CN101044131A - 雄激素调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类新的苄腈及其作为雄激素受体调节剂的用途。本发明的其它方面涉及使用这些化合物降低过量的皮脂分泌和刺激毛发生长。

Description

雄激素调节剂
发明领域
本发明涉及一类新的4-环烷氧基苄腈及其作为雄激素受体调节剂的用途。本发明的其它方面涉及使用这些化合物降低皮脂分泌和刺激毛发生长。
背景技术
脱发或秃头是医学界尚待解决的常见问题。尽管雄激素与秃头有关，但是这种毛发损失的生理机制尚未知晓。但是，人们已经知道，在受脱发困扰的个体中毛发的生长发生变化。
毛发并非连续生长，而是经历包括生长期、休止期和脱落期的活动周期。人的头皮通常含有100,000至350,000根毛发纤维或毛干，其分为3个不同阶段经历变态：
(a)在生长期(毛发生长初期)，毛囊(即发根)深深地穿入真皮，毛囊细胞在合成角蛋白(毛发的主要成分)的过程中迅速分裂和分化。在不秃头的人当中，这一生长期持续1至5年；
(b)过渡期(毛发生长中期)特征在于有丝分裂停止，该过渡期持续2至3周；和
(c)休止期(毛发生长终期)，在该阶段中，毛发在头皮内保留至多12周，直至其被头皮下新的毛囊生长所取代。
在人体内，这种生长周期是不同步的。一个个体在这三个阶段中的每一阶段中均有数以千计的毛囊。但是，多数毛囊都处于毛发生长初期。在健康的年轻成年人中，毛发生长初期与毛发生长终期的比例可以高达9∶1。在脱发个体中，这一比例降低至低达2∶1。
雄激素性脱发由对循环雄性激素的遗传性敏感的激活引起。这是最常见的脱发类型。它对主要是高加索血统的男性(50％)和女性(30％)均有影响。随着时间以及年龄增长，毛干的宽度和长度逐渐发生变化，在某些人中这种变化发生过早。终毛(terminal hair)逐渐变成短小、脆弱、无色的柔毛(vellus hair)。结果，20多岁的男性以及30多岁和40多岁的女性开始注意到他们的头发变细变短。对于男性，毛发损失多数发生在头顶。女性则在整个头皮上经历毛发变稀。如上所述，毛发生长初期与毛发生长终期的比例显著降低，导致毛发生长减少。
钾离子通道打开剂米诺地尔(Minoxidil)促进毛发生长。米诺地尔以商标Rogaine_在美国市场上销售。尽管米诺地尔的精确作用机制尚未知晓，其对毛发生长周期的影响是得到充分证明的。米诺地尔促进毛囊生长，并增加毛囊处于毛发生长初期的时间(即，增加毛发生长初期与毛发生长终期的比例)。
尽管米诺地尔促进毛发生长，这种生长的美容(cosmetic)效力可以大幅度变化。例如，Roenigk报道了临床试验的结果，该临床试验包括83名使用了19个月3％米诺地尔局部溶液的男性。55％的受试者发生毛发生长，但是，仅有20％的受试者认为生长与美容有关。( Clin.Res.，33，No.4，914A，1985)。Tosti报道其受试者中18.1％的美容可接受的再生长。( Dermatologica，173，No.3，136-138，1986)。因此，在本领域中，需要能够在脱发患者中引起速度更快的美容可接受的毛发生长的化合物。
发明内容
根据本发明，发现了一类新的苄腈化合物。这些化合物、其盐、溶剂化物及其前体药物可以用下式I表示：
Figure A20058003551700061
其中：
a)X1代表卤素、氰基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基或卤代烷基，
b)X2不存在，或者代表卤素、氰基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基或卤代烷基，
c)n代表1至4的整数，
d)R1代表选自以下基团的取代基：
i)氢，
ii)卤素，
iii)氰基，
iv)羟基，
v)任选取代的(C1-C12)烷基，
vi)任选取代的(C2-C12)烯基，
vii)任选取代的(C2-C12)炔基，
viii)任选取代的(C3-C10)环烷基，
ix)(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基，其中烷基和环烷基部分可以各自任选地被取代，
x)任选取代的(C6-C10)芳基，
xi)(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，其中烷基和芳基部分可以各自任选地被取代，
xii)(CH2)z-SR3，
xiii)(CH2)z-OR3，
xiv)(CH2)z-NR3R4，
xv)(CH2)z-COOR3，
xvi)(CH2)z-CONR3R4，
xvii)(CH2)z-NR4COR3，和
xviii)(CH2)z-OCOR3；
e)z代表0至6的整数，
f)R3代表选自氢、(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、任选取代的(C6-C10)芳基和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基的取代基，其中烷基和芳基部分可以各自任选地被取代；且
g)R4代表选自氢和(C1-C12)烷基的取代基。
式I的化合物是雄激素受体调节剂。该化合物具有雄激素受体亲和性，通过与受体结合引起生物作用。典型地，该化合物起到拮抗剂的作用。在选择的实施方式中，它们将起到部分激动剂、全激动剂或组织选择性激动剂的作用。作为雄激素受体调节剂，该化合物可以用于治疗或减轻与雄激素受体的不正常激活有关的疾病。这种拮抗剂适用的疾病例子包括但不限于：痤疮、过量皮脂分泌、雄激素性脱发、激素依赖性癌症如前列腺癌、以及多毛症。这些化合物是部分激动剂或全激动剂，可以用于治疗骨质疏松、性腺机能减退、贫血，或者用于刺激肌肉量增加，特别是在消耗性疾病中。
本发明还涉及含有至少一种有效调节雄激素受体激活的量的该化合物的药物组合物。在另一个实施方式中，本发明涉及一种零售用包装的含有至少一种该化合物的制品，其与指导消费者如何使用该化合物来减轻与雄激素受体不正常激活有关的病症的说明书相结合。其它实施方式涉及该化合物作为诊断剂检测雄激素受体不正常激活的用途。
在另一个实施方式中，局部使用该化合物诱导和/或刺激毛发生长和/或延缓毛发损失。还可以局部使用该化合物来治疗皮脂过量和/或痤疮。
在另一个实施方式中，本发明可以用于家畜，例如牛、猪、鸡等。该化合物将促进生长速度，提高动物的瘦肉脂肪比，并增进饲养效率。
具体实施方式
本文件内的标题仅用于使读者阅读流畅。其不应当被视为以任何方式限制本发明或权利要求。
定义和示例
如本申请全文所使用的(包括权利要求)，除非另外特别指出，以下术语的含义如下文所定义。除指示数字之外，单复数均是可互换的。
a.“卤素”指的是氯、氟或溴原子。
b.“C1-C6烷基”指的是具有1-6个碳原子的支链或直链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基等。
c.“任选取代的C1-C6烷基”指的是具有1-6个碳原子的支链或直链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基等。这种烷基可以任选地被取代，其中至多6个氢原子被选自卤素、卤代烷基、羟基、硫醇、氰基和NR3R4的取代基所取代，其中R3和R4如上文所定义。
d.“任选取代的C1-C12烷基”指的是具有1-12个碳原子的支链或直链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、己基、辛基、癸基等。这种烷基可以任选地被取代，其中至多8个氢原子被选自卤素、卤代烷基、羟基、硫醇、氰基和NR3R4的取代基所取代，其中R3和R4如上文所定义。
e.“任选取代的C2-C12烯基”指的是具有2-12个碳原子和一个或多个碳-碳双键的支链或直链烃基。烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、1，4-丁二烯基、1-己烯基、1，3-辛二烯基等。这种烯基可以任选地被取代，其中至多8个氢原子被选自卤素、卤代烷基、羟基、硫醇、氰基和NR3R4的取代基所取代，其中R3和R4如上文所定义。
f.“任选取代的C2-C12炔基”指的是具有2-12个碳原子和一个或多个碳-碳叁键的支链或直链烃基。炔基的例子包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、辛炔基等。这种炔基可以任选地被取代，其中至多8个氢原子被选自卤素、羟基、卤代烷基、硫醇、氰基和NR3R4的取代基所取代，其中R3和R4如上文所定义。 g.“卤代烷基”指的是具有1-6个碳原子且其中至少1个氢原子被卤素所取代的支链或直链烷基(即C1-C6卤代烷基)。合适的卤代烷基的例子包括氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟-2-氯-乙基、5-氟-己基、3-二氟-异丙基、3-氯-异丁基等。
h.“被一个或多个卤原子所取代的(C1-C2)烷基”指的是具有1或2个碳原子的直链烷基(即，甲基或乙基)，其中至少1个氢原子被卤素所取代(即，例如三氟甲基、二氟甲基等)。
i.“被一个或多个卤原子所取代的(C1-C2)烷氧基”指的是具有1或2个碳原子的直链烷氧基(即，甲氧基或乙氧基)，其中至少1个氢原子被卤素所取代(即，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基等)。
j.“(C1-C6)烷氧基”指的是含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、戊氧基等。
k.“卤代烷氧基”指的是具有1-6个碳原子且其中至少1个氢原子被卤素所取代的支链或直链烷氧基(即C1-C6卤代烷氧基)。合适的卤代烷氧基的例子包括氯甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氟-2-氯-乙氧基、5-氟-己氧基、3-二氟-异丙氧基、3-氯-异丁氧基等。
l.“任选被取代的(C6-C10)芳基”指的是具有6-10个碳原子的环状芳香烃基。芳基的例子包括苯基、萘基和联苯基。这种芳香部分可以任选地被至多4个非氢取代基所取代，各取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、被1个或多个卤素所取代的(C1-C2)烷基、被1个或多个卤素所取代的(C1-C2)烷氧基、SR5和NR5R6。R5和R6各自独立地代表C1-C6烷基或氢。这些取代基可以相同或不同，并且可以位于环上化学上允许的任何位置。
m.“任选取代的(C3-C10)环烷基”指的是其中每个环状部分具有3-10个碳原子的饱和或部分饱和的单环、二环或三环烷基。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基等。这种环烷基可以任选地被取代，其中至多4个氢原子被选自卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、被1个或多个卤素所取代的(C1-C2)烷基、被一个或多个卤素所取代的(C1-C2)烷氧基、SR5和NR5R6的取代基所取代，其中R5和R6如上文所定义。
n.“雄激素”指的是睾酮及其前体和代谢产物、以及5-α还原雄激素，包括但不限于二氢睾酮。雄激素指的是来自睾丸、肾上腺和卵巢的雄激素，以及所有形式的天然、合成和取代或修饰的雄激素。
o.“药物可接受”指的是适用于哺乳动物。
p.“盐”指的是药物可接受的盐，并指适用于工业过程如化合物制备的盐。
q.“药物可接受的盐”指的是“药物可接受的酸加成盐”或“药物可接受的碱加成盐”，这取决于化合物的实际结构。
r.“药物可接受的酸加成盐”指的是式I所示的碱性化合物或其中间体的任何无毒的有机或无机酸加成盐。形成适当的盐的示例性无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸、以及酸性金属盐如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。形成合适的盐的示例性有机酸包括一元羧酸、二元羧酸和三元羧酸。这种酸的示例性例子为，例如，醋酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对甲苯磺酸、以及磺酸例如甲磺酸和2-羟基乙磺酸。这种盐可以以水合形式或基本无水的形式存在。通常，这些化合物的酸加成盐可溶于水和各种亲水性有机溶剂，与其游离碱形式相比，通常熔点更高。
s.“药物可接受的碱加成盐”指的是式I所示的化合物或其任意中间体的任何无毒的有机或无机碱加成盐。形成适当的盐的示例性碱包括，碱金属或碱土金属的氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡；氨和脂肪族、脂环族或芳族的有机胺，例如甲胺、二甲胺、三甲胺和甲基吡啶。
t.“前体药物”指的是例如通过在血液中水解而在体内迅速转化成上式的母体化合物的化合物。在T.Higuchi和V.Stella的“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，”Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series、以及Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987中提供了深入讨论，二者均在此引入作为参考。
u.“式I的化合物”、“本发明的化合物”和“化合物”在本申请的全文中可以互换使用，并且应当视为同义词。
v.“患者”指的是恒温动物，例如，豚鼠、小鼠、大鼠、沙鼠、猫、兔、狗、猴、黑猩猩、短尾猴和人。
w.“治疗”指的是化合物减轻、缓解或延缓患者的疾病(或病症)或与任何疾病相关的组织损伤的能力。
x.“家畜”指的是适合作为人类的肉类消费品的动物。例子包括猪、牛、鸡、火鸡、兔等。
y.“异构体”指的是下文所定义的“立体异构体”或“几何异构体”。
z.“立体异构体”指的是具有一个或多个手性中心的化合物，各手性中心可以以R或S构型存在。立体异构体包括所有的非对映异构体、对映异构体、差向异构体、外消旋体及其混合物。
aa.“几何异构体”指的是可以以顺式、反式、对式(anti)、赤式(E型)和苏式(Z型)形式存在的化合物及其混合物。
某些式(I)的化合物可以作为几何异构体存在。式(I)的化合物可以具有一个或多个不对称中心，因此存在两种或多种立体异构形式存在。本发明包括式(I)的化合物的所有单独的立体异构体和几何异构体及其混合物。
此外，本发明的化合物可以以未溶剂化的形式存在，也可以以用药物可接受的溶剂如水、乙醇等来溶剂化的形式存在。通常，就本发明的目的而言，溶剂化形式被视为与未溶剂化形式等同。化合物还可以以一种或多种结晶形态(即多晶形物)存在，或者其可以作为无定形固体存在。所有这些形式均被权利要求所涵盖。
所有式I的化合物均含有苯环。为进一步说明本发明，该环及其取代方式的编号体系如下所示：
Figure A20058003551700121
如上所示，该苯环的1位被氰基部分所取代。4位被形成醚部分的氧原子所取代。苯环将在2、3、5或6位上进一步被标记为X1的卤原子、氰基、(C1-C6)烷氧基、以及卤代烷氧基或卤代烷基部分所取代。典型地，其为位于2-位或6-位的卤素或卤代烷基部分。更典型地，其为位于苯环2-位或6-位的三氟甲基。任选地，苯环可以被第四取代基所取代，标记为X2。如果存在X2，其可以表示成卤原子、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤代烷氧基部分或卤代烷基部分。
苄腈4-位上的氧原子与如下所示的内酯形成醚键：
Figure A20058003551700131
内酯中的碳原子数目可以变化，其用n表示，代表1-4的整数。因此，内酯可以是5、6、7或8元环。这些内酯的例子包括二氢-吡喃-2-酮、四氢-吡喃-2-酮、二氢-呋喃-2-酮、四氢-呋喃-2-酮等。
醚键可以与内酯中化学可允许的任何碳原子相连接。例如，如果内酯是呋喃-2-酮，醚可以连接在内酯的3、4或5位上。典型地，醚将连接在呋喃-2-酮的3位上。如果内酯是吡喃-2-酮，醚可以连接在内酯的3、4、5或6位上。典型地，其连接在吡喃-2-酮的3-位上。
内酯可以任选地被如上文所列出的R1的任何取代基所取代。R1可以代表多达6个非氢取代基，如果化学上可允许。这些非氢取代基可以与内酯中化学可允许的任何碳原子相连接。单个氢原子可以是单取代或二取代的。如果是二取代的话，相关碳原子可以被相同或不同的取代基所取代。
本发明更具体的实施方式包括式I的化合物，其中：
i)X1为氯或三氟甲基，且位于苯环的2-或6-位，X2不存在，n为1或2，R1如上文所定义；
ii)X1为氯或三氟甲基，且位于苯环的2-或6-位，X2不存在，n为1，R1如上文所定义；
iii)X1为氯或三氟甲基，且位于苯环的2-或6-位，X2不存在，n为2，R1如上文所定义；
iv)X1为氯或三氟甲基，且位于苯环的2-或6-位，X2不存在，n为1或2，R1选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基；
v)X1为三氟甲基，且位于苯环的2-或6-位，X2不存在，n为1，R1代表选自甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基和乙氧基的取代基。
式I所示的化合物更具体的例子包括：
i)(±)-4-(4，4-二甲基-2-氧代-四氢-呋喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈；
ii)(R)-(+)-4-(4，4-二甲基-2-氧代-四氢-呋喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈；
iii)(S)-(-)-4-(4，4-二甲基-2-氧代-四氢-呋喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈；
iv)(±)-4-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈；
v)(+)-4-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈；
vi)(-)-4-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈；
vii)(±)-4-(5，5-二甲基-2-氧代-四氢-呋喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈；
viii)(±)-4-(4-甲氧基-2-氧代-四氢-呋喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈；
ix)(±)-4-(5-甲氧基-4-三氟甲基-2-氧代-四氢-呋喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈；
x)(±)-4-(5-环己基-4-甲基-2-氧代-四氢-呋喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈；
xi)(±)-4-(5-苄基-4-氟-2-氧代-四氢-呋喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈；
xii)(±)-4-(5-氰基-4-甲基-2-氧代-四氢-呋喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈；
xiii)(±)-4-(4-甲基-2-氧代-四氢-呋喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈；
xiv)(±)-4-(4-氟-2-氧代-四氢-呋喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈；
xv)(±)-4-(4-甲氧基-2-氧代-四氢-呋喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈；
xvi)(±)-4-(4-甲氧基-2-氧代-四氢-吡喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈；
xvii)(±)-4-(2-氧代-四氢-吡喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈；
xviii)(±)-4-(6-环戊基-2-氧代-四氢-吡喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈；
xix)(±)-4-(6-甲基-5-氟-4-甲氧基-2-氧代-四氢-吡喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈。
合成
式I的化合物可以使用本领域公知的醚制备方法来制备。读者请参考1982年9月1日公开的欧洲专利申请第58932号，该专利申请的内容在此并入作为描述这种反应的参考。下述方案I提供了这样一种技术的综述：
                      方案I
Figure A20058003551700151
如上所示，起始原料之一是结构1所示的醇。R1应当表示与最终产物中所需者相同的取代基。类似地，n应当表示与最终产物中所需者相同的整数。这样，内酯是本领域公知的。许多可以从已知的商业来源购得。或者，其可以如文献所述的那样制备。
其它起始原料为如结构2所示的4-氟-苄腈。X1和X2应当各自表示与最终产物中所需者相同的取代基。这些苄腈是本领域已知的，可以如日本专利申请第01097937号所述的那样合成。
上述亲核取代可以通过本领域已知的方式进行。使结构1的醇与稍微过量的碱例如氢化钠、叔丁醇钾等相接触，生成醇化物离子。反应在大约0℃的温度、在惰性气氛(典型地为氮气)下在疏质子溶剂如四氢呋喃中进行。醇与碱一起搅拌5-60分钟的一段时间。
然后，向反应介质中加入1当量的结构2的4-氟-苄腈，将反应物搅拌足够长的一段时间，使醇化物离子置换苄腈中的氟。这典型地花费30分钟至24小时。典型地，使反应升温至室温。
所需的式I的产物可以通过萃取、蒸发或本领域公知的其它技术回收。然后，其可以任选地通过色谱、重结晶、蒸馏或本领域公知的其它技术提纯。
本领域技术人员应当认识到，上述可用于制备这些化合物的方法中有一些可能需要对特定官能团进行保护，例如，在反应过程中防止分子内其它位点的官能团产生干扰，或者保存这些官能团的完整性。对这种保护的需求及这种保护的类型是本领域技术人员容易确定的，并且这将根据，例如，官能团的性质和所选择的制备方法的条件而变化，参见，例如，T.W.Greene， Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。
本发明化合物中的一些呈酸性，与药物可接受的阳离子形成盐。本发明化合物中的一些呈碱性，与药物可接受的阴离子形成盐。所有这些盐均在本发明的范围之内，它们可以通过常规方法例如使酸性和碱性实体结合来制备，通常以化学计量比在合适的水性、非水性或部分水性的介质中制备。如需要，盐可以通过过滤、用非溶剂沉淀后过滤、蒸发溶剂、或者在水溶液的情况下通过冻干来回收。根据本领域公知的方法，例如溶解在适当的溶剂如乙醇、己烷或水/乙醇混合物中，得到结晶形式的化合物。
药物和化妆品用途
式I的化合物是雄激素受体调节剂。它们可以用于减轻与雄激素受体的不正常激活有关的疾病。起到雄激素拮抗剂作用的化合物可以用于治疗、或减轻激素依赖性癌症如前列腺癌、良性前列腺增生、痤疮、多毛症、皮脂过量、脱发、毛发过多、早熟性青春期、prostamegaly、女性男性化和多囊卵巢综合征。起部分激动剂或全激动剂作用的化合物可以用于治疗、或减轻男性性腺功能减退、男性性功能障碍(阳痿、男性dysspemtatogenic不育)、性分化异常(男性雌雄同体)、男性青春期延迟、男性不育症、再生障碍性贫血、溶血性贫血、镰状细胞性贫血、特发性血小板减少性紫癜、骨髓纤维变性、肾贫血、消耗性疾病(术后、恶性肿瘤、外伤、慢性肾病、烧伤或AIDS引发者)、减少女性末期生殖器癌的疼痛、不宜手术的乳癌、乳腺病、子宫内膜异位、女性性功能障碍、骨质疏松症、伤口愈合和肌肉组织修复。
为了表现出上述治疗性能，需要给予足以调节雄激素受体激活的量的化合物。该量可以根据所治疗的具体疾病/病症、患者疾病/病症的严重性、患者、所给予的具体化合物、给药途径、患者体内其它潜在疾病状态的存在等而变化。当系统地给药时，对于任何上述疾病或病症，化合物典型地在大约0.1mg/kg/天至大约100mg/kg/天的剂量范围内发挥作用。每日重复给药可以是期望的，这将根据上述病症而变化。
本发明的化合物可以通过多种途径给药。它们可以通过口服给药。该化合物还可以肠胃外给药(即，皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内或鞘内)、直肠给药或局部给药。
在典型实施方式中，将该化合物局部给药。局部给药尤其适用于多毛症、脱发、痤疮和皮脂过量。剂量会变化，但是作为通用准则，化合物在皮肤病学可接受的载体中以大约0.01-50w/w％的量存在，更典型地为0.1-10w/w％。每日1-4次将皮肤病学制剂涂覆在患处。“皮肤病学可接受”指的是载体可以应用于皮肤或毛发，并且允许药物扩散至作用部位。更具体地说，它指的是需要抑制雄激素受体激活的部位。
在另一个实施方式中，将该化合物局部使用以减轻脱发，特别是雄激素性脱发。雄激素对毛发生长和毛发损失具有重要作用。在多数身体部位如胡须和耻骨皮肤处，雄激素通过延长毛发周期的生长期(毛发生长初期)和增加毛囊大小来刺激毛发生长。头皮上的毛发生长不需要雄激素，但是，反常地，雄激素对于遗传性易患个体(雄激素性脱发)的秃头是必需的，在该病中毛发生长初期的持续时间和毛囊大小发生渐进性衰退。雄激素性脱发在女性中也很常见，其通常表现为弥散性毛发损失，而不是显示出男性中所见的图案化(patterning)。
尽管该化合物最常用于减轻雄激素性脱发，但是本发明并不限于该具体病症。该化合物可以用于减轻任何类型的脱发。非雄激素性脱发的例子包括斑秃、放疗或化疗引起的脱发、疤痕性脱发、压力相关脱发等。如本发明所使用的，“脱发”指的是头皮上的部分或全部毛发损失。
因此，这些化合物可以局部应用于头皮和毛发，以防止或减轻秃顶。而且，化合物可以局部施用，以诱发或促进头皮上的毛发生长。
在本发明的另一个实施方式中，将式I的化合物局部应用，以防止毛发在不希望这种毛发生长的区域中生长。一种这样的应用是减轻多毛症。多毛症是在通常没有毛发的区域(例如，女性面部)毛发过量生长。这种不正常的毛发生长最常见发生于女性，常常可见于绝经期女性。将化合物局部给药将会减轻这种病症，使得这种不正常或不希望的毛发生长降低或消除。
还可以将该化合物局部使用，以减少皮脂生成。皮脂由甘油三酸酯、蜡酯、脂肪酸、甾醇酯和鲨烯。皮脂在皮脂腺的腺泡细胞内生成，并随着细胞老化而积聚。当成熟时，腺泡细胞溶解，将皮脂释放至luminal duct内，使得其可以沉积在皮肤表面。
在一些个体中，过量皮脂分泌至皮肤表面。这可以有若干不良后果。它可以使痤疮加剧，因为皮脂是痤疮病原体痤疮丙酸杆菌(Propionbacterium acnes)的主要食物源。它可以导致皮肤具有从美容角度讲通常认为是不吸引人的多油外观。
皮脂的形成受生长因子和多种激素包括雄激素的调节。雄激素对皮脂腺发挥作用的细胞和分子机制尚未完全知晓。但是，临床经验显示雄激素对皮脂生成有影响。皮脂生成在雄激素水平达到最高时的青春期过程中显著增加。抗雄激素例如非那甾胺(Finasteride)已经显示出可以降低雄激素分泌。关于皮脂生成和雄激素在皮肤代谢中作用的其它信息，参见Moshell等人的Progress in Dermatology，vol.37，No.4，Dec.2003。
因此，式I的化合物抑制皮脂分泌，从而降低皮肤表面上的油脂量。该化合物可以用于治疗多种皮肤疾病例如痤疮或脂溢性皮炎。
除了治疗与皮脂过量生成相关的疾病之外，该化合物还可用于达到美容效果。一些消费者认为他们受皮脂腺过度活跃的困扰。他们感觉他们的皮肤很油，因而没有吸引力。这些个体可以使用式I的化合物以降低皮肤上的皮脂量。降低皮脂分泌将减轻受这些病症困扰的个体的皮肤油性。
在另一个实施方式中，这些化合物起到部分激动剂或全激动剂的作用，可以用于治疗或减轻骨质疏松症。骨质疏松症的特征是由骨吸收(破坏)和骨形成之间的失衡造成的骨质疏松，其在四十多岁时开始并以大约每年1-4％的速率持续终生(Eastell，Treatment ofpostmenopausal osteoporosis， New Eng.J.Med.338：736，1998)。在美国，目前大约有两千万人由于骨质疏松症而患有可发觉的椎骨骨折(fracture of vertebrae)。此外，每年有250,000例骨质疏松导致的髋骨骨折，在前两年内与此相关的死亡率为12-20％，而30％患者在骨折后需要疗养院看护，而且许多人再也不能完全走动。在绝经后妇女当中，雌激素缺乏导致骨吸收增加，造成绝经之后立即发生每年约5％的椎骨骨量流失。因此，该病症的一线治疗/预防是通过二膦酸盐、雌激素、选择性雌激素受体调节剂(SERMs)和降血钙素来抑制骨吸收。但是，骨吸收抑制剂并不足以恢复骨量已明显流失的患者的骨质量。二膦酸酯治疗获得的脊椎BMD增加在用alendronate治疗7年后可以达到11％。此外，由于骨代谢周转(bone turnover)随部位不同而不同；椎骨枝状骨(trabecular bone)中高于长骨的皮层质中，骨吸收抑制剂在增加髋骨BMD和防止髋骨骨折方面不那么有效。因此，增加皮层质骨/骨膜骨形成和长骨骨质量的促骨生成剂(osteoanabolic agent)在治疗骨质疏松特别是髋骨骨折风险高的患者时，将不能满足需求。
若干研究显示，雄激素在女性和男性中是促进骨生成的。合成代谢类固醇如癸酸诺龙(nandrolone decanoate)或康力龙(stanozolol)已经显示出增加绝经后女性的骨质量。雄激素对绝经后骨质疏松症的作用在近期使用睾丸激素和雌激素组合给药的研究中是公认的(Hofbauer等人，Androgen effects on bone metabolism：recent progress andcontroversies， Eur.J.Endocrinol.140，271-286，1999)。因此，那些表现出激动剂或部分激动剂活性的式I的化合物可以用于治疗或减轻骨质疏松症，包括原发性骨质疏松症(例如老年性、绝经后和青少年骨质疏松症)以及继发性骨质疏松症(例如甲状腺机能亢进或皮质类甾醇治疗所致库欣综合症、肢端肥大症、性腺机能减退、骨发育障碍和低磷酸酯酶症(hypophosphatasemia)引发的骨质疏松)。其它可由雄激素激动剂治疗改善的骨相关适应症包括骨质疏松性骨折、儿童自发性骨质疏松、齿槽骨质疏松、下颌骨质疏松、骨折、切骨术、牙周炎或修复性向内生长(prosthetic ingrowth)。
起到激动剂或部分激动剂作用的那些化合物还可用于刺激患有消耗性疾病如AIDS、癌症恶病质、烧伤、肾病等的患者的肌肉质量。受外伤、褥疮、衰老等所苦的患者也可以得益于雄激素的合成作用。
共同给药
在本发明另一个实施方式中，可以将式I的化合物与其它化合物共同给药，以进一步提高其活性或者使潜在的副作用最小化。例如，人们已知钾通道打开剂如米诺地尔能刺激毛发生长并引发毛发生长初期。其它钾通道打开剂的例子包括(3S，4R)-3，4-二氢-4-(2，3-二氢-2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基)氧基-3-羟基-6-(3-羟苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃、二氮嗪(diaxozide)和Leo Pharmaceuticals开发的P1075。可以将这些化合物与式I的化合物共同给药，以减轻脱发。
已知甲状腺激素也刺激毛发生长。合成的甲状腺激素代用品(即，拟甲状腺素药)也已经显示出刺激毛发生长。这种拟甲状腺素药之前已经在文献中有所描述。读者请参考欧洲专利申请第1262177号，在该申请的内容在此并入作为讨论这种化合物及其减轻脱发的用途的参考。所关注的一种具体化合物为2-{4-[3-(4-氟-苄基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮。可以将这些化合物与式I的化合物共同给药，以减轻脱发。
抗雄激素(anti-androgen)可以通过数种不同机制发挥作用。例如，一些化合物阻断睾丸激素转化成5-α-二氢睾丸激素，该转化是许多组织中生物作用的原因。已经显示，5-α-还原酶抑制剂如非那甾胺刺激毛发生长并减少皮脂生成。非那甾胺可以以商品名Propecia_从Merck公司购得。其它5-α-还原酶抑制剂的例子包括度他雄胺(dutasteride，GlaxoSmithkine)。可以将这些化合物与式I的化合物共同给药，以减轻脱发和/或减少皮脂生成。
蛋白激酶C抑制剂也已经显示出刺激毛发生长并引发毛发生长初期。Calphostin C是一种选择性蛋白激酶C抑制剂，它已经显示出引发毛发生长初期。其它选择性蛋白激酶C抑制剂如十六烷基磷酸胆碱、盐酸棕榈酰-DL-肉毒碱和硫酸多粘菌素B也已经显示出引发毛发生长初期。[Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 2000 May-Aug；13(3-4)：133-42]。可以将任意的这种蛋白激酶C抑制剂与式I的化合物共同给药，以减轻脱发。
免疫亲和蛋白(immunophilin)是一类胞质蛋白。其配体包括环孢菌素、FK506和雷帕霉素(Rapamycin)。它们源自真菌，主要因其潜在的免疫抑制性质而被开发。环孢菌素与蛋白质亲环蛋白相结合，而FK506和雷帕霉素与FK结合蛋白(FKBPs)相结合。所有这些化合物均已显示出刺激毛发生长并引发毛发生长初期。可以将任意的这种免疫亲和蛋白配体与式I的化合物共同给药，以减轻脱发。
酰基CoA胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂最初被评价为治疗皮脂胆固醇升高。随后，发现这些化合物减少皮脂生成(美国专利第6,133,326号)。可以将任意的这种ACAT抑制剂与式I的化合物共同给药，以减少皮脂生成、减轻油性皮肤等。
抗生素如四环素和克林霉素已经用于减轻痤疮。抗生素消除微生物痤疮丙酸杆菌，导致患者痤疮减少。可以将式I的化合物与任何适用于治疗痤疮的抗生素共同给药。
类维生素A(retinoids)如异维甲酸已经显示出减少皮脂生成，并且用于治疗痤疮。可以将这些类维生素A与式I的化合物共同给药，以减少皮脂生成和/或治疗痤疮。
雌激素和孕酮各自均已经显示出减少皮脂生成。可以将这些化合物或其任何合成激动剂与式I的化合物共同给药，以减少皮脂生成。
如本申请所使用的，共同给药指的是，使用促进所需结果的给药方式，将式I的化合物与通常具有不同作用机制的第二药物共同给药。这可以指同时给药、在一天中在不同时间给药、或者甚至不在同一天给药。可以将这些化合物分别给药，也可以将其组合成单个制剂。以下描述制备这些制剂的技术。
制剂
如果需要，可以在没有任何载体的情况下将化合物直接给药。但是，为便于给药，典型地将其配制到药物载体中。类似地，最典型地，将其配制到皮肤病学载体或化妆品用载体中。在本发明中，术语“皮肤病学载体”或“化妆品用载体”可以互换使用。它们指的是设计用于直接对皮肤或毛发给药的制剂。
药物组合物和化妆品组合物可以采用本领域已知的技术制造。典型地，将有效量的该化合物与药物/化妆品可接受的载体相混合。
对于口服给药，可以将该化合物配制成固体或液体制剂，例如胶囊、丸剂、片剂、锭剂、熔剂、粉末、悬浮剂或乳剂。固体单位剂型可以是含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填料(例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)的常规明胶型胶囊，或者其可以是缓释制剂。
在另一个实施方式中，可以将式I的化合物和常规片剂基料(如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)与粘合剂(如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶)、崩解剂(如土豆淀粉或海藻酸)和润滑剂(如硬脂酸或硬脂酸镁)一起制成片剂。液体制剂可以通过将活性成分溶解在水性或非水性的药物可接受的溶剂中制备，该制剂中还可以含有本领域已知的悬浮剂、甜味剂、芳香剂和防腐剂。
对于肠胃外给药，可以将该化合物溶解在生理学可接受的药物载体中，并且作为溶液或悬浮剂给药。示范性的合适药物载体为水、盐水、葡萄糖溶液、果糖溶液、乙醇，或者动物、植物或合成来源的油。药物载体还可以含有本领域公知的防腐剂、缓冲剂等。当该化合物通过鞘内给药时，还可以将其溶解在本领域公知的脑脊髓液中。
典型地，本发明的化合物可以局部给药。如本文所使用的，局部指的是将化合物(和任选的载体)直接施用于皮肤和/或毛发。根据本发明的局部组合物可以是溶液、洗剂、油膏剂、乳膏剂、软膏剂、脂质体、喷雾剂、凝胶、泡沫、滚棒(roller stick)或皮肤病学中常规使用的任何其它制剂。
因此，另外的实施方式涉及化妆品组合物或药物组合物，特别是皮肤病学组合物，其包括至少一种对应于上述式I的化合物。这种皮肤病学组合物将含有与皮肤病学可接受的载体相混合的0.001-10w/w％的化合物，更典型地为0.01-5w/w％。典型地，这种组合物每日施用1至4次。关于如何制备这些制剂，读者可参见 Remington’s Pharmaceutical Science，Edition 17，Mack Publishing Co.，Easton，PA。
根据本发明的组合物还可以由构成清洁皂或清洁棒的制剂组成。根据常规方法制备这些组合物。
化合物还可以以水溶液、醇溶液或水-醇溶液的形式或者以乳膏剂、凝胶、乳剂或摩丝(mousse)的形式用于毛发，或者还可以以还包括加压喷射剂的气溶胶组合物的形式使用。根据本发明的组合物还可以是毛发护理组合物，特别是洗发剂、毛发定性液(hair-setting lotion)、护理液(treating lotion)、发膏或发胶(styling cream or gel)、染色组合物、防脱发洗液或凝胶等。根据本发明的皮肤病学组合物中各组分的量是相关领域中常规使用的。
含有本发明化合物的药物或化妆品典型地包装用于零售(即制成制品)。这种制品可以以指导患者如何使用产品的方式标识和包装。这种说明书包括所治疗的病症、治疗持续时间、给药日程等。
式I的化合物还可以与任何其它惰性载体相混合，并且如本领域所公知的，在实验室检验中使用以测定该化合物在患者血清、尿等中的浓度。该化合物还可以用作研究工具。
家畜中的用途
除了上述药物和化妆品用途之外，该化合物还可以用于促进动物特别是家畜的生长。该化合物将提高动物的体重增加速率、提高产肉的瘦肉比和改进饲料的利用效率。这可以通过将有效量的式I的化合物给予接受充分营养的动物来实现，从而支持生长(例如，充足的热量、氨基酸、维生素、矿物质、必需脂肪等)。
为简化给药，典型地将该化合物与饲料相混合，或者制备成可与动物饲料相混合的动物饲料预混料、浓缩物或添加物的形式。无论选择何种方法，该化合物典型地以大约0.5-500ppm的水平存在于饲料中。
通过将大约0.5-50wt％的该化合物与大约50-99.5％的可用稀释剂相混合，可以制备动物饲料预混料、添加物或浓缩物。适用于制造动物饲料添加物、浓缩物和预混料的稀释剂包括下述物质：玉米粉、大豆粉、骨粉、苜蓿粉、棉籽油粉、尿素、糖蜜和其它类似物质。在饲料添加物、浓缩物和预混料中使用稀释剂增进了活性成分在成品饲料中的均匀分布。
用于猪、牛、绵羊和山羊的饲料典型地在每吨饲料中含有大约0.05-400克活性成分。家禽和家庭宠物饲料的范围是每吨饲料中含有大约0.05-400克。
尽管结合本发明的具体实施方式对本发明进行了说明，应当理解其可以进一步变化，本发明意图涵盖任何通常遵循本发明原理的变化、用途或变通，并且除了本发明的公开内容之外还包括这种本发明相关领域的公知或常规做法。下文列出实施例和生物数据，以进一步说明本发明。该公开内容绝不应当理解成对本发明的限制。
实施例
实施例1
(±)-4-(4，4-二甲基-2-氧代-四氢-呋喃-3基氧基)-2-三氟甲基-苄腈
Figure A20058003551700241
将在无水四氢呋喃(50mL)中的氢化钠/矿物油(60％分散体，11g，270mmol)加入到由在无水四氢呋喃(90mL)中的3-羟基-4，4-二甲基-二氢-呋喃-2-酮(37.1g，281mmol)组成的冷搅拌溶液(-15℃)中。向反应混合物中再加入无水四氢呋喃(100mL)进行稀释。停止释放氢气后，经由导管向搅拌混合物中加入由在无水四氢呋喃(50mL)中的4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(55.4g，289mmol)组成的溶液。使反应混合物搅拌过夜，其间逐渐升温至室温。加入乙酸乙酯(100mL)，溶液用饱和氯化铵水溶液、水洗涤，并用饱和氯化钠水溶液洗涤2次。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗固体(86.72g)用乙醇重结晶，得到65.47g(收率79.45％)白色结晶固体；1H NMR(400MHz；CDCl3)δ7.76(d，1H，J＝8.5Hz)，7.42(d，1H，J＝2.7Hz)，7.30(dd，1H，J＝8.5，2.4Hz)，4,69(s，1H)，4.15(d，1H，J＝9.0Hz)，4.09(d，1H，J＝9.0Hz)，1.27(s，3H)，1.27(s，3H)；19F NMR(376MHz；CDCl3)δ-62.70(s，3F)；MS(APCI+)341.1(M+1+乙腈)。
实施例2
(R)-(+)-4-(4，4-二甲基-2-氧代-四氢-呋喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈
Figure A20058003551700251
将(±)-4-(4，4-二甲基-2-氧代-四氢-呋喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈(实施例1)的对映异构体通过手性HPLC分离(手性AD，250×4.6mm，流动相：1∶1己烷-异丙醇；流速：0.7mL/min)。
12.57g(柱回收率21％)；熔点89.9-90.7℃；[α]58925：+191.5°；19F NMR(376MHz；CDCl3)δ-62.70(s，3F)；MS(APCI+)341.1(M+1+乙腈)；C14H12F3NO3微量分析(理论值/实测值)：C 56.19/56.25；H 4.04/3.86；N 4.68/4.67；F 19.05/18.64。
实施例3
(S)-(-)-4-(4，4-二甲基-2-氧代-四氢-呋喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈
将(±)-4-(4，4-二甲基-2-氧代-四氢-呋喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈(实施例1)的对映异构体通过手性HPLC分离(手性AD，250×4.6mm；流动相：1∶1己烷-异丙醇；流速：0.7mL/min)。
325mg(柱回收率29.8％)；熔点83.1-84.4℃；[α]58925：-184.2°；19F NMR(376MHz；CDCl3)δ-62.70(s，3F)；MS(APCI-)298.1(M-1)；C14H12F3NO3微量分析(理论值/实测值)：C 56.19/56.25；H 4.04/3.81；N 4.68/4.65；F 19.05/19.37。
实施例3
(±)-4-(2-氧代-四氢-呋喃-3基氧基)-2-三氟甲基-苄腈
将氢化钠(60％矿物油分散体，0.44g，18.34mmol)加入到由在四氢呋喃(25mL)中的2-羟基-γ-丁内酯(1.29g，12.6mmol)组成的冷搅拌溶液(-10℃)中。将反应混合物搅拌大约40分钟，然后直接加入固体4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(2.0g，11.0mmol)。反应混合物过夜，逐渐升温至室温。加水，将产物萃取到乙酸乙酯中。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产品通过快速柱层析提纯。以25-50％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到白色固体。产品用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到0.45g(收率16％)白色结晶固体；熔点120℃；1H NMR(400MHz；CDCl3)δ7.79(d，1H，J＝8.5Hz)，7.43(d，1H，J＝2.4Hz)，7.33(dd，1H，J＝8.5，2.4Hz)，5.08(t，1H，J＝7.8Hz)，4.57(m，1H)，4.43(m，1H)，2.78(m，1H)，2.56(m，1H)；19F NMR(376MHz；CDCl3)δ-62.72(s，3F)；MS(APCI)270.0(M-1)；C12H8F3O3N微量分析(理论值/实测值)：C 53.15/53.01；H 2.97/2.81；N 5.16/4.97；F 21.02/21.24。
实施例5
(+)-4-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈
Figure A20058003551700262
将(±)-4-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈(实施例4)的对映异构体通过手性HPLC分离(手性AD，250×4.6mm；流动相：20∶80乙醇-己烷；流速：0.8mL/min)。
[α]58925：-164°；熔点107-108℃；MS(APCI-)270.0(M-1)；C12H8F3O3N微量分析(理论值/实测值)：C 53.15/52.98；H 2.97/3.01；N 5.16/4.97；F 21.02/21.51。
实施例6
(-)-4-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈
Figure A20058003551700271
将(±)-4-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈(实施例4)的对映异构体通过手性HPLC分离(手性AD，250×4.6mm；流动相：20∶80乙醇-己烷；流速：0.8mL/min)。
[α]58925(CH2Cl2)：+170°；熔点107-108℃；MS(APCI-)270.0(M-1)；C12H8F3O3N微量分析(理论值/实测值)：C 53.15/52.77；H2.97/2.88；N 5.16/4.97；F 21.02/20.46。
实施例7
式I的化合物对雄激素受体有亲和性。这种亲和性已经使用人类受体对所选择的化合物证明。说明书在以下说明了如何进行检验。
在存在或不存在不同浓度的检验剂和浓度固定的示踪剂3H-二氢睾丸激素(3H-DHT)的条件下，在产生杆状病毒/Sf9的hAR提取物上进行竞争结合分析。这种结合检验方法是先前所述实验方案的改良(Liao S.等人， J.Steroid Biochem.20：11-17，1984)。简言之，将浓度逐渐降低的化合物在hAR提取物(Chang等人， P.N.A.S.Vol.89，pp.5546-5950，1992)、羟磷灰石和1nM3H-DHT的存在下，在4℃下孵育1小时。随后，将结合反应物洗涤3次，以完全除去过量的未结合3H-DHT。在存在化合物(即竞争结合)的条件下测定结合hAR的3H-DHT的水平，并将其与不存在竞争剂(即最大结合)时的结合水平相比较。化合物对hAR的结合亲和性表示为半数最大结合被抑制时化合物的浓度。下表1提供了所选化合物的数据(报道的数据是多次试验的平均值，如下所示)
          表I
  实施例   ARB(IC50)nM
  1   122(c)
  2   71(a)
  3   ＞10000(a)
  4   5849(a)
  5   9804(a)
  6   1666(a)
a-2次试验的平均值
b-3次试验的平均值
c-4次试验的平均值
ND-未检测
实施例8
在如下所述的全细胞检验中测定化合物拮抗雄激素对雄激素受体作用的能力。
AR拮抗剂细胞检验的实验方法
细胞系：MDA-MB453-MMTV克隆54-19。该细胞系是用MDA-MD453细胞背景(表达雄激素抗体的人乳腺瘤细胞系)稳定转染的细胞系。首先将含有ARE的MMTV最小启动子克隆到萤火虫荧光素酶报道基因的前部。然后，将级联基因克隆到转染载体pUV120puro中。使用电穿孔法转染MDA-MD-452细胞。选择稳定的抗嘌呤霉素细胞系。
细胞培养基和试剂
培养基：DMEM(高葡萄糖，Gibco cat#：11960-044)，10％FBS和1％L-谷氨酰胺；
平板培养基：DMEM(不含酚红)，10％经木炭处理的HyClone血清，1％L-谷氨酰胺；
检验培养基：DMEM(不含酚红)，10％经木炭处理的HyClone血清，1％L-谷氨酰胺，和1％青霉素/链霉素；
3X荧光素酶缓冲液：在胞溶缓冲液中的2％β-巯基乙醇，0.6％ATP，0.0135％荧光素酶
检验方法：
1.细胞保持在培养基中，当达到80-90％汇合时分开细胞；
2.为检验化合物，在100μl/孔平板培养基的不透明96孔细胞培养板中种入10,000个细胞/孔，在37℃在细胞培养孵育器中过夜；
3.小心地除去平板培养基，然后加入80μl/孔预温的检验培养基，加入10μl/孔检验化合物(最终浓度为1000nM、200nM、40nM、8nM、1.6nM和0.32nM)，在37℃孵育30分钟。
4.向每孔中加入10μl/孔现制的DHT(最终浓度为100pM)，在37℃孵育17小时(过夜)。
5.加入50μl/孔3X荧光素酶缓冲液，在37℃孵育5分钟，然后在发光计上计数。
将在不存在检验化合物的情况下被100pM DHT在背景上的倍数诱导校准为100％，试验结果表示成被检验化合物抑制的百分比。
结果如下表II中所述。结果报道成多次试验的平均值，如下所示(试验次数在附注中指出)。N.D.表示化合物未检验。
       表II
 实施例  ARCell(IC50)nM
 1  60(a)
 2  47(a)
 3  ＞1000(a)
 4  ND
 5  ND
 6  ND
a-2次试验的平均值
b-3次试验的平均值
c-4次试验的平均值
ND-未检测
实施例9
抑制皮脂生成的动物模型
Luderschmidt等人描述了一种用于检验化合物能否调节皮脂分泌的动物模型。Arch.Derm.Res.258，185-191(1977)。该模型使用雄性叙利亚仓鼠，其耳部含有皮脂腺。在该模型中，筛选实施例1和2的产物。
皮脂抑制检验以下述方式进行。将9-10周龄的雄性叙利亚仓鼠引入实验室环境，在研究之前进行2周适应性饲养。每组由5只动物组成，以载体和正对照平行进行。给药之前，将足量的各化合物溶解在1mL由乙二醇单乙基醚(transcutol)、丙二醇和乙醇(2/2/6v/v/v)组成的溶剂中，达到表III所示的最终浓度。
1周5天、每天2次对动物进行局部给药，持续4周。每次剂量由25微升载体对照物或药物组成。将剂量施用于左耳和右耳的腹表面。最后一次给药后大约18-24小时，将所有动物处死。从每只动物上收集右耳，用于皮脂分析。
耳朵以下述方式准备以进行HPLC分析。在耳部解剖学的“V”标记正上方，进行8mm末梢活组织穿孔，以使样品面积规格化。撕开穿孔。保留腹侧活组织表面(局部给药直接施用于皮脂腺的区域)以备检验，弃去活组织穿孔的背侧表面。
组织样品用N2气吹扫，在氮气氛下在-80℃存储，直至进行HPLC分析。除耳部样品之外，等份的各种药物和载体(至少250μl)也在-80℃存储，以备在HPLC分析中使用。
对组织样品提取物进行HPLC分析。将组织样品与3ml溶剂(2，2，4-三甲基戊烷和异丙醇的4∶1混合物)接触。将混合物振荡15分钟，然后在室温下存储过夜，保护免受光照。次日早晨向样品中加入1毫升水，振荡15分钟。然后将样品在大约1500rpm下离心15分钟。将2ml有机相(顶层)转移至玻璃小瓶中，在37℃在氮气氛下干燥约1小时，然后冻干约48小时。然后，将样品从冻干机中取出，各小瓶用600μl溶剂A(三甲基戊烷/四氢呋喃(99∶1))复原。然后将样品重新封盖，涡旋5分钟。
然后，将200μl的各样品转移至预先用200μL玻璃插入物标记的200μl HPLC瓶中。将HPLC瓶置于Agilent 1100 series HPLC单元的自动取样器盘中。Agilent 1100 series HPLC系统由恒温自动取样器、四级泵、柱加热器、和A/D接口模件组成。通过Agilent ChemStation软件控制所有部件。通过Agilent柱加热器单元将Waters Spherisorb S3W4.6×100mm分析柱保持在30℃。程序设定HPLC自动取样器在运行过程中保持样品温度为20℃。
将10μL的各样品分三份注入柱内。使用两种溶剂用于溶剂梯度。溶剂A为三甲基戊烷和四氢呋喃的混合物(99∶1)。溶剂B为乙酸乙酯。所用梯度如下表所示：
    时间(min)     溶剂A(％)    溶剂B(％)     流量(ml/min)
    0     99    1     2
    2     96    4     2
    6     60    40     2
    7     5    95     2
    10     5    95     2
    10.1     99    1     2
Sedex 75蒸发光散射检测器(ELSD)在45℃运行，增益为5，N2压力保持在3.1 bar。将仪器获得的模拟信号发送至Agilent A/D接口模件，在此转化为数字输出。该转化基于10000mAU/伏设定点，数据率设定为10Hz(0.03分钟)。然后将生成的数字输出发给AgilentChemStation软件，用于对峰值进行积分。
HPLC分析的结果如下表III所示。结果报道为与载体对照物相比时，胆固醇酯(CE)和蜡酯(WE)生成的降低。负值反映皮脂增加，而正值反映皮脂减少。
                        表III
 实施例#  化合物浓度(％w/v)    ％CE降低    ％WE降低   WE&WE的和
 1  1％    55    73   128
 1  3％    79    92   171
实施例10
雄激素性脱发的动物模型
如上所述，脱发是医学界已经投入大量资源的问题。与任何疾病处理一样，动物模型的发展使科学家可以筛选有潜在相关功效的化合物。在这些的动物模型中显示出的功效最好的那些化合物考虑进一步用于人的研究。已经开发出两种动物模型来研究脱发。第一种是使用雌性C3H/HeN小鼠的毛发生长终期转变试验。第二种模型使用了苦于雄激素性脱发的断尾猕猴(stump-tailed macaques)。
毛发生长终期转变试验测量化合物使小鼠毛发生长周期的休眠期(“毛发生长终期”)转变成毛发生长周期的活性期(“毛发生长初期”)的可能性。该试验利用了7周龄C3H/HeN小鼠的毛(即毛发)处于毛发生长终期这一事实。这一阶段持续至约75天龄。在该试验中，将小鼠的选定区域剃光，与检验药剂或对照物相接触，测量毛发生长速率的差异(即，诱导毛发生长初期)。毛发生长初期的第一个迹象是皮肤颜色变深，因为毛囊中的黑素细胞开始合成黑色素，以准备产生有色毛发。该模型具有多个优势。这包括雌性CH3HeN小鼠容易获得、能够快速筛选大量化合物和这些动物容易喂养和处理。
该模型的主要缺点在于其缺乏雄激素依赖性。尽管人秃顶的确切原因尚未知晓，公认的是雄激素诱导头皮中的毛囊退化。这种青春期后退化改变是男性图案化秃顶(即“雄激素性脱发”)的基本原因。如前所述，这种现象在遗传得到脱发遗传特征的男性和女性中都会发生。关于雄激素对人头皮影响的详细讨论，读者可参考Trueb，RM，Molecular Mechanisms of Androgenic Alopecia， Exp.Gerontology，2002，27：981-990。
研究者寻找了其它毛发生长与人类似的动物。这使研究者找到了断尾猕猴。这些灵长类动物同样苦于雄激素性脱发。基本上所有的两种性别的青春期后断尾猕猴都表现出逐步显出秃头。与人的男性图案化秃头类似，雄激素是猕猴秃头不可缺少的引发因子。当雄性动物睾丸激素的血清水平大为升高时，前头皮的毛发开始在相同的年龄(4岁)变稀少。尽管雌性睾丸激素的升高大约是雄性的十分之一，秃头在雄性和雌性断尾猕猴中的发病率和发病年龄之间没有差异。应用抗雄激素已经逆转了两种性别动物的秃头(Pan，H J等人，Evaluation ofRU58841 as an anti-androgen in prostate PC3 cells and a topicalanti-alopecia agent in the bald scalp of stump tailed macaques. Endocrine1998；9：39-43)。
尽管作为人秃头的模型，该模型相对于毛发生长终期转变试验有显著改善，其受困于几个操作上的劣势。猕猴很昂贵，相对稀有，供养费力，且在试验之间需要很长的冲洗期。因此，猕猴并不是筛选大量化合物的实用模型。
已经发现，在对抗雄激素检验化合物进行评价时，可以在毛发生长终期转变试验中使用雄性C3H/HeN小鼠。因此，该模型涉及现有毛发生长终期转变试验的改良。使用约7周龄的雄性C3H/HeN小鼠。与其雌性对应体相似，这些动物也一律处于毛发生长终期。但是，一经剃毛，本身存在于这些雄性小鼠中的雄激素抑制了毛囊向毛发生长初期的转变。抗雄激素将会阻断这种雄激素作用，毛囊将会与它们的雌性对应体类似地向毛发生长初期转变。
实施例10A
采用上文所述的改良毛发生长终期转变试验，对实施例1所述的化合物进行进一步检验。试验通过以下方式进行。
使用6-7周龄的雄性C3H/HeN小鼠(Charles River Laboratories，Raleigh，NC)进行研究。在开始研究之前，从小鼠背部夹住毛。仅选择皮肤粉红(毛发生长终期的可见指征)的小鼠进行研究。
将检验化合物溶解在由乙二醇单乙基醚、丙二醇和乙醇(2/2/6v/v/v)组成的载体中，达到1％w/v的浓度。将相关剂量以20μl/cm2的量局部应用于一组试验组(7-10只小鼠)的小鼠夹起的背部区域。第二组动物仅接受载体，以用作对照。每日施用处理2次，持续4周。
观察处理区域，每隔一日进行毛发生长迹象的评级。通过记录每只动物在被处理区域上显现出毛发生长迹象的那一天，对毛发生长响应进行定量。毛发生长初期的第一个迹象是皮肤颜色变深，因为毛囊中的细胞黑素开始合成黑色素，准备产生有色毛发。小鼠观察35天或更长时间。
如下图1所示，毛发生长初期在试验组中的开始先于其在载体对照组中的发生。
Figure A20058003551700341

Claims (15)

1.一种下式的化合物或其盐：
Figure A2005800355170002C1
其中；
a)X1代表卤素、氰基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基或卤代烷基；
b)X2不存在，或者代表卤素、氰基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基或卤代烷基；
c)n代表1至4的整数；
d)R1代表选自下述基团的取代基：
i.氢，
ii.卤素，
iii.氰基，
iv.羟基，
v.任选取代的(C1-C12)烷基，
vi.任选取代的(C2-C12)烯基，
vii.任选取代的(C2-C12)炔基，
viii.任选取代的(C3-C10)环烷基，
ix.(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基，其中烷基和环烷基部分各自可以任选地被取代，
x.任选取代的(C6-C10)芳基，
xi.(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，其中烷基和芳基部分各自可以任选地被取代，
xii.(CH2)z-SR1，
xiii.(CH2)z-O-R1，
xiv.(CH2)z-NR1R2，
xv.(CH2)z-COOR3，
xvi.(CH2)z-CONR3R4，
xvii.(CH2)z-NR4COR3，和
xviii.(CH2)zOCOR3，
d)z代表0至6的整数，
e)R3代表选自氢、(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、任选取代的(C6-C10)芳基和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基的取代基，其中烷基和芳基部分各自可以任选地被取代；且
f)R4代表选自氢或(C1-C12)烷基的取代基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X1代表卤素或卤代烷基，X2不存在。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X1为氯或三氟甲基，并且位于2-或6-位。
4.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中n为1.
5.根据权利要求1、2、3或4所述的化合物，其中R1选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
i)(±)-4-(4，4-二甲基-2-氧代-四氢-呋喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈；
ii)(R)-(+)-4-(4，4-二甲基-2-氧代-四氢-呋喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈；
iii)(S)-(-)-4-(4，4-二甲基-2-氧代-四氢-呋喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈；
iv)(±)-4-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈；
v)(+)-4-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈；
vi)(-)-4-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈。
7.(R)-(+)-4-(4，4-二甲基-2-氧代-四氢-呋喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈或其药物可接受的盐。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物作为药物的用途。
9.根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物在制造用于抑制雄激素受体激活的药物中的用途。
10.根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物在药物制造中的用途，所述药物用于减轻选自激素依赖性癌症、良性前列腺增生、痤疮、多毛症、皮脂过量、脱发、经前综合征、肺癌、早熟性青春期、骨质疏松症、性腺功能减退、与衰老相关的肌肉量减少和贫血的病症。
11.一种药物组合物，其包括与一种或多种药物可接受的赋形剂相混合的根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物。
12.一种局部药物制剂，其包括与一种或多种适合经皮施用的药物可接受的赋形剂相混合的根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物。
13.一种制品，其包括包装用于零售的根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其建议消费者如何使用所述化合物减轻选自痤疮、脱发和油性皮肤的病症。
14.根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物在药物制造中的用途，所述药物用于减轻选自脱发、皮脂过多和多毛症的病症。
15.(±)-4-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈或其盐。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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BRPI0507670A (pt) * 2004-02-13 2007-07-17 Warner Lambert Co moduladores do receptor de androgênio
EP1737813A1 (en) * 2004-04-13 2007-01-03 Warner-Lambert Company LLC Androgen modulators
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