ES2343915T3 - Antagonistas del receptor de progesterona. - Google Patents
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Abstract
Un antagonista del receptor de progesterona de fórmula general I: **(Ver fórmula)** en la que R1 puede ser un átomo de hidrógeno y R2 un grupo hidroxilo, o R1 y R2 pueden ser juntos un grupo oxo.
Description
Antagonistas del receptor de progesterona.
La presente invención se refiere a antagonistas
del receptor de progesterona de fórmula general I:
en la que R1 puede ser un átomo de
hidrógeno, y R2 es un grupo hidroxilo, o R1 y R2 pueden ser juntos
un grupo oxo; a fármacos (composiciones farmacéuticas) que los
contienen; y a su uso en la fabricación de
medicamentos.
La invención se refiere en particular a los
antagonistas del receptor de progesterona
-
11\beta-[4-(1,2-dihidroxietil)fenil]-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona
y sus epímeros individuales
-
11\beta-[4-[(1R)-1,2-dihidroxietil]fenil]-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona,
y
-
11\beta-[4-[(1S)-1,2-dihidroxietil]fenil]-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona,
y
-
20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-11\beta-[4-(hidroxiacetil)fenil]-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona,
y a fármacos que los contienen, y a su uso en la
fabricación de medicamentos.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto preferido de esta invención es
20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-11\beta-[4-(hidroxiacetil)fenil]-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona.
Los compuestos con actividad antigestágena
(antagonistas competitivos del receptor de progesterona) se
conocieron por primera vez en 1982 (documentos RU 486; EP 57115), y
desde entonces se han descrito muy bien. Los esteroides con
actividad antigestágena, que son diferentes de las sustancias según
la invención, y que tienen una cadena lateral 17\alpha fluorada,
se publicaron en el documento WO 98/34947 y en Fuhrmann et
al., J. Med. Chem. 43, 5010-5016 (2000). La
clase de compuestos descrita en el documento WO 98/34947 permitió
una gran variedad de sustituyentes en la posición 11 del núcleo
esteroideo, pero no se extendió a grupos alquilfenílicos
disustituidos. El documento EP 57115 permitió un intervalo de
sustituyentes en la posición 11 del núcleo esteroideo, pero
requirió que tales sustituyentes contuviesen un átomo de nitrógeno,
de fósforo o de silicio. Por lo tanto, no hay ninguna sugerencia de
que los esteroides que contienen un sustituyente que contiene flúor
en la posición 17 y un sustituyente alquilfenílico disustituido en
la posición 11 del núcleo esteroideo pudiesen tener propiedades
deseables.
Las sustancias reivindicadas aquí son al menos
parcialmente metabolitos de una sustancia reivindicada en el
documento WO 98/34947.
El objeto de la presente invención es
proporcionar nuevos antagonistas competitivos del receptor de
progesterona y fármacos que los contienen, y por tanto crear vías
alternativas para tratar enfermedades ginecológicas.
El objeto se ha logrado mediante la síntesis de
11\beta-[4-(1,2-dihidroxietil)fenil]-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona
y
20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-11\beta-[4-(hidroxiacetil)fenil]-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona.
Los epímeros de
11\beta-[4-(1,2-dihidroxietil)fenil]-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona
se pueden preparar específicamente por medio de separación
cromatográfica en una columna Chiracel OD-H con
hexano/etanol 90:10 (v/v) como fase móvil, o partiendo de entidades
estructurales quirales tales como (R)- o
(S)-1-(4-bromofenil)-1,2-etanodiol.
Los compuestos de esta invención son por lo
tanto aquellos favorables que se han preparado mediante
procedimientos químicos.
Convenientemente, la invención proporciona un
dihidroxicompuesto de esta invención sustancialmente libre de su
isómero, que está al menos 90%, más apropiadamente al menos 95%,
preferiblemente al menos 98%, y lo más preferible 100% libre del
isómero correspondiente.
Puesto que los compuestos de la invención se van
a usar en composiciones farmacéuticas, es mejor proporcionarlos en
forma aislada, por ejemplo como un sólido, convenientemente como un
sólido sustancialmente puro, por ejemplo sustancialmente libre de
otros compuestos esteroideos u otros agentes biológicamente
activos.
Las sustancias de fórmula general I son
ingredientes activos farmacéuticos valiosos. Se pueden usar, entre
otros, para la fabricación de preparaciones farmacéuticas para el
tratamiento de miomas o endometriosis, para anticoncepción
femenina, para el control de la fertilidad postcoital, para provocar
la menstruación, para inducir el parto, para la terapia de
sustitución hormonal, para el tratamiento de síntomas asociados con
dismenorrea, para el tratamiento de irregularidades hormonales, y
para el tratamiento de tumores dependientes de hormonas, por
ejemplo un carcinoma de mama positivo al receptor de progesterona.
Su eficacia como antagonistas del receptor de progesterona se ha
identificado en el ensayo de aborto en la rata, y mediante la
determinación del índice de McPhail en el conejo.
Las sustancias de fórmula general I muestran una
estabilidad metabólica en microsomas hepáticos humanos (HLM) mayor
que el antagonista del receptor de progesterona
11\beta-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona
descrito en el documento WO 98/34947. Esto es indicativo de la
biodisponibilidad oral potenciada de los compuestos de esta
invención, de forma que se pueden usar en composiciones
farmacéuticas adaptadas para la administración oral.
Los fármacos (composiciones farmacéuticas) según
la invención se pueden adaptar para la administración sistémica o
local. Generalmente se prefiere adaptar los fármacos para la
administración sistémica, por ejemplo mediante inyección o mediante
administración oral. Si se contemplan las formas inyectables, éstas
se pueden preparar mediante métodos convencionales conocidos en la
técnica para formular esteroides. Si se contemplan formas
administrables oralmente, éstas también se pueden preparar mediante
métodos convencionales conocidos en las técnicas farmacéuticas para
formular esteroides.
Las formas preferidas de los fármacos
comprenderán un compuesto de fórmula 1 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable para ellos.
La composición farmacéutica de la invención se
puede proporcionar en una forma adecuada para la administración
sistémica o local, de la cual la más conveniente es generalmente una
forma administrable sistémicamente. La forma administrable
sistémicamente se puede adaptar para administración mediante
inyección, por ejemplo como una forma estéril, por ejemplo una
emulsión. La forma administrable sistémicamente se puede adaptar
para administración oral, y tales formas generalmente son muy
adecuadas. Tales formas generalmente serán una forma de dosificación
unitaria que contiene una cantidad predeterminada del compuesto de
la invención. Las formas adecuadas incluyen comprimidos, cápsulas,
polvos, granulados, y similares, de los cuales se prefieren
generalmente los comprimidos. Tales formas de dosificación se
pueden fabricar de manera convencional, y el vehículo
farmacéuticamente aceptable puede ser cualquier vehículo adecuado,
especialmente un vehículo que se sabe que está en uso en
medicamentos esteroideos de formulación.
La forma de dosificación unitaria puede contener
0,01-100 mg de las sustancias reivindicadas.
Los Ejemplos que siguen sirven para ilustrar la
invención sin que impliquen de ninguna forma una limitación.
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocan 3,3 g de limaduras de magnesio en 14
ml de tetrahidrofurano absoluto en gas inerte, y se añade una gota
de 1,2-dibromoetano. Después de que la reacción ha
comenzado, se añade lentamente gota a gota una disolución de 25 g
de 4-bromoestireno en 137 ml de tetrahidrofurano
absoluto, de manera que la temperatura interna permanece en el
intervalo desde 40 hasta 45ºC. La mezcla de reacción se agita
posteriormente durante una hora hasta que el magnesio ha
reaccionado completamente. Entonces se añaden a la mezcla 2,26 g de
cloruro de cobre (I). Se añade lentamente gota a gota una
disolución de 8,5 g de cetal
3-(2,2-dimetilpropano-1,3-diílico)
de la
5,10-epoxi-5\alpha,10\alpha-estr-9(11)-en-3,17-diona
(para su preparación, véase Tetrahedron Lett. 26,
2069-2072 (1985)) en 137 ml de tetrahidrofurano
absoluto. La mezcla de reacción se agita durante una hora a
temperatura ambiente, y después se vierte en una disolución de
cloruro de amonio acuosa saturada. La fase acuosa se extrae con
acetato de etilo, y las fases orgánicas se combinan, se lavan con
disolución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secan sobre
sulfato de sodio. El producto se filtra y se concentra a vacío. La
cromatografía en columna sobre gel de sílice con una mezcla de
hexano/acetato de etilo da 6,76 g del compuesto del título como una
espuma incolora.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta =
7,30 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 7,18 d (J=9 Hz, 2H,
arilo); 6,66 dd (J=17 Hz + 11 Hz, 1H, vinilo); 5,70 dbr
(J=17 Hz, 1H, vinilo); 5,20 dbr (J=11 Hz, 1H, vinilo);
4,44 s (1H, 5-OH); 4,29 dbr (J=6,5 Hz, 1H,
H-11); 3,53 m (2H, 3-cetal); 3,51 m
(J=11,4 Hz, 1H, 3-cetal); 3,42 m
(J=11,4 Hz, 1H, 3-cetal); 1,05 s (3H,
3-cetal); 0,85 s (3H, 3-cetal); 0,49
s (3H, H-18).
Una disolución de 6,76 g del compuesto preparado
en a) en 140 ml de tolueno absoluto se añade a -78ºC a 27,9 g de
pentafluoroyodoetano condensado en 140 ml de tolueno absoluto. Se
añaden a esta temperatura 66,3 ml de una disolución 1,5 molar de
complejo metil-litio/bromuro de litio, en éter
dietílico. La mezcla de reacción se agita posteriormente durante
una hora a 0ºC. Esta se vierte entonces en una disolución de cloruro
de amonio acuosa saturada. El producto se extrae con acetato de
etilo, se lava con disolución de cloruro de sodio acuosa saturada,
se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra a vacío. La
cromatografía del producto bruto resultante sobre gel de sílice con
una mezcla de hexano/acetato de etilo da 3,73 mg del compuesto del
título como una espuma blanca.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta =
7,30 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 7,17 d (J=9 Hz, 2H,
arilo); 6,67 dd (J=17 Hz + 11 Hz, 1H, vinilo); 5,71 dbr
(J=17 Hz, 1H, vinilo); 5,20 dbr (J=11 Hz, 1H, vinilo);
4,45 s (1H, 5-OH); 4,31 dbr (J=6,5 Hz, 1H,
H-11); 3,53 m (2H, 3-cetal); 3,51 m
(J=11,4 Hz, 1H, 3-cetal); 3,42 m
(J=11,4 Hz, 1H, 3-cetal); 1,05 s (3H,
3-cetal); 0,85 s (3H, 3-cetal); 0,54
s (3H, H-18).
Se añaden 1,68 ml de una disolución tampón
acuosa a pH 7,00 de dihidrogenofosfato de potasio e hidrogenofosfato
de dipotasio y 206 mg de N-óxido de trimetilamina a una
disolución de 1 g del compuesto preparado según el Ejemplo 1 b) en
8,4 ml de tetrahidrofurano. Se añaden gota a gota a 0ºC 4,3 ml de
una disolución de 250 mg de tetraóxido de osmio en 50 ml de
butanol. La mezcla de reacción se agita durante tres horas a
temperatura ambiente, y después se vierte en una disolución de
tiosulfato de sodio acuosa saturada. El producto se extrae con
acetato de etilo, se lava con disolución de cloruro de sodio acuosa
saturada, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. La
cromatografía del producto bruto resultante sobre gel de sílice con
una mezcla de hexano/acetato de etilo da 860 mg del compuesto del
título como una espuma blanca. Se obtiene una mezcla de epímeros en
el bencilcarbinol.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta =
7,25 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 7,20 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 4,78
m (1H, CHOH); 4,44 s (1H, 5-OH); 4,32 dbr
(J=6,5 Hz, 1H, H-11); 3,73 m (1H,
CH_{2}OH); 3,65 m (1H, CH_{2}OH); 3,54 m (2H,
3-cetal); 3,52 m (J=11,0 Hz, 1H,
3-cetal); 3,44 m (J=11,0 Hz, 1H,
3-cetal); 1,04 s (3H, 3-cetal);
0,87 s (3H, 3-cetal); 0,51 s (3H,
H-18).
Se agitan 200 mg del compuesto descrito en el
Ejemplo 1 c) en 3 ml de metanol con 141 \mul de ácido sulfúrico
acuoso semiconcentrado durante una hora a temperatura ambiente. La
mezcla se vierte entonces en una disolución de hidrogenocarbonato
de sodio acuosa saturada, y se extrae con acetato de etilo. La fase
orgánica se lava con disolución de cloruro de sodio acuosa
saturada, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra
a vacío. La cromatografía en columna sobre gel de sílice con una
mezcla de hexano/acetato de etilo da 78 mg del compuesto del título
como una espuma incolora. Se obtiene una mezcla de epímeros en el
bencilcarbinol.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta =
7,25 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 7,15 d (J=9 Hz, 2H,
arilo); 5,77 s (1H, H-4); 4,74 m (1H, CHOH); 4,42
dbr (J=7 Hz, 1H, H-11); 3,69 m (1H,
CH_{2}OH); 3,59 m (1H, CH_{2}OH): 0,56 s (3H,
H-18).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 17,0 g de carbonato de potasio y
40,4 g de hexacianoferrato de potasio (III) en una mezcla de 190 ml
de n-butanol y 190 ml de agua. Entonces se añaden 30
mg de osmiato de potasio y 300 mg de (DHQD)2PHAL, y la
disolución se enfría hasta 0ºC. Entonces se añaden 7,5 g de
4-bromoestireno a 0ºC, y la mezcla se agita toda la
noche. Esta se trata mediante adición de 30 g de sulfito de sodio.
La disolución de la reacción se extrae con 300 ml de acetato de
etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se
concentra para dar 7,3 g de un sólido blanco.
Rendimiento: 7,3 g = 82,1% teórico
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta =
7,50 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 7,25 d (J=9 Hz, 2H,
arilo); 4,80 dd (J=4,4 Hz + 3,6 Hz, 1H); 3,70 m (2H); 2,50
sbr (2H, OH). Los datos de RMN del producto concuerdan con los
datos de RMN descritos en la bibliografía (T. Barlow, A. Dipple;
Chem. Res. Toxicol. 1998, 11, 44-53).
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Se suspenden 3,5 g del diol descrito en el
Ejemplo 2 a) en 100 ml de acetona. Se añaden 30 ml de
2,2-dimetoxipropano y 0,3 ml de ácido sulfúrico
concentrado. Después de 2 horas, se añaden 100 ml de disolución de
bicarbonato de sodio saturada a la mezcla de reacción, y el
producto se extrae tres veces con 50 ml de acetato de etilo. Las
fases orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a
vacío para dar 3,7 g de un sólido blanco. La Figura 1 muestra el
espectro de CD de
(R)-4-(4-bromofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano.
Rendimiento: 3,7 g = 58,8% teórico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
7,48 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 7,25 d (J=9 Hz, 2H,
arilo); 5,04 dd (J=9 Hz + 8,2 Hz, 1H) 4,30 dd (J=9 Hz
+ 8,2 Hz, 1H); 3,16 dd (J=9 Hz + 9 Hz, 1H); 1,53 s (3H);
1,48 s (3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden a -70ºC 50 g de cetal
3-(2,2-dimetilpropano-1,3-diílico)
de la
5,10-epoxi-5\alpha,10\alpha-estr-9(11)-en-3,17-diona
(para la preparación, véase Tetrahedron Lett. 26,
2069-2072 (1985)) a 116 g de pentafluoroyodoetano
condensado en 500 ml de tolueno absoluto. Se añaden a la misma
temperatura 290 ml de una disolución 1,5 molar de complejo de
metil-litio/bromuro de litio, en éter dietílico. La
mezcla de reacción se agita posteriormente durante una hora a 0ºC.
Esta se añade entonces a una disolución de cloruro de amonio acuosa
saturada, y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se
lava con disolución de cloruro de sodio acuosa saturada, se seca
sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. El producto bruto se
disuelve en 200 ml de acetona, y se añaden 450 ml de agua. El
producto que precipita se elimina por filtración y se seca a
vacío.
Rendimiento: 61,6 g (93% teórico)
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta =
6,04 brd (J=2,5 Hz, 1H, vinilo); 3,60 d (J=11,3 1H);
3,46 d (J=11,3 Hz); 3,39 dd (J=11,3 Hz + 9,5 Hz, 1H); 2,51
dbr (J=10,6 Hz, 1H); 1,06 s (3H); 0,93 s (3H); 0,85 s
(3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 387 mg de limaduras de magnesio en
3 ml de THF, y se añaden 50 \mul de dibromoetano, con agitación.
Se añade lentamente una disolución de 4,35 g del cetal descrito en
el Ejemplo 2 b) en 16 ml de THF a la suspensión a 65ºC. La
disolución resultante se enfría a 0ºC. Se añaden 21,5 mg de CuCl y
2,75 g del compuesto preparado en el Ejemplo 2 c) en 11 ml de THF.
La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a 20ºC, y entonces se
añaden 28 ml de disolución al 10 por ciento de NH_{4}Cl. La
mezcla de reacción se extrae con 20 ml de MTB-éter. La fase
orgánica se concentra, y el sólido resultante (5,9 g) se purifica
mediante cromatografía sobre 120 g de gel de sílice, con
hexano/acetato de etilo como la fase móvil, para dar 3,2 g del
producto como un sólido blanco.
Rendimiento: 3,2 g = 85% teórico
RMN ^{1}H (600 MHz, CDCl_{3}): \delta =
7,23 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 7,20 d (J=9 Hz, 2H,
acrilo);. 5,03 dd (J=9 Hz + 8,4 Hz, 1H); 4,46 s (1H, OH);
4,33 dbr (J=6,5 Hz, 1H); 4,27 dd (J=9 Hz + 8,4 Hz,
1H); 3,68 dd (J=9 Hz + 9 Hz, 1H); 1,56 s (3H); 1,49 s (3H);
1,07 s (3H); 0,86 s (3H); 0,50 s (3H).
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Se disuelven 2,5 g del compuesto descrito en el
Ejemplo 2 d) en 20 ml de THF, se añaden 2,5 ml de ácido sulfúrico
acuoso semiconcentrado, y la mezcla de reacción se agita durante
tres horas a 20ºC. Esta se vierte entonces en 60 ml de disolución
de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada, y se extrae con
acetato de etilo. La purificación mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice con una mezcla de diclorometano/acetona da 1,2
g del compuesto del título como una espuma incolora. La Figura 2
muestra el espectro de CD de
11\beta-[4-[(1R)-1,2-dihidroxietil]fenil]-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona.
Rendimiento: 1,2 g = 61,2% teórico
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta =
7,25 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 7,15 d (J=9 Hz, 2H,
arilo); 5,77 s (1H, H-4); 4,74 m (1H, CHOH); 4,42
dbr (J=7 Hz, 1H, H-11); 3,69 m (1H,
CH_{2}OH); 3,59 m (1H, CH_{2}OH) 0,56 s (3H,
H-18).
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Se añaden gota a gota a temperatura ambiente 283
\mul de hidroperóxido de terc-butilo a 3,6 mg de trióxido
de cromo en 7 ml de diclorometano. Se añade entonces gota a gota una
disolución de 450 mg del compuesto preparado en el Ejemplo 1 c) en
7 ml de diclorometano. La mezcla se agita durante tres horas a
temperatura ambiente. La reacción se detiene mediante adición de
disulfuro de metilo. La mezcla se lava con disolución de cloruro de
sodio acuosa saturada, se seca sobre sulfato de sodio, y se
concentra a vacío. La cromatografía del producto bruto resultante
sobre gel de sílice con una mezcla de hexano/acetato de etilo da 87
mg del compuesto del título como una espuma blanca.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta =
7,83 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 7,37 d (J=9 Hz, 2H,
arilo); 4,84 m (2H, CH_{2}OH) 4,37 dbr (J=6,5 Hz, 1H,
H-11): 3,53 m (2H, 3-cetal); 3,47 m
(J=11,0 Hz, 1H, 3-cetal); 3,42 m
(J=11,0 Hz, 1H, 3-cetal); 1,04 s (3H,
3-cetal); 0,85 s (3H, 3-cetal); 0,49
s (3H, H-18).
De manera análoga al proceso descrito en el
Ejemplo 1d), se hacen reaccionar 87 mg del compuesto descrito en 3
a) en 1,4 ml de metanol con 62 \mul de ácido sulfúrico acuoso
semiconcentrado, para dar 25 mg del compuesto del título como una
espuma incolora.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta =
7,86 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 7,34 d (J=9 Hz, 2H,
arilo); 5,81 s (1H, H-4); 4,85 dbr (J=5 Hz,
2H, CH_{2}OH); 4,50 dbr (J=7 Hz, 1H, H-11);
3,50 tbr (J=5 Hz, 1H, OH); 0,57 s (3H,
H-18).
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Se disuelven 73,5 g de
2-(4-bromofenil)-1,3-dioxolan-2-metanol
en 800 ml de N,N-dimetilformamida. Se añadieron 38,6
g de imidazol y 51,3 g de terc-butildimetilclorosilano. Se
agitó durante 12 horas a 23ºC. Después, la mezcla de reacción se
vertió en una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio.
Se agitó durante otros 30 min. Entonces se extrajo dos veces con
acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El producto bruto se
purificó mediante cromatografía en columna. Se obtuvieron 103,21 g
del producto (97,5% teórico).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta =
7,45 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 7,37 d (J=9 Hz, 2H,
arilo); 4,08 m (2H, cetal); 3,84 m (2H, cetal), 0,83 s (9H,
t-butil-Si); -0,05 s (6H,
Me-Si).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 0,3 ml de dibromoetano a una
suspensión de 6,22 g de limaduras de magnesio en 80 ml de THF.
Después, se añadió lentamente una disolución de 95,5 g de 3ba) en
900 ml de THF. La temperatura se mantuvo por debajo de 50ºC.
Después, se agitó a 50ºC durante 1 h. Entonces, la mezcla de
reacción se enfrió hasta 0ºC, y se añadieron 400 mg de CuCl.
Después de que la agitación se continuó durante otros 10 minutos, se
añadió a 0ºC una disolución de 20 g del compuesto descrito en 2c)
en 200 ml de THF. La mezcla se agitó durante 2 horas a 0ºC, y
entonces se dejó calentar hasta 23ºC. La agitación se continuó
durante otras 12 horas a 23ºC. Entonces la mezcla de reacción se
vertió en una disolución saturada de cloruro de amonio. Se agitó
durante otros 30 minutos y después se extrajo 3 veces con acetato
de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y
se secaron sobre sulfato de sodio. El producto bruto se purificó
mediante cromatografía en columna. Se obtuvieron 31 g del producto
(97% teórico).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta =
7,40 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 7,20 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 4,49
s (1H, OH); 4,36 dbr (J=6,5 Hz, 1H); 4,12 m (2H, cetal), 3,90 (2H,
cetal), 3,79 m (4 H, cetal); 3,50 m (2H), 1,09 s (3H); 0,94 s (3H);
0,90 (9H, t-butil-Si), 0,57 s (3H);
0,00 (6H, Me-Si).
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Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,6 ml
de una disolución 1 molar en THF) a una disolución de 470 mg del
compuesto 3bb) en 5 ml de THF. Se agitó durante 2 horas a 23ºC.
Después, la mezcla de reacción se vertió en una disolución saturada
de cloruro de amonio. Se agitó durante otros 30 minutos, y después
se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El producto bruto se
purificó mediante cromatografía en columna. Se obtuvieron 318 mg del
producto (80% teórico).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta =
7,34 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 7,18 d (J=9 Hz, 2H,
arilo); 4,44 s (1H, OH); 4,30 dbr (J=6,5 Hz, 1H,
H-11); 4,10 m (2H, cetal), 3,88 m (2H, cetal); 3,70
m (4H, cetal), 3,50 m (2H); 1,02 s (3H); 0,88 s (3H); 0,50 s
(3H).
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Se añadieron 15 ml de ácido sulfúrico acuoso
semiconcentrado a una disolución de 15 g del compuesto descrito en
el Ejemplo 3bb en 150 ml de THF. Se agitó durante 2,5 horas a 23ºC.
Después, la mezcla de reacción se vertió en una disolución de
hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada. Se agitó durante otros
30 minutos y después se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El
producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna. Se
obtuvieron 7,99 g del producto (80% teórico).
La reacción de 300 mg de 3bc con ácido sulfúrico
acuoso semiconcentrado en THF, en analogía con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 3d\alpha, produjo 198 mg (85% teórico) del
producto.
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La acción antigestágena de los antagonistas del
receptor de progesterona según la invención se ensayó en ratas
preñadas (6 ratas por grupo) en los días 5 a 7 tras el coito en
condiciones de enjaulamiento y alimentación convencionales.
Tras la copulación con éxito, los animales
preñados (presencia de esperma en el frotis vaginal en el día 1 de
embarazo = d1 p.c.) se distribuyeron al azar y se dividieron en el
grupo de tratamiento y el grupo de control. A cada animal se le
inyectó entonces subcutáneamente 1,5 mg/kg de la sustancia de ensayo
(11\beta-[4-(1,2-dihidroxietil)fenil]-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona
según el Ejemplo 1, o
20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-11\beta-[4-(hidroxiacetil)fenil]-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona
según el Ejemplo 3) o 1,0 ml/kg de vehículo (benzoato de
bencilo/aceite de ricino: 1+4 [v/v]) diariamente desde el día 5
hasta el día 7 (d5-d7 p.c.).
La autopsia se llevó a cabo en el día 9 (d9
p.c.). Como parámetro de la acción antigestágena, se examinó el
útero para determinar la presencia de sitios de implantación. La
ausencia total de sitios de implantación, así como la presencia de
sitios de implantación patológicos, hemorrágicos o de otro modo
anormales en el día 9 (d9 p.c.), se evaluaron como abortos. En la
Tabla 1 se muestran los resultados del ensayo de aborto.
La eficacia antigestágena de los antagonistas
del receptor de progesterona según la invención se ensayó en
conejos de 35 días en condiciones de enjaulamiento y de alimentación
convencionales.
Como medida preparatoria, los animales se
trataron subcutáneamente con 5,0 \mug/kg/d con
17\beta-estradiol desde el día 1 hasta el día 4.
Para determinar la eficacia antigestágena, los animales se trataron
subcutáneamente desde el día 7 hasta el día 10 con 0,2 mg/kg/d de
progesterona y 3 mg/kg/d de la sustancia de ensayo
(11\beta-[4-(1,2-dihidroxietil)fenil]-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona
según el Ejemplo 1, ó
20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-11\beta-[4-(hidroxiacetil)fenil]-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona
según el Ejemplo 3) simultáneamente. El vehículo usado fue una
mezcla de benzoato de metilo y aceite de ricino en una relación de
1+4 (v/v).
La autopsia se llevó a cabo en el día 11 después
del comienzo del tratamiento. Se retiraron los úteros y se fijaron
para histología. El índice de McPhail (grado de diferenciación
glandular) se determinó por medio de microscopía de luz
(evaluación: 1 = sin diferenciación glandular; 4 = máxima
diferenciación glandular) como el parámetro de la eficacia
antigestágena (inhibición de la diferenciación glandular provocada
por progesterona). En la Tabla 2 se muestra el índice de McPhail
resultante.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron microsomas hepáticos humanos (HLM)
para evaluar la estabilidad metabólica de sustancias de fórmula
general I.
Las incubaciones se llevaron a cabo por
duplicado con HLM y un sistema generador de NADPH, usando un baño
agitador a 37ºC. La mezcla de incubación (que consiste en disolución
de cofactor, tampón de fosfato de potasio y preparación
microsómica) se preparó recientemente según la Tabla a
continuación.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
El volumen de incubación fue 0,25 ml. La mezcla
de incubación se preincubó durante tres minutos a 37ºC. La reacción
se inició por adición de la sustancia de ensayo (concentración final
50 \muM). La reacción se terminó después de un tiempo de
incubación de 60 minutos por adición de 250 \mul de metanol, y la
mezcla se centrifugó entonces para peletizar la proteína. Las
muestras se almacenaron a -18ºC para el análisis de
RP-HPLC subsiguiente.
Según el análisis de RP-HPLC,
alrededor de 70% de la
11\beta-[4-(1,2-dihidroxietil)fenil]-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona
usada, y alrededor de 80% de la
20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-11\beta-[4-(hidroxiacetil)fenil]-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona
se recuperaron en el sobrenadante.
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Se usaron microsomas hepáticos humanos (HLM)
para evaluar la estabilidad metabólica de sustancias de fórmula
general I.
Las incubaciones se llevaron a cabo por
duplicado con HLM y un sistema generador de NADPH, usando un baño
agitador a 37ºC. La mezcla de incubación (que consiste en disolución
de cofactor, tampón de fosfato de potasio y preparación
microsómica) se preparó recientemente según la Tabla a
continuación.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
El volumen de incubación fue 0,25 ml. La mezcla
de incubación se preincubó durante tres minutos a 37ºC. La reacción
se inició por adición de la sustancia de ensayo (concentración final
10 \muM). La reacción se terminó después de un tiempo de
incubación de 60 minutos por adición de 250 \mul de metanol, y la
mezcla se centrifugó entonces para peletizar la proteína. Las
muestras se almacenaron a -18ºC para el análisis de
RP-HPLC subsiguiente.
Según el análisis de RP-HPLC,
60% de la
11\beta-(4-(acetilfenil)-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona
usada se recuperó en el sobrenadante.
\vskip1.000000\baselineskip
Células SK-N-MC
(células de neuroblastoma humano), transfectadas de forma estable
con plásmidos, que expresan el receptor B de progesterona humano
(pRChPR-B-neo) o el receptor A de
progesterona humano (pRChPR-A-neo),
y un constructo informador (pMMTV-LUC), se incubaron
durante 24 horas, en ausencia (control negativo) o en presencia de
cantidades crecientes de
11\beta-[4-(1,2-dihidroxietil)fenil]-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona
o
20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-11\beta-[4-(hidroxiacetil)-fenil]-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona
(0,01 nmoles/l, 0,1 nmoles/l, 1 nmol/l, 10 nmoles/l, 100 nmoles/l y
1 \mumol/l), a fin de determinar la eficacia agonista. Como
control positivo de la inducción del gen informador, las células se
trataron con el gestágeno sintético promegestona (0,01 nmoles/l,
0,1 nmoles/l, 1 nmol/l, 10 nmoles/l, 100 nmoles/l y 1 \mumol/l).
Para determinar la actividad antagonista, las células se trataron
con 0,1 nmoles/l de promegestona y adicionalmente con cantidades
crecientes de
11\beta-[4-(1,2-dihidroxietil)fenil]-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona
o
20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-11\beta-[4-(hidroxiacetil)fenil]-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona
(0,01 nmoles/l, 0,1 nmoles/l, 1 nmol/l, 10 nmoles/l, 100 nmoles/l y
1 \mumol/l). Como control positivo de la inhibición de la
transcripción del gen informador, las células se incubaron con
cantidades crecientes del antagonista del receptor de progesterona
11\beta-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona
(1 pmol/l, 0,01 nmoles/l, 0,1 nmoles/l, 1 nmol/l, 10 nmoles/l y 100
nmoles/l). La actividad del gen informador de LUC (LUC =
luciferasa) se determinó en lisados celulares y se midió como RLU
(unidades de luz relativas). Todos los valores medidos se dan como
% de eficacia (actividad relativa de LUC como media más/menos la
desviación estándar (n = 3 experimentos)) y como concentraciones de
EC_{50} o IC_{50}.
Ni
11\beta-[4-(1,2-dihidroxietil)fenil]-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona
ni
20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-11\beta-[4-(hidroxiacetil)fenil]-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona muestran in-
ducción de la actividad de LUC en PR-A o PR-B (en contraste con el control positivo de promegestona, que induce el gen informador como una función de la dosis). La Tabla 3 muestra la actividad agonista de las dos sustancias de ensayo y de la promegestona.
20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-11\beta-[4-(hidroxiacetil)fenil]-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona muestran in-
ducción de la actividad de LUC en PR-A o PR-B (en contraste con el control positivo de promegestona, que induce el gen informador como una función de la dosis). La Tabla 3 muestra la actividad agonista de las dos sustancias de ensayo y de la promegestona.
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11\beta-[4-(1,2-Dihidroxietil)fenil]-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona
y 20,
20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-11\beta-[4-(hidroxiacetil)fenil]-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona mostraron inhibición, dependiente de la dosis, de la actividad de LUC inducida por 0,1 nmoles/l de promegestona (100%) en ambas isoformas del receptor de progesterona. La Tabla 4 muestra la actividad agonista de las dos sustancias de ensayo en comparación con 11\beta-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona.
20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-11\beta-[4-(hidroxiacetil)fenil]-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona mostraron inhibición, dependiente de la dosis, de la actividad de LUC inducida por 0,1 nmoles/l de promegestona (100%) en ambas isoformas del receptor de progesterona. La Tabla 4 muestra la actividad agonista de las dos sustancias de ensayo en comparación con 11\beta-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona.
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Estos datos muestran que
11\beta-[4-(1,2-dihidroxietil)fenil]-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona
y
20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-11\beta-[4-(hidroxiacetil)fenil]-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona
son antagonistas puros de ambas isoformas del receptor de
progesterona en células SK-N-MC que
expresan de forma estable el receptor A de progesterona o el
receptor B de progesterona. Ningún compuesto muestra ninguna
selectividad con respecto de una isoforma del receptor de
progesterona. Sin embargo,
11\beta-[4-(1,2-dihidroxietil)fenil]-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona
es alrededor de 130 veces menos potente que
11\beta-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona
en los receptores de progesterona. La
20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-11\beta-[4-(hidroxiacetil)fenil]-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona
es alrededor de 13 veces más débil que
11\beta-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona.
Las estirpes celulares transfectadas de forma estable expresan
aproximadamente 500 fm (fentomoles) de PR-A o
PR-B.
Claims (24)
1. Un antagonista del receptor de progesterona
de fórmula general I:
en la que R1 puede ser un átomo de
hidrógeno y R2 un grupo hidroxilo, o R1 y R2 pueden ser juntos un
grupo
oxo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es
11\beta-[4-(1,2-dihidroxietil)fenil]-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es
11\beta-[4-[(1R)-1,2-dihidroxietil]fenil]-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es
11\beta-[4-[(1S)-1,2-dihidroxietil]fenil]-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es
20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-11\beta-[4-(hidroxiacetil)fenil]-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona.
6. Un fármaco que contiene antagonistas del
receptor de progesterona como se reivindica en la reivindicación
1.
7. El fármaco según la reivindicación 6, que
contiene
11\beta-[4-(1,2-dihidroxietil)fenil]-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona.
8. El fármaco según la reivindicación 7, que
contiene
11\beta-[4-[(1R)-1,2-dihidroxietil]fenil]-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona.
9. El fármaco según la reivindicación 7, que
contiene
11\beta-[4-[(1S)-1,2-dihidroxietil]fenil]-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona.
10. El fármaco según la reivindicación 6, que
contiene
20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-11\beta-[4-(hidroxiace-
til)fenil]-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona.
til)fenil]-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona.
11. Uso de antagonistas del receptor de
progesterona según la reivindicación 1 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de endometriosis, miomas, o tumores
dependientes de hormonas, especialmente carcinoma de mama, y de
preparaciones farmacéuticas para la anticoncepción femenina.
12. Uso según la reivindicación 11, que contiene
11\beta-[4-(1,2-dihidroxietil)-fenil]-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona.
13. Uso según la reivindicación 12, que contiene
11\beta-[4-[(1R)-1,2-dihidroxietil]-fenil]-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona.
14. Uso según la reivindicación 12, que contiene
11\beta-[4-[(1S)-1,2-dihidroxietil]fenil]-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona.
15. Uso según la reivindicación 11, que contiene
20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-11\beta-[4-(hidroxiacetil)fenil]-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dien-3-ona.
16. Cetal
2,2-dimetilpropano-1,3-diílico
de la
11\beta-(4-etenilfenil)-20,20,21,21,21-pentafluoro-5,17-dihidroxi-19-nor-5\alpha,17\alpha-pregn-9-en-3-ona
como intermedio en la preparación del antagonista del receptor de
progesterona de fórmula general I.
17. Cetal
2,2-dimetilpropano-1,3-diílico
de la
11\beta-[4-(1,2-dihidroxietil)fenil]-20,20,21,21,21-pentafluoro-5,17-dihidroxi-19-nor-5\alpha,17\alpha-pregn-9-en-3-ona
como intermedio en la preparación del antagonista del receptor de
progesterona de fórmula general I.
18. Cetal
2,2-dimetilpropano-1,3-diílico
de la
11\beta-{4-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]fenil}-20,20,21,21,21-pentafluoro-5,17-dihidroxi-19-nor-5\alpha,17\alpha-pregn-9-en-3-ona
como intermedio en la preparación del antagonista del receptor de
progesterona de fórmula general I.
19. Cetal
2,2-dimetilpropano-1,3-diílico
de la
11\beta-[4-[2-[[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]metil]-1,3-dioxolan-2-il]fenil]-20,20,21,21,21-pentafluoro-5,17-dihidroxi-19-nor-5\alpha,17\alpha-pregn-9-en-3-ona
como intermedio en la preparación del antagonista del receptor de
progesterona
20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-11\beta-[4-(hidroxiacetil)fenil]-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona.
20. Cetal
2,2-dimetilpropano-1,3-diílico
de la
20,20,21,21,21-pentafluoro-5,17-dihidroxi-11\beta[4-[4-[2-(hidroxime-
til)-1,3-dioxolan-2-il]fenil]-19-nor-5\alpha,17\alpha-pregn-9-en-3-ona como intermedio en la preparación del antagonista del receptor de progesterona 20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-11\beta-[4-(hidroxiacetil)fenil]-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona.
til)-1,3-dioxolan-2-il]fenil]-19-nor-5\alpha,17\alpha-pregn-9-en-3-ona como intermedio en la preparación del antagonista del receptor de progesterona 20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-11\beta-[4-(hidroxiacetil)fenil]-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona.
21. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 en forma aislada, preferiblemente en forma
sólida.
22. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 3 ó 4 cuando está sustancialmente libre del otro
compuesto de las reivindicaciones 3 ó 4, en el que la expresión
"sustancialmente libre" significa que el compuesto de la
reivindicación 3 ó 4 está al menos 90% libre del isómero
correspondiente, que es el otro compuesto de la reivindicación 3 ó
4.
23. Un fármaco según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 10 adaptado para administración oral,
preferiblemente como una forma de dosificación unitaria.
24. Un fármaco según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 10 u 11, que contiene de 0,01 mg a 100 mg del
compuesto de la reivindicación 1.
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