hz，2H，芳基)；7.25d(J＝9Hz，2H，芳基)；4.80dd(J＝4.4Hz+3.6Hz，1H)；3.70m(2H)；2.50sbr(2H，OH)。
产物的NMR数据与文献(T.Barlow，A.Dipple，Chem.Res.Toxicol.1998，11，44-53)中所述的NMR数据一致。
b)(R)-4-(4-溴苯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环：
Figure A20078004247600112
将3.5g实施例2a)所述的二醇悬浮于100ml丙酮中。添加30ml 2，2-二甲氧基丙烷和0.3ml浓硫酸。在2小时后，将100ml饱和碳酸氢钠溶液添加到反应混合物中并将产物用3×50ml乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到3.7g白色固体。图1显示(R)-4-(4-溴苯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环的CD谱。
收率：3.7g＝理论值的58.8％
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.48d(J＝9Hz，2H，芳基)；7.25d(J＝9Hz，2H，芳基)；5.04dd(J＝9Hz+8.2Hz，1H)4.30dd(J＝9Hz+8.2Hz，1H)；3.16dd(J＝9Hz+9Hz，1H)；1.53s(3H)；1.48s(3H)。
c)20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-5，10α-环氧-19-去甲-5α，17α-孕-9(11)-烯-3-酮2，2-二甲基丙烷-1，3-二基缩酮
Figure A20078004247600121
在-70℃，将50g 5，10-环氧-5α，10α-雌-9(11)-烯-3，17-二酮3-(2，2-二甲基丙烷-1，3-二基)缩酮(关于制备，参考Tetrahedron Lett.26，2069-2072(1985))添加到在500ml无水甲苯中的116g浓缩五氟碘乙烷中。在同一温度下添加290ml 1.5摩尔溶液的甲基锂/溴化锂络合物的乙醚溶液。随后将反应混合物在0℃搅拌一小时。然后将其添加到饱和氯化铵水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物溶于200ml丙酮中，并添加450ml水。将沉淀出来的产物滤出并在真空下干燥。
收率：61.6g(理论值的93％)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝6.04 brd(J＝2.5Hz，1H，乙烯基)；3.60d(J＝11.31H)；3.46d(J＝11.3Hz)；3.39 dd(J＝11.3Hz+9.5Hz，1H)；2.51 dbr(J＝10.6Hz，1H)；1.06s(3H)；0.93s(3H)；0.85s(3H)。
d)11β-{4-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]苯基}-20，20，21，21，21-五氟-5，17-二羟基-19-去甲-5α，17α-孕-9-烯-3-酮2，2-二甲基丙烷-1，3-二基缩酮
Figure A20078004247600131
将387mg镁屑悬浮于3ml THF中，并在搅拌下添加50μl二溴乙烷。在65℃，将4.35g实施例2b)所述的缩酮的16ml THF溶液缓慢添加到所述悬浮液中。将所得溶液冷却到0℃。添加21.5mg CuCl和2.75g实施例2c)制备的化合物的11ml THF溶液。将反应混合物在20℃搅拌2小时，然后添加28ml 10％NH4Cl溶液。将反应混合物用20ml MTB醚萃取。将有机相浓缩并通过在120g硅胶上的色谱法纯化所得固体(5.9g)，使用己烷/乙酸乙酯作为流动相，得到3.2g产物，为白色固体。
收率：3.2g＝理论值的85％
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ＝7.23d(J＝9Hz，2H，芳基)；7.20d(J＝9Hz，2H，芳基)；5.03dd(J＝9Hz+8.4Hz，1H)；4.46s(1H，OH)；4.33dbr(J＝6.5Hz，1H)；4.27dd(J＝9Hz+8.4Hz，1H)；3.68dd(J＝9Hz+9Hz，1H)；1.56s(3H)；1.49s(3H)；1.07s(3H)；0.86s(3H)；0.50s(3H)。
e)11β-[4-[(1R)-1，2-二羟基乙基]苯基]-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮
Figure A20078004247600132
将2.5g实施例2d)所述的化合物溶于20ml THF，添加2.5ml半浓缩硫酸水溶液并将反应混合物在20℃搅拌三小时。然后将其倒入60ml饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。通过硅胶上的柱色谱法(用二氯甲烷/丙酮混合物)纯化，得到1.2g标题化合物，为无色泡沫。图2显示11β-[4-[(1R)-1，2-二羟基乙基]苯基]-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮的CD谱。
收率：1.2g＝理论值的61.2％
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.25 d(J＝9Hz，2H，芳基)；7.15d(J＝9Hz，2H，芳基)；5.77s(1H，H-4)；4.74m(1H，CHOH)；4.42dbr(J＝7Hz，1H，H-11)；3.69m(1H，CH2OH)；3.59m(1H，CH2OH)；0.56s(3H，H-18)。
实施例3a：20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-11β-[4-(羟基乙酰基)苯基]-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮的合成
a)20，20，21，21，21-五氟-11β-[4-(羟基乙酰基)苯基]-5，17-二羟基-19-去甲-5α，17α-孕-9-烯-3-酮2，2-二甲基丙烷-1，3-二基缩酮
在室温下，将283μl叔丁基过氧化氢滴加到3.6mg三氧化铬的7ml二氯甲烷溶液中。然后滴加450mg实施例1c)制备的化合物的7ml二氯甲烷溶液。将混合物在室温下搅拌三小时。通过添加二甲硫终止反应。将混合物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。对所得粗产物进行硅胶上的色谱法(用己烷/乙酸乙酯混合物)，得到87mg标题化合物，为白色泡沫。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.83d(J＝9Hz，2H，芳基)；7.37d(J＝9Hz，2H，芳基)；4.84m(2H，CH2OH)；4.37dbr(J＝6.5Hz，1H，H-11)；3.53m(2H，3-缩酮)；3.47m(J＝11.0Hz，1H，3-缩酮)；3.42m(J＝11.0Hz，1H，3-缩酮)；1.04s(3H，3-缩酮)；0.85s(3H，3-缩酮)；0.49s(3H，H-18)。
b)20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-11β-[4-(羟基乙酰基)苯基]-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮
与实施例1d)所述的方法类似，使87mg 3a)所述的化合物在1.4ml甲醇中与62μl半浓缩的硫酸水溶液反应，得到25mg标题化合物，为无色泡沫。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.86d(J＝9Hz，2H，芳基)；7.34d(J＝9Hz，2H，芳基)；5.81s(1H，H-4)；4.85 dbr(J＝5Hz，2H，CH2OH)；4.50 dbr(J＝7Hz，1H，H-11)；3.50 tbr(J＝5Hz，1H，OH)；0.57s(3H，H-18)。
实施例3b：20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-11β-[4-(羟基乙酰基)苯基]-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮的备选合成
a)[[2-(4-溴苯基)-1，3-二氧戊环-2-基]甲氧基](1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷
将73.5g 2-(4-溴苯基)-1，3-二氧戊环-2-甲醇溶于800ml N，N-二甲基甲酰胺中。添加38.6g咪唑和51.3g叔丁基二甲基氯硅烷。将其在23℃搅拌12小时。然后，将反应混合物倒入碳酸氢钠的饱和水溶液中。将其再搅拌30min。然后将它用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。将粗产物通过柱色谱法纯化。获得103.21g产物(理论值的97.5％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.45d(J＝9Hz，2H，芳基)；7.37d(J＝9Hz，2H，芳基)；4.08m(2H，缩酮)；3.84m(2H，缩酮)，0.83s(9H，叔丁基-Si)；-0.05s(6H，Me-Si)。
b)11β-[4-[2-[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]-1，3-二氧戊环-2-基]苯基]-20，20，21，21，21-五氟-5，17-二羟基-19-去甲-5α，17α-孕-9-烯-3-酮2，2-二甲基丙烷-1，3-二基缩酮
将0.3ml二溴乙烷添加到6.22g镁屑的80ml THF悬浮液中。然后，缓慢添加95.5g 3ba)的900ml THF溶液。将温度保持在低于50℃。然后，将其在50℃搅拌1h。然后，将反应混合物冷却到0℃并添加400mg CuCl。在继续再搅拌10分钟后，在0℃添加20g 2c)所述的化合物的200ml THF溶液。将混合物在0℃搅拌2小时，然后使其温热到23℃。在23℃继续再搅拌12小时。然后将反应混合物倒入氯化铵的饱和溶液中。将其再搅拌30分钟，然后将其用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。将粗产物通过柱色谱法纯化。获得31g产物(理论值的97％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.40d(J＝9Hz，2H，芳基)；7.20d(J＝9Hz，2H，芳基)；4.49s(1H，OH)；4.36 dbr(J＝6.5Hz，1H)；4.12m(2H，缩酮)，3，90(2H，缩酮)，3.79m(4H，缩酮)；3.50m(2H)，1.09s(3H)；0.94s(3H)；0.90(9H，叔丁基-Si)，0.57s(3H)；0.00(6H，Me-Si)。
c)20，20，21，21，21-五氟-5，17-二羟基-11β-[4-[2-(羟甲基)-1，3-二氧戊环-2-基]苯基]-19-去甲-5α，17α-孕-9-烯-3-酮2，2-二甲基丙烷-1，3-二基缩酮
将四丁基氟化铵(0.6ml 1摩尔溶液的THF溶液)添加到470mg化合物3bb)的5ml THF溶液中。将其在23℃搅拌2小时。然后，将反应混合物倒入氯化铵的饱和溶液中。将其再搅拌30分钟，然后将其用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。将粗产物通过柱色谱法纯化。获得318mg产物(理论值的80％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.34d(J＝9Hz，2H，芳基)；7.18d(J＝9Hz，2H，芳基)；4.44s(1H，OH)；4.30dbr(J＝6.5Hz，1H，H-11)；4.10m(2H，缩酮)，3.88m(2H，缩酮)；3.70m(4H，缩酮)，3，50m(2H)；1.02s(3H)；0.88s(3H)；0.50s(3H)。
dα)来自3bb的20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-11β-[4-(羟基乙酰基)苯基]-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮：
Figure A20078004247600171
将15ml半浓缩的硫酸水溶液添加到15g实施例3bb所述的化合物的150ml THF溶液中。将它在23℃搅拌2.5小时。然后，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。将其再搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。将粗产物通过柱色谱法纯化。获得7.99g产物(理论值的80％)。
dβ)来自3bc的20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-11β-[4-(羟基乙酰基)苯基]-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮：
使300mg 3bc和半浓缩的硫酸水溶液在THF中与实施例3dα所述的程序类似地进行反应，获得198mg(理论值的85％)产物。
实施例4：雌性大鼠的流产试验
在常规饲养和喂养条件下，在交配后5-7天，在妊娠大鼠(每组6只大鼠)上试验本发明的孕酮受体拮抗剂的抗促孕作用。
在成功交配后，将妊娠动物(在妊娠第1天＝d1p.c.，在阴道涂片中存在精子)随机分成治疗组和对照组。然后从第5天至第7天(d5-d7p.c.)，每天给每只动物皮下注射1.5mg/kg受试物(实施例1的11β-[4-(1，2-二羟基乙基)苯基]-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮或实施例3的20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-11β-[4-(羟基乙酰基)苯基]-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮)或1.0ml/kg载体(苯甲酸苄酯/蓖麻油：1+4[v/v])。
在第9天(d9p.c.)进行尸检。检查子宫中存在的植入位置作为抗促孕作用的参数。将在第9天(d9p.c.)完全不存在植入位置以及存在病理性、出血性或其它异常植入位置评价为流产。流产试验的结果示于表1。
表1：流产试验的结果
  受试物   日剂量[mg/kg]   流产率[％]
  11β-[4-(1，2-二羟基乙基)苯基]-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮(实施例1) 1.5 100
  20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-11β-[4-(羟基乙酰基)苯基]-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮(实施例3) 1.5 100
实施例5：测定家兔的McPhail指数
在常规饲养和喂养条件下，对35天大的家兔试验本发明的孕酮受体拮抗剂的抗促孕功效。
作为准备手段，从第1天至第4天用5.0μg/kg/d 17β-雌二醇皮下治疗动物。为了测定抗促孕功效，从第7天至第10天，用0.2mg/kg/d孕酮和3mg/kg/d受试物(实施例1的11β-[4-(1，2-二羟基乙基)苯基]-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮或实施例3的20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-11β-[4-(羟基乙酰基)苯基]-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮)同时皮下治疗动物。所用的载体是比率为1+4(v/v)的苯甲酸苄酯和蓖麻油的混合物。
在开始治疗后第11天进行尸检。取出子宫并固定供组织学。通过光学显微镜测定McPhail指数(腺样分化(glandular differentiation)的程度)(评价：1＝无腺样分化；4＝最大腺样分化)，作为抗促孕功效的参数(抑制由孕酮引起的腺样分化)。所得的McPhail指数示于表2。
表2：McPhail指数
受试物   日剂量[mg/kg]  McPhail指数[中位值]
  11β-[4-(1，2-二羟基乙基)苯基]-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮(实施例1+孕酮) 3.0+0.2 1.0
  20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-11β-[4-(羟基乙酰基)苯基]-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮(实施例3+孕酮) 3.0+0.2 1.0
实施例6a：11β-[4-(1，2-二羟基乙基)苯基]-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮和20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-11β-[4-(羟基乙酰基)苯基]-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮在人肝微粒体(HLM)内的代谢稳定性
使用人肝微粒体(HLM)评价通式I的物质的代谢稳定性。
使用振荡浴，将HLM和NADPH生成系统(双份)在37℃温育。按照下表新鲜制备温育混合物(由辅因子溶液、磷酸钾缓冲液和微粒体制剂组成)。
  缓冲液   磷酸钾，100mM，pH 7.4
  缓冲液中的重建系统：
  NADP   1.2mM
  葡糖-6-磷酸   8.0mM
  葡糖-6-磷酸脱氢酶   1.4单位/ml
  MgCl2   5.0mM
  KCl   38.0mM
  蛋白质浓度(HLM)   1.0mg/ml
温育体积为0.25ml。将温育混合物在37℃预温育三分钟。通过添加受试物(最终浓度50μM)开始反应。在60分钟的温育时间后，通过添加250μl甲醇终止反应，然后将混合物离心以使蛋白质成丸。将样品保存在-18℃供后续RP-HPLC分析。
根据RP-HPLC分析，在上清液中回收了约70％所用的11β-[4-(1，2-二羟基乙基)苯基]-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮和约80％所用的20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-11β-[4-(羟基乙酰基)苯基]-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮。
实施例6b：11β-(4-乙酰基苯基)-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮在人肝微粒体(HLM)内的代谢稳定性
使用人肝微粒体(HLM)评价通式I的物质的代谢稳定性。
使用振荡浴，将HLM和NADPH生成系统(双份)在37℃温育。按照下表新鲜制备温育混合物(由辅因子溶液、磷酸钾缓冲液和微粒体制剂组成)。
  缓冲液   磷酸钾，100mM，pH 7.4
  缓冲液中的重建系统：
  NADP   1.2mM
  葡糖-6-磷酸   8.0mM
  葡糖-6-磷酸脱氢酶   1.4单位/ml
  MgCl2   5.0mM
  KCl   38.0mM
  蛋白质浓度(HLM)   0.4mg/ml
温育体积为0.25ml。将温育混合物在37℃预温育三分钟。通过添加受试物(最终浓度10μM)开始反应。在60分钟的温育时间后，通过添加250μl甲醇终止反应，然后将混合物离心以使蛋白质成丸。将样品保存在-18℃供后续RP-HPLC分析。
根据RP-HPLC分析，在上清液中回收了60％所用的11β-(4-乙酰基苯基)-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮。
实施例7：11β-[4-(1，2-二羟基乙基)苯基]-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮和20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-11β-[4-(羟基乙酰基)苯基]-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮在具有人孕酮A或孕酮B受体和MTV-LUC报道基因构建体的人神经母细胞瘤细胞(SK-N-MC细胞)的稳定转染子中的抗促孕作用
将用质粒稳定转染的、表达人孕酮受体B(pRChPR-B-neo)或人孕酮受体A(pRChPR-A-neo)和报道基因构建体(pMMTV-LUC)的SK-N-MC细胞(人神经母细胞瘤细胞)，在不存在(阴性对照)或存在递增量的11β-[4-(1，2-二羟基乙基)苯基]-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮或20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-11β-[4-(羟基乙酰基)苯基]-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮(0.01nmol/l、0.1nmol/l、1nmol/l、10nmol/l、100nmol/l和1μmol/l)的情况下温育24小时，以测定激动功效。用合成促孕激素普美孕酮(0.01nmol/l、0.1nmol/l、1nmol/l、10nmol/l、100nmol/l和1μmol/l)处理细胞，作为报道基因诱导的阳性对照。为了测定拮抗活性，用0.1nmol/l普美孕酮并且另外用递增量的11β-[4-(1，2-二羟基乙基)苯基]-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮或20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-11β-[4-(羟基乙酰基)苯基]-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮(0.01nmol/l、0.1nmol/l、1nmol/l、10nmol/l、100nmol/l和1μmol/l)处理细胞。用递增量的孕酮受体拮抗剂11β-(4-乙酰基苯基)-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮(1pmol/l、0.01nmol/l、0.1nmol/l、1nmol/l、10nmol/l和100nmol/l)温育细胞，作为抑制报道基因转录的阳性对照。测定细胞溶解产物中的LUC报道基因(LUC＝荧光素酶)的活性并将其测量为RLU(相对光单位)。将所有测得值表示为功效百分比(相对LUC活性为均值加/减标准偏差(n＝3次实验))和EC50或IC50浓度。
a)激动活性
11β-[4-(1，2-二羟基乙基)苯基]-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮和20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-11β-[4-(羟基乙酰基)苯基]-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮都没有显示对PR-A或PR-B的LUC活性诱导(与普美孕酮阳性对照相反，普美孕酮诱导报道基因，为剂量的函数)。表3显示两种受试物和普美孕酮的激动活性。
表3：11β-[4-(1，2-二羟基乙基)苯基]-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮或20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-11β-[4-(羟基乙酰基)苯基]-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮的激动活性
b)拮抗活性：
11β-[4-(1，2-二羟基乙基)苯基]-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮和20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-11β-[4-(羟基乙酰基)苯基]-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮均显示对由0.1nmol/l普美孕酮对两种孕酮受体亚型诱导的LUC活性(100％)的剂量依赖性抑制。表4显示两种受试物与11β-(4-乙酰基苯基)-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮相比的激动活性。
表4：11β-[4-(1，2-二羟基乙基)苯基]-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮或20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-11β-[4-(羟基乙酰基)苯基]-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮的拮抗活性
Figure A20078004247600222
这些数据显示，11β-[4-(1，2-二羟基乙基)苯基]-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮和20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-11β-[4-(羟基乙酰基)苯基]-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮是稳定表达孕酮受体A或孕酮受体B的SK-N-MC细胞中的两种孕酮受体亚型的纯拮抗剂。两种化合物均未显示出对一种孕酮受体亚型的任何选择性。然而，11β-[4-(1，2-二羟基乙基)苯基]-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮对于孕酮受体的效力比11β-(4-乙酰基苯基)-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮低约130倍。20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-11β-[4-(羟基乙酰基)苯基]-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮比11β-(4-乙酰基苯基)-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮弱约13倍。稳定转染的细胞系表达大约500fm(毫微微摩尔)PR-A或PR-B。

Claims (25)

1.通式I的孕酮受体拮抗剂：
Figure A2007800424760002C1
式I
其中R1可以是氢原子并且R2可以是羟基，或者R1和R2可以一起为氧代基团。
2.11β-[4-(1，2-二羟基乙基)苯基]-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮。
3.11β-[4-[(1R)-1，2-二羟基乙基]苯基]-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮。
4.11β-[4-[(1S)-1，2-二羟基乙基]苯基]-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮。
5.20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-11β-[4-(羟基乙酰基)苯基]-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮。
6.药物，其包含权利要求1的孕酮受体拮抗剂。
7.权利要求6的药物，其包含11β-[4-(1，2-二羟基乙基)苯基]-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮。
8.权利要求7的药物，其包含11β-[4-[(1R)-1，2-二羟基乙基]苯基]-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮。
9.权利要求7的药物，其包含11β-[4-[(1S)-1，2-二羟基乙基]苯基]-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮。
10.权利要求6的药物，其包含20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-11β-[4-(羟基乙酰基)苯基]-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮。
11.权利要求1的孕酮受体拮抗剂用于制备用于治疗子宫内膜异位症、肌瘤或激素依赖性肿瘤尤其是乳癌的药物和用于女性避孕的药物制剂的用途。
12.权利要求11的用途，其包括11β-[4-(1，2-二羟基乙基)苯基]-17β-羟基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮。
13.权利要求12的用途，其包括11β-[4-[(1R)-1，2-二羟基乙基]苯基]-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮。
14.权利要求12的用途，其包括11β-[4-[(1S)-1，2-二羟基乙基]苯基]-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮。
15.权利要求11的用途，其包括20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-11β-[4-(羟基乙酰基)苯基]-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮。
16.11β-(4-乙烯基苯基)-20，20，21，21，21-五氟-5，17-二羟基-19-去甲-5α，17α-孕-9-烯-3-酮2，2-二甲基丙烷-1，3-二基缩酮，其作为制备所述通式I的孕酮受体拮抗剂的中间体。
17.11β-[4-(1，2-二羟基乙基)苯基]-20，20，21，21，21-五氟-5，17-二羟基-19-去甲-5α，17α-孕-9-烯-3-酮2，2-二甲基丙烷-1，3-二基缩酮，其作为制备所述通式I的孕酮受体拮抗剂的中间体。
18.20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-5，10α-环氧-19-去甲-5α，17α-孕-9(11)-烯-3-酮2，2-二甲基丙烷-1，3-二基缩酮，其作为制备所述通式I的孕酮受体拮抗剂的中间体。
19.11β-{4-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]苯基}-20，20，21，21，21-五氟-5，17-二羟基-19-去甲-5α，17α-孕-9-烯-3-酮2，2-二甲基丙烷-1，3-二基缩酮，其作为制备所述通式I的孕酮受体拮抗剂的中间体。
20.11β-[4-[2-[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]-1，3-二氧戊环-2-基]苯基]-20，20，21，21，21-五氟-5，17-二羟基-19-去甲-5α，17α-孕-9-烯-3-酮2，2-二甲基丙烷-1，3-二基缩酮，其作为制备孕酮受体拮抗剂20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-11í-[4-(羟基乙酰基)苯基]-19-去甲-17a-孕-4，9-二烯-3-酮的中间体。
21.20，20，21，21，21-五氟-5，17-二羟基-11β-[4-[2-(羟甲基)-1，3-二氧戊环-2-基]苯基]-19-去甲-5α，17α-孕-9-烯-3-酮2，2-二甲基丙烷-1，3-二基缩酮，其作为制备孕酮受体拮抗剂20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-11í-[4-(羟基乙酰基)苯基]-19-去甲-17a-孕-4，9-二烯-3-酮的中间体。
22.权利要求1-7中任一项的化合物，其为分离的形式，优选为固体形式。
23.权利要求3或4中任一项的化合物，其基本上不含权利要求3或4的另一化合物。
24.权利要求6-10中任一项的药物，其适合口服给药，优选作为单位剂型。
25.权利要求6-10或11中任一项的药物，其包含0.01mg-100mg权利要求1的化合物。
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