CN1481388A - 具有雄激素-孕激素混合活性的14(15)-不饱和的15-和/或16-取代的雄激素类 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了了与雄激素有关的甾体化合物，其具有Δ14双键，在C15和C16位置至少有一个位置有取代基。本发明的甾体化合物的特征在于具有混合的雄激素和孕激素活性。因此这些化合物适合雄性或雌性激素替代疗法，以及适合雄性避孕。

Description

具有雄激素-孕激素混合活性的 14(15)-不饱和的15-和/或16-取代的雄激素类
本发明涉及具有雄激素和孕激素混合活性的合成激素领域。
由于雄性和雌性激素代替疗法(HRT)的时代需要，以及即将出现的雄性避孕问题，人们对雄激素开始重新产生兴趣。
与此相关，焦点集中于口服活性、高效或这两者的改进上，可以参见专利文献例如WO 99/67271、WO 00/53619、WO 00/59920和EC2000-3572(出版前的PCT/EP00/06544)。
已知的有效雄激素是所谓的“Segaloff甾体化合物”，其为具有7α-甲基的19-去甲睾酮衍生物，其在C14和C15(Δ14)之间含有双键。这种甾体化合物长期以来被认为是已知最有效的口服雄激素。参见例如Avery等，Steroids， 55，59(1990)。该化合物及其7α-H类似物还被记载于GB 1,341,601中。与Segaloff相比，在PCT/EP00/06544中公开的化合物显示的主要优点在于其更适合临床应用，具体地说其具有足够的口服活性和代谢稳定性。
本发明的焦点在于完全不同类型的雄激素，即具有雄激素和孕激素混合活性的雄激素类(即化合物在同一个分子中本身具有双重活性，优选地这两种活性正常分配)。在HRT和雄性避孕应用中需要这样活性的化合物，因为这些化合物具有的优点是它们不需要单独给药孕激素。
令人惊奇地，Δ14甾体化合物具有这样的混合雄激素-孕激素甾体化合物(A/P甾体)活性。本发明的这些化合物的特征在于其具有下列通式(I)结构：
Figure A0182058000041
式I
其中R1为O、(H，H)、(H，OR)、NOR；R为氢、(C1-6)烷基或(C1-6)酰基；
R2为氢、(C1-4)烷基或(C2-4)烯基；
R3为氢、(C1-4)烷基或(C2-4)烯基；优选氢或β-甲基；
R4为(C1-2)烷基；
R5为氢、(C1-4)烷基、(C2-4)烯基；
R6和R7独立地为氢、(C1-4)烷基或(C2-4)烯基；
R8为氢，或(C1-15)酰基；
和虚线表示任选的键，其中R5、R6和R7中至少有一个基团不为氢。
R3为氢或β-甲基的特别优选化合物是R4为氢的化合物。通常来说，本发明的优选化合物是R1为氧、R3为氢和R4为甲基、虚线表示Δ4双键的化合物，其中优选R5或R6为甲基的化合物，更优选R6为甲基的化合物。对于后者(R6为甲基)，最好R2为甲基、乙基或乙烯基。更优选的化合物中：R2选自甲基、乙基和乙烯基，R5和R6中至少一个为甲基，R7为氢。特别优选的本发明化合物是(7α，17β)-17-羟基-7，15-二甲基雌-4，14-二烯-3-酮和(7α，16α，17β)-17-羟基-7，16-二甲基雌-4，14-二烯-3-酮。
在式I中所用的术语(C1-6)烷基表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基，乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。类似地，术语(C1-4)烷基表示具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，术语(C1-2)烷基表示具有1-2个碳原子的烷基。
术语(C2-4)烯基表示具有至少一个双键和2-4个碳原子的直链或支链烯基，优选具有2-3个碳原子的烯基，例如乙烯基和丙烯基。
术语(C2-4)炔基表示具有至少一个叁键和2-4个碳原子的直链或支链炔基，优选具有2-3个碳原子的炔基，例如乙炔基和丙炔基。
术语(C1-4)亚烷基表示具有1-4个碳原子的直链或支链亚烷基。优选具有1-2个碳原子的亚烷基，最优选亚甲基。
术语(C2-4)亚烯基表示具有2-4个碳原子的直链或支链亚烯基，优选具有2-3个碳原子的亚烯基，例如亚乙烯基。
术语(C3-6)环烷基或(C3-6)环烷环表示具有3-6个碳原子的环烷环，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷。
术语(C5-6)环烯基或(C5-6)环烯环表示具有至少一个双键和5或6个碳原子的环烯环。
术语(C1-6)酰基表示由1-6个碳原子的羧酸衍生的酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、新戊酰基和己酰基等。类似地，术语(C1-15)酰基表示由1-15个碳原子的羧酸衍生的酰基。另外，(C1-6)酰基或(C1-15)酰基还包括有二元酸衍生的酰基，例如半苹果酰基、半琥珀酰基和半戊二酰基等，优选半琥珀酰基。
术语“卤原子”表示氟、氯、溴或碘。当卤素是烷基取代基时，优选Cl和F，其中最优选F。
应该理解：本发明的15-取代和/或16-取代“Δ14-南诺龙(nandrolone)-衍生物具有天然的5α，8β，9α，10β，13β和17β的天然构型。
本发明的15-取代和/或16-取代Δ14-南诺龙衍生物具有5α，8β，9α，10β，13β和17β天然构型，其还可以另外含有一个或多个手性碳原子。因此，获得的化合物可以是纯非对映异构体或非对映异构体的混合物。获得纯对映异构体的方法是本领域公知的，例如结晶和层析方法。
与前面已知的“Segaloff甾体化合物”和PCT/EP00/06544记载的化合物相比，本发明化合物的特点在于15-位和/或16-位存在取代基，因此具有混合的雄激素/孕激素活性。
因此，在上文中描述的本发明化合物通常具有出人意外的雄激素和孕激素混合活性。可以按照各种方式测定雄激素活性。因此，可以应用人乳瘤细胞(MCF-7细胞系)的细胞质雄激素受体在体外测定雄激素的活性；参见：Bergink，E.W.等，“体外和体内状态下南诺龙和睾酮的受体结合活性比较”，J.Steroid Biochem.22，831-836(1985)。也可以应用被人雄激素受体转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞(4℃孵化16小时)，将其与5α-二氢睾酮的亲合力进行比较[按照Bergink，E.W.等在J.Steroid Biochem.19，1563-1570(1983)中记载的方法]。例如，本发明化合物的反式激活雄激素活性可以如下测定：例如在用人雄激素受体(hAR)转染的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)中测定，与小鼠乳房肿瘤病毒(MMTV)联合测定、虫萤光素酶受体基因(37℃孵化16小时)测定，然后与5α-双氢睾酮活性比较[按照Schoonen记载的方法，W.G.E.J.等，Analyt.Biochem.261，222-224(1998)]。应用经典的Hershberger测试确定体内雄激素活性。在此测试中，应用未成熟的去生殖腺大鼠作为测试动物，每天给药，给药7天后测试化合物的雄激素(前列腺重量增加)活性和代谢活性(肌提肌ani(MLA)增加)；参见Hershberger，L.G.等，用改良的levator ani muscle方法测定19-去甲睾酮及其它甾体化合物的肌营养活性。Proceedings of the society for experimentalbiology and medicine  83，175-180(1953)。另外，在雄性动物生殖道中7α-甲基-19-去甲睾酮与睾酮一样其生物活性不增加，Endocrinology  130，3677-3683(1992)。
本发明化合物的反式激活孕激素活性可以如下测定：例如在用人雄激素受体B(hPRB)转染的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)中测定，与小鼠乳房肿瘤病毒(MMTV)联合测定、虫萤光素酶受体基因(37℃孵化16小时)测定，然后与(16α)-16-乙基-21-羟基-19-去甲孕-4-烯-3，20-二酮活性比较[按照Schoonen记载的方法，W.G.E.J.等，Analyt.Biochem. 261，222-224(1998)]。
作为混合雄激素/孕激素，本发明的Δ14甾体化合物特别可以用于例如雄性避孕和雄性HRT(激素替代疗法)。因此，雄性避孕通常被描述为包括激素给药方案，其中孕激素具有避孕活性，雄激素补充降低的睾酮水平。虽然，本发明化合物可以用作孕激素和雄激素，其也可以具有其它活性的另一种化合物补充。本发明的Δ14甾体化合物开拓了一项新技术：即基于单个化合物通过孕激素-雄激素系统使雄性避孕达到可能。
本发明的A/P化合物还可以用于部分雄激素缺陷的老年患者的雄激素补充。孕激素活性导致本发明的一个优点在于：其抑制了内源性睾丸素的产生。从而本发明通过给药选择的外源性雄激素(其比睾酮更安全)补充激素成为可能。5α-还原酶把睾酮转变成活性更强的5α-二氢-睾酮。在5α-还原酶浓度相对高的部位存在公知的有害作用即前列腺问题、痤疮和脱发。另外，尽管5α-还原酶的存在，外源性睾酮本身对前列腺比内源性睾酮更安全，这是因为前列腺中浓度较低。因此，本发明的A/P化合物可以有利地降低内源性睾酮内在的有害作用，并且给药一种5α-位不还原的雄激素，例如MENT或WO99/67271、WO 00/53619、WO 00/59920和EC 2000-3572公开的雄激素。
除了能够用于雄性动物外，本发明化合物还可以用于雌性动物，例如在经绝后妇女中作为雄激素/孕激素替代治疗。本发明的甾体化合物具有孕激素成分的优点，对子宫内膜具有阳性作用(抑制雌激素诱导的增生)
本发明还涉及含有本发明甾体化合物和可药用辅料的甾体化合物，其中所述可药用辅料记载于标准参考书中，例如Gennaro等，Remmington’s Pharmaceutical Sciences(第18版，MackPublishing Company，1990，特别参见Part 8：PharmaceuticalPreparations and Their Manufacture)。可以把本发明甾体化合物和可药用辅料的混合物可以压缩成固体剂型，例如丸剂、片剂或栓剂。通过可药用液体，所述化合物还可以用作注射用溶液、混悬剂、乳剂或喷雾剂，例如鼻用喷雾剂。为了制备剂型，例如制备片剂，可以考虑药用常规添加剂例如填充剂、着色剂和高分子粘合剂等。通常来说，可以应用不影响活性化合物功能的所有可药用添加剂。本发明甾体化合物还可以包含在植入物、阴道环、萜片、凝胶和任意其它缓释制剂中。
与本发明组合物一起给药的合适甾体包括合适量的乳糖、淀粉和纤维素衍生物等，以及它们的混合物。
另外，本发明涉及本发明甾体化合物的应用，用于制备雄激素缺乏、孕激素缺乏和特别是雄激素/孕激素缺乏的药物，例如所述药物用于雄性或雌性HRT(激素替代治疗)。因此，本发明还涉及雄性或雌性HRT领域的治疗方法，包括：把上述化合物(以合适的药物剂型)给药至患有任意上述缺陷的雄性或雌性患者。从上可以看出，本发明雄激素的孕激素成分在雄性HRT中也非常具有优势。
另外，本发明涉及本发明甾体化合物在制备避孕活性的药物(在本领域也应用“避孕药”)中的应用。因此，本发明还涉及避孕适应症，即避孕的方法，包括：把上述化合物(以合适的药物剂型)优选作为单个活性试剂给药至雄性患者，优选给药至男人。
本发明的A/P化合物还可用作雄性避孕试剂盒。虽然，除了用于给药本发明Δ14A/P甾体化合物的工具外，该试剂盒还含有用于给药雄激素的工具和/或用于给药孕激素的工具，优选地本发明Δ14A/P甾体化合物以单个活性试剂给药。用于给药任意化合物的工具被称为包括相关化合物和可药用甾体的药物制剂。
本发明还涉及一种治疗方法，包括：对于需要雄激素补充、孕激素补充或(特别是)雄激素-孕激素补充的雄性或雌性动物，给药有效量的15-取代、16-取代或15和16取代的Δ14甾体化合物。作为雄性动物避孕的结果，包括给药另外的避孕剂例如单独的孕激素，其是否需要雄激素补充与上述治疗方法是没有关系的。
另外，本发明涉及避孕的方法，包括：把上述15-取代、16-取代或15和16取代Δ14甾体化合物给药至能生育的雄性动物，尤其是男人，其给药剂量和给药方案足以使所述化合物能够有效地避孕，同时使接受此避孕方法的雄性动物维持有效量的雄激素水平。或者，本发明提供的避孕方法包括：把避孕有效量的避孕剂组合物(例如上述孕激素和Δ14甾体化合物)给药至能生育的雄性动物，例如男人。或者，本发明的方法涉及给药作为(孕激素)避孕剂的化合物，其中Δ14甾体化合物的雄激素成分活性和另外补充添加的雄激素共同维持足够的雄激素含量。
本发明的化合物通常可以通过有机化学领域特别是甾体化学领域已知的各种方法制备本发明的化合物(参见，例如：Fried，J.等，Organic Reactions in Steroid Chemistry，第I和II卷，VanNostrand Reinhold Company，纽约，1972年)。制备15-取代和/或16取代的式I化合物(其中R1为氧，R2、R4、R5、R6和R7具有上述意义，R3为氢或(C1-4)烷基，R8为氢，虚线表示Δ4双键)的常规起始原料为例如通式II的3-甲氧基gona-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮衍生物和式III的3-甲氧基-gona-1，3，5(10)，14-四烯-17-酮衍生物(其中R2和R4具有上述意义，R3为氢或(C1-4)烷基)，其合成方法记载于现有技术文献中，或者可以用标准方法制备(参见例如WO 00/53619)。
Figure A0182058000101
              式II              式III
本发明的15-取代化合物的可能合成途径如下：把式R5M的(有机金属)化合物(其中R5具有上述意义，M为Li、MgX、ZnX、CeX2、SiR3或SnR3)与式II化合物共轭加成(Cu-催化)，得到15β-取代的3-甲氧基gona-1，3，5(10)-三烯-17-酮衍生物。Δ15双键的引入，例如转变成烯醇甲硅烷基醚，然后与Pd(II)盐反应[Bull，J.R.等，J.Chem.Soc.，Perkin Tr.I，1269(1996)]和酸催化异构化反应[Ponsold，K.等，J.Prakt.Chem. 323，819(1981)]制备得到15-取代的3-甲氧基gona-1，3，5(10)，14-四烯-17-酮衍生物。然后将该产物还原成相应的17β-羟基化合物，然后经芳环的Birch还原[Caine，D.在Org.Reactions 23，第1页，Wiley，纽约，1976]，再把产物15-取代的(17β)-3-甲氧基gona-2，5(10)，14-三烯-17-醇水解，得到本发明的15-取代的(17β)-17-羟基gona-4，14-二烯-3-酮衍生物。
本发明的16-取代化合物的可能合成途径如下：把式III化合物烷基化得到16α-取代和/或16β-取代的3-甲氧基gona-1，3，5(10)，14-四烯-17-酮衍生物。任选地，这些化合物可以用作起始原料，又进行烷基化获得16，16-二烷基化3-甲氧基gona-1，3，5(10)，14-四烯-17-酮衍生物。把C-17位羰基还原，经Birch还原和水解获得本发明的16-取代或16，16-二取代的(17β)-17-羟基gona-4，14-二烯-3-酮化合物。
通过把上述15-取代的3-甲氧基gona-1，3，5(10)，14-四烯-17-酮衍生物在C-16位进行烷基化得到C-15和C-16位取代的本发明化合物。
应用本领域已知的方法，从R1为氧的式I化合物获得R1为(H，H)、(H，OR)、NOR和R为氢、(C1-6)烷基、(C1-6)酰基的本发明化合物。例如，可以从(11β)-11-(羟甲基)-3-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮环1，2-乙二基乙缩醛[van den Broek，A.J.等，Steroids30，481(1977)]、3-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-11，17-二酮环17-(1，2-乙二基乙缩醛)[van den Broek，A.J.等，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas  94，35(1975)]或(7α)-7-甲基雌-4-烯-3，11，17-三酮环3-(1，2-乙二基二硫乙缩醛)(WO 94/18224)制备获得本发明中R3不为氢和(C1-4)烷基的化合物。例如，R4为乙基的化合物可以从13-乙基gon-4-烯-3，17-二酮[Brito，M.等，Synth.Comm.26，623(1996)]或从(7α，17β)-13-乙基-3-甲氧基-7-甲基gona-1，3，5(10)-三烯-17-醇[FRAD 87961(1966)]制备得到。可以从R8为氢的式I化合物制备得到R8为(C1-15)酰基的本发明化合物。Δ5(10)双键的本发明化合物可以从获得的Δ2，5(10)二烯经Birch还原后制备得到，或者可以从Δ4衍生物经异构化反应制备得到。本发明的5α-还原的化合物从Δ4衍生物制备得到。具有Δ11双键的化合物可以从雌-4，11-二烯-3，17-二酮制备得到[Broess，A.I.A.等，Steroids  57，514(1992)]。
下面从下列实施例进一步解释本发明。
实施例1
(7α，17β)-17-羟基-7，15-二甲基雌-4，14-二烯-3-酮
i)-把含有醋酸铜(II)(3.38g)的(7α)-3-甲氧基-7-甲基雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮[Rasmusson，G.H.等，Steroids  22，107(1973)；10.0g]的无水四氢呋喃(493.2ml)溶液冷却至-20℃。滴加氯化甲基镁(在四氢呋喃中的3M溶液，83.1ml)，把反应混合物搅拌1小时。然后将其倾入到饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯提取产物。合并有机相，先后用饱和的氯化铵水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩得到(7α，15β)-3-甲氧基-7，15-二甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(10.77g)。该产物在用于下列步骤时不需进一步纯化。
ii)-把二异丙胺(6.27ml)的无水四氢呋喃(37ml)溶液冷却至-30℃。滴加n-BuLi(1.6M的己烷溶液，25.3ml)，在-10℃下持续搅拌10分钟。把反应混合物冷却至-75℃，然后滴加上面步骤所获产物(3.85g)的无水四氢呋喃(58ml)溶液。持续搅拌1小时。添加三甲基氯甲硅烷(4.7ml)，把反应温度升至室温。搅拌混合物20分钟，重新冷却至0℃，添加饱和氯化铵水溶液(123ml)终止反应。用乙酸乙酯提取产物，有机相合并后用盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩得到(7α，15β)-3-甲氧基-7，15-二甲基-17-[(三甲硅烷基)氧]雌-1，3，5(10)，16-四烯(5.45g)。该产物在用于下面步骤时不需要进一步纯化。
iii)-把含有醋酸钯(II)的上面步骤所获产物(5.11g)的乙腈(128ml)溶液加热回流15分钟。冷却反应混合物，过滤后减压浓缩，得到(7α)-3-甲氧基-7，15-二甲基雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮(5.56g)。该产物在用于下面步骤时不需要进一步纯化。
iv)-把含有对甲苯磺酸吡啶盐(2.1g)的上面步骤所获产物(3.74g)的无水甲苯(143ml)溶液加热回流15分钟。冷却后把反应混合物倾入到饱和碳酸氢钠水溶液中，产物用乙酸乙酯提取。有机相合并后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥后减压浓缩。柱层析后获得(7α)-3-甲氧基-7，15-二甲基雌-1，3，5(10)，14-四烯-17-酮(1.80g)。该产物在用于下面步骤时不需要进一步纯化。
v)-把上面步骤所所获产物(0.60g)的无水四氢呋喃(17ml)溶液滴加到氢化铝锂(0.291g)的四氢呋喃(17ml)悬浮液中，冷却至0℃。把混合物搅拌1小时后，添加饱和硫酸钠水溶液终止反应。在dicalite上过滤反应混合物，减压浓缩得到(7α，17β)-3-甲氧基-7，15-二甲基雌-1，3，5(10)，14-四烯-17-醇(0.61g)。该产物在用于下面步骤时不需要进一步纯化。
vi)-在回流状态下，把前面步骤所获的醇(0.61g)的无水四氢呋喃(22ml)溶液添加到锂(1.4g)的液氨(155ml)溶液中。经2小时搅拌后，加入叔丁醇(12ml)，继续搅拌30分钟。加入乙醇，让氨蒸发。加入水，用乙酸乙酯提取产物。合并有机相，依次用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩得到(7α，17β)-3-甲氧基-7，15-二甲基雌-2，5(10)，14-三烯-17-醇(0.73g)。该产物在用于下面步骤时不需要进一步纯化。
vii)-把前面步骤所获产物(0.73g)在丙酮(41ml)中的溶液用盐酸(12M，2.07ml)处理，室温下搅拌1小时，把反应混合物倾入到水中，用乙酸乙酯提取产物。合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥后减压浓缩，柱层析得到 (7α，17β)-17- 羟基-7，15-二甲基雌-4，14-二烯-3-酮(0.32g)，熔点164-167℃，1HNMR(CDCl3)δ5.85(bs，1H)，3.86(m，1H)，1.73(bs，3H)，0.97(s，3H)，0.87(d，3H，J＝7.1Hz)。
实施例2
(7α，17β)-15-乙基-17-羟基-7-甲基雌-4，14-二烯-3-酮
按照类似于实施例1描述的方法，从(7α)-3-甲氧基-7-甲基雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮[Rasmusson，G.H.等，Steroids  22，107(1973)]制备得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ5.85(bs，1H)，3.85(m，1H)，2.67(m，1H)，0.98(t，3H，J＝7.5Hz)，0.97(s，3H)，0.85(d，3H，J＝7.5Hz)。
实施例3
(7α，17β)-7-乙基-17-羟基-15-甲基雌-4，14-二烯-3-酮
i)用15分钟往(17α)-17-羟基-19-去甲孕-4，6-二烯-20-炔-3-酮[Syntex S.A.，GB 935116(1958)；400g]的二氯甲烷(1600ml)和吡啶(555.2ml)混合溶剂的悬浮液中添加三甲基氯甲硅烷(422.4ml)，冷却至0℃。在0℃下搅拌2小时后，把反应混合物倾入到氯化铵饱和水溶液中。用二氯甲烷提取产物，合并有机相后用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩得到(17α)-17-[(三甲硅烷基)氧]-19-norpregna-4，6-二烯-20-炔-3-酮(492g)。该产物在用于下面步骤时不需要进一步纯化。
ii)-把锂(18.9g)和无水乙醚(1175ml)的混合物冷却至-30℃，以1小时的时间添加溴乙烷(101.7ml)的无水乙醚(200ml)溶液(T＜-20℃)，在-25℃下搅拌反应混合物1小时。在另一个烧瓶中，把碘化铜(I)(115.5g)的无水四氢呋喃(1763ml)悬浮液冷却至-40℃。添加无水溴化锂(160.7g)，搅拌该混合物5分钟。以1小时的时间滴加乙基锂溶液(-40℃＜T＜-30℃)，将得到的铜酸盐溶液在-30℃下搅拌30分钟。往其中滴加上面步骤所获产物(114.8g)的无水四氢呋喃(1763ml)溶液(-30℃＜T＜-25℃)。维持该温度搅拌1小时，添加三甲基氯甲硅烷(113ml)(T＜-10℃)，继续搅拌30分钟。把反应混合物倾入到饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯提取产物，合并有机相后用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩得到(7α，17α)-7-乙基-3，17-双[(三甲硅烷基)氧]-19-去甲孕-3，5二烯-20-炔(158.6g)。该产物在用于下面步骤时不需要进一步纯化。
iii)-把上面步骤所获产物(158.6g)的丙酮(2414ml)溶液用盐酸(7M，120ml)处理。室温下搅拌2小时，用饱和碳酸氢钠水溶液(965ml)中和反应混合物。减压除去丙酮，加入水，然后用乙酸乙酯提取产物。合并有机相后用依次用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩得到(7α，17α)-7-乙基-17-羟基-19-去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(107.6g)。该产物在用于下面步骤时不需要进一步纯化。
iv)-把盐酸(6M，240ml)滴加到dicalite(240g)的甲醇(1200ml)悬浮液中。经20分钟后，在室温下搅拌，过滤收集所述dicalite，用水洗涤至中性。然后将其悬浮于水(960ml)中，剧烈搅拌下添加硝酸铜(II)三水合物(145g)，然后小心地添加碳酸钠(72.2g)的水(360ml)溶液。经30分钟搅拌后，过滤收集产物，用水洗涤至中性。在80℃和减压状态下，干燥产物得到dicalite(310g)表面的碳酸铜(II)。把上面步骤iii)所获产物(251.7g)和dicalite(827g)表面的碳酸铜(II)在甲苯(4470ml)中的混合物加热回流14小时，用Dean-Stark汽水阀除去水。过滤反应混合物，用乙酸乙酯(4.5升)充分洗涤残余物，减压浓缩滤液得到(7α)-7-乙基雌-4-烯-3，17-二酮(254.4g)。该产物在用于下面步骤时不需要进一步纯化。
v)-把上面步骤所获产物(254.4g)、原甲酸三甲酯(271.6ml)、溴化铜(II)(241.2g)和甲醇(5406ml)的混合物加热回流7小时。冷却后过滤反应混合物。减压浓缩滤液，把残余物溶解于乙酸乙酯中。依次用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤获得的溶液，用硫酸钠干燥，减压浓缩得到(7α)-7-乙基-3-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(208g)。该产物在用于下面步骤时不需要进一步纯化。
vi)-把对甲苯磺酸(9.4g)添加至上面步骤所获产物(208g)的乙二醇(317ml)和原甲酸三乙酯(553ml)混合溶剂的溶液中。室温搅拌反应混合物过夜。然后将其倾入到冰水(7885ml)中，持续搅拌2小时。加入吡啶(80ml)，搅拌混合物过夜。过滤收集沉淀，将其溶解于二氯甲烷中。将所获溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩得到(7α)-7-乙基-3-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮环1，2-乙二基乙缩醛(224.2g)。该产物在用于下面步骤时不需要进一步纯化。
vii)-把上面步骤所获产物(224.2g)和乙二醇(380ml)的无水二甲氧基乙烷(3229ml)溶液用三溴化吡啶盐(241.0g)处理。经4小时后，加入硫代硫酸钠(423.3g)的水(2510ml)溶液，用乙酸乙酯提取产物。把有机相合并后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩得到(7α，16α)-16-溴-7-乙基-3-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮环1，2乙二基乙缩醛(303.7g)。该产物在用于下面步骤时不需要进一步纯化。
viii)-把上面步骤所获产物(303.7g)的无水二甲亚砜(2773ml)溶液加入到叔丁氧基钾(343.5g)在同一溶剂(938ml)的溶液中，室温下搅拌反应混合物2.5小时。加入水(1.5升)，用乙酸乙酯提取产物。有机相合并后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩得到(7α)-7-乙基-3-甲氧基雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮环1，2-乙二基乙缩醛(195.5g)。该产物在用于下面步骤时不需要进一步纯化。
ix)-用对甲苯磺酸(1.18g)处理上面步骤所获产物(25.0g)在丙酮(412ml)和水(35ml)混合溶剂中的溶液，室温下搅拌反应混合物1.5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取产物。有机相合并后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥后减压浓缩。经柱层析得到(7α)-7-乙基-3-甲氧基雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮(13.0g)。
x)-按照类似于实施例1中步骤i-vi，把上面步骤所获产物转变成(7α，17β)-7-乙基-3-甲氧基-15-甲基雌-2，5(10)，14-三烯-17-醇。
xi)-按照类似于实施例的步骤vii，把上面步骤所获产物(0.55g)转变成 (7α，17β)-7-乙基-17-羟基-15-甲基雌-4，14-二烯-3-酮(0.35g)，1HNMR(CDCl3)δ5.85(bs，1H)，3.86(m，1H)，1.69(bs，3H)，0.97(s，3H)，0.90(t，3H，J＝7.9Hz)。
实施例4
(7α，17β)-7，15-二乙基-17-羟基雌-4，14-二烯-3-酮
按照类似于实施例1记载的方法，从(7α)-7-乙基-3-甲氧基雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮(实施例3，步骤ix)制备得到标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ5.84(bs，1H)，3.84(m，1H)，0.97(t，3H，J＝7.5Hz)，0.96(s，3H)，0.88(t，3H，J＝7.9Hz)。
实施例5
(7α，17β)-13-乙基-17-羟基-7，15-二甲基gona-4，14-二烯-3- 酮
i)-把过锰酸四丙基铵(1.3g)加入到(7α，17β)-13-乙基-3-甲氧基-7-甲基gona-1，3，5(10)-三烯-17-醇[FRAD 87961(1966)；19.5g]和4-甲基吗啉N-氧化物(21.5g)的丙酮(513ml)溶液中。经30分钟后，室温搅拌反应混合物，用dicalite和硅胶过滤，减压浓缩滤液。把粗制产物经柱层析得到(7α)-13-乙基-3-甲氧基-7-甲基gona-1，3，5(10)-三烯-17-酮(11.0g)。
ii)-按照类似于实施例1步骤ii)记载的方法，把上面步骤所获产物(2.9g)转变成(7α)-13-乙基-3-甲氧基-7-甲基-17-[(三甲硅烷基)氧]gona-1，3，5(10)，16-四烯(3.7g)。
iii)-按照类似于实施例1步骤iii)记载的方法，把上面步骤所获产物(3.7g)转变成(7α)-13-乙基-3-甲氧基-7-甲基gona-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮(2.5g)。
iv)-按照类似于实施例1步骤i)-vii)记载的方法，把上面步骤所获产物转变成(7α，17β)-13-乙基-17-羟基-7，15-二甲基gona-4，14-二烯-3-酮，1HNMR(CDCl3)δ5.85(bs，1H)，3.96(m，1H)，2.75(m，1H)，1.77(bs，3H)，0.89(t，3H，J＝7.6Hz)。
实施例6
(16α，17β)-17-羟基-16-甲基雌-4，14-二烯-3-酮(a)和 (16β，17β)-17-羟基-16-甲基雌-4，14-二烯-3-酮(b)
i)-把双(三甲硅烷基)酰胺锂(1M四氢呋喃溶液，7.80ml)滴加到3-甲氧基雌-1，3，5(10)，14-四烯-17-酮[Johnson，W.S.等，J.Am.Chem.Soc. 79，2005(1957)；2.0g]在无水四氢呋喃(9.2ml)和碘甲烷(4.4ml)混合溶剂的溶液中，冷却至-70℃。搅拌反应混合物2小时，然后用另一部分双(三甲硅烷基)酰胺锂(1M的四氢呋喃溶液，1.0ml)处理。经30分钟后，把混合物倾入到饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯提取产物。合并有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥后减压浓缩。用柱色谱层析得到(16α)-3-甲氧基-16-甲基雌-1，3，5(10)，14-四烯-17-酮和(16β)-3-甲氧基-16-甲基雌-1，3，5(10)，14-四烯-17-酮(0.985g；比例1∶1)，其用于下面步骤不需进一步纯化。
ii)-按照类似于实施例1步骤v记载的方法，用氢化铝锂处理上面步骤获得的混合物(0.84g)，层析后得到(16α，17β)-3-甲氧基-16-甲基雌-1，3，5(10)，14-四烯-17-醇(0.082g)和(16β，17β)-3-甲氧基-16-甲基雌-1，3，5(10)，14-四烯-17-醇(0.13g)。
iiia)-按照类似于实施例1步骤v i记载的方法，把(16α，17β)-3-甲氧基-16-甲基雌-1，3，5(10)，14-四烯-17-醇(0.067g)转变成(16α，17β)-3-甲氧基-16-甲基雌-2，5(10)，14-三烯-17-醇(0.076g)。
iiib)-按照类似于实施例1步骤vi记载的方法，把(16β，17β)-3-甲氧基-16-甲基雌-1，3，5(10)，14-四烯-17-醇(0.093g)转变成(16β，17β)-3-甲氧基-16-甲基雌-2，5(10)，14-三烯-17-醇(0.110g)。
iva)-按照类似于实施例1步骤vii记载的方法，把上述iiia获得的产物(0.076g)转变成(16α，17β)-17-羟基-16-甲基雌-4，14-二烯-3-酮(0.041g)，1HNMR(CDCl3)δ5.85(t，1H，J＝1.6Hz)，5.01(t，1H，J＝1.6Hz)，3.41(d，1H，J＝7.5Hz)，1.13(d，3H，J＝7.1Hz)，1.04(s，3H)。
ivb)-按照类似于实施例1步骤vii记载的方法，把上述iiib获得的产物(0.11g)转变成(16β，17β)-17-羟基-16-甲基雌-4，14-二烯-3-酮(0.039g)，1HNMR(CDCl3)δ5.86(bs，1H)，5.23(t，1H，J＝2.8Hz)，4.02(t，1H，J＝7.9Hz)，1.10(s，3H)，1.00(d，3H，J＝7.1Hz)。
实施例7
按照类似于实施例2记载的方法，制备下列产物：
a)-从(7α)-3-甲氧基-7-甲基雌-1，3，5(10)，14-四烯-17-酮[Segaloff，A.等，Steroids  22，99(1973)]制备得到(7α，16α，17β)-17-羟基-7，16-二甲基雌-4，14-二烯-3-酮，1HNMR(CDCl3)δ5.86(s，1H)，5.00(s，1H)，3.38(t，1H，J＝7.9Hz)，1.15(d，3H，J＝7.1Hz)，1.03(s，3H)，0.84(d，3H，J＝7.1Hz)。
b)-从(7α)-3-甲氧基-7-乙基雌-1，3，5(10)，14-四烯-17-酮(WO01 05806)制备得到(7α，16α，17β)-17-羟基-7-乙基-16-甲基雌-4，14-二烯-3-酮，1HNMR(CDCl3)δ5.87(bs，1H)，4.93(t，1H，J＝2.0Hz)，3.38(dd，1H，J＝8.3和7.1Hz)，1.15(d，3H，J＝7.1Hz)，1.03(s，3H)，0.90(m，3H)。
c)-从(7α)-3-甲氧基-7-乙烯基雌-1，3，5(10)，14-四烯-17-酮(WO 0105806)制备得到(7α，16α，17β)-17-羟基-16-甲基-7-乙烯基雌-4，14-二烯-3-酮1HNMR(CDCl3)δ5.85(s，1H)，5.78(m，1H)，5.14-5.05(m，3H)，3.38(d，1H，J＝8.3Hz)，2.93(bs，1H)，1.13(d，3H，J＝7.1Hz)，1.03(s，3H)。
实施例8
(7α，17β)-7-乙基-17-羟基-15-甲基雌-5(10)，14-二烯-3-酮(a)，
(3α，7α，17β)-7-乙基-15-甲基雌-5(10)，14-二烯-3，17-二醇(b)，
和(3β，7α，17β)-7-乙基-15-甲基雌-5(10)，14-二烯-3，17-二醇(c)
i)-将(7α，17β)-7-乙基-3-甲氧基-15-甲基雌-2，5(10)，14-三烯-17-醇(实施例3，步骤x；0.10g)在甲醇(0.92ml)和四氢呋喃(0.65ml)混合溶剂中的溶液用草酸(0.32g)的水(0.54ml)溶液处理。室温下搅拌1小时后，把反应混合物倾入到水中，用乙酸乙酯提取产物。合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水处理，用硫酸钠干燥，减压浓缩得到(7α，17β)-7-乙基-17-羟基-15-甲基雌-5(10)，14-二烯-3-酮(0.090g)，1HNMR(CDCl3)δ3.89(m，1H)，2.76(bs，2H)，1.71(bs，3H)，0.95(t，3H，J＝7.5Hz)，0.94(s，3H)。
ii)-往上述步骤所获产物在四氢呋喃(1.45ml)和甲醇(1.45ml)混合溶剂中的溶液中添加硼氢化钠(0.009g)。搅拌该反应混合物3.5小时，然后加入丙酮终止反应。把混合物倾入到水中，用乙酸乙酯提取产物，合并有机相，依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩，经柱层析后获得 (3α，7α，17β)-7-乙基-15-甲基雌-5(10)，14-二 烯-3，17-二醇(0.035g)，1HNMR(CDCl3)δ3.88(dd，1H，J＝9.1和8.3Hz)，3.82(m，1H)，1.70(s，3H)，1.25(s，3H)，0.92(t，3H，J＝7.1Hz)；和 (3β，7α，17β)-7-乙基-15-甲基雌-5(10)，14-二烯- 3，17-二醇(0.016g)，1HNMR(CDCl3)δ4.11(m，1H)，3.88(dd，1H，J＝8.3和7.9Hz)，1.70(s，3H)，1.25(s，3H)，0.92(t，3H，J＝7.9Hz)。
实施例9生物学结果
测试本发明化合物的雄激素活性和孕激素活性(测试步骤如上所述)，按照下列规则评估：(-)发现非常弱的活性；(+)发现活性；(++)高活性；(+++)极高活性。
实施例     雄激素活性     孕激素活性     A/P活性比例
1     ++     ++     1∶1
2     +     ++     1∶5
3     ++     +     16∶1
4     +     +     1∶1
5     ++     +     2∶1
6a     +     +     5∶1
6b     ++     +     10∶1
7a     ++     +     3∶1
7b     ++     +     17∶1
7c     ++     +     14∶1
8a     前药     前药
8b     前药     前药
8c     前药     前药
参照化合物(即Segaloff化合物*)     +++      -     150∶1
*(7α，17β)-7-甲基-17-羟基雌-4，14-二烯-3-酮

Claims (17)

1、下列通式I的化合物，
Figure A0182058000021
式I
其中R1为O、(H，H)、(H，OR)、NOR；R为氢、(C1-6)烷基或(C1-6)酰基；
R2为氢、(C1-4)烷基或(C2-4)烯基；
R3为氢、(C1-4)烷基或(C2-4)烯基；
R4为(C1-2)烷基；
R5为氢、(C1-4)烷基、(C2-4)烯基；
R6和R7独立地为氢、(C1-4)烷基或(C2-4)烯基；
R8为氢，或(C1-15)酰基；
虚线表示任选的键，其中R5、R6和R7至少有一个基团不为氢。
2、权利要求1的化合物，其特征在于：R3为氢或β-甲基。
3、权利要求2的化合物，其特征在于：R4为甲基。
4、权利要求1-3任意一项的化合物，其中R1为氧，R3为氢，R4为甲基或乙基，虚线为Δ4双键。
5、权利要求1-4任意一项的化合物，其特征在于：R2选自甲基、乙基和乙烯基，R5和R6至少有一个基团为甲基，R7为氢。
6、权利要求4或5的化合物，其特征在于R5或R6为甲基。
7、权利要求6的化合物，其特征在于R6为甲基。
8、权利要求7的化合物，其特征在于R2为甲基、乙基或乙烯基。
9、化合物(7α，17β)-17-羟基-7，15-二甲基雌-4，14-二烯-3-酮或(7α，16α，17β)-17-羟基-7，16-二甲基雌-4，14-二烯-3-酮。
10、用作药物的上述任意一项权利要求的化合物。
11、药物组合物，含有可药用载体和作为药用活性成分的说明书记载的通式I甾体化合物。
12、权利要求1-9任意一项权利要求的化合物的应用，用于制备激素不足治疗的药物，所述激素不足选自雄激素缺乏、孕激素缺乏和混合的雄激素-孕激素缺乏。
13、权利要求12的应用，其特征在于：所述治疗包括联合给药权利要求1-9任意一项的化合物和5α位不能还原的雄激素例如7α-甲基南诺龙。
14、药物组合物，包括可药用载体和作为药用活性成分的权利要求1-9任意一项的化合物。
15、一种用于雄性避孕的试剂盒，包括给药孕激素的工具和给药雄激素的工具，其特征在于这两种工具中至少有一种工具为权利要求11的药物组合物。
16、权利要求15的试剂盒，其特征在于：其包括给药权利要求1-9任意一项的化合物和雄激素的工具。
17、权利要求15的试剂盒，其特征在于：其包括给药权利要求1-9任意一项的化合物和孕激素的工具。
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