CN101421261B - 用作黄体酮受体调节剂的四环甾族衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及四环甾族衍生物、含它们的药用组合物以及它们在治疗由黄体酮或糖皮质激素受体调节的紊乱和病症中的应用。

Description

用作黄体酮受体调节剂的四环甾族衍生物
发明领域
本发明涉及四环甾族衍生物、含它们的药用组合物以及它们在治疗由黄体酮或糖皮质激素(glucocorticoid)受体调节的紊乱和病症中的应用。更具体地说，本发明化合物用于以下紊乱的治疗，所述紊乱包括(但不限于)：继发性闭经；功能失调性出血；子宫平滑肌瘤；子宫内膜异位；多囊性卵巢综合征；子宫内膜、卵巢、乳腺、结肠和/或前列腺的癌和腺癌，II型糖尿病、口服葡萄糖耐量减低、血液葡萄糖水平升高和X综合征。本发明化合物还用作避孕药和用于使周期性经血的副作用减至最低(如用于治疗经期前综合征)以及用于避孕。
发明背景
细胞内受体是一类牵涉到调节基因蛋白的结构上相关的蛋白质。甾族受体是这些受体的亚组，包括黄体酮受体(PR)、雄激素受体(AR)、雌激素受体(ER)、糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)。通过这样的因子的基因调节，需要细胞内受体和相应的配体，所述配体具有以影响基因转录的方式选择性地结合至受体的能力。
已知黄体酮受体调节剂(孕激素类(progestagens))在哺乳动物的发育和体内平衡中起重要作用。已知黄体酮是乳腺发育、排卵和维持妊娠所必须的。目前，甾族黄体制剂的激动剂和拮抗剂在临床上被批准用于避孕、激素替代疗法(HRT)和疗病性流产。此外，有良好的临床前和临床证据，证明孕酮拮抗剂在治疗子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤(纤维瘤)、功能失调性子宫出血和乳腺癌中的价值。
已经证明，现行的甾族孕激素类相当安全并耐受良好。然而，有时报告有副作用(如乳腺触痛、头痛、抑郁和体重增加)，这归因于这些甾族孕激素类，或者单独使用或者与雌激素类化合物合用。
对于一个受体的甾族配体常常显示与其它的甾族受体的交叉反应性。作为实例，许多孕激素类也结合至糖皮质激素受体。非-甾族孕激素类与甾族没有分子的相似性，因而也可表现不同的物理化学性质、药物动力学(PK)参数、组织分布(如CNS对外周)以及，更重要的是，非-甾族孕激素类可不/较少显示与其它的甾族受体的交叉反应性。因此，在可预见的将来，非-甾族孕激素类将很可能显现作为在生殖药理学中起主要作用的因素。
已知，黄体酮受体以两种同工型形式存在：全长黄体酮受体同工型(PR-B)及其较短的负体(PR-A)。最近，已经对黄体酮受体敲除小鼠(PRKO，缺少受体的A-和B-形式两种)进行广泛的研究，该小鼠被特异性地敲除了PR-A同工型(PRAKO)和PR-B同工型(PRBKO)。在受精能力、子宫对排卵的容受性、子宫增生、乳腺增生、雌性小鼠的性接受程度、雄性小鼠的性活动和雄性小鼠的杀婴倾向的生理学研究中，发现对于PRKO、PRAKO和PRBKO的不同的表型。这些发现提供合成化学工作者以洞察力，不仅构造选择性黄体酮受体调节剂(SPRM)，也构造PR-A或PR-B选择性黄体酮受体调节剂。
黄体酮在生殖健康和生殖机能中起主要作用。已充分确定，其作用于，例如，子宫、乳腺、子宫颈和下丘脑-垂体单元。黄体酮以及黄体酮拮抗剂的作用由黄体酮受体(PR)介导。在靶细胞中，黄体酮使PR产生戏剧性的构象变化，该变化与使PR从非-DNA结合形成转化为将结合至DNA的形式相关联。此转化伴随着相关的热休克蛋白和二聚作用丢失。然后，激活的PR二聚体结合至黄体酮应答基因的启动子区域中的特异性的DNA序列。相信激动剂-结合的PR通过与作为受体和一般转录机制之间的桥接因子的辅激活因子联合激活转录。随后增加转录的速率，在细胞和组织水平产生激动效应。这些黄体酮受体配体表现出从纯拮抗剂到混合的激动剂/拮抗剂范围的活性谱。
1982年，宣布发现结合至黄体酮受体、拮抗黄体酮受体的作用和拮抗黄体酮作用的化合物。虽然化合物，诸如雌激素类和某些酶抑制剂可存在内源性黄体酮的生理作用，术语“抗孕酮”被限制用于那些结合至孕酮受体的化合物。来自医学研究所(Institute of Medicine(Donaldson，Molly S.；Dorflinger，L；Brown，Sarah S.；Benet，Leslie Z.，编辑，米非司酮(RU486)和其它抗孕酮的临床应用(ClinicalApplications of Mifepristone(RU486)和Other antiprogestins)，抗孕酮委员会：评估学科，医学研究所，国家学术出版社(Committee onantiprogestins：Assessing the science，Institute of medicine，NationalAcademy Press)，1993))的报告概述了许多与抗孕酮作用相关的病症。鉴于黄体酮在生殖中所起的关键性作用，抗孕酮可对生育控制，包括避孕、催经和药物阻止妊娠产生影响并不令人惊奇，但是还有许多其它的潜在用途已经被小规模临床或临床前研究所支持：诸如生产和分娩；治疗子宫平滑肌瘤(纤维瘤)、治疗子宫内膜异位；HRT；乳腺癌；男性避孕等。
黄体酮激动剂的作用和用途已被充分认可。另外，最近显示，某些与已知抗孕酮剂在结构上相关的化合物，在某些生物系统中具有激动活性(如，典型的孕酮作用I，雌激素刺激的未成熟兔子宫(theclassical progestin effects I the estrogen-primed immature rabbit uterus；cf.C.E.Cook等，Life Sciences，52，155-162(1993))。这样的化合物在人细胞源受体系统中是部分激动剂，它们结合至与孕酮和抗孕酮位点两者截然不同的位点(Wagner等，Proc.Natl.Acad.Sci.，93，8739-8744(1996))。这样，可将普通类别的抗孕酮剂再分类，它们在临床表现上可不同。
模仿黄体酮(激动剂)的一些作用、拮抗这些作用(拮抗剂，抗孕酮)或表现出混合作用(部分激动剂或混合激动剂/拮抗剂)的化合物，称为黄体酮受体调节剂(PRMs)，可用于治疗多种疾病状态和病症。PR激动剂已经被用于女性避孕药和用于绝经后激素疗法。最近在妇女和非人灵长类的研究显示，PR拮吉抗剂还可有效作为避孕药和用于治疗多种妇产科疾病，包括纤维瘤、子宫内膜异位，并且可能地，治疗激素依赖性癌症。临床上可获得的PR激动剂和拮抗剂是甾族化合物，而由于其与其它的甾族受体的功能性相互作用，常常产生多种不同的副作用。最近，出现了众多的受体-选择性非-甾族PR激动剂和拮抗剂。由于在结构上与甾族类截然不同，非-甾族PR拮抗剂在选择性拮抗其它的甾族受体上可具有更大潜力。
发明简述
本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐、酯和前药
Figure G2007800135609D00041
其中
R1选自-NRARB、-O-RA、-S-RA和-SO2-RA；其中RA和RB各自独立选自氢和C1-4烷基；
R2选自C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、卤代C1-4烷基、C2-4烯基、-C2-4烯基-OH、-C2-4烯基-CF3、C2-4炔基、-C2-4炔基-CF3、-C2-4炔基-苯基、-C(O)-C2-4烷基、-C(O)-C2-4烯基和-C(O)-苯基；其中的苯基，不论是单独或作为取代基的一部分，被1-2个独立选自下列的取代基任选取代：卤素、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
R3为-OH；
或者，R2和R3与它们连接的碳原子结合在一起，形成C(O)或2-(3-亚甲基-四氢-呋喃基)。
本发明还涉及式(II)化合物及其药学上可接受的盐、酯和前药
其中
R1选自-NRARB、-O-RA、-S-RA和-SO2-RA；其中RA和RB各自独立选自氢和C1-4烷基；
R2选自C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、卤代C1-4烷基、C2-4烯基、-C2-4烯基-OH、-C2-4烯基-CF3、C2-4炔基、-C2-4炔基-CF3、-C2-4炔基-苯基、-C(O)-C2-4烷基、-C(O)-C2-4烯基和-C(O)-苯基；其中的苯基，不论是单独或作为取代基的一部分，被1-2个独立选自下列的取代基任选取代：卤素、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基。
本发明的例证是包含药学上可接受的载体和依据本文描述的方法制备的产物的药用组合物。本发明的例证是通过将依据本文描述的方法制备的产物与药学上可接受的载体混合而制备的药用组合物。本发明的例证是制备药用组合物的方法，所述方法包括将依据本文描述的方法制备的产物与药学上可接受的载体混合。
作为本发明例证的是治疗由至少一种黄体酮受体介导的紊乱的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效治疗量的、以上描述的任何化合物或药用组合物。
在另一个实施方案中，本发明化合物用于治疗由至少一种糖皮质激素受体介导的紊乱，该方法包括给予有需要的患者有效治疗量的、以上描述的任何化合物或药用组合物。
在另一个实施方案中，本发明化合物用于治疗选自下列的紊乱：继发性闭经；功能失调性出血；子宫平滑肌瘤；子宫内膜异位；多囊性卵巢综合征；子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢腺癌、乳腺腺癌、结肠腺癌、前列腺腺癌、周期性经血的副作用或用于避孕；包括给予有需要的患者有效治疗量的、以上描述的任何化合物或药用组合物。
在另一个实施方案中，本发明化合物用于治疗选自下列的紊乱：II型糖尿病、口服葡萄糖耐量减低、血液葡萄糖水平升高和X综合征；包括给予有需要的患者有效治疗量的、以上描述的任何化合物或药用组合物。
本发明另一个实例是本文描述的任何化合物，在制备用于在需要的患者中治疗由黄体酮或糖皮质激素受体介导的紊乱的药物中的应用，所治疗的紊乱选自(a)继发性闭经；(b)功能失调性出血；(c)子宫平滑肌瘤；(d)子宫内膜异位；(e)多囊性卵巢综合征；(f)子宫内膜癌、(g)卵巢癌，(h)乳腺癌、(i)结肠癌、(j)前列腺癌、(k)卵巢腺癌、(1)乳腺腺癌、(m)结肠腺癌，(n)前列腺腺癌、(o)周期性经血的副作用、(p)II型糖尿病、(q)口服葡萄糖耐量减低、(r)血液葡萄糖水平升高、(s)X综合征，或(t)在需要的对象中用于避孕。
发明详述
本发明涉及式(I)和式(II)化合物
Figure G2007800135609D00061
其中R1、R2和R3如本文定义。本发明的式(I)化合物作为黄体酮受体调节剂和/或糖皮质激素受体调节剂是有用的，其用于治疗以下紊乱，包括，但不限于继发性闭经；功能失调性出血；子宫平滑肌瘤；子宫内膜异位；多囊性卵巢综合征；子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢腺癌、乳腺腺癌、结肠腺癌、前列腺腺癌、周期性经血的副作用、II型糖尿病、口服葡萄糖耐量减低、血液葡萄糖水平升高和X综合征，或用于避孕。
在本发明的一个实施方案中，R1选自NRARB、-ORA、-SRA和-SO2-RA；其中RA和RB各自独立选自氢和C1-2烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R1选自NRARB、-ORA、-SRA和-SO2-RA；其中RA和RB各自独立选自C1-2烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R1选自-SRA；其中RA选自C1-3烷基，优选甲硫基。
在本发明的另一个实施方案中，R1选自二甲基氨基、甲氧基、甲硫基和甲磺酰基。在本发明的另一个实施方案中，R1选自二甲基氨基、甲氧基和甲硫基。
在本发明的一个实施方案中，R2选自自C1-4烷基、氟代C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、C2-4烯基、-C2-4烯基-OH、-C2-4烯基-CF3、C2-4炔基、-C2-4炔基-CF3、-C2-4炔基-苯基、-C(O)-C2-4烷基和-C(O)-C2-4烯基；其中的苯基被1-2个独立选自下列的取代基任选取代：卤素、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基和氟代C1-4烷氧基。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自氟代C1-3烷基、C2-4烯基、-C2-4烯基-OH、C2-4炔基；-C2-4炔基-CF3、-C2-4炔基-苯基和-C(O)-C2-4烯基；其中的苯基被1-2个独立选自下列的取代基任选取代：卤素、C1-4烷基和氟代C1-3烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自-CF2-CF3、-CCH、-CC-CH3和-CC-苯基；其中的苯基被1-2个独立选自下列的取代基任选取代：氟代或C1-4烷基。
在本发明的还一个实施方案中，R2选自-CC-苯基；其中的苯基被1-2个独立选自下列的取代基任选取代：卤素、C1-4烷基和氟代C1-3烷基。
在本发明的还一个实施方案中，R2选自-CF2-CF3、-CH(＝CH2)-CH3、-CH2-CH＝CH2、-CCH、-CC-CH3、-CC-CF3、-CC-苯基、-CC-(4-三氟甲基-苯基)、-CC-(4-叔丁基-苯基)、-CC-(2-氟-苯基)、-CC-(3-氟-苯基)、-CC-(4-氟-苯基)、-CC-(3，5-二氟-苯基)、-CH(＝CH2)-CH2-CH2-OH和-C(O)-CH＝CH2。
在本发明的还一个实施方案中，R2选自-CF2-CF3、-CH(＝CH2)-CH3、-CCH、-CC-苯基、-CC-(2-氟-苯基)、-CC-(4-氟-苯基)和-CC-(4-三氟甲基-苯基)。在本发明的还一个实施方案中，R2选自-CF2-CF3、-CH(＝CH2)-CH3、-CCH和-CC-CH3。
在本发明的一个实施方案中，R2和R3与它们连接的碳原子结合在一起，形成C(O)或2-(3-亚甲基-四氢-呋喃基)。在本发明的另一个实施方案中，R2和R3与它们连接的碳原子结合在一起，形成2-(3-亚甲基-四氢-呋喃基)。
在本发明的另一个实施方案中，其为选自列于下表1的代表性化合物的任何单个化合物或化合物的亚组。
本发明其它的实施方案，包括那些化合物，其中对一个或多个本文定义的变量所选择的取代基(即，R1、R2和R3)独立选择为选自如本文定义的完整清单的任何单个取代基或取代基的任何亚组。
本发明的代表性化合物如表1中所列。
表1：代表性式(I)和式(II)化合物
Figure G2007800135609D00091
Figure G2007800135609D00101
Figure G2007800135609D00111
Figure G2007800135609D00121
Figure G2007800135609D00131
Figure G2007800135609D00141
Figure G2007800135609D00151
Figure G2007800135609D00161
如本文使用的，“卤素”应该指氯、溴、氟和碘。
不论是单独或作为取代基的一部分使用，本文使用的术语“烷基”均包括直链和支链。例如，烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基等。除非另有所指，“C1-4烷基”应意指1-4个碳原子的碳链组合。
本文使用的术语“链烯基”不论是单独使用或是用作取代基的一部分，包括包含至少一个不饱和的双键(优选一至二个，更优选一个不饱和的双键)的直链或支链。例如，链烯基包括-CH＝CH2、2-丙烯基、3-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基等。除非另有说明，“C1-4链烯基”应该意指1-4个碳原子的链烯基碳链组合。
本文使用的术语“炔基”不论是单独使用或是用作取代基的一部分，包括直链或支链。例如，链炔基包括-C≡CH、2-丙炔基、3-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。除非另有说明，“C1-4炔基”应该意指1-4个碳原子的炔基碳链组合。
如在本文使用的，除非另有说明，术语“卤代C1-4烷基”应该意指被至少一个卤原子取代的，优选被至少一个氟原子取代的如上定义的任何C1-4烷基。适宜的实例包括，但不限于-CF3、-CH2-CF3、-CF2-CF2-CF2-CF3等。
如在本文使用的，除非另有说明，术语“氟代C1-4烷基”应该意指被至少一个氟原子取代的，优选被至少一个氟代原子取代的如上定义的任何C1-4烷基。适宜的实例包括，但不限于-CF3、-CH2-CF3、-CF2-CF2-CF2-CF3等。
除非另有所指，如本文使用的“烷氧基”应该指以上描述的直链或支链烷基的氧醚基团。例如，甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、正-己氧基等。
如在本文使用的，除非另有说明，术语“卤代C1-4烷氧基”应该意指被至少一个卤原子取代的，优选被至少一个氟原子取代的如上定义的任何C1-4烷氧基。适宜的实例包括，但不限于-OCF3、-OCH2-CF3、-OCF2-CF2-CF2-CF3等。
如在本文使用的，除非另有说明，术语“氟代C1-4烷氧基”应该意指被至少一个氟原子取代的，优选被至少一个氟代原子取代的如上定义的任何C1-4烷氧基。适宜的实例包括，但不限于-OCF3、-OCH2-CF3、-OCF2-CF2-CF2-CF3等。
如在本文使用的，符号“＊”应该指存在立构中心。
当具体基团被“取代”(如，苯基、芳基、杂环烷基、杂芳基)时，则该基团可具有独立选自取代基列表中的一个或多个取代基，优选1-5个取代基，更优选1-3个取代基，最优选1-2个取代基。
提及取代基时，术语“独立地”指当多于1个这样的取代基是可能的时候，这样的取代基可彼此相同或不同。
为了提供更多的选择表述，本文给出的一定数量的表达不用术语“大约”来限定。应该理解的是，术语术语“大约”明确使用与否，本文给出的每个数量均意指实际给出的值，并且也意指与这样的给出的值的近似值，这些值应基于本领域普通技术人员的合理推断，包括近似值是由于对于这样的给出值的实验和/或检测条件的原因。
本说明书中，特别是流程图和和实施例中使用的缩写如下：
DCE           ＝    二氯乙烷
DMF           ＝    N，N-二甲基甲酰胺
DMSO          ＝    二甲亚砜
Et3N          ＝    三乙胺
EtOAc         ＝    乙酸乙酯
EtOH          ＝    乙醇
FBS           ＝    胎牛血清
HPLC          ＝    高压液相色谱
MeOH          ＝    甲醇
n-BuLi        ＝    正-丁基锂
NMO           ＝    4-甲基吗啉N-氧化物
PR            ＝    黄体酮受体
TBS           ＝    叔丁基二甲基甲硅烷基
TBSCl         ＝    叔丁基二甲基氯代硅烷
TBSOTf        ＝    三氟甲基磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯
TES           ＝    三乙基甲硅烷基
Tf            ＝    三氟甲磺酸根(即-O-SO2-CF3)
Tf2O          ＝    三氟甲磺酸酐
THF           ＝    四氢呋喃
TIPS          ＝    三异丙基甲硅烷基
TsCl          ＝    对甲苯磺酰氯
TsOH          ＝    对甲苯磺酸
除非另有说明，本文所用的术语“由至少一种黄体酮受体介导的紊乱”应该包括任何紊乱，其症状和/或潜在的原因可由至少一种黄体酮受体的激动作用或拮抗作用所介导、治疗或预防。适宜的实例包括，但不限于继发性闭经；功能失调性出血；子宫平滑肌瘤；子宫内膜异位；多囊性卵巢综合征；子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢腺癌、乳腺腺癌、结肠腺癌、前列腺腺癌、周期性经血的副作用等。调节至少一种黄体酮受体的本发明化合物还用作避孕药。
除非另有说明，本文所用的术语“由至少一种糖皮质激素介导的紊乱”应该包括任何紊乱，其症状和/或潜在的原因可由至少一种黄体酮受体的激动作用或拮抗作用所介导、治疗或预防。适宜的实例包括，但不限于II型糖尿病、口服葡萄糖耐量减低、葡萄糖水平升高、X综合征等。
本文使用的术语“患者”指治疗、观察或实验的对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。
本文使用的术语“治疗有效量”，指活性化合物或药物在被研究者、兽医、医生或其它临床医生观察的组织系统、动物或人中引起生物学或医疗反应的量，所述反应包括缓解被治疗的疾病或紊乱的症状。
本文使用的术语“组合物”意欲包括含有特定量的特定成分的产品，以及直接或间接地由特定量的多个特定成分组合而成的所有产品。
当依据本发明的化合物具有至少1个手性中心时，它们可相应地以对映体形式存在。当化合物具有2个或更多个手性中心时，它们可相应地以非对映异构体形式存在。应该理解的是，所有这样的异构体及其混合物均包括在本发明范围之内。优选地，其中以对映体存在的化合物，对映体以对映体过量大于或等于约80％，更优选地，以对映体过量大于或等于约90％，还更优选地，以对映体过量大于或等于约95％，还更优选地，以对映体过量大于或等于约98％，最优选地，以对映体过量大于或等于约99％的量存在。同样地，其中以非对映体存在的化合物，非对映体以非对映体过量大于或等于约80％，更优选地，以非对映体过量大于或等于约90％，还更优选地，以非对映体过量大于或等于约95％，还更优选地，以非对映体过量大于或等于约98％，最优选地，以非对映体过量大于或等于约99％的量存在。
而且，本发明化合物的某些结晶形式可以多晶形物形式存在，并且这些也意欲包括本发明范围之内。再有，本发明的某些化合物可与水(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，并且这样的溶剂化物也意欲包括本发明范围之内。
本发明的式(I)化合物可依据在以下流程1和2中概述的方法制备。依据在流程1中概述的方法，可制备其中R3是-OH的式(I)化合物。
Figure G2007800135609D00201
Figure G2007800135609D00211
流程1
因此，在有机溶剂如二氯甲烷、CHCl3等中，于约-78℃至约40℃的温度范围下，使适当取代的式(X)化合物(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)与适当选择的氧化剂如DMSO/(COCl)2/Et3N(swern氧化)、KMnO4、CrO3等反应，得到相应的式(XI)化合物。
在例如原甲酸乙酯、原甲酸甲酯等的存在下，在酸如TsOH、H2SO4、HCl等存在下，在有机溶剂如THF、二氧六环、乙醚等中，使式(X)化合物与乙烷-1，2-二醇反应，得到相应的式(XII)化合物。
在有机溶剂如丁醇、THF、水等或其混合物中，使式(XII)化合物与适当选择的氧化剂如OsO4和NMO、(CH3)3NO等反应，得到相应的式(XIII)化合物。
在有机溶剂或有机溶剂如THF、二氧六环、乙醚等中，使式(XIII)化合物与适当选择的氧化剂如乙酸铅、NaIO4等反应，得到相应的式(XIV)化合物。
于约-10℃至约室温的温度范围下，在有机溶剂如THF、乙醚、二氧六环等中，使式(XIV)化合物与还原剂如NaBH4、Zn(BH4)2、硼烷等反应，得到相应的化合物式(XV)。
在碱如吡啶、2，6-二甲基吡啶等的存在下，在有机溶剂如DCM、CHCl3、l，2-二氯乙烷等中，于约0℃至约-78℃的温度范围下，使式(XV)化合物与与适当选择的保护剂如TBSCl、TBSOTf等反应，得到相应的式(XVI)化合物。
在有机溶剂如DCM、CHCl3、1，2-二氯乙烷等中，使式(XVI)化合物在适当选择的氧化条件下(如Dess Martin过碘烷(Dess Martin periodine)试剂、Swer氧化、Jones氧化等)反应，得到相应的式(XVII)化合物。
在有机溶剂如THF、乙醚、THF等中，于约-78℃至约-10℃的温度范围下，使式(XVII)化合物与适当取代的Grignard试剂，式(XVIII)化合物(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)反应，得到相应的式(XIX)化合物。
在有机溶剂如THF、乙醚、二氧六环等中，于约0℃至约室温的温度范围下，使式(XIX)化合物与适当选择的试剂如四丁基氟化铵、KF、HF·吡啶/吡啶等反应，得到相应的式(XX)化合物。
在有机溶剂如THF、丙酮等中，于室温下，使式(XX)化合物在酸性条件下例如与催化量的酸如TsOH、H2SO4、HCl等反应，得到相应的式(XXI)化合物。
在例如原甲酸乙酯、原甲酸甲酯等的存在下，在酸如TsOH、H2SO4、HCl等存在下，在有机溶剂如THF、二氧六环、乙醚等中，使式(XXI)化合物与乙烷-1，2-二醇(一种已知化合物)反应，得到相应的式(XXII)化合物。
在有机溶剂如THF、二氧六环、乙醚等中，使式(XXII)化合物与适当选择的式(XXIII)化合物，一种已知化合物或由已知方法制备的化合物反应，其中M是Li、MgCl、MgBr或MgI，得到相应的式(XXIV)化合物。
在有机溶剂如THF、乙腈、MeOH、EtOH等中，使式(XXIV)化合物与酸如TsOH、HCl、硫酸等反应，得到相应的式(Ia)化合物。
式(I)化合物(其中R2和R3与它们连接的碳原子结合在一起，形成2-(3-亚甲基-四氢-呋喃基)可依据在以下流程2中概述的方法制备。
Figure G2007800135609D00231
流程2
因此，在有机溶剂如THF、二氧六环、乙醚等中，于约-10℃至约30℃的温度范围下，使适当取代的式(XXII)化合物(一种例如按照以上流程1中所述制备的化合物)与适当取代的式(XV)化合物(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)反应，其中W是保护基团如TBS、TES、TIPS等，得到相应的式(XXVI)化合物。
在相转移催化剂如四丁基氟化铵等的存在下，优选在约1-约30当量吡啶的存在下，在有机溶剂如THF、乙醚、二氧六环等中，通过与试剂如甲磺酰氯、TsCl、Tf2O等反应，使式(XXVI)化合物环化，得到相应的式(XXVII)化合物。
于约0℃至约室温的温度范围下，在有机溶剂如丙酮、THF、二氧六环等中，使式(XXVII)化合物与酸如TsOH、HCl、H2SO4等反应，得到相应的式(Ib)化合物。
式(II)化合物可依据在以下流程3中概述的方法制备。
Figure G2007800135609D00241
流程3
因此，根据已知的方法，使适当取代的式(Ia)化合物与酸如TsOH、HCl、H2SO4等反应，得到相应的式(II)化合物。
本领域技术人员将意识到，可在多种溶剂或溶剂系统中实施其中本发明的反应步骤，也可在适宜的溶剂或溶剂系统混合物中实施所述反应步骤。在制备依据本发明的化合物的方法中，产生立体异构体的混合物，可通过常规技术诸如制备型层析法，将这些异构体分离。可将化合物制备为外消旋形式，或可通过或者对映体有择合成或者拆分制备单一的对映体。通过标准技术，诸如通过与光学活性的酸，诸如(-)-二-对-甲苯酰基-D-酒石酸和/或(+)-二-对-甲苯酰基-L-酒石酸成盐而形成非对映异构体对，随后，通过分级结晶和游离碱再生，可将化合物，例如，拆分为其组分的对映体。还可通过形成非对映异构体酯或酰胺，随后用层析法分离以及去除手性辅剂，将该化合物拆分。或者，可使用手性HPLC柱拆分该化合物。
在制备本发明化合物的任何方法过程中，可有必要和/或需要保护在任何相关分子上的敏感性或反应性基团。此可通过常规的保护基团的方法，诸如那些在有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)，J.F.W.McOmie编著，Plenum出版社，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wiley&Sons，1991中描述的保护基团实现。可在方便的后续步骤中采用本领域已知方法去除所述保护基团。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。一般，这样的前药将是该化合物的功能性衍生物，其易于在体内转化为所需的化合物。因此。在本发明治疗方法中，术语“给予”将包括用特别公开的化合物或用可能没有特别公开、但在向患者给药后在体内可转化为特定的化合物的化合物治疗所描述的多种紊乱。选择和制备适宜的前药衍生物的常规程序，在，例如，“前药的设计”(＂Design ofProdrugs＂)，H.Bundgaard，Elsevier编著，1985中描述。
为了应用在药物中，本发明化合物的盐被认为是无毒性的“药学上可接受的盐”。然而，其它的盐可用于制备依据本发明的化合物，或制备它们的药学上可接受的。所述化合物的适宜的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可，例如，通过将所述化合物溶液与药学上可接受的酸诸如盐酸、硫酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、丁二酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液混合形成。此外，当本发明化合物带有酸的部分，则其适宜的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，如，钠盐或钾盐；碱土金属盐，如，钙盐或镁盐；以及与适宜的有机配体所形成的盐，如季铵盐。因而，代表性的药学上可接受的盐包括如下：
乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油基对氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚酸盐(hexylresorcinate)、海巴胺、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、溴甲烷、甲硝酸盐、甲硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑酸)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、丁二酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘(triethiodide)和戊酸盐。
可用于制备药学上可接受的盐的代表性的酸和碱包括如下：
酸，包括乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化的氨基酸、脂肪酸、褐藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基-乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、顺丁烯二酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、丹宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对-甲苯磺酸和十一碳烯酸；和
碱，包括氨、L-精氨酸、苄乙胺(benethamine)、苯乍生(benzathine)、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴胺、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨丁三醇和氢氧化锌。
本发明还包括含一个或多个式(I)化合物和/或一个或多个式(II)化合物与药学上可接受的载体的药用组合物。依据常规药用化合技术，通过将一种或多种化合物与药用载体精细混合，可制备含一种或多种本文描述的、作为活性成分的本发明化合物的药用组合物。依据所要给药的途径(如，口服、胃肠外)不同，可使用广泛类型的载体。因而，对于液体口服制剂，诸如混悬剂、酏剂和溶液剂，适宜的载体和添加剂包括水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂，诸如粉剂、胶囊剂和片剂，适宜的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。也可用物质，诸如糖对固体口服制剂进行包衣或进行肠溶包衣，以调节主要吸收部位。对于胃肠外给药，载体将通常由可加入增加溶解性或保存性的灭菌水或其它成分组成。也可利用水性载体连同适当的添加剂一起，制备可注射的混悬剂或溶液剂。
为了制备本发明药用组合物，依据常规药用化合技术，将作为活性成分的一种或多种本发明化合物与药用载体精细混合，依据所要给药的剂型，如，口服或胃肠外诸如肌内给药不同，可使用广泛类型的载体。在制备口服剂型的组合物时，可使用任何有用的药用介质。因而，对于液体口服制剂，例如，混悬剂、酏剂和溶液剂，适宜的载体和添加剂包括水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂，诸如，例如，粉剂、胶囊剂、囊片剂、胶囊锭(gelcap)和片剂，适宜的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于它们易于给药，片剂和胶囊剂代表最有优势的口服剂型，其中在此情况下显然采用固体药用载体。如果需要，可采用标准技术对片剂进行糖包衣或肠溶包衣。对于胃肠外给药，载体将通常包括灭菌水，例如为了，诸如增加溶解性或为了防腐的目的，甚至也可包括其它成分。也可制备可注射的混悬剂，在此情况下可使用适当的液体载体、助悬剂等。本文的药用组合物，每剂量单位，如，片剂、胶囊剂、粉剂、注射剂、一茶匙容量剂等，将包含一定量的需要传递如上描述的有效剂量的活性成分。本文的药用组合物每剂量单位，如，片剂、胶囊剂、粉剂、注射剂、栓剂、一茶匙容量剂等中，将含有约50-100mg，并可以以约0.1-5.0mg/kg/天，优选约0.5-2.5mg/kg/天的剂量给出。然而，剂量可依患者的需求、被治疗的病症的严重程度和所用的化合物的不同而异。可采用或者每天给药或者周期后给药的应用方式。
优选地，这些组合物以单位剂型呈现，所述单位剂型为诸如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、灭菌胃肠外溶液剂或混悬剂、计量的气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自我注射器装置或栓剂；用于口腔的胃肠外、鼻内、舌下或直肠给药或用于吸入或喷射给药的剂型。或者，组合物可以适宜的、每周给药一次或每月给药一次的形式呈现；例如，活性化合物的不溶性盐，诸如癸酸盐，可适合提供储库制剂，用于肌肉注射。为了制备固体组合物，诸如片剂，将主要的活性成分与药用载体，如常规的压片配料诸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二氢钙或树胶以及其它的药用稀释剂，如水混合，形成含均匀的本发明化合物或其药学上可接受的盐的混合物的固体预制剂组合物。当提及这些预制剂组合物为均匀的时候，指的是活性成分均匀地分散在整个组合物中，以致于可将组合物容易地细分为等效剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊剂。然后，将该固体预制剂组合物细分为含0.1-约500mg本发明活性成分的、以上描述的类型的单位剂型。可对新的组合物的片剂或丸剂进行包衣或其它形式的组合，以提供给予具有延长作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂可由内剂量成分和外剂量成分组成，后者是以包封前者的包被形式存在的。可通过肠溶层将此两种成分隔开，肠溶层的作用是阻止在胃中崩解和允许内成分完整通过肠道进入十二指肠或延迟释放。多种材料可用于这样的肠溶层或包衣，此类材料包括许多聚合酸，与如虫胶、十六烷基醇和乙酸纤维素的此类材料。
可掺入新的本发明组合物用于口服或注射给药的液体形式，包括水溶液剂、适宜加香的糖剂、水性或油性混悬剂和加了可食用油诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的加香的乳剂，以及酏剂和类似的药用溶媒。用于水性混悬剂的适宜的分散或悬浮剂包括合成的和天然的树胶，诸如黄蓍胶、阿拉伯树胶、褐藻酸盐、右旋糖苷、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮或明胶。
也可采用包含任何本文定义的化合物和药学上可接受的载体的药用组合物，实施本发明的治疗方法。药用组合物可含有介于约0.1mg-500mg，优选约50-100mg的化合物，并且可被制成适宜于所选择的给药模式的任何形式。载体包括必需的和惰性药用赋形剂，包括，但不限于粘合剂、悬浮剂、润滑剂、调味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣材料。适宜口服给药的组合物包括固体形式，诸如丸剂、片剂、囊片剂、胶囊剂(各自包括速释、延时释放和持续释放的制剂)、颗粒剂和粉剂和液体形式，诸如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。用于胃肠外给药的形式包括灭菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
有利的是，可将本发明化合物以单个每日剂量形式给药，或每日总剂量可分成每日两次、三次或四次剂量给药。此外，可经鼻内形式经由局部使用适宜的鼻内工具给予本发明化合物，或经本领域普通技术人员熟悉的透皮贴片给予本发明化合物。为了以透皮传递系统的形式给药，在整个给药方案中给药剂量当然将是连续的而非间歇性的。
例如，以片剂或胶囊剂形式的口服给药，可将活性药物成分与口服无毒性的药学上可接受的惰性载体，诸如乙醇、丙三醇、水等混合。而且，当想要或必需时，也可将适宜的粘合剂；润滑剂、崩解剂和着色剂整合入该混合物中。适宜的粘合剂包括，不限于淀粉、明胶、天然糖诸如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味素、天然或合成树胶诸如阿拉伯树胶、黄蓍胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
液体在适宜的经调味的助悬剂或分散剂诸如合成和天然树胶，例如，黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等中形成。对于胃肠外给药，灭菌混悬剂和溶液剂是需要的。在需要静脉给药时，使用一般含适宜的防腐剂的等渗制剂。
为了制备本发明药用组合物，依据常规的制药化合技术，将作为活性成分的式(I)化合物与药用载体密切混合，依据需要用于给药的制剂的形式的不同(如口服或胃肠外)，可取用广泛的形式的载体。适宜的药学上可接受的载体为本领域所熟悉。对于这些药学上可接受的载体的描述可在由美国药学会(American Pharmaceutical Association)和英国药学会(the Pharmaceutical Society of Great Britain)出版的《药用赋形剂手册》(The Handbook ofPharmaceutical Excipiients)中找到。
已在众多出版物中描述配制药用组合物的方法，所述出版物有诸如由Marcel Dekker，Inc.出版的药用剂型：片剂(Pharmaceutical dosage forms：Tablets)，第二版，Revised和Expanded，卷1-3，Lieberman等编辑；药用剂型：胃肠外药物(Pharmaceutical dosage forms：Parenteral Medications)，卷1-2，由Avis等编辑；和药用剂型：分散系统 (Pharmaceutical dosage forms：Disperse Systems)，卷1-2，由Lieberman等编辑。
可以任何前述组合物和依据基于本领域的给药方案，在需要治疗本文描述的紊乱时给予本发明化合物。
本产物的每日剂量可在很大范围内变化，从每日每成人0.01至1,000mg。对于口服给药，优选以含以下剂量的片剂形式提供组合物：0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克的活性成分，为待治疗的患者进行症状的剂量调整。一般在每天约0.01mg/kg-约300mg/kg体重的剂量水平提供药物的有效量。优选地，该范围在从每天约0.5-约5.0mg/kg体重，最优选地，从每天约1.0-约3.0mg/kg体重。按照给药方案，可以每天给予本化合物1-4次。
给药的最佳剂量可由本领域专业人员易于确定并且将依具体使用的化合物、给药模式、制剂的强度、给药方式以及疾病状况的进展不同而异。另外，与具体被治疗的患者有关的因素，包括患者年龄、体重、饮食和给药次数，将会产生调整剂量的需求。
本领域技术人员将意识到，采用适宜的、已知的和通常可接受的细胞和/或动物模型所进行的体内和体外试验，可预测受试化合物治疗或预防所述紊乱的能力。
本领域技术人员还将意识到，人的临床试验包括在健康的对象和/或那些患已知紊乱的患者中进行的人体初期试验(first-in-human)、剂量范围和效能试验，可依据临床和医学领域熟悉的方法完成。
提出以下的实施例是为了帮助对本发明的理解，其并不意欲和不应该被解释为对随后所附权利要求书的本发明以任何方式的限制。
在以下的实施例中，列出某些合成产物已被分离作为残余物。本领域普通技术人员应该理解的是，术语“残余物”不限于其中已被分离的该产物的物理状态，并且可包括，例如，固体、油、泡沫、胶、糖浆等
实施例1
3′H-螺-[[1，3]-二氧杂环戊基-11，12-二羟基-13-甲基-1，6，7，8，11，12， 13，14，15，16-十氢-2H-环戊二烯并[a]菲-3，17-二酮(化合物#39)
Figure G2007800135609D00311
制备1，3二氧戊环-13-甲基-1，6，7，8，13，14，15，16-八氢-2H-环戊二烯并[a]菲-3，17-二酮(30g，95.54mmol)的叔丁醇(600mL)溶液，并加入OsO4(1mL)和NMO(45gm)。将得到的混合物于室温下搅拌45小时。加入水(600mL)和EtOAc(1200mL)，分离各层。含水层用EtOAc(350mL)提取。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤并蒸发至干。使生成的粘性油悬浮于(100mL)和己烷(100mL)中并搅拌。过滤固体并真空干燥，得到标题化合物。
MS＝347.18(M+H+)
实施例2
6′-(2-甲酰基-2-甲基-3-氧代-环戊基)-4′，6′，7′，8′-四氢-3′H-螺-[[1，3]-二氧 戊环-2，2′-萘]-5′-甲醛(化合物#40)
制备1，3二氧戊环，11-12二羟基-13-甲基-1，6，7，8，13，14，15，16-八氢-2H-环戊二烯并[a]菲-3，17-二酮(15g，50.54mmol)的THF(600mL)溶液，加入四乙酸铅(28g)和吡啶(10mL)。将得到的混合物于室温下搅拌5小时。加入NaHCO3水溶液(600mL)和EtOAc(1200mL)，分离各层。含水层用EtOAc(350mL)提取。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤并蒸发至干。生成的粘性油经柱层析纯化，用20-95％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为白色固体。
MS＝347.18(M+H+)
实施例3
2-羟基甲基-3-(5′-羟基甲基-4′，6′，7′，8′-四氢-3′H-螺[[1，3]二氧戊环-2，2′- 萘]-6′-基)-2-甲基-环戊酮(化合物#41)
制备6′-(2-甲酰基-2-甲基-3-氧代-环戊基)-4′，6′，7′，8′-四氢-3′H-螺[[1，3]二氧戊环-2，2′-萘]-5′-甲醛(5g，10mmol)的THF(300mL)溶液，缓慢加入NaBH4(4g)并于室温下搅拌6小时。加入NaHCO3水溶液(600mL)和EtOAc(1200mL)，分离各层。含水层用EtOAc(350mL)提取。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤并蒸发至干。生成的粘性油经柱层析纯化，用20-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为白色固体。
MS＝349.3(M+H+)
实施例4
2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-(5′-羟基甲基-4′，6′，7′，8′-四氢 -3′H-螺[[1，3]二氧戊环-2，2′-萘]-6′-基)-2-甲基-环戊酮(化合物#42)
Figure G2007800135609D00331
制备2-羟基甲基-3-(5′-羟基甲基-4′，6′，7′，8′-四氢-3′H-螺[[1，3]二氧戊环-2，2′萘]-6′-基)-2-甲基-环戊酮(4g，10mmol)的CH2Cl2(300mL)溶液并冷却至-78℃，缓慢加入吡啶(4.1mL)和TBSOTf(3.3mL)，于-78℃温度搅拌6小时。加入NaHCO3水溶液(600mL)和EtOAc(300mL)，分离各层。含水层用EtOAc(350mL)提取。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤并蒸发至干。生成的粗品化合物经柱层析纯化，用20-80％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为结晶白色固体。
MS＝463.4(M+H+)
实施例5
6′-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-环戊 基]-4′，6′，7′，8′-四氢-3′H-螺[[1，3]二氧戊环-2，2′-萘]-5′-甲醛(化合物#43)
Figure G2007800135609D00341
制备2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-(5′-羟基甲基-4′，6′，7′，8′-四氢-3′H螺[[1，3]-二氧戊环-2，2′-萘]-6′-基)-2-甲基-环戊酮(2g，10mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液并冷却至-10℃，缓慢加入吡啶(2.1mL)和Dess Martine过碘烷(per iodine)(4.8mg)were added slowly and将反应混合物于室温下搅拌9小时。加入NaHCO3水溶液(600mL)和EtOAc(300mL)，分离各层。含水层用EtOAc(350mL)提取。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤并蒸发至干。生成的粗品化合物经柱层析纯化，用20-80％乙酸乙酯/己烷得到标题化合物，为结晶白色固体。
MS＝461.2(M+H+)
实施例6
3′H-螺[[1，3]二氧戊环-10-(4-二甲基氨基-苯基)-12a-甲基 -2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-8H-11-氧杂-萘并[2，1e]甘菊环-1，7-二 酮(化合物#44)
Figure G2007800135609D00342
步骤1：2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-{5′-[(4-二甲基氨基-苯基)-羟基-甲基]-4′，6′，7′，8′-四氢-3′H螺[[1，3]二氧戊环-2，2′-萘]-6′-基}-2-甲基-环戊酮：
制备6′-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-环戊基]-4′，6′，7′，8′-四氢-3′H-螺[[1，3]二氧戊环-2，2′-萘]-5′-甲醛(1g，5mmol)的THF(50mL)溶液并冷却至-78℃，加入N，N-二甲基苯基溴化镁(2.1mL，1M的THF溶液)，于-78℃搅拌9小时。加入NaHCO3水溶液(300mL)和EtOAc(300mL)，分离各层。含水层用EtOAc(350mL)提取。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤并蒸发至干。生成的粗品化合物经柱层析纯化，用20-80％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为结晶黄色固体。
MS＝347.18(M+H+)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，6.66(2H，d，J＝8.8Hz)，5.46(1H，s)，5.41(s，1H)，3.71[AB四重峰的中心，JAB＝12.0，Δν＝284Hz，δA＝4.05，δB＝3.34，2H]，4.15-3.89(m，4H)，2.92(6H，s)，2.76-2.69(m，1H)，2.59-2.42(m，3H)，2.38-2.29(m，1H)，2.26-2.11(m，2H)，2.06-1.91(m，2H)，1.89-1.64(m，5H)，1.13(3H，s).
步骤2：
制备2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-{5′-[(4-二甲基氨基-苯基)-羟基-甲基]-4′，6′，7′，8′-四氢-3′H-螺[[1，3]二氧戊环-2，2′-萘]-6′-基}-2-甲基-环戊酮(1g，5.6mmol)的THF(50mL)溶液并冷却至-10℃，然后加入四丁基氟化铵(6.1mL)，将得到的混合物于-10℃搅拌12小时。加入NaHCO3水溶液(300mL)和EtOAc(300mL)，分离各层。含水层用EtOAc(350mL)提取。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤并蒸发至干。生成的粗品化合物经柱层析纯化，用20-80％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3-{5′-[(4-二甲基氨基-苯基)-羟基-甲基]-4′，6′，7′，8′-四氢-3′H螺[[1，3]二氧戊环-2，2′-萘]-6′-基}-2-羟基甲基-2甲基环戊酮化合物，为结晶黄色固体。
MS＝467.2(M+H+)
步骤3：
将3-{5′-[(4-二甲基氨基-苯基)-羟基-甲基]-4′，6′，7′，8′-四氢-3′H-螺[[1，3]二氧戊环-2，2′-萘]-6′-基}-2-羟基甲基-2-甲基-环戊酮(1g，5.6mmol)的THF(50mL)溶液并冷却至0℃，然后加入TsOH(0.1g)并于室温下搅拌14小时。加入NaHCO3水溶液(300mL)和EtOAc(300mL)，分离各层。含水层用EtOAc(350mL)提取。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤并蒸发至干。生成的粗品化合物经柱层析纯化，用20-80％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为结晶黄色固体。
MS＝450.56(M+H+)
实施例7
10-(4-二甲基氨基-苯基)-1-羟基-12a-甲基-1-丙-1-炔基 -2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-1H，8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-7- 酮(azulen-7-one)(化合物#7)
Figure G2007800135609D00361
步骤1：
制备2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-{5′-[(4-二甲基氨基-苯基)-羟基-甲基]-4′，6′，7′，8′-四氢-3′H-螺[[1，3]二氧戊环-2，2′-萘]-6′-基}-2-甲基-环戊酮(1g，5.6mmol)的THF(50mL)溶液并冷却至0℃，然后加入TsOH(0.1g)，将得到的混合物于室温下搅拌14小时。加入NaHCO3水溶液(300mL)和EtOAc(300mL)，分离各层。含水层用EtOAc(350mL)提取。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤并蒸发至干。生成的粗品化合物经柱层析纯化，用20-80％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3′H-螺[[1，3]二氧戊环-10-(4-二甲基氨基-苯基)-1-羟基-12a-甲基-1-丙-1-炔基2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a十氢-1H，8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-7-酮化合物，为结晶黄色固体。
MS＝490.2(M+H+)
步骤2：
制备在丙酮(5mL)中的3-′H-螺[[1，3]二氧戊环-10-(4-二甲基氨基-苯基)-1-羟基-12a-甲基-1-丙-1-炔基2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-1H，8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-7-酮(200mg)并冷却至0℃，然后加入TsOH(0.001g)，将得到的混合物于室温下搅拌5小时。加入NaHCO3水溶液(100mL)和EtOAc(100mL)，分离各层。含水层用EtOAc(50mL)提取。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤并蒸发至干。生成的粗品化合物经柱层析纯化，用20-80％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为结晶黄色固体。
MS＝446.2(M+H+)
实施例8
(化合物#38)
Figure G2007800135609D00371
步骤1：
制备叔丁基-(3-碘-丁-3-烯基氧基)-二甲基-硅烷(312mg，1mmol)的THF(5mL)溶液并冷却至-78℃，加入n-BuLi(3.5mL，1.6M的己烷溶液)，将得到的混合物于-78℃搅拌3分钟。然后向反应混合物中加入3′H-螺[[1，3]二氧戊环-10-(4-d甲基氨基-苯基)-12a-甲基-2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-1，7-二酮(120mg，在5ml THF中)溶液，将该混合物搅拌30分钟。加入NaHCO3水溶液(300mL)和EtOAc(300mL)，分离各层。含水层用EtOAc(350mL)提取。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤并蒸发至干。生成的粗品化合物经柱层析纯化，用20-80％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1-{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-乙烯基}-10-(4-二甲基氨基-苯基)-1-羟基-12a-甲基-2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-1H，8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-7-酮，为结晶黄色固体。
MS＝636.2(M+H+)
步骤2：
制备在在THF:吡啶(5ml:5mL)中的以上步骤1制备的化合物(1g，5.6mmol)并冷却至-10℃，加入四丁基氟化铵(6.1mL)，将得到的混合物于-10℃搅拌0.5小时。加入甲磺酰氯(100
Figure G2007800135609D0038112353QIETU
L)，将得到的混合物搅拌另外3小时。加入NaHCO3水溶液(50mL)和EtOAc(100mL)，分离各层。含水层用EtOAc(50mL)提取。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤并蒸发至干。生成的粗品化合物经柱层析纯化，用20-80％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为结晶黄色固体。
MS＝503.30(M+H+)
步骤3
将以上步骤2制备的化合物(200mg)溶解于丙酮(5mL)中并冷却至0℃，然后加入TsOH(0.001g)，将得到的混合物于室温下搅拌5小时。加入NaHCO3水溶液(100mL)和EtOAc(100mL)，分离各层。含水层用EtOAc(50mL)提取。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤并蒸发至干。生成的粗品化合物经柱层析纯化，用20-80％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为结晶黄色固体。
MS＝446.2(M+H+)
实施例9
10-(4-二甲基氨基-苯基)-1-羟基-1-异丙烯基-12a甲基 -2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-1H，8H-11-氧杂-萘并[2，1e]甘菊环-7-酮 (化合物#1)
Figure G2007800135609D00391
根据实施例7中所述的方法，以如在实施例8中制备的化合物作为起始原料，制备为白色固体的标题化合物。
MS＝460(M+H+)
实施例10
3′H-螺[[1，3]二氧戊环12a-甲基-10-(4-甲硫基-苯基) 2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-1，7二酮 (化合物#51)
Figure G2007800135609D00392
根据以上实施例6、7和8中所述的方法，以如在实施例5中制备的化合物作为起始原料，制备为白色固体的标题化合物。
MS＝453(M+H+)
实施例11
3′H-螺[[1，3]二氧戊环12a-甲基-10-(4-甲氧基-苯基) 2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-1，7二酮 (化合物#45)
Figure G2007800135609D00401
根据实施例6中所述的方法，以如在实施例5中制备的化合物作为起始原料，制备为白色固体的标题化合物。
MS＝437.2(M+H+)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，6.67(2H，d，J＝8.8Hz)，5.77(1H，s)，5.39(1H，s)，5.09(1H，s)，4.84(1H，s)，3.85-3.77(3H，m)，3.21(1H，AB四重峰部分)，2.93(6H，s)，2.88-2.82(1H，m)，2.71-2.51(4H，m)，2.48-2.33(3H，m)，2.31-2.22(1H，m)，2.18-2.04(2H，m)，1.98-1.78(3H，m)，1.71-1.63(m，2H)，1.18(s，3H)
实施例12
1-羟基-1-异丙烯基-12a-甲基-10-(4-甲硫基-苯 基)-2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-1H，8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环 -7-酮(化合物#2)
Figure G2007800135609D00402
根据实施例6中所述的方法，以如在实施例8中制备的化合物作为起始原料，制备为白色固体的标题化合物。
MS＝451.2(M+H+)
实施例13
(化合物#2)
Figure G2007800135609D00411
根据实施例8中所述的方法，以如在实施例9中制备的化合物作为起始原料，制备为白色固体的标题化合物。
MS＝447.25(M+H+)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，6.67(2H，d，J＝8.8Hz)，5.77(1H，s)，5.39(1H，s)，5.09(1H，s)，4.84(1H，s)，3.85-3.77(3H，m)，3.21(1H，AB四重峰部分)，2.93(6H，s)，2.88-2.82(1H，m)，2.71-2.51(4H，m)，2.48-2.33(3H，m)，2.31-2.22(1H，m)，2.18-2.04(2H，m)，1.98-1.78(3H，m)，1.71-1.63(m，2H)，1.18(s，3H).
实施例14
10-(4-二甲基氨基-苯基)-1-乙炔基-1-羟基-12a-甲基 -2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-1H，8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-7- 酮(化合物#3)
Figure G2007800135609D00412
根据实施例7中所述的方法，以如在实施例6中制备的化合物作为起始原料，制备为白色固体的标题化合物。
MS＝432.25(M+H+)
实施例15
1-羟基-12a-甲基-10-(4-甲硫基-苯基)-1-五氟乙基 -2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-1H，8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-7- 酮(化合物#4)
根据实施例7中所述的方法，以如在实施例6中制备的化合物作为起始原料并于LiCF2CF3反应，制备为白色固体的标题化合物。
MS＝528.18
实施例16
1-羟基-10-(4-甲氧基-苯基)-12a-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基乙炔 基)-2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-1H，8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环 -7-酮(化合物#6)
Figure G2007800135609D00422
根据实施例7中所述的方法，以如在实施例8中制备的化合物作为起始原料，制备为白色固体的标题化合物。
MS＝563.2
实施例17
1-(4-叔丁基-苯基乙炔基)-1-羟基-10-(4-甲氧基-苯基)-12a-甲基 -2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-1H，8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-7- 酮(化合物#9)
Figure G2007800135609D00431
根据实施例7中所述的方法，以如在实施例8中制备的化合物作为起始原料，制备为白色固体的标题化合物。
MS＝551.2
实施例18
10-(4-二甲基氨基-苯基)-12a-甲基-2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢 -8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-1，7-二酮(化合物#10)
Figure G2007800135609D00432
使如在以上实施例6中制备的3′H-螺[[1，3]二氧戊环-10-(4-二甲基氨基-苯基)-12a-甲基-2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-8H-11-氧杂-萘并[2，1e]甘菊环-1，7-二酮(50mg)溶解于丙酮(5mL)并冷却至0℃。加入TsOH(0.001g)，得到的混合物于室温下搅拌5小时。加入NaHCO3水溶液(100mL)和EtOAc(100mL)，分离各层。含水层用EtOAc(50mL)提取。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤并蒸发至干。生成的粗品化合物经柱层析纯化，用20-80％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为结晶黄色固体。
MS＝406.2(M+H+)
实施例19
12a-甲基-10-(4-甲硫基-苯基)-1-苯基乙炔基3a，3b，4，5，9，10，12，12a-八 氢-3H，8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-7-酮(化合物#11)
Figure G2007800135609D00441
根据实施例17中所述的方法，以如在实施例10中制备的化合物作为起始原料，制备为白色固体的标题化合物。
MS＝493.2
实施例20
1-乙炔基-1-羟基-10-(4-甲氧基-苯基)-12a-甲基-2，3，3a， 3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-1H，8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-7-酮(化合 物#12)
Figure G2007800135609D00442
根据实施例17中所述的方法，以如在实施例11中制备的化合物作为起始原料，制备为白色固体的标题化合物。
MS＝419.3
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，5.80(1H，s)，5.55(1H，s)，3.79(3H，s)，3.95-3.60(AB四重峰，JAB＝12.0，2H)，2.80-1.60(14H，m)，2.60(1H，s)，1.12(3H，s).
实施例21
3′H-螺[1，3]二氧戊环-10-α-(4-甲氧基-苯基)-12a-甲基 -2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-1，7-二 酮
Figure G2007800135609D00451
如在实施例11中所述的制备中分离为副产物的标题化合物。
MS437.2
实施例22
1-乙炔基-1-羟基-10-(4-甲氧基-苯基)-12a-甲基2，3，3a， 3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-1H，8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-7-酮(化合 物#13)
Figure G2007800135609D00452
根据实施例17中所述的方法，以如在实施例21中制备的化合物作为起始原料，制备为白色固体的标题化合物。
MS＝419.3
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，6.05(1H，s)，5.75(1H，s)，3.81(3H，s)，3.80-3.20(AB四重峰，JAB＝12.0，2H)，2.80-1.60(14H，m)，2.55(1H，s)，1.10(3H，s).
实施例23
1-羟基-10-(4-甲氧基-苯基)-12a-甲基-1-丙-1-炔基 -2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-1H，8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-7- 酮：(化合物#14)
Figure G2007800135609D00461
根据实施例7中所述的方法，，以如在实施例11中制备的化合物作为起始原料，制备为白色固体的标题化合物。
MS＝433.3
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，5.70(1H，s)，5.56(1H，s)，3.69(3H，s)，3.90-3.50(AB四重峰，JAB＝12.0，δA＝3.90，δB＝3.60，2H]，2.85-1.60(14H，m)，1.70(3H，s)，1.10(3H，s).
实施例24
1-羟基-10-α(4-甲氧基-苯基)-12a-甲基-1-丙-1-炔基 -2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-1H，8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-7- 酮(化合物#15)
Figure G2007800135609D00462
根据实施例7中所述的方法，以如在实施例21中制备的化合物作为起始原料，制备为白色固体的标题化合物。
MS＝433.2
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，6.05(1H，s)，5.61(1H，s)，3.79(3H，s)，3.50[AB四重峰的中心，JAB＝12.0，Δν＝180Hz，δA＝3.80，δB＝3.20，2H]，2.71-1.52(14H，m)，1.49(3H，s)，1.10(3H，s).
实施例25
1-羟基-10-(4-甲氧基-苯基)-12a-甲基-1-苯基乙炔基 -2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-1H，8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-7- 酮(化合物#16)
Figure G2007800135609D00471
根据实施例7中所述的方法，以如在实施例11中制备的化合物作为起始原料，制备为白色固体的标题化合物。
MS＝495.2
实施例26
1-烯丙基-1-羟基-10-(4-甲氧基-苯基)-12a-甲基2，3，3a，3b，4，5，9， 10，12，12a-十氢-1H，8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-7-酮(化合物#17)
根据实施例7中所述的方法，以如在实施例11中制备的化合物作为起始原料，制备为白色固体的标题化合物
MS＝435.2
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，6.05-5.80(1H，m)，5.79(1H，s)，5.51(1H，s)，5.25-5.15(2H，m)，3.91-3.48(AB四重峰，JAB＝12.0，2H)，3.80(3H，s)，2.90-2.80(1H，m)，2.60-1.60(13H，m)，1.20(3H，s).
实施例27
1-烯丙基-1-羟基-10α-(4-甲氧基-苯基)-12a-甲基2，3，3a，3b，4，5，9， 10，12，12a-十氢-1H，8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-7-酮(化合物#18)
Figure G2007800135609D00481
根据实施例7中所述的方法，以如在实施例21中制备的化合物作为起始原料，制备为白色固体的标题化合物。
MS＝435.2
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，6.05(1H，s)，5.72(1H，s)，5.81-5.68(1H，m)，5.10(1H，dd，J＝1.2，6.8Hz)，4.95(1H，dd，J＝1.2，12.0Hz)，3.81(3H，s)，3.40-3.15(AB四重峰，JAB＝12.0，2H)，2.85-2.71(1H，m)，2.60-1.60(13H，m)，1.18(3H，s).
实施例28
1-羟基-10-(4-甲氧基-苯基)-12a-甲基-1-三氟丙-1-炔基 -2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-1H，8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-7- 酮(化合物#19)
Figure G2007800135609D00482
根据实施例7中所述的方法，以如在实施例11中制备的化合物作为起始原料，制备为白色固体的标题化合物。
MS＝487.4(M+H+)
实施例29
1-羟基-10-
Figure G2007800135609D0049112801QIETU
-(4-甲氧基-苯基)-12a-甲基-1-三氟丙-1-炔基 -2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-1H，8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-7- 酮(化合物#20)
根据实施例7中所述的方法，以如在实施例21中制备的化合物作为起始原料，制备为白色固体的标题化合物。
MS＝487.4(M+H+)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.22(2H，d，J＝8.8Hz)，6.89(2H，d，J＝8.8Hz)，6.10(1H，s)，5.80(1H，s)，3.82(3H，s)，3.33[AB四重峰的中心，JAB＝12.4，Δν＝109Hz，δA＝3.46，δB＝3.19，2H]，2.92-1.61(14H，m)，1.15(3H，s).
实施例30
1-羟基-10-(4-甲氧基-苯基)-12a-甲基-1-(4-三氟甲基苯基乙炔 基)-2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-1H，8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环 -7-酮(化合物#21)
Figure G2007800135609D00492
根据实施例7中所述的方法，以如在实施例11中制备的化合物作为起始原料，制备为白色固体的标题化合物。
MS＝563.4(M+H+)
实施例31
1-羟基-10-(4-甲氧基-苯基)-12a-甲基-1-(4-三氟甲基苯基乙炔 基)-2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-1H，8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环 -7-酮(化合物#22)
Figure G2007800135609D00501
根据实施例7中所述的方法，以如在实施例21中制备的化合物作为起始原料，制备为白色固体的标题化合物。
MS＝563.4(M+H+)
实施例32
1-羟基-10-(4-甲氧基-苯基)-12a-甲基-1-苯基乙炔基 -2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-1H，8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-7- 酮(化合物#23)
Figure G2007800135609D00502
根据实施例7中所述的方法，以如在实施例21中制备的化合物作为起始原料，制备为白色固体的标题化合物。
MS＝495.4(M+H+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.39-7.20(7H，m)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，5.80(1H，s)，5.60(1H，s)，4.02-3.56(AB四重峰，JAB＝12.0，2H)，3.80(3H，s)，2.90-1.60(14H，m)，1.20(3H，s).
实施例33
1-羟基-1-[2-(2-羟基-乙基)-烯丙基]-10-(4-甲氧基-苯基)-12a-甲基 -2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-1H，8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-7- 酮
Figure G2007800135609D00511
步骤1：
制备叔丁基-(3-碘-丁-3-烯基氧基)-二甲基-硅烷(312mg，)的THF(5mL)溶液并冷却至-78℃，然后加入n-BuLi(3.5ml，1.6M的己烷溶液)，将得到的混合物于-78℃搅拌3分钟。然后向反应混合物中加入3′H-螺[[1，3]二氧戊环-10-(4-4甲氧基-苯基)-12a-甲基-2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-1，7-二酮(120mg，在5ml THF中)溶液，将得到的混合物搅拌30分钟。加入NaHCO3水溶液(300mL)和EtOAc(300mL)，分离各层。含水层用EtOAc(350mL)提取。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤并蒸发至干。生成的粗品化合物经柱层析纯化，用20-80％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3′H-螺[1，3]二氧戊环-1-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-烯丙基}-1-羟基-10-(4-甲氧基-苯基)-12a-甲基-2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a十氢-1H，8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-7-酮，为结晶黄色固体。
步骤2：
制备3′H-螺[1，3]二氧戊环-1-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-烯丙基}-1-羟基-10-(4-甲氧基-苯基)-12a-甲基-2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-1H，8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-7-酮(0.1g)的THF(50mL)溶液并冷却至-10℃。加入四丁基氟化铵(1.3mL)，将得到的混合物于-10℃搅拌12小时。加入NaHCO3水溶液(30mL)和EtOAc(300mL)，分离各层。含水层用EtOAc(35mL)提取。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤并蒸发至干。生成的粗品化合物经柱层析纯化，用20-80％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3′H-螺[1，3]二氧戊环-1-{2-[2-(羟基)-乙基]-烯丙基}-1-羟基-10-(4-甲氧基-苯基)-12a-甲基-2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-1H，8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-7-酮化合物，为结晶黄色固体。
步骤3：
使在以上步骤2中制备的3′H-螺[1，3]二氧戊环-1-{2-[2-(羟基)-乙基]-烯丙基}-1-羟基-10-(4-甲氧基-苯基)-12a-甲基-2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-1H，8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-7-酮醚(20mg)溶解于丙酮(5mL)并冷却至0℃。加入TsOH(0.001g)，将得到的混合物于室温下搅拌5小时。加入NaHCO3水溶液(100mL)和EtOAc(100mL)，分离各层。含水层用EtOAc(50mL)提取。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤并蒸发至干。生成的粗品化合物经柱层析纯化，用20-80％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为结晶黄色固体。
MS＝479.2(M+H+)
实施例34
12a-甲基-10-(4-甲硫基-苯基)2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-8H-11- 氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-1，7-二酮(化合物#25)
Figure G2007800135609D00531
根据实施例7中所述的方法，以如在实施例10中制备的化合物作为起始原料，制备为白色固体的标题化合物。
MS＝409.2
实施例35
1-丙烯酰基-1-羟基-12a-甲基-10-(4-甲硫基-苯基) 2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-1H，8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-7-酮
Figure G2007800135609D00532
步骤1：
制备1-甲氧基丙二烯(0.3ml，1mmol)的THF(5mL)溶液并冷却至-78℃，然后加入n-BuLi(3.5mL，1.6M的己烷溶液)，将得到的混合物于-78℃搅拌3分钟。然后向反应混合物中加入在以上实施例10中制备的3′H-螺[[1，3]二氧戊环-10-(4-4-甲硫基--苯基)-12a-甲基-2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-1，7-二酮(120mg，在5ml THF中)，将得到的混合物搅拌30分钟。加入NaHCO3水溶液(300mL)和EtOAc(300mL)，分离各层。含水层用EtOAc(350mL)提取。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤并蒸发至干。生成的粗品化合物经柱层析纯化，用20-80％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3′H-螺[1，3]二氧戊环1-羟基-1-(1-甲氧基-丙-1，2-二烯基)-12a-甲基-10-(4-甲硫基-苯基)-2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-1H，8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-7-酮。
步骤2：
根据实施例7中所述的方法，以如在以上步骤1中制备的化合物作为起始原料，制备为白色固体的标题化合物。
MS＝464.2
实施例36
10-(4-甲氧基-苯基)-12a-甲基-2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-8H-11-氧 杂-萘并[2，1-e]甘菊环-1，7-二酮(化合物#28)
Figure G2007800135609D00541
根据实施例7中所述的方法，以如在实施例11中制备的化合物作为起始原料，制备为白色固体的标题化合物。
MS＝393.2
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.22(2H，d，J＝8.8Hz)，6.89(2H，d，J＝8.8Hz)，5.80(1H，s)，5.36(1H，s)，3.75[AB四重峰的中心，JAB＝12.1，Δν＝299Hz，δA＝4.13，δB＝3.38，2H]，3.80(3H，s)，2.92-1.56(14H，m)，1.18(3H，s).
实施例37
10-α-(4-甲氧基-苯基)-12a-甲基-2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-8H-11- 氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-1，7-二酮(化合物#29)
Figure G2007800135609D00542
根据实施例7中所述的方法，以如在实施例11中制备的化合物作为起始原料，制备为白色固体的标题化合物。
MS＝393.2
实施例38
1-羟基-1-异丙烯基-10-(4-甲磺酰基-苯基)-12a-甲基 -2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-1H，8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-7- 酮(化合物#30)
制备溶于乙酸乙酯(5mL)中的在以上实施例12中制备的1-羟基-1-异丙烯基-12a-甲基-10-(4-甲硫基-苯基)-2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-1H，8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-7-酮(10mg)并冷却至0℃。加入
Figure G2007800135609D00552
(100mg)，将得到的混合物于室温下搅拌1小时。加入NaHCO3水溶液(100mL)和EtOAc(100mL)，分离各层。含水层用EtOAc(50mL)提取。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤并蒸发至干。生成的粗品化合物经柱层析纯化，用20-80％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为结晶黄色固体。
MS＝484.2(M+H+)
实施例39
10-(4-二甲基氨基-苯基)-1-羟基-12a-甲基-1-苯基乙炔基 -2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-1H，8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-7- 酮(化合物#31)
Figure G2007800135609D00561
根据实施例7中所述的方法，以如在实施例6中制备的化合物作为起始原料，制备为白色固体的标题化合物。
MS＝507.28
实施例40
10-(4-二甲基氨基-苯基)-1-(2-氟-苯基乙炔基)-1-羟基-12a-甲基 -2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-1H，8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-7- 酮(化合物#32)
Figure G2007800135609D00562
根据实施例7中所述的方法，以如在实施例6中制备的化合物作为起始原料，制备为白色固体的标题化合物。
MS＝527.3.28，LC-MS525(M+)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38-7.26(2H，m)，7.20(2H，d，J＝8.7Hz)，7.12-6.99(2H，m)，6.98(2H，d，J＝5.34)，5.76(1H，s)，5.58(s，1H)，3.88[AB四重峰的中心，JAB＝11.7，Δν＝83Hz，δA＝3.98，δB＝3.77，2H]，2.94(6H，s)，2.88-2.68(m，3H)，2.51-2.27(m，6H)，2.19-2.11(m，1H)，1.97(OH，s)，1.85-1.61(m，4H)，1.21(3H，s).
实施例41
10-(4-二甲基氨基-苯基)-1-(3-氟-苯基乙炔基)-1-羟基-12a-甲基 -2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-1H，8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-7- 酮(化合物#34)
Figure G2007800135609D00571
根据实施例7中所述的方法，以如在实施例6中制备的化合物作为起始原料，制备为白色固体的标题化合物。
MS＝527.3.28
实施例42
10-(4-二甲基氨基-苯基)-1-(4-氟-苯基乙炔基)-1-羟基-12a-甲基 -2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-1H，8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-7- 酮(化合物#35)
Figure G2007800135609D00572
根据实施例7中所述的方法，以如在实施例6中制备的化合物作为起始原料，制备为白色固体的标题化合物。
MS＝527.3.28
实施例43
1-(3，5-二氟-苯基乙炔基)-10-(4-二甲基氨基-苯基)-1-羟基-12a-甲基 -2，3，3a，3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-1H，8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-7- 酮(化合物#36)
Figure G2007800135609D00581
根据实施例7中所述的方法，以如在实施例6中制备的化合物作为起始原料，制备为白色固体的标题化合物。
MS＝544.3.21
实施例44
10-(4-二甲基氨基-苯基)-1-羟基-12a-甲基-1-五氟乙基2，3，3a， 3b，4，5，9，10，12，12a-十氢-1H，8H-11-氧杂-萘并[2，1-e]甘菊环-7-酮(∧化 合物#37)：
Figure G2007800135609D00582
根据实施例15中所述的方法，以如在实施例6中制备的化合物作为起始原料，制备为白色固体的标题化合物。
MS＝526.13
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，6.67(2H，d，J＝8.8Hz)，5.76(1H，s)，5.77(1H，s)，5.48(1H，s)，4.09-4.03(1H，m)，3.68-3.61(1H，m)，2.94(6H，s)，2.91-2.86(1H，m)，2.72-2.58(2H，m)，2.58-2.37(4H，m)，2.34-2.20(2H，m)，1.96-1.77(3H，m)，1.76-1.68(2H，m)，1.26(3H，s).
实施例45
T47D人乳腺癌细胞检验
将T47D人乳腺癌细胞生长于不含酚红(Invitrogen)、含10％(v/v)热灭活胎牛血清(FBS；Hyclone)、1％(v/v)青霉素-链霉素(Invitrogen)、1％(w/v)谷氨酰胺(Invitrogen)和10mg/mL胰岛素(Sigma)的RPMI培养基中。培养条件为37℃，于湿度5％(v/v)的二氧化碳环境中。
以每孔10,000个细胞将细胞置于96-孔组织培养板的分析培养基[不含酚红(Invitrogen)、含5％(v/v)活性炭处理的FBS(Hyclone)和1％(v/v)青霉素-链霉素(Invitrogen)的RPMI培养基]中。两天后，轻轻倒出培养基，并加入受试化合物或终浓度为于新鲜分析培养基中的0.1％(v/v)二甲亚砜的对照物。24小时后，采用SEAP试剂盒(BD BiosciencesClontech，Palo Alto，CA)对碱性磷酸酶进行化验。短暂地，轻轻倒出培养基，于室温下，用5％(v/v)福尔马林(Sigma)固定细胞30分钟。用室温的Hank’s缓冲盐水溶液(Invitrogen)洗涤细胞一次。然后加入等体积(0.05mL)的1X稀释缓冲液(Dilution Buffer)、分析缓冲液(AssayBuffer)和1:20底物/增强剂混合物。于暗中、室温下培养1小时后，将溶解产物转移到白色96-孔板(Dynex)中，用LuminoSkan Ascent(Thermo Electron，Woburn，MA)读取发光值。
实施例46
A549人肺癌细胞检验
将A549人肺癌细胞生长于含10％(v/v)胎牛血清(FBS；Invitrogen)、2mM谷氨酰胺和0.15％碳酸氢钠(Invitrogen)的F-12KNutrient Mixture(营养混合物)中。
于175cm组织培养瓶中将A549细胞分传(split)1至3次。将细胞于37℃于CO2孵化器恒温箱中培养直至细胞95％汇合(典型地24-30小时)。
于灭菌管中制备下列溶液：(a)溶液A：于8.5ml OPTI-MEM I减少血清的培养基(Reduced Serum Medium)中的1.5μg/ml的DNA。(GIBCO目录号31985)和(b)溶液B：在8.5μl OPTI-MEM I中的6μl/ml的DMRIE-C试剂。合并这两个溶液并轻轻混合，然后，于室温下培养40分钟。
用100μl的OPTI-MEM I洗涤以上制备的A549细胞。去除培养基并将17ml的脂质-DNA复合溶液加载于细胞上。然后将细胞于37℃、CO2培养器中培养16h。去除含DNA的培养基并加入30ml的生长培养基。(5％活性炭处理的FBS)5-6h后，将细胞接种于96孔板上，并将细胞于37℃、CO2孵化器恒温箱中培养过夜。
然后向每一孔加入5μl的受试化合物，并将细胞于37℃培养10min。然后将5μL的地塞米松(CAS[50-02-2])加至每一孔中作为激话剂(challenger)，并将细胞于37℃、CO2孵化器恒温箱中培养24h。然后将100μl的Luc-分析缓冲液加至每一细胞孔中，并于室温下培养细胞30min。然后从每一孔中将150μL样品转移至DYNEX微滴定板中并在Top-计数器上读数。
依据在以上实施例45和46中描述的方法，检测本发明代表性的化合物，结果列于下表2。
表2：生物学结果
 
化合物号 A549IC50(nM) T47DIC50(nM)
1 50.07 0.4
2 58.19 5.12
3 132.92 7
4 68.71 33.25
5 7.06 54
6 108.98 83
7 16.17 115.7
9 625.72 264
10 >3000 1800
11 >3000 >1000
 
12 117.92 >1000
13 367.04 >1000
14 46 >1000
15 583.43 >1000
16 >3000 >1000
17 114.17 >1000
18 >3000 >1000
19 >3000 >1000
20 >3000 >1000
21 >1000 >1000
22 >3000 >1000
23 237.46 260
24 771.03 176,130
25 1317.4
26 2313.96
27 41.52
28 >3000
29 >3000
30 >1000
31 78
32 48
34 122
35 17
36 160
37 42
38 1.1
实施例47
作为口服组合物的特定实施方案，将100mg的化合物#5与充分细分过的乳糖一起配制，得到580-590mg总量，填充入O号硬胶囊中。
虽然之前的说明书采用所提供的用于阐述目的的实施例讲述了本发明的原理，但是应该明白的是，本发明的实践包括所有通常的变化、改编和/或修正，这些均纳入以下的权利要求书及其等价物的范围内。

Claims (19)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐
Figure FSB00000804996300011
其中
R1选自-NRARB、-O-RA、-S-RA和-SO2-RA；其中RA和RB各自独立选自氢和C1-4烷基；
R2选自C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、卤代C1-4烷基、C2-4烯基、-C2-4烯基-OH、-C2-4烯基-CF3、C2-4炔基、-C2-4炔基-CF3、-C2-4炔基-苯基、-C(O)-C2-4烷基、-C(O)-C2-4烯基和-C(O)-苯基；其中的苯基，不论是单独或作为取代基的一部分，被1-2个独立选自下列的取代基任选取代：卤素、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
R3为-OH；
或者，R2和R3与它们连接的碳原子结合在一起，形成C(O)或2-(3-亚甲基-四氢-呋喃基)。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1选自NRARB、-ORA、-SRA和-SO2-RA；其中RA和RB各自独立选自氢和C1-2烷基；
R2选自C1-4烷基、氟代C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、C2-4烯基、-C2-4烯基-OH、-C2-4烯基-CF3、C2-4炔基、-C2-4炔基-CF3、-C2-4炔基-苯基、-C(O)-C2-4烷基和-C(O)-C2-4烯基；其中苯基被1-2个独立选自下列的取代基任选取代：卤素、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基和氟代C1-4烷氧基；
R3为-OH；
或者，R2和R3与它们连接的碳原子结合在一起，形成C(O)或2-(3-亚甲基-四氢-呋喃基)。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1选自NRARB、-ORA、-SRA和-SO2-RA；其中RA和RB各自独立选自C1-2烷基；
R2选自氟代C1-3烷基、C2-4烯基、-C2-4烯基-OH、C2-4炔基、-C2-4炔基-CF3、-C2-4炔基-苯基和-C(O)-C2-4烯基；其中苯基被1-2个独立选自下列的取代基任选取代：卤素、C1-4烷基和氟代C1-3烷基；
R3为-OH；
或者，R2和R3与它们连接的碳原子结合在一起，形成C(O)或2-(3-亚甲基-四氢-呋喃基)。
4.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1选自二甲基氨基、甲氧基、甲硫基和甲磺酰基；
R2选自-CF2-CF3、-CH(＝CH2)-CH3、-CH2-CH＝CH2、-CCH、-CC-CH3、-CC-CF3、-CC-苯基、-CC-(4-三氟甲基-苯基)、-CC-(4-叔丁基-苯基)、-CC-(2-氟-苯基)、-CC-(3-氟-苯基)、-CC-(4-氟-苯基)、-CC-(3，5-二氟-苯基)、-CH(＝CH2)-CH2-CH2-OH和-C(O)-CH＝CH2；
R3为-OH；
或者，R2和R3与它们连接的碳原子结合在一起，形成C(O)或2-(3-亚甲基-四氢-呋喃基)。
5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1选自二甲基氨基、甲氧基和甲硫基；
R2选自-CF2-CF3、-CH(＝CH2)-CH3、-CCH和-CC-CH3；
R3为-OH。
6.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1选自二甲基氨基、甲氧基和甲硫基；
R2选自-CF2-CF3、-CH(＝CH2)-CH3、-CCH，、-CC-苯基、-CC-(2-氟-苯基)、-CC-(4-氟-苯基)和-CC-(4-三氟甲基-苯基)；
R3为-OH；
或者，R2和R3与它们连接的碳原子结合在一起，形成2-(3-亚甲基-四氢-呋喃基)。
7.一种药用组合物，其包含药学上可接受的载体和权利要求1的化合物。
8.一种药用组合物，其通过将权利要求1的化合物与药学上可接受的载体混合而制备。
9.一种用于制备药用组合物的方法，所述方法包括将权利要求1的化合物与药学上可接受的载体混合。
10.有效治疗量的权利要求1的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由黄体酮或糖皮质激素受体介导的紊乱。
11.有效治疗量的权利要求1的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于避孕。
12.权利要求10的用途，其中所述由黄体酮受体介导的紊乱选自继发性闭经；功能失调性出血；子宫平滑肌瘤；子宫内膜异位；多囊性卵巢综合征；子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢腺癌、乳腺腺癌、结肠腺癌、前列腺腺癌和周期性经血的副作用。
13.权利要求10的用途，其中所述由糖皮质激素受体介导的紊乱选自II型糖尿病、口服葡萄糖耐量减低、血液葡萄糖水平升高和X综合征。
14.有效治疗量的权利要求7的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由黄体酮或糖皮质激素受体介导的紊乱。
15.权利要求1的化合物在制备用于在有需要的患者中治疗以下紊乱的药物中的应用：(a)继发性闭经；(b)功能失调性出血；(c)子宫平滑肌瘤；(d)子宫内膜异位；(e)多囊性卵巢综合征；(f)子宫内膜癌、(g)卵巢癌，(h)乳腺癌、(i)结肠癌、(j)前列腺癌、(k)卵巢腺癌、(l)乳腺腺癌、(m)结肠腺癌，(n)前列腺腺癌、(o)周期性经血的副作用、(p)II型糖尿病、(q)口服葡萄糖耐量减低、(r)血液葡萄糖水平升高、(s)X综合征，或(t)用于避孕。
16.一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FSB00000804996300041
其中
R1选自-NRARB、-O-RA、-S-RA和-SO2-RA；其中RA和RB各自独立选自氢和C1-4烷基；
R2选自C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、卤代C1-4烷基、C2-4烯基、-C2-4烯基-OH、-C2-4烯基-CF3、C2-4炔基、-C2-4炔基-CF3、-C2-4炔基-苯基、-C(O)-C2-4烷基、-C(O)-C2-4烯基和-C(O)-苯基；其中所述苯基，不论是单独或作为取代基的一部分，被1-2个独立选自下列的取代基任选取代：卤素、C1-4烷基、氟代C1-4烷基，C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基。
17.权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1选自-SRA和-SO2-RA；其中RA和RB各自独立选自氢和C1-2烷基；
R2选自C1-4烷基、氟代C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、C2-4烯基、-C2-4烯基-OH、-C2-4烯基-CF3、C2-4炔基、-C2-4炔基-CF3、-C2-4炔基-苯基、-C(O)-C2-4烷基和-C(O)-C2-4烯基；其中苯基被1-2个独立选自下列的取代基任选取代：卤素、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基和氟代C1-4烷氧基。
18.权利要求17的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1选自-SRA；其中RA选自C1-3烷基；
R2选自-CC-苯基；其中苯基被1-2个独立选自下列的取代基任选取代：卤素、C1-4烷基和氟代C1-3烷基。
19.权利要求18的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自式(IIa)化合物
Figure FSB00000804996300051
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