DE602005006139T2

DE602005006139T2 - Androgenmodulatoren

Info

Publication number: DE602005006139T2
Application number: DE602005006139T
Authority: DE
Inventors: Stephen Douglas Ann Arbor BARRETT; Daniel Yunlong Ann Arbor DU; Lain-Yen Ann Arbor HU; Bruce Allen Groton Lefker; Raj Kumar Ann Arbor RAHEJA; Karen Elaine Ann Arbor SEXTON; Yvonne Dorothy Ann Arbor SMITH
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 2004-08-31
Filing date: 2005-08-22
Publication date: 2009-05-07
Anticipated expiration: 2025-08-23
Also published as: US20070207987A1; BRPI0514706A; EP1789408A1; IL181447A0; KR20070049238A; DE602005006139D1; JP2008511606A; ATE392419T1; MX2007002377A; AU2005278892A1; CA2578194A1; CN101044131A; ES2302229T3; EP1789408B1; WO2006024942A1; NO20070953L

Description

ANDROGENMODULATOREN
GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von 4-Cycloalkoxybenzonitrilen und deren Verwendung als Androgenrezeptor-Modulatoren. Andere Aspekte der Erfindung betreffen die Verwendung dieser Verbindungen zum Senken der Sebumsekretion und zum Stimulieren von Haarwuchs.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Alopezie oder Glatzenbildung ist ein verbreitetes Problem, das die medizinische Wissenschaft noch zu lindern hat. Während Androgene mit der Glatzenbildung zusammenhängen, ist der physiologische Mechanismus durch den ein Haarverlust erfolgt, nicht bekannt. Jedoch ist bekannt, dass der Haarwuchs bzw. das Haarwachstum bei Individuen, die von Alopezie befallen sind, verändert ist.
Haar wächst nicht kontinuierlich, sondern unterliegt Zyklen der Aktivität, wobei Perioden von Wachstum, Ruhe und Abstoßung involviert sind. Die menschliche Kopfhaut enthält typischerweise 100.000 bis 350.000 Haarfasern oder -schäfte, die einer Metamorphose in drei unterschiedene Zustände unterliegen:

(a) während der Wachstumsphase (Anagenphase) dringt der Follikel (d. h. die Haarwurzel) tief in die Epidermis ein, wobei sich die Zellen des Follikels beim Vorgang des Synthetisierens von Keratin, die vorherrschende Komponente von Haaren, rasch teilen und differenzieren. Bei Menschen ohne Glatzenbildung dauert diese Wachstumsphase von einem bis zu fünf Jahr(en);
(b) die Übergangsphase (Katagenphase) ist durch die Einstellung der Mitose markiert und dauert von zwei bis drei Wochen; und
(c) die Ruhephase (Telogenphase), bei der das Haar für bis zu 12 Wochen in der Kopfhaut zurückgehalten wird, bis es durch neues Follikelwachstum aus der darunter liegenden Kopfhaut ersetzt wird.

Bei Menschen ist dieser Wachstumszyklus nicht synchronisiert. Ein Individuum wird tausende von Follikeln in jeder dieser drei Phasen aufweisen. Jedoch werden die meisten der Haarfollikel in der Anagenphase sein. Bei gesunden jungen Erwachsenen kann das Verhältnis von Anagen- zu Telogenphase bis zu 9:1 betragen. Bei Individuen mit Alopezie ist dieses Verhältnis auf bis zu 2:1 verringert.
Die androgenetische Alopezie rührt von der Aktivierung einer ererbten bzw. vererbten Empfindlichkeit gegenüber zirkulierenden androgenen Hormonen her. Sie ist der am weitesten verbreitete Typ von Alopezie. Sie befällt sowohl Männer (50%) als auch Frauen (30%), hauptsächlich weißer („Caucasian") Abstammung. Allmähliche Veränderungen des Querschnitts und der Länge des Haarschafts erfolgen über die Zeit hinweg und mit steigendem Alter, bei einigen Personen jedoch vorzeitig. Terminalhaar wird allmählich zu kurzem, strähnigem bzw. dünnem („wispy"), farblosem Vellushaar umgewandelt. Als Folge beginnen Männer in den 20ern und Frauen in den 30ern und 40ern festzustellen, dass ihr Haar feiner bzw. dünner und kürzer wird. Bei Männern tritt der meiste Haarverlust am Kopfscheitel auf. Frauen erfahren eine Ausdünnung über die gesamte Kopfhaut hinweg. Wie oben diskutiert, ist das Anagen- zu Telogenphase-Verhältnis signifikant verringert, was in weniger Haarwuchs resultiert.
Minoxidil, ein Kaliumkanalöffner, fördert den Haarwuchs. Minoxidil ist in den Vereinigten Staaten unter der Marke Rogaine^® im Handel erhältlich. Während der genaue Wirkungsmechanismus von Minoxidil unbekannt ist, ist sein Einfluss auf den Haarwachstumszyklus gut dokumentiert. Minoxidil fördert das Wachstum des Haarfollikels und erhöht die Zeitdauer, in der der Haarfollikel in der Anagenphase ist (d. h. das Verhältnis von Anagen- zu Telogenphase).
Während Minoxidil den Haarwuchs fördert, kann die kosmetische Wirksamkeit dieses Wachstums in weitem Umfang variieren. Zum Beispiel beschrieb Roenigk die Ergebnisse eines klinischen Versuchs, an dem 83 Männer beteiligt waren, die eine topische Lösung von 3% Minoxidil für einen Zeitraum von 19 Monaten verwendeten. Haarwuchs trat bei 55% der Subjekte bzw. Probanden auf. Jedoch sahen lediglich 20% der Subjekte das Wachstum als kosmetisch relevant an. (Clin. Res., 33, Nr. 4, 914A, 1985). Tosti beschrieb ein kosmetisch annehmbares erneutes Wachstum bei 18,1% seiner Subjekte (Dermatologica, 173, Nr. 3, 136–138, 1986). Somit besteht auf dem Fachgebiet ein Bedarf an Verbindungen, die die Fähigkeit besitzen, höhere Raten kosmetisch annehmbaren Haarwuchses bei Patienten mit Alopezie zu erzeugen.
Die DE 102 18 963 A1 offenbart Verbindungen der Formel
mit antiandrogener Aktivität.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist eine neue Klasse von Benzonitrilen entdeckt worden. Diese Verbindungen, ihre Salze, Solvate und Prodrugs davon können durch die unten stehende Formel I wiedergegeben werden:
worin:

a) X¹ Chlor oder Trifluormethyl ist und in Position 2 oder 6 lokalisiert ist;
b) X² fehlt oder für Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkoxy, Halogenalkoxy oder Halogenalkyl steht;
c) n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht;
d) R¹ für einen Substituenten steht, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: i) Wasserstoff ii) Halogen, iii) Cyano, iv) Hydroxy, v) (C₁-C₁₂)Alkyl, gegebenenfalls substituiert, vi) (C₂-C₁₂)Alkenyl, gegebenenfalls substituiert, vii) (C₂-C₁₂)Alkinyl, gegebenenfalls substituiert, viii) (C₃-C₁₀)Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert, ix) (C₃-C₁₀)Cycloalkyl(C₁-C₆)alkyl, worin die Alkyl- und Cycloalkylgruppierungen jeweils gegebenenfalls substituiert sein können, x) (C₆-C₁₀)Aryl, gegebenenfalls substituiert, xi) (C₆-C₁₀)Aryl(C₁-C₆)alkyl, worin die Alkyl- und Arylgruppierungen jeweils gegebenenfalls substituiert sein können, xii) (CH₂)_z-SR³, xiii) (CH₂)_z-O-R³, xiv) (CH₂)_z-NR³R⁴, xv) (CH₂)_z-COOR³, xvi) (CH₂)_z-CONR³R⁴, xvii) (CH₂)_z-NR⁴COR³ und xviii) (CH₂)_zOCOR³,
e) z für eine ganze Zahl von 0 bis 6 steht,
f) R³ für einen Substituenten steht, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C₁-C₁₂)Alkyl, (C₂-C₁₂)Alkenyl, (C₂-C₁₂)Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₀)Aryl und (C₆-C₁₀)Aryl(C₁-C₆)alkyl, worin die Alkyl- und Arylgruppierungen jeweils gegebenenfalls substituiert sein können, und
g) R⁴ für einen Substituenten steht, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und (C₁-C₁₂)Alkyl.

Die Verbindungen der Formel I sind Androgenrezeptor-Modulatoren. Die Verbindungen weisen Affinität für den Androgenrezeptor auf und werden eine biologische Wirkung verursachen, indem sie an den Rezeptor binden. Typischerweise werden die Verbindungen als Antagonisten wirken. In ausgewählten Ausführungsformen werden sie als partielle Agonisten, völlige Agonisten oder gewebeselektive Agonisten wirken. Als Androgenrezeptor-Modulatoren können die Verbindungen verwendet werden, um Zustände zu behandeln oder zu lindern, die mit einer unzweckmäßigen bzw. ungünstigen Aktivierung des Androgenrezeptors zusammenhängen. Bei spiele für derartige Zustände für Antagonisten umfassen, jedoch ohne Beschränkung darauf, Akne, überschüssige bzw. übermäßige Sebumsekretion, androgene Alopezie, hormonabhängige Krebsarten, wie Prostatakrebs, und Hirsutismus. Diese Verbindungen sind partielle Agonisten oder volle Agonisten und können verwendet werden, um Osteoporose, Hypogonadismus, Anämie zu behandeln oder um Erhöhungen der Muskelmasse, insbesondere bei zehrenden Erkrankungen („wasting diseases"), zu stimulieren.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die wenigstens eine der Verbindungen in einer wirksamen Menge zum Modulieren der Aktivierung des Androgenrezeptors enthalten. In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Erzeugnis, das wenigstens eine der Verbindungen enthält, verpackt zum Einzelhandelsvertrieb, in Verbindung mit Anweisungen, die den Konsumenten anweisen, wie die Verbindung zu verwenden ist, um einen Zustand, der mit einer unzweckdienlichen Aktivierung des Androgenrezeptors zusammenhängt, zu lindern. Eine weitere Ausführungsform betrifft die Verwendung einer Verbindung als diagonistisches Mittel bzw. Diagnostikum zum Detektieren einer unzweckdienlichen Aktivierung des Androgenrezeptors.
In einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen topisch angewendet, um Haarwuchs zu induzieren und/oder zu stimulieren, und/oder um den Haarverlust zu verlangsamen. Die Verbindungen können auch topisch bei der Behandlung von Sebum-Überschuss und/oder von Akne verwendet werden.
In einer weiteren Ausführungsform können die Verbindungen in Tierbeständen, wie z. B. bei Rindern, Schweinen, Hühnern usw., verwendet werden. Die Verbindungen werden die Wachstumsgeschwindigkeit erhöhen, das Verhältnis von magerem Fleisch zu Fett bei den Tieren steigern und die Fütterungseffizienz verbessern.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Überschriften in diesem Dokument werden lediglich dazu verwendet, um seine Durchsicht durch den Leser zu beschleunigen. Sie sollten nicht als die Erfindung oder die Patentansprüche auf irgendeine Weise einschränkend angesehen werden.
Definitionen und beispielhafte Darstellung
Wie sie durch diese Patentanmeldung hinweg, einschließlich der Patentansprüche, verwendet werden, besitzen die nachstehenden Begriffe die unten definierten Bedeutungen, sofern nichts anderes spezifisch angegeben ist. Mit Ausnahme der Angabe von Zahlen sollten der Plural und der Singular als austauschbar behandelt werden:

a. „Halogen" bezieht sich auf ein Chlor-, Fluor- oder Bromatom.
b. „C₁-C₆-Alkyl” bezieht sich auf eine verzweigte oder geradkettige Alkylgruppe, die von 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, Pentyl etc.
c. „C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiert" bezieht sich auf eine verzweigte oder geradkettige Alkylgruppe, die von 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isobutyl, n-Butyl, Isobutyl, Pentyl etc. Eine derartige Alkylgruppe kann gegebenenfalls substituiert sein, wobei dann bis zu 6 Wasserstoffatome durch einen Substituenten ersetzt sind, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, Thiol, Cyano und NR³R⁴, worin R³ und R⁴ wie oben definiert sind.
d. „C₁-C₁₂-Alkyl, gegebenenfalls substituiert" bezieht sich auf eine verzweigte oder geradkettige Alkylgruppe, die von 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isobutyl, n-Butyl, Isobutyl, Hexyl, Octyl, Decyl etc. Eine derartige Alkylgruppe kann gegebenenfalls substituiert sein, wobei dann bis zu 8 Wasserstoffatome durch einen Substituenten ersetzt sind, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, Thiol, Cyano und NR³R⁴, worin R³ und R⁴ wie oben definiert sind.
e. „C₂-C₁₂-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert" bezieht sich auf einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, der von 2 bis 12 Kohlenstoffatome und 1 oder mehr Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthält. Beispiele für Alkenylreste umfassen Ethenyl, Propenyl, 1,4-Butadienyl, 1-Hexenyl, 1,3-Octadienyl und dergleichen. Eine derartige Alkenylgruppe kann gegebenenfalls substituiert sein, wobei dann bis zu 8 Wasserstoffatome durch einen Substituenten ersetzt sind, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, Thiol, Cyano und NR³R⁴, worin R³ und R⁴ wie oben definiert sind.
f. „C₂-C₁₂-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert" bezieht sich auf einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, der von 2 bis 12 Kohlenstoffatome enthält und 1 oder mehr Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen aufweist. Beispiele für Alkinylradikale umfassen Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Octinyl und dergleichen. Eine derartige Alkinylgruppe kann gegebenenfalls substituiert sein, wobei dann bis zu 8 Kohlenstoffatome durch einen Substituenten ersetzt sind, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Halogenalkyl, Thiol, Cyano und -NR³R⁴, worin R³ und R⁴ wie oben definiert sind.
g. „Halogenalkyl" bezieht sich auf eine verzweigte oder geradkettige Alkylgruppe, die von 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, in der wenigstens ein Wasserstoffatom durch ein Halogenatom) ersetzt ist (d. h. C₁-C₆-Halogenalkyl). Beispiele für geeignete Halogenalkyle umfassen Chlormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 1-Fluor-2-chlorethyl, 5-Fluorhexyl, 3-Difluorisopropyl, 3-Chlorisobutyl etc.
h. „(C₁-C₂)Alkyl, substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen" bezieht sich auf eine geradkettige Alkylgruppe, die 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, d. h. Methyl oder Ethyl, worin wenigstens ein Wasserstoffatom durch ein Halogen(atom) ersetzt ist (d. h. z. B. Trifluormethyl, Dichlormethyl etc.).
i. „(C₁-C₂)Alkoxy, substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen" bezieht sich auf eine geradkettige Alkoxygruppe, die 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, d. h. Methoxy oder Ethoxy, worin wenigstens ein Wasserstoffatom durch ein Halogen(atom) ersetzt ist (d. h. z. B. Trifluormethoxy, Difluormethoxy etc.).
j. „C₁-C₆-Alkoxy" bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe, die von 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wie z. B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy etc.
k. „Halogenalkoxy" bezieht sich auf eine verzweigte oder geradkettige Alkoxygruppe, die von 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, worin wenigstens ein Wasserstoffatom durch ein Halogen(atom) ersetzt ist (d. h. C₁-C₆-Halogenalkoxy). Beispiele für geeignete Halogenalkoxys umfassen Chlormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 1-Fluor-2-chlorethoxy, 5-Fluorhexoxy, 3-Difluorisopropoxy, 3-Chlorisobutoxy etc.
l. „(C₆-C₁₀)Aryl", gegebenenfalls substituiert, bedeutet einen cyclischen, aromatischen Kohlenwasserstoff, der von 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für Arylgruppen umfassen Phenyl, Naphthyl und Biphenyl. Eine derartige Arylgruppierung kann gegebenenfalls mit bis zu 4 Nicht-Wasserstoff-Substituenten substituiert sein, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, (C₁-C₆)Alkyl, (C₁-C₆)Alkoxy, (C₁-C₂)Alkyl, substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, (C₁-C₂)Alkoxy, substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, SR⁵ und NR⁵R⁶. R⁵ und R⁶ stehen jeweils unabhängig für C₁-C₆-Alkyl oder Wasser. Diese Substituenten können die gleichen oder verschiedene sein und sie können an einer beliebigen Position des Rings, die chemisch zulässig ist, lokalisiert sein.
m. „(C₃-C₁₀)Cycloalkyl", gegebenenfalls substituiert, bezieht sich auf einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Alkylrest, wobei jede cyclische Gruppierung 3 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele für Cycloalkylreste umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclooctyl und dergleichen. Eine derartige Cycloalkylgruppe kann gegebenenfalls substituiert sein, wobei dann bis zu 4 Wasserstoffatome durch einen Substituenten ersetzt sind, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, (C₁-C₆)Alkyl, (C₁-C₆)Alkoxy, (C₁-C₂)Alkyl, substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, (C₁-C₂)Alkoxy, substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, SR⁵ und NR⁵R⁶, worin R⁵ und R⁶ wie oben definiert sind.
n. „Androgen" bezieht sich auf Testosteron und seine Vorläufer und Metabolite und auf 5-alpha-reduzierte Androgene einschließlich, jedoch ohne Beschränkung darauf, Dihydrotestosteron. Androgen bezieht sich auf Androgene aus den Hoden, der Nebenniere und den Eierstöcken, sowie auf alle Formen von natürlichen, synthetischen und substituierten oder modifizierten Androgenen.
o. „Pharmazeutisch verträglich" bedeutet zur Verwendung bei Säugern geeignet.
p. „Salze" soll sich auf pharmazeutisch verträgliche Salze und auf Salze, die zur Verwendung in industriellen Prozessen, wie z. B. der Herstellung der Verbindung, geeignet sind, beziehen.
q. „Pharmazeutisch verträgliche Salze" soll sich entweder auf „pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" oder auf „pharmazeutisch verträgliche Basenadditionssalze" beziehen, abhängig von der tatsächlichen Struktur der Verbindung.
r. „Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" soll auf beliebige nichttoxische organische oder anorganische Säureadditionssalze der Grundverbindungen, die durch die Formel I wiedergegeben werden, oder eines beliebigen seiner Intermediate beziehen. Beispielhafte organische Säuren, die geeignete Salze bilden, umfassen Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure und saure Metallsalze („acid metal salts"), wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogenphosphat. Beispielhafte organische Säuren, die geeignete Salze bilden, umfassen die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren. Beispielhaft für derartige Säuren sind z. B. Essig-, Glykol-, Milch-, Grenztrauben-, Malon-, Bernstein-, Glutar-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Benzoe-, Hydroxybenzoes-, Phenylessig-, Zimt-, Salicyl-, 2-Phenoxybenzoe-, p-Toluolsulfonsäure und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure. Derartige Salze können entweder in hydratisierter oder im Wesentlichen wasserfreier Form vorliegen. Im Allgemeinen sind die Säureadditionssalze dieser Verbindungen in Wasser und zahlreichen hydrophilen organischen Lösungsmitteln löslich und zeigen, im Gegensatz zu ihren freien Basenformen, allgemein höhere Schmelzpunkte.
s. „Pharmazeutisch verträgliche Basenadditionssalze" soll sich auf beliebige nichttoxische organische oder anorganische Basenadditionssalze der Verbindungen, die von Formel I wiedergegeben werden, oder beliebiger ihrer Intermediate beziehen. Beispielhafte Basen, die geeignete Salze bilden, umfassen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Bariumhydroxid; Ammoniak und aliphatische, alicyclische oder aromatische organische Amine, wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin und Picolin.
t. „Prodrug” bzw. „Vorläuferwirkstoff" bezieht sich auf Verbindungen, die in vivo rasch unter Erhalt der Stammverbindung der obigen Formeln, z. B. durch Hydrolyse im Blut, umgewandelt werden. Eine eingehende Diskussion ist zu finden in T. Higuchi und V. Stella, „Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Bd. 14 der A. C. S. Symposium-Reihe und in Bioreversible Carriers in Drug Design, Herausg. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, die beide hierin durch Bezugnahme aufgenommen sind.
u. „Verbindung der Formel I", „Verbindungen der Erfindung" bzw. „erfindungsgemäße Verbindungen" und „Verbindungen" werden über die Anmeldung hinweg austauschbar verwendet und sollten als Synonyme behandelt werden.
v. „Patient" bezieht sich auf warmblütige Tiere, wie z. B. Meerschweinchen, Mäuse, Ratten, Wüstenrennmäuse, Katzen, Kaninchen, Hunde, Affen, Schimpansen, Stummelschwanzmakaken und Menschen.
w. „Behandeln" bezieht sich auf die Fähigkeit der Verbindungen, das Fortschreiten der Erkrankung (oder des Zustandes) des Patienten oder einer beliebigen Gewebeschädigung, die mit der Erkrankung zusammenhängt, zu lindern, zu milder oder zu verlangsamen.
x. „Viehbestand" bzw. „Tierbestand" bezieht sich auf Tiere, die für den menschlichen Fleischverzehr geeignet sind. Beispiele umfassen Schweine, Rinder, Hühner, Truthähne bzw. Puten, Kaninchen usw.
y. „Isomer" bedeutet „Stereoisomer" und „geometrisches Isomer", wie unten definiert.
z. „Stereoisomer" bedeutet Verbindungen, die ein chirales Zentrum oder mehrere chirale Zentren besitzen und worin jedes Zentrum entweder in der R- oder S-Konfiguration vorliegen kann. Stereoisomere umfassen alle diastereomeren, enantiomeren und epimeren Formen sowie Racemate und Gemische davon.
aa. „Geometrisches Isomer" bedeutet Verbindungen, die in cis-, trans-, anti-, entgegen-Formen (E) und zusammen-Formen (Z) vorliegen können, sowie Gemische davon.

Bestimmte der Verbindungen der Formel (I) können als geometrische Isomere vorliegen. Die Verbindungen der Formel (I) können ein Asymmetriezentrum oder mehrere Asymmetriezentren besitzen, wodurch sie als zwei oder mehr stereoisomere Formen vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfasst alle der einzelnen Stereoisomere und geometrischen Isomere der Verbindungen der Formel (I) und Gemische davon.
Zusätzlich können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in unsolvatisierten sowie solvatisierten Formen mit pharmazeutisch verträglichen Solventien, wie Wasser, Ethanol und dergleichen, vorliegen. Allgemein werden die solvatisierten Formen als für die Zwecke der Erfindung zu den unsolvatisierten Formen gleichwertig angesehen. Die Verbindungen können auch in einem oder mehreren Kristallzuständen, d. h. als Polymorphe, vorliegen oder sie können als amorphe Feststoffe vorliegen. Alle derartigen Formen sind von den Patentansprüchen umfasst.
Alle der Verbindungen der Formel (I) enthalten einen Phenylring. Um die Erfindung weiter zu veranschaulichen, ist das Nummerierungssystem für diesen Ring und dessen Substitutionsmuster unten dargestellt:
Position 1 dieses Phenylrings ist, wie oben dargestellt, mit einer Cyanogruppierung substituiert. Position 4 ist mit einem Sauerstoffatom substituiert, das eine Ethergruppierung bildet. Der Phenylring wird weiterhin, wie durch X¹ dargestellt, substituiert werden, und zwar an Position 2, 3, 5 oder 6 mit einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer (C₁-C₆)Alkoxygruppe, einer Halogenalkoxygruppierung oder einer Halogenalkylgruppierung. Typischerweise wird eine Halogen- oder Halogenalkylgruppierung in der Position 2 oder 6 lokalisiert sein. Noch typischer wird Trifluormethyl in der Position 2 oder 6 des Phenylrings lokalisiert sein. Gegebenenfalls kann der Phenylring mit einem vierten (4.) Substituenten substituiert sein, wie durch X² angegeben. X² kann, sofern vorhanden, für ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine (C₁-C₆)Alkoxygruppe, eine Halogenalkoxygruppierung oder eine Halogenalkylgruppierung stehen.
Das Sauerstoffatom an Position 4 des Benzonitrilsystems bildet eine Etherbrücke mit einem Lacton, wie es unten dargestellt ist:
Die Zahl der Kohlenstoffatome in dem Lacton kann variieren, wie durch n, das für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, angegeben. Somit kann das Lacton ein 5-, 6-, 7- oder 8-gliedriger Ring sein. Beispiele für derartige Lacton umfassen Dihydropyran-2-one, Tetrahydropyran-2-one, Dihydrofuran-2-one, Tetrahydrofuran-2-one etc.
Die Etherbindung kann an ein beliebiges Kohlenstoffatom des Lactons, das chemisch zulässig ist, gebunden sein. Falls das Lacton z. B. ein Furan-2-on ist, kann der Ether an die Position 3, 4 oder 5 des Lactons gebunden bzw. angeheftet sein. Typischerweise wird der Ether an die Position 3 des Furan-2-ons gebunden werden. Falls das Lacton ein Pyran-2-on ist, kann der Ether an die Position 3, 4, 5 oder 6 des Lactons gebunden sein. Typischerweise wird er an die Position 3 des Pyran-2-ons gebunden werden.
Das Lacton kann gegebenenfalls mit beliebigen der Substituenten, die oben für R¹ aufgelistet sind, substituiert sein. R¹ kann für bis zu 6 Nicht-Wasserstoff-Substituenten, sofern chemisch zulässig, stehen. Diese Nicht-Wasserstoff-Substituenten können an jedes beliebige Kohlenstoffatom des Lactons, das chemisch zulässig ist, gebunden sein. Ein einzelnes Kohlenstoffatom kann einfach substituiert oder zweifach substituiert sein. Falls es zweifach substituiert ist, kann das relevante Kohlenstoffatom mit dem gleichen oder sich unterscheidenden Substituenten substituiert sein.
Weitere spezifische Ausführungsformen der Erfindung umfassen Verbindungen der Formel I, worin:

i) X¹ Chlor oder Trifluormethyl ist und in Position 2 oder 6 des Phenylrings lokalisiert ist, X² fehlt, n 1 oder 2 ist und R¹ wie oben definiert ist;
ii) X¹ Chlor oder Trifluormethyl ist und in Position 2 oder 6 des Phenylrings lokalisiert ist, X² fehlt, n 1 ist und R¹ wie oben definiert ist;
iii) X¹ Chlor oder Trifluormethyl ist und in Position 2 oder 6 des Phenylrings lokalisiert ist, X² fehlt, n 2 ist und R¹ wie oben definiert ist;
iv) X¹ Chlor oder Trifluormethyl ist und in Position 2 oder 6 des Phenylrings lokalisiert ist, X² fehlt, n 1 oder 2 ist und R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl und Halogenalkoxy;
v) X¹ Trifluormethyl ist und an Position 2 oder 6 des Phenylrings lokalisiert ist, X² fehlt, n 1 ist und R¹ für einen Substituenten steht, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy und Ethoxy.

Spezifischere Beispiele der Verbindungen, die durch Formel (I) wiedergegeben werden, umfassen:

i) (±)-4-(4,4-Dimethyl-2-oxotetrahydrofuran-3-yloxy)-2-trifluormethylbenzonitril;
ii) (R)-(+)-4-(4,4-Dimethyl-2-oxotetrahydrofuran-3-yloxy)-2-trifluormethylbenzonitril;
iii) (S)-(–)-4-(4,4-Dimethyl-2-oxotetrahydrofuran-3-yloxy)-2-trifluormethylbenzonitril;
iv) (±)-4-(2-Oxotetrahydrofuran-3-yloxy)-2-trifluormethylbenzonitril;
v) (+)-4-(2-Oxotetrahydrofuran-3-yloxy)-2-trifluormethylbenzonitril;
vi) (–)-4-(2-Oxotetrahydrofuran-3-yloxy)-2-trifluormethylbenzonitril;
vii) (±)-4-(5,5-Dimethyl-2-oxotetrahydrofuran-3-yloxy)-2-trifluormethylbenzonitril);
viii) (±)-4-(4-Methoxy-2-oxotetrahydrofuran-3-yloxy)-2-trifluormethylbenzonitril;
ix) (±)-4-(5-Methoxy-4-trifluormethyl-2-oxotetrahydrofuran-3-yloxy)-2-trifluormethylbenzonitril;
x) (±)-4-(5-Cyclohexyl-4-methyl-2-oxotetrahydrofuran-3-yloxy)-2-trifluormethylbenzonitril;
xi) (±)-4-(5-Benzyl-4-fluor-2-oxotetrahydrofuran-3-yloxy)-2-trifluormethylbenzonitril;
xii) (±)-4-(5-Cyano-4-methyl-2-oxotetrahydrofuran-3-yloxy)-2-trifluormethylbenzonitril;
xiii) (±)-4-(4-Methyl-2-oxotetrahydrofuran-3-yloxy)-2-trifluormethylbenzonitril;
xiv) (±)-4-(4-Fluor-2-oxotetrahydrofuran-3-yloxy)-2-trifluormethylbenzonitril;
xv) (±)-4-(4-Methoxy-2-oxotetrahydrofuran-3-yloxy)-2-trifluormethylbenzonitril;
xvi) (±)-4-(4-Methoxy-2-oxotetrahydropyran-3-yloxy)-2-trifluormethylbenzonitril;
xvii) (±)-4-(2-Oxotetrahydropyran-3-yloxy)-2-trifluormethylbenzonitril;
xviii) (±)-4-(6-Cyclopentyl-2-oxotetrahydropyran-3-yloxy)-2-trifluormethylbenzonitril; und
xix) (±)-4-(6-Methyl-5-fluor-4-methoxy-2-oxotetrahydropyran-3-yloxy)-2-trifluormethylbenzonitril.

Synthese
Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden unter Verwendung von Verfahren, die auf dem Fachgebiet zur Herstellung von Ethern bekannt sind. Die Aufmerksamkeit des Lesers wird gerichtet auf die Europäische Patentanmeldung mit der Nummer 58932 , veröffentlicht am 1. September 1982, was eine Beschreibung derartiger Reaktionen anbelangt. Das untenstehende Schema I stellt eine Übersicht über eine derartige Technik bereit: SCHEMA I
Wie oben dargestellt, ist eines der Ausgangsmaterialien ein Alkohol, wie er durch Struktur 1 dargestellt wird. R¹ sollte für den/die gleichen Substituenten wie im Endprodukt erwünscht stehen. Gleichermaßen sollte n für die gleiche ganze Zahl, wie sie im Endprodukt erforderlich ist, stehen. Derartige Lactone sind auf dem Fachgebiet bekannt. Viele können von bekannten Handelsquellen erworben werden. Alternativ können sie hergestellt werden, wie es in der Literatur beschrieben ist.
Das andere Ausgangsmaterial ist ein 4-Fluorbenzonitril, wie es durch Struktur 2 dargestellt wird. X¹ und X² sollten jeweils für den gleichen Substituenten stehen, wie er im Endprodukt erwünscht ist. Diese Benzonitrile sind auf dem Fachgebiet bekannt und können synthetisiert werden, wie es in der japanischen Patentanmeldung mit der Nr. 01097937 beschrieben ist.
Die oben dargestellte nukleophile Substitution kann durchgeführt werden, wie es auf dem Fachgebiet bekannt ist. Der Alkohol der Struktur 1 wird mit einem geringen Überschuss einer Base, wie Natriumhydrid, Kalium-tert.-butoxid usw., in Kontakt gebracht, um ein Alko xidion zu erzeugen. Die Reaktion wird in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, unter einer inerten Atmosphäre (typischerweise Stickstoff) bei einer Temperatur von etwa 0°C durchgeführt. Der Alkohol wird mit der Base für einen Zeitraum, der von 5 bis 60 Minuten reicht, gerührt.
Ein Äquivalent des 4-Fluorbenzonitrils der Struktur 2 wird anschließend zu dem Reaktionsmedium gegeben und die Recktanten werden für einen Zeitraum, der hinreichend ist, um die Ersetzung des Fluoratoms aus dem Benzonitril durch das Alkoxidion zu ermöglichen, gerührt. Dies dauert typischerweise von 30 Minuten bis 24 Stunden. Die Reaktion wird typischerweise auf Raumtemperatur erwärmen gelassen.
Das gewünschte Produkt der Formel I kann durch Extraktion, Eindampfen bzw. Verdampfung oder andere Techniken, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, gewonnen werden. Es kann anschließend gegebenenfalls mittels Chromatographie, Rekristallisation, Destillation oder anderer Techniken, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, gereinigt werden.
Wie es von Fachleuten auf dem Gebiet verstanden würde, können einige der Verfahren, die für die Herstellung derartiger Verbindungen, wie oben diskutiert, verwendbar sind, den Schutz einer bestimmten Funktionalität erfordern, z. B. um eine Störung durch eine derartige Funktionalität bei Reaktionen an anderen Stellen innerhalb des Moleküls zu verhindern oder um die Integrität einer derartigen Funktionalität zu konservieren. Der Bedarf an und Typ von einem derartigen Schutz wird von einem Fachmann auf dem Gebiet leicht bestimmt und wird z. B. in Abhängigkeit von der Natur der Funktionalität und den Bedingungen des ausgewählten Herstellungsverfahrens variieren. Siehe z. B. T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen sind sauer und bilden Salze mit pharmazeutisch verträglichen Kationen. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen sind basisch und bilden Salze mit pharmazeutisch verträglichen Anionen. Alle derartigen Salze liegen innerhalb des Rahmens dieser Erfindung und sie können mittels herkömmlicher Verfahren, wie z. B. Kombinieren saurer und basischer Gruppierungen, üblicherweise in einem stöchiometrischen Verhältnis, entweder in einem wässrigen, nicht-wässrigen oder teilweise wässrigen Medium, wie es zweckdienlich ist, hergestellt werden. Die Salze werden gewonnen entweder mittels Filtration, mittels Fällung mit einem Nicht-Lösungsmittel, gefolgt von Filtration, mittels Verdampfung des Lösungsmittels oder, im Falle von wässrigen Lösungen, mittels Lyophilisation, wie es zweckdienlich ist. Die Verbindungen werden in kristalliner Form gemäß Verfahrensweisen, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, wie z. B. mittels Auflösung in (einem) geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, Hexan oder Wasser-/Ethanol-Gemische, erhalten.
Medizinische und kosmetische Anwendungen
Die Verbindungen der Formel I sind Androgenrezeptor-Modulatoren. Sie können verwendet werden, um Zustände, die mit einer unzweckmäßigen Aktivierung des Androgenrezeptors zusammenhängen, zu lindern bzw. zu milder. Verbindungen, die als Androgenantagonisten wirken, können verwendet werden, um hormonabhängige Krebsarten, wie Prostatakarzinome, gutartige Prostatahyperplasie, Akne, Hirsutismus, Sebum-Überschuss, Alopezie, Hypertrichose, verfrühte Pubertät, Prostatamegalie („prostamegaly"), Virilisierung und das Syndrom der polyzystischen Ovarien, zu behandeln oder zu lindern. Verbindungen, die als partielle Agonisten oder volle Agonisten wirken, können verwendet werden zur Behandlung oder Linderung von Hypogonadismus bei Männern, sexueller Dysfunktion bei Männern (Impotenz, dysspermatogene Sterilität bei Männern), abnormaler Geschlechtsdifferenzierung (männlicher Hermaphroditismus), verzögerter Pubertät bei Männern, Unfruchtbarkeit bei Männern, aplastischer Anämie, hämolytischer Anämie, Sichelzellanämie, idiopathischer thrombozytopenischer Purpura, Myelofibrose, renaler bzw. nephrogener Anämie, zehrenden Erkrankungen (postoperativ, durch malignen Tumor, Trauma, chronische Nierenerkrankung, Verbrennung oder AIDS-induziert), Linderung von Schmerz bei Karzinomen weiblicher Genitalien im Endzustand, inoperablem Brustkrebs, Mastopathie, Endometriose, sexueller Dysfunktion bei Frauen, Osteoporose, Wundheilung und Muskelgewebereparatur.
Damit sie die oben beschriebenen therapeutischen Eigenschaften zeigen, müssen die Verbindungen in einer Menge verabreicht werden, die hinreichend ist, um die Aktivierung des Androgenrezeptors zu modulieren. Diese Menge kann in Abhängigkeit von der speziellen Erkrankung/dem speziellen Zustand, die/der behandelt wird, der Schwere der Erkrankung/des Zustandes des Patienten, dem Patienten, der speziellen Verbindung, die verabreicht wird, dem Verabreichungsweg und dem Vorhandensein anderer zugrunde liegender Krankheitszustände beim Patienten usw. variieren. Wenn sie systemisch verabreicht werden, zeigen die Verbindungen ihre Wirkung typischerweise bei einem Dosierungsbereich von etwa 0,1 mg/kg/Tag bis etwa 100 mg/kg/Tag für beliebige der oben aufgelisteten Erkrankungen oder Zustände. Die wiederholte tägliche Verabreichung kann wünschenswert sein und wird gemäß den unten dargelegten Bedingungen variieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können über eine Vielfalt von Wegen verabreicht werden. Sie können oral verabreicht werden. Die Verbindungen können auch parenteral (d. h. subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal oder intrathekal), rektal oder topisch verabreicht werden.
In einer typischen Ausführungsform werden die Verbindungen topisch verabreicht. Die topische Verabreichung ist besonders zweckdienlich für Hirsutismus, Alopezie, Akne und Sebum-Überschuss. Die Dosis wird variieren, jedoch wird die Verbindung, als eine allgemeine Richtlinie, in einem dermatologisch annehmbaren Träger in einer Menge von etwa 0,01 bis 50 Gew.-% und typischer von etwa 0,1 bis 10 Gew.-% vorhanden sein. Die dermatologische Zubereitung wird auf den befallenen Bereich 1– bis 4 mal pro Tag aufgebracht. „Dermatologisch annehmbar" bezieht sich auf einen Träger, der auf die Haut oder das Haar aufgebracht bzw. angewendet werden kann und der den Wirkstoff zum Wirkort diffundieren lässt.
Spezifischer bezieht er sich auf den Ort, an dem eine Aktivierung der Inhibierung eines Androgenrezeptors gewünscht wird.
In einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen topisch angewendet, um Alopezie, insbesondere androgene Alopezie abzuschwächen bzw. zu lindern. Androgene haben sowohl auf Haarwuchs als auch auf Haarverlust eine tiefgreifende Wirkung. An den meisten Stellen des Körpers, wie z. B. dem Bart und der Schamhaut, stimulieren Androgene den Haarwuchs, indem sie die Wachstumsphase des Haarzyklus (Anagenphase) verlängern und die Follikelgröße erhöhen. Haarwuchs auf der Kopfhaut benötigt keine Androgene, sondern Androgene sind paradoxerweise für die Glatzenbildung auf der Kopfhaut bei genetisch prädisponierten Individuen (androgene Alopezie) nötig, wobei es eine progressive Abnahme der Dauer der Magenphase und der Haarfollikelgröße gibt. Die androgene Alopezie ist auch bei Frauen verbreitet, wo sie üblicherweise als diffuser Haarverlust auftritt, anstatt die Musterbildung, die bei Männern festgestellt wird, zu zeigen.
Während die Verbindungen am typischsten verwendet werden, um androgene Alopezie zu lindern, ist die Erfindung nicht auf diesen spezifischen Zustand eingeschränkt. Die Verbindungen können verwendet werden, um jeden beliebigen Typ von Alopezie zu lindern. Beispiele für nicht-androgene Alopezie umfassen Alopecia areata, Alopezie aufgrund von Strahlentherapie oder Chemotherapie, narbige Alopezie, Stress-bedingte Alopezie usw. Wie in dieser Anmeldung verwendet, bezieht sich „Alopezie" auf partiellen oder vollständigen Haarverlust auf der Kopfhaut.
Somit können die Verbindungen topisch auf die Kopfhaut und auf Haar angewendet werden, um Glatzenbildung zu verhindern oder zu lindern. Darüber hinaus kann die Verbindung topisch angewendet werden, um das Wachstum von Haaren auf der Kopfhaut zu induzieren oder zu fördern.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird eine Verbindung der Formel I topisch angewendet, um das Wachstum von Haar in Bereichen, in denen ein derartiger Haarwuchs nicht erwünscht ist, zu verhindern. Eine derartige Verwendung wird die Linderung von Hirsutismus sein. Hirsutismus ist ein übermäßiger Haarwuchs in Bereichen, die typischerweise nicht behaart sind (d. h. ein weibliches Gesicht). Ein derartiger unangemessener Haarwuchs tritt am häufigsten bei Frauen auf und wird häufig bei der Menopause festgestellt. Die topische Verabreichung der Verbindungen wird diesen Zustand lindern, was zu einer Verringerung oder Eliminierung dieses unangemessenen oder unerwünschten Haarwuchses führt.
Die Verbindungen können auch topisch angewendet werden, um die Sebumproduktion zu verringern. Sebum besteht aus Triglyceriden, Wachsestern, Fettsäuren, Sterolestern und Squalen. Sebum wird in den Azinuszellen der Talgdrüsen produziert und häuft sich an, wenn diese Zellen alter. Bei der Reifung lysieren die Azinuszellen, wodurch das Sebum in den luminalen Gang freigesetzt wird, so dass es auf der Oberfläche der Haut abgeschieden bzw. abgelagert werden kann.
Bei einigen Individuen wird eine übermäßige Menge an Sebum auf die Haut sekretiert. Dies kann eine Anzahl abträglicher Folgen haben. Es kann Akne exazerbieren, da Sebum die Hauptnahrungsquelle für Propionibacterium acnes, dem verursachenden Agens von Akne, ist. Es kann bewirken, dass die Haut ein fettiges Erscheinungsbild, das typischerweise als kosmetisch nicht anziehend angesehen wird, aufweist.
Die Bildung von Sebum wird durch Wachstumsfaktoren und eine Vielfalt von Hormonen, einschließlich androgene Hormone („androgen"), reguliert. Der zelluläre und molekulare Mechanismus, über den Androgene ihren Einfluss auf die Talgdrüse ausüben, ist nicht vollständig aufgeklärt worden. Jedoch dokumentieren klinische Beweise den Einfluss, den Androgene auf die Sebumproduktion haben. Die Sebumproduktion ist während der Pubertät, wenn die Androgenspiegel an ihrem höchsten Punkt sind, signifikant erhöht. Es ist gezeigt worden, dass Antiandrogene, wie Finasterid, die Androgensekretion senken. Für weitere Informationen hinsichtlich der Sebumproduktion und der Rolle von Androgenen beim Metabolismus der Haut siehe Moshell et al., Progress in Dermatology, Bd. 37, Nr. 4, Dez. 2003.
Die Verbindungen der Formel I inhibieren somit die Sekretion von Sebum und verringern somit die Menge von Sebum auf der Hautoberfläche. Die Verbindungen können verwendet werden, um eine Vielfalt von Hautkrankheiten, wie Akne oder seborrhoische Dermatitis, zu behandeln.
Zusätzlich zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einem Überschuss an Sebumproduktion zusammenhängen, können die Verbindungen auch verwendet werden, um eine kosmetische Wirkung zu erzielen. Einige Konsumenten nehmen an, dass sie von überaktiven Talgdrüsen geplagt werden. Sie haben das Gefühl, dass ihre Haut fettig und somit unattraktiv ist. Diese Individuen können die Verbindungen der Formel I einsetzen, um die Menge an Sebum auf ihrer Haut zu verringern. Die Verringerung der Sekretion von Sebum wird fettige Haut bei Individuen, die von derartigen Zuständen geplagt werden, lindern.
In einer weiteren Ausführungsform können jene Verbindungen, die als partielle Agonisten oder volle Agonisten wirken, verwendet werden, um Osteoporose zu behandeln oder zu lindern. Osteoporose ist gekennzeichnet durch Knochenverlust, der aus einem Ungleichgewicht zwischen der Knochenresorption (Zerstörung) und Knochenbildung resultiert, wobei der Knochenverlust in der vierten Dekade beginnt und sich lebenslang mit einer Rate von etwa 1–4% pro Jahr fortsetzt (Eastell, Treatment of postmenopausal osteoporosis, New Eng. J. Med. 338: 736, 1998). In den Vereinigten Staaten gibt es gegenwärtig etwa 20 Millionen Personen mit detektierbaren Frakturen der Wirbelsäule aufgrund von Osteoporose. Zusätzlich gibt es etwa 250.000 Hüftbrüche pro Jahr aufgrund von Osteoporose, assoziiert mit einer Mortalitätsrate von 12%–20% innerhalb der ersten zwei Jahre, wobei 30% der Patienten nach der Fraktur häusliche Pflege benötigen und die volle Gehfähigkeit nie wieder erlangen. Bei postmenopausalen Frauen führt ein Östrogenmangel zu einer erhöhten Knochenresorption, was in einem Knochenverlust in der Wirbelsäule von etwa 5% pro Jahr unmittelbar im Anschluss an die Menopause resultiert. Somit besteht eine Basisbehandlung/Prävention dieses Zustandes in der Inhibierung der Knochenresorption durch Biphosphonate, Östrogene, selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren (SERMs) und Calcitonin. Jedoch sind Inhibitoren der Knochenresorption nicht hinreichend, um die Knochenmasse bei Patienten wiederherzustellen, die bereits eine signifikante Menge an Knochen eingebüßt haben. Die Erhöhung der spinalen BMD, die durch eine Biphosphonatbehandlung erreicht wird, kann 11% nach 7-jähriger Behandlung mit Alendronat erreichen. Da sich die Rate des Knochenumsatzes von Stelle zu Stelle unterscheidet, im Trabekelknochen („trabecular bone”) der Wirbelsäule höher ist als in der Kortex der langen Knochen, sind die Knochenresorptionsinhibitoren weiterhin weniger wirksam bei der Erhöhung der BMD der Hüfte und bei der Vorbeugung von Hüftfrakturen. Daher würden sie osteoanabole Mittel, die die kortikale/periostale Knochenbildung und die Knochenmasse langer Knochen erhöhen, einem unentsprochenen Bedarf bei der Behandlung von Osteoporose, insbesondere bei Patienten mit einem hohen Risiko für Hüftfrakturen, entsprechen.
Eine Anzahl von Studien zeigt, dass Androgene bei Frauen und Männern osteoanabol sind. Es ist gezeigt worden, dass anabole Steroide, wie Nandrolondecanoat oder Stanozolol, die Knochenmasse bei postmenopausalen Frauen erhöhen. Günstige Wirkungen von Androgenen auf Knochen bei postmenopausaler Osteoporose sind in neueren Studien, die eine kombinierte Verabreichung von Testosteron und Östrogen verwenden (Hofbauer, et al., Androgen effects an bone metabolism: recent Progress and controversies, Eur. J. Endocrinol. 140, 271–286, 1999) gut dokumentiert. Somit können jene Verbindungen der Formel I, die Agonistenaktivität oder partielle Agonistenaktivität zeigen, verwendet werden zur Behandlung oder Linderung von Osteoporose, einschließlich primärer Osteoporose, wie senile, postmenopausale und juvenile Osteoporose, sowie von sekundärer Osteoporose, wie Osteoporose aufgrund von Hyperthyroidismus oder Cushing-Syndrom (aufgrund einer Corticosteroidbehandlung), von Akromegalie, Hypogonadismus, Dysosteogenese und Hypophospatasämie. Andere Knochen-bezogene Indikationen, die einer Behandlung durch Androgenagonisten zugänglich sind, umfassen osteoporotische Frakturen, idiopathischen Knochenverlust bzw. Knochenschwund in der Kindheit, Alveolarknochenschwund, Mandibularknochenschwund, Knochenfraktur, Osteotomie, Periodontitis oder das Einwachsen von Prothesen.
Jene Verbindungen, die als Agonisten oder partielle Agonisten wirken, können auch verwendet werden, um die Muskelmasse bei Patienten, die von zehrenden Erkrankungen, wie AIDS, Kachexie bei Krebs, Verbrennungen, Nierenerkrankung usw., befallen sind, zu stimulieren. Patienten, die an einem Trauma, Dekubitus, Alter usw. leiden, können ebenfalls von den anabolen Wirkungen von Androgenen profitieren.
Co-Verabreichung
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können die Verbindungen der Formel I mit anderen Verbindungen co-verabreicht werden, um ihre Aktivität weiter zu erhöhen oder um potentielle Nebenwirkungen zu minimieren. Beispielsweise sind Kaliumkanalöffner, wie Mino xidil, dafür bekannt, Haarwuchs zu stimulieren und die Anagenphase zu induzieren. Beispiele anderer Kaliumkanalöffner umfassen (3S,4R)-3,4-Dihydro-4-(2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl)oxy-3-hydroxy-6-(3-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran, Diaxozid und P1075, das bei Leo Pharmaceuticals in der Entwicklung steht. Derartige Verbindungen können mit den Verbindungen der Formel I co-verabreicht werden, um Alopezie zu lindem.
Es ist auch bekannt, dass das Schilddrüsenhormon den Haarwuchs stimuliert. Es ist auch gezeigt worden, dass synthetische Schilddrüsenhormonersatzstoffe (d. h. Thyromimetika) den Haarwuchs stimulieren. Derartige Thyromimetika sind früher in der Literatur beschrieben worden. Die Aufmerksamkeit des Lesers sei gerichtet auf die europäische Patentanmeldung Nr. 1262177 , deren Inhalt hiermit durch Bezugnahme aufgenommen sind, was eine Diskussion von derartigen Verbindungen und ihrer Verwendung zur Linderung von Alopezie anbelangt. Eine spezielle Verbindung von Interesse ist 2-{4-[3-(4-Fluorbenzyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl}-2H-[1,2,4]triazin-3,5-dion. Derartige Verbindungen können mit den Verbindungen der Formel I co-verabreicht werden, um Alopezie zu lindern.
Antiandrogene können über eine Anzahl verschiedener Mechanismen wirken. Zum Beispiel blockieren einige Verbindungen die Umwandlung von Testosteron zu 5-α-Dihydrotestosteron, das für die biologische Wirkung in vielen Geweben verantwortlich ist. Es ist gezeigt worden, dass 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren, wie Finasterid, den Haarwuchs stimulieren und die Sebumproduktion senken. Finasterid ist im Handel von Merck unter der Marke Propecia^® erhältlich. Beispiele für andere 5-α-Reduktase-Inhibitoren umfassen Dutasterid (Glaxo Smithkline). Derartige Verbindungen können mit den Verbindungen der Formel I co-verabreicht werden, um Alopezie zu lindern und/oder um die Sebumproduktion zu senken.
Es ist auch gezeigt worden, dass Proteinkinase C-Inhibitoren den Haarwuchs stimulieren und die Anagenphase induzieren. Es wurde gezeigt, dass Calphostin C, das ein selektiver Inhibitor von Proteinkinase C ist, die Anagenphase induziert. Es ist auch gezeigt worden, dass andere selektive Proteinkinase C-Inhibitoren, wie Hexadecylphosphocholin, Palmitoyl-DL-carnitinchlorid und Polymyxin B-sulfat die Anagenphase induzieren. [Skin Pharmacol Appl Skin Physiol, Mai-August 2000; 13(3–4): 133–42]. Jeder derartige Proteinkinase C-Inhibitor kann mit einer Verbindung der Formel I co-verabreicht werden, um die Alopezie zu lindem.
Immunophiline sind eine Familie cytoplasmatischer Proteine. Ihre Liganden umfassen Cyclosporin, FK506 und Rapamycin. Sie stammen von Pilzen und wurden hauptsächlich wegen ihrer potenten immunsuppressiven Eigenschaften entwickelt. Cyclosporin bindet an die Proteine, Cyclophiline, während FK506 und Rapamycin an FK-bindende Proteine (FKBPs) binden. Für alle diese Verbindungen ist gezeigt worden, dass sie den Haarwuchs stimulieren und die Anagenphase induzieren. Beliebige derartige Immunophilinliganden können mit einer Verbindung der Formel I co-verabreicht werden, um die Alopezie zu lindem.
Acyl-CoA-Cholesterinacyltransferase-(ACAT)-Inhibitoren wurden anfänglich für die Behandlung von erhöhtem Serumcholesterin untersucht. Es wurde nachfolgend entdeckt, dass diese Verbindungen die Sebumproduktion senken können ( US-Patent Nr. 6,133,326 ). Jeder derartige ACAT-Inhibitor kann mit einer Verbindung der Formel I co-verabreicht werden, um die Sebumproduktion zu senken, fettige Haut zu lindern, usw.
Antibiotika, wie Tetracyclin und Clindamycin, sind verwendet worden, um Akne zu lindern. Das Antibiotikum löscht den Mikroorganismus Propionibacterium acnes aus, was zu einer Verringerung der Akne des Patienten führt. Die Verbindungen der Formel I können mit jedem Antibiotikum, das für die Behandlung von Akne geeignet ist, co-verabreicht werden.
Es ist gezeigt worden, dass Retinoide, wie Isotretinoin, die Sebumproduktion senken und sie werden zur Behandlung von Akne verwendet. Diese Retinoide können mit einer Verbindung der Formel I co-verabreicht werden, um die Sebumproduktion zu senken und/oder um Akne zu behandeln.
Es ist jeweils gezeigt worden, dass Östrogen und Progesteron die Sebumproduktion senken. Diese Verbindungen oder ein beliebiger synthetischer Agonist von derartigen Verbindungen können/kann mit einer Verbindung der Formel I co-verabreicht werden, um die Sebumproduktion zu senken.
Wie in dieser Anmeldung verwendet, bezieht sich co-verabreicht auf das Verabreichen einer Verbindung der Formel I mit einem zweiten Medikament („medicinal"), das typischerweise einen unterschiedlichen Wirkmechanismus hat, wobei ein Dosierungsregime angewendet wird, das das gewünschte Ergebnis fördert. Dies kann sich auf eine simultane Dosierung, Dosierung zu verschiedenen Zeiten während eines einzelnen Tages oder sogar auf eine Dosierung an verschiedenen Tagen beziehen. Die Verbindungen können getrennt verabreicht werden oder sie können zu einer einzigen Formulierung kombiniert werden. Techniken zur Herstellung derartiger Formulierungen werden nachstehend beschrieben.
Formulierungen
Sofern gewünscht, können die Verbindungen direkt ohne jeglichen Träger verabreicht werden. Um jedoch die Verabreichung zu erleichtern, werden sie typischerweise in pharmazeutischen Trägern formuliert werden. Gleichermaßen werden sie, was am typischsten ist, in dermatologischen oder kosmetischen Trägern formuliert werden. In dieser Anmeldung werden die Begriffe „dermatologischer Träger" und „kosmetischer Träger” austauschbar verwendet. Sie beziehen sich auf Formulierungen, die für eine Verabreichung direkt auf die Haut oder auf das Haar konzipiert sind.
Pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen können unter Einsatz von Techniken, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, hergestellt werden. Typischerweise wird eine wirksame Menge der Verbindung mit einem pharmazeutisch/kosmetisch verträglichen bzw. annehmbaren Träger gemischt.
Für eine orale Verabreichung können die Verbindungen in festen oder flüssigen Zubereitungen, wie Kapseln, Pillen, Tabletten, Pastillen, Schmelzen ("melts"), Pulvern, Suspensionen oder Emulsionen, formuliert werden. Feste Einzeldosierungsformen können Kapseln des ge wöhnlichen Gelatinetyps sein, die z. B. Tenside, Schmiermittel und inerte Füllstoffe, wie Lactose, Saccharose und Mais- bzw. Getreidestärke, enthalten oder sie können Zubereitungen mit anhaltender Freisetzung („sustained release preparations") sein.
In einer weiteren Ausführungsform können die Verbindungen der Formel mit herkömmlichen Tablettengrundlagen, wie Lactose, Saccharose und Mais- bzw. Getreidestärke, in Kombination mit Bindemitteln, wie Gummi arabicum, Mais- bzw. Getreidestärke oder Gelatine, Zerfalls- bzw. Sprengmitteln, wie Kartoffelstärke oder Alginsäure, und einem Schmiermittel, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat, tablettiert werden. Flüssige Zubereitungen werden hergestellt, indem der aktive Inhaltsstoff in einem wässrigen oder nicht-wässrigen pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel, das auch Suspendiermittel, Süßungsmittel, aromatisierende Mittel und Konservierungsmittel, wie sie auf dem Fachgebiet bekannt sind, enthalten kann, gelöst wird.
Für eine parenterale Verabreichung können die Verbindungen in einem physiologisch verträglichen pharmazeutischen Träger gelöst und entweder als eine Lösung oder als eine Suspension verabreicht werden. Beispielhaft für geeignete pharmazeutische Träger sind Wasser, (Koch)-Salzlösung, Dextroselösungen, Fructoselösungen, Ethanol oder Öle tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs. Der pharmazeutische Träger kann auch Konservierungsmittel, Puffer usw., wie sie auf dem Fachgebiet bekannt sind, enthalten. Wenn die Verbindungen intrathekal verabreicht werden, können sie auch in Liquor cerebrospinalis gelöst werden, wie es auf dem Fachgebiet bekannt ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden typischerweise topisch verabreicht werden. Wie hierin verwendet, bezieht sich topisch auf eine Anwendung bzw. Auftragung der Verbindungen (und gegebenenfalls von Trägerstoff) direkt auf die Haut und/oder das Haar. Die topische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann in Form von Lösungen, Lotionen, Unguenta, Cremes, Salben, Liposomen, Sprays, Gelen, Schäumen, Rollstiften oder jeder anderen Formulierung, die routinemäßig in der Dermatologie verwendet wird, vorliegen.
Somit betrifft eine weitere Ausführungsform kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzungen, insbesondere dermatologische Zusammensetzungen, die wenigstens eine der Verbindungen, die der obigen Formel I entsprechen, umfassen. Derartige dermatologische Zusammensetzungen werden von 0,001% bis 10% (Gew.-%) der Verbindungen im Gemisch mit einem dermatologisch verträglichen Träger enthalten und typischer von 0,1 bis 5 Gew.-% der Verbindungen. Derartige Zusammensetzungen werden typischerweise von 1 bis 4 mal täglich angewendet. Die Aufmerksamkeit des Lesers sei auf Remington's Pharmaceutical Science, Ausgabe 17, Mack Publishing Co., Easton, PA, gerichtet, was eine Diskussion dessen, wie derartige Formulierungen herzustellen sind, anbelangt.
Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können auch aus festen Zubereitungen bestehen, die reinigende Seifen oder Stifte („bars") darstellen. Diese Zusammensetzungen werden gemäß den üblichen Verfahren hergestellt.
Die Verbindungen können auch für das Haar in Form von wässrigen, alkoholischen oder wässrig-alkoholischen Lösungen oder in der Form von Cremes, Gelen, Emulsionen oder Schäumen oder alternativ in Form von Aerosolzusammensetzungen, wobei sie auch ein Treibmittel unter Druck umfassen, verwendet werden. Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können auch eine Haarpflegezusammensetzung und insbesondere ein Shampoo, eine Haarfestigerlotion, eine Behandlungslotion, eine Styling-Creme oder ein Styling-Gel, eine Farbstoffzusammensetzung, eine Lotion oder ein Gel zur Verhinderung von Haarverlust usw. sein. Die Mengen der verschiedenen Bestandteile in den dermatologischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung sind jene, die herkömmlicherweise in den in Betracht gezogenen Gebieten verwendet werden.
Die medizinischen und kosmetischen Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, werden typischerweise für den Einzelhandelsvertrieb verpackt sein (d. h. ein Erzeugnis bzw. Herstellungsgegenstand). Derartige Artikel werden beschriftet bzw. etikettiert und abgepackt sein, und zwar auf eine Weise, die den Patienten anweist, wie das Produkt zu verwenden ist. Derartige Anweisungen werden den zu behandelnden Zustand, die Dauer der Behandlung, den Dosierungszeitplan usw. einschließen.
Die Verbindungen der Formel I können auch mit einem inerten Träger gemischt und in Laborassays eingesetzt werden, um die Konzentration der Verbindungen im Serum, im Urin usw. des Patienten zu bestimmen, wie es auf dem Fachgebiet bekannt ist. Die Verbindungen können auch als ein Forschungswerkzeug verwendet werden.
Verwendung bei Tierbeständen
Zusätzlich zu den oben beschriebenen therapeutischen und kosmetischen Verwendungen können die Verbindungen auch verwendet werden, um das Wachstum von Tieren, insbesondere Tierbeständen, zu fördern. Die Verbindungen werden die Geschwindigkeit, mit der die Tiere an Gewicht zunehmen, erhöhen, sie werden die Magerkeit des resultierenden Fleisches erhöhen und die Effizienz der Futterverwertung verbessern. Dies kann bewerkstelligt werden, indem eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I an ein Tier verabreicht wird, das eine angemessene Ernährung zum Unterstützen des Wachstums erhält (d. h. ausreichend Kalorien, Aminosäuren, Vitamine, Mineralstoffe, essentielle Fette usw.).
Um die Verabreichung zu vereinfachen, wird die Verbindung typischerweise mit Tierfutter gemischt oder sie wird in Form einer Tierfutter-Vormischung, eines Konzentrats oder eines (Futter-)Zusatzes, die/das/der mit Tierfutter gemischt werden kann, hergestellt. Ungeachtet der gewählten Verfahrensweise wird die Verbindung typischerweise in Konzentrationen von etwa 0,05 bis 500 ppm im Futter vorhanden sein.
Tierfutter-Vormischungen, (Futter-)Zusätze oder Konzentrate können hergestellt werden, indem, auf einer Gewichtsbasis, etwa 0,5 bis 50% einer Verbindung mit etwa 50 bis 99,5% eines verzehrbaren Verdünnungsmittels gemischt werden. Verdünnungsmittel, die zur Verwendung bei der Herstellung von Tierfutterzusätzen, Konzentraten und Vormischungen geeignet sind, umfassen die Folgenden: Getreide(grob)mehl bzw. Maismehl, Sojabohnenmehl, Knochenmehl, Alfalfamehl, Baumwollsaatmehl („cotton seed oil meal"), Harnstoff, Melasse und andere ähnliche Materialien. Die Verwendung von Verdünnungsmitteln in Futterzusätzen, Konzentraten und Vormischungen verbessert die Gleichförmigkeit der Verteilung des aktiven Inhaltsstoffs im fertig gestellten Futter.
Futter für Schweine, Rinder, Schafe und Ziegen enthält typischerweise etwa 0,05 bis 400 Gramm an aktivem Inhaltsstoff pro Tonne Futter. Geflügel- und Haustierfutter reichen von etwa 0,05 bis 400 Gramm pro Tonne Futter.
Während die Erfindung im Zusammenhang mit spezifischen Ausführungsformen davon beschrieben worden ist, wird verstanden werden, dass die Möglichkeit weiterer Modifikationen besteht und diese Anmeldung jegliche Variationen, Verwendungen oder Anpassungen der Erfindung umfassen soll, die allgemein den Prinzipien der Erfindung folgen und derartige Abweichungen von der vorliegenden Offenbarung einschließen, die innerhalb der bekannten oder herkömmlichen Praxis auf dem Fachgebiet, zu dem die Erfindung gehört, liegen. Die folgenden Beispiele und biologischen Daten werden angegeben, um die Erfindung weiter zu erläutern. Diese Offenbarung sollte nicht als die Erfindung in irgendeiner Weise einschränkend ausgelegt werden.
BEISPIELE
BEISPIEL 1
(±)-4-(4,4-Dimethyl-2-oxotetrahydrofuran-3-yloxy)-2-trifluormethylbenzonitril
Natriumhydrid/Mineralöl (60%ige Dispersion, 11 g, 270 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde zu einer kalten (–15°C) gerührten Lösung gegeben, die aus 3-Hydroxy-4,4-dimethyldihydrofuran-2-on (37,1 g, 281 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (90 ml) bestand. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von weiterem wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) verdünnt. Zu diesem gerührten Gemisch wurde nach Beendigung der Freisetzung von Wasserstoffgas über eine Kanüle eine Lösung gegeben, die aus 4-Fluor-2-(trifluormethyl)benzonitril (55,4 g, 289 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) bestand. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht rühren gelassen, wobei es sich allmählich auf Raumtemperatur erwärmte. Ethylacetat (100 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid(-Lösung), Wasser und zweimal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid(-Lösung) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert bzw. eingeengt. Der rohe Feststoff (86,72 g) wurde aus Ethanol rekristallisiert, wobei 65,47 g (79,45% Ausbeute) eines weißen kristallinen Feststoffs erhalten wurden; ¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 7.76 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7.42 (d, 1H, J=2,7 Hz), 7.30 (dd, 1H, J=8,5, 2,4 Hz), 4.69 (s, 1H), 4.15 (d, 1H, J=9,0 Hz), 4.09 (d, 1H, J=9,0 Hz), 1.27 (s, 3H); ¹⁹F-NMR (376 MHz; CDCl₃): δ –62.70 (s, 3F); MS (APCI+): 341,1 (M+1+Acetonitril).
BEISPIEL 2
(R)-(+)-4-(4,4-Dimethyl-2-oxotetrahydrofuran-3-yloxy)-2-trifluormethylbenzonitril
Die Enantiomere von (±)-4-(4,4-Dimethyl-2-oxotetrahydrofuran-3-yloxy)-2-trifluormethylbenzonitril (Beispiel 1) wurden mittels chiraler HPLC (Chiracel AD, 250 x 4,6 mm; mobile Phase: 1:1 Hexan-Isopropanol; Flussrate: 0,7 ml/min) getrennt.
12,57 g (21% Säulenausbeute („column recovery")); Schmelzpunkt 89,9–90,7°C; [α]₅₈₉ ²⁵: +191,5°; ¹⁹F-NMR (376 MHz; CDCl₃): δ –62.70 (s, 3F); MS (APCI+): 341,1 (M+1+Acetonitril); Mikroanalyse für C₁₄H₁₂F₃NO₃ (Theoretisch/Gefunden): C 56,19/56,25; H 4,04/3,86; N 4,68/4,67; F 19,05/18,64.
BEISPIEL 3
(S)-(–)-4-(4,4-Dimethyl-2-oxotetrahydrofuran-3-yloxy)-2-trifluormethylbenzonitril
Die Enantiomere von (±)-4-(4,4-Dimethyl-2-oxotetrahydrofuran-3-yloxy)-2-trifluormethylbenzonitril (Beispiel 1) wurden mittels chiraler HPLC (Chiracel AD, 250 × 4,6 mm; mobile Phase: 1:1 Hexan-Isopropanol; Flussrate: 0,7 ml/min) getrennt.
325 mg (29,8% Säulenausbeute); Schmelzpunkt 83,1–84,4°C; [α]₅₈₉ ²⁵: +184,2°; ¹⁹F-NMR (376 MHz; CDCl₃): δ –62.70 (s, 3F); MS (APCI–): 298,0 (M-1); Mikroanalyse für C₁₄H₁₂F₃NO₃ (Theoretisch/Gefunden): C 56,19/56,23; H 4,04/3,81; N 4,68/4,65; F 19,05/19,37.
BEISPIEL 4
(±)-4-(2-Oxotetrahydrofuran-3-yloxy)-2-trifluormethylbenzonitril
Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 0,44 g, 18,34 mmol) wurde in Portionen zu einer kalten (–10°C) gerührten Lösung gegeben, die aus 2-Hydroxy-γ-butyrolaceton (1,29 g, 12,6 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml) bestand. Das Reaktionsgemisch wurde für etwa 40 Minuten gerührt, bevor eine direkte Zugabe des festen 4-Fluor-(2-trifluormethyl)benzonitrils (2,0 g, 11,0 mmol) erfolgte. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht allmählich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Wasser wurde zugegeben und das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid(-Lösung) gewaschen, sie wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und sie wurde filtriert und konzentriert. Das rohe Produkt wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt. Eine Elution mit einem Gradienten von 25–50% Ethylacetat in Hexan ergab einen weißen Feststoff. Das Produkt wurde aus Ethylacetat-Hexan rekristallisiert, wodurch 0,45 g (16% Ausbeute) eines weißen kristallinen Feststoffs erhalten wurden; Schmelzpunkt 120°C; ¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 7.79 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7.43 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7.33 (dd, 1H, J=8,5, 2,4 Hz), 5.08 (t, 1H, J=7,8 Hz), 4.57 (m, l H), 4.43 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.56 (m, 1H);
¹⁹F-NMR (376 MHz; CDCl₃): δ –62.72 (s, 3F); MS (APCI): 270,0 (M-1). Mikroanalyse für C₁₂H₈F₃O₃N (Theoretisch/Gefunden): C 53,15/53,01; H 2,97/2,81; N 5,16/4,97; F 21,02/21,24.
BEISPIEL 5
(+)-4-(2-Oxotetrahydrofuran-3-yloxy)-2-trifluormethylbenzonitril
Die Enantiomere von (±)-4-(2-Oxotetrahydrofuran-3-yloxy)-2-trifluormethylbenzonitril (Beispiel 4) wurden mittels chiraler HPLC (Chiracel AD, 250 × 4,6 mm; mobile Phase: 20:80 Ethanol-Hexan; Flussrate: 0,8 ml/min) getrennt.
[α]₅₈₉ ²⁵ (CH₂Cl₂): –164°; Schmelzpunkt 107–108°C; MS (APCI–): 270,0 (M-1); Mikroanalyse für C₁₂H₈F₃O₃N (Theoretisch/Gefunden): C 53,15/52,98; H 2,97/3,01; N 5,16/4,97; F 21,02/21,51.
BEISPIEL 6
(–)-4-(2-Oxotetrahydrofuran-3-yloxy)-2-trifluormethylbenzonitril
Die Enantiomere von (±)-4-(2-Oxotetrahydrofuran-3-yloxy)-2-trifluormethylbenzonitril (Beispiel 4) wurden mittels chiraler HPLC (Chiracel AD, 250 × 4,6 mm; mobile Phase: 20:80 Ethanol-Hexan; Flussrate: 0,8 ml/min) getrennt.
[α]₅₈₉ ²⁵ (CH₂Cl₂): +170°; Schmelzpunkt 107–108°C; MS (APCI–): 270,0 (M-1); Mikroanalyse für C₁₂H₈F₃O₃N (Theoretisch/Gefunden): C 53,15/52,77; H 2,97/2,88; N 5,16/4,97; F 21,02/20,46.
BEISPIEL 7
Die Verbindungen der Formel I weisen Affinität bezüglich des Androgenrezeptors auf.
Diese Affinität ist für ausgewählte Verbindungen unter Verwendung des humanen Rezeptors gezeigt worden. Die unten stehende Beschreibung beschreibt, wie der Assay durchgeführt wurde.
Eine kompetitive Bindungsanalyse wurde an mit Baculovirus/Sf9-erzeugten hAR-Extrakten in Gegenwart von oder unter Abwesenheit von verschiedenen Konzentrationen an Testgegenstand und einer festgelegten Konzentration an ³H-Dihydrotestosteron (³H-DHT) als Tracer bzw. Markierungssubstanz durchgeführt. Diese Bindungsassay-Methode ist eine Modifikation eines Protokolls, das zuvor beschrieben wurde (Liao S., et al., J. Steroid Biochem. 20: 11–17, 1984). Kurz gesagt werden fortschreitend abnehmende Konzentrationen von Verbindungen in Gegenwart von hAR-Extrakt (Chang et al., P. N. A. S., Bd. 89, S. 5546–5950, 1992), Hydroxylapatit und 1 nM ³H-DHT für eine Stunde bei 4°C inkubiert. Anschließend werden die Bindungsreaktionen bzw. Bindungsreaktionsansätze dreimal gewaschen, um überschüssiges ungebundenes ³H-DHT vollständig zu entfernen. Die an hAR gebundenen ³H-DHT-Konzentrationen werden in Gegenwart von Verbindungen (d. h. kompetitive Bindung) bestimmt und mit Konzentrationen, die gebunden werden, wenn keine kompetitive Substanz vorhanden ist (d. h. maximale Bindung), verglichen. Die Verbindung bindende Aktivität bezüglich des hAR wird als die Konzentration an Verbindung, bei der die Hälfte der maximalen Bindung inhibiert wird, ausgedrückt. Die unten stehende Tabelle I gibt die Ergebnisse an, die für ausgewählte Verbindungen erhalten wurden (die angegebenen Daten sind der Mittelwert von mehrfachen Tests, wie unten dargestellt). Tabelle I

Beispiel ARE (IC₅₀) nM

1 122 (c)

2 71 (a)

3 > 10000(a)

4 5849 (a)

5 9804 (a)

6 1666 (a)

a – Mittelwert aus 2 Tests
b – Mittelwert aus 3 Tests
c – Mittelwert aus 4 Tests
ND – nicht bestimmt

BEISPIEL 8
Die Fähigkeit der Verbindungen, die Wirkungen von Androgen auf den Androgenrezeptor zu antagonisieren, wurden in einem Ganzzellassay, wie er unmittelbar unterhalb beschrieben ist, bestimmt.
Versuchsverfahrensweise für den AR-Antagonist-Zellassay
Zelllinie: MDA-MB453-MMTV, Klon 54–19. Diese Zelllinie ist eine stabil transfizierte Zelllinie mit einem MDA-MB453-Zell-Hintergrund (eine humane Brusttumorzelllinie, die den Androgenrezeptor exprimiert). Ein MMTV-Minimalpromotor, enthaltend ARE, wurde zunächst vor ein Leuchtkäfer-Luziferase-Reportergen kloniert. Anschließend wurde die Kaskade in den Transfektionsvektor pUV120puro kloniert. Das Elektroporationsverfahren wurde zum Transfizieren von MDA-MB-453-Zellen verwendet. Eine Puromycin-resistente stabile Zelllinie wurde asugewählt.
Zellkulturmedien und Reagenzien:

Kulturmedium: DMEM (Glucose-reich, Gibco-Kat.-Nr.: 11960-044), 10% FBS und 1% L-Glutamin
Plattiermedium: DMEM (Phenolrot-frei), 10% (Aktiv-)Kohle-behandeltes HyClone-Serum, 1% L-Glutamin
Assaymedium: DMEM (Phenolrot-frei), 1% (Aktiv-)Kohle-behandeltes HyClone-Serum, 1% L-Glutamin und 1% Penicillin/Streptomycin
3X Luziferase-Puffer: 2% beta-Mercaptoethanol, 0,6% ATP, 0,0135% Luziferase in Zelllysepuffer

Assayverfahrensweise:

1. Die Zellen werden in Kulturmedium aufrechterhalten, wobei die Zellen geteilt werden, wenn sie 80–90%ige Konfluenz erreichen.
2. Zum Testen von Verbindungen werden 10.000 Zellen/Well auf eine opake 96(-Well-)Zellkulturplatte in 100 μl/Well Plattiermedium eingebracht bzw. plattiert („plated"), die Kultur über Nacht bei 37°C in einem Zellkulturinkubator.
3. Vorsichtiges Entfernen des Plattiermediums, anschließend Zugeben von 80 μl/Well an vorgewärmtem Assaymedium, Zugeben von 10 μl/Well Testverbindung (Endkonzentration bei 1000 nM, 200 nM, 40 nM, 8 nM, 1,6 nM und 0,32 nM), Inkubieren bei 37°C für 30 Minuten.
4. Zugeben von 10 μl/Well frisch zubereitetem DHT (Endkonzentration bei 100 pM) zu jedem Well, Inkubieren bei 37°C für 17 h (über Nacht).
5. Zugeben von 50 μl/Well 3X Luziferase-Puffer, Inkubieren für 5 Minuten bei Raumtemperatur, anschließendes Auslesen auf einem Luminometer.

Der Wert der Induktion („fold induktion”) über dem Hintergrund durch 100 pM DHT bei Abwesenheit von Testverbindungen wird als 100% standardisiert und das Versuchsergebnis wird als Prozentsatz der Inhibierung durch Testverbindungen ausgedrückt.
Die Ergebnisse sind unten in Tabelle II beschrieben. Die Ergebnisse sind als Mittelwert von mehrfachen Tests angegeben, wie unten beschrieben (die Anzahlen der Tests sind in der Fußnote angegeben). N.D. gibt an, dass die Verbindung nicht getestet wurde. Tabelle II

Beispiel ARCell (IC₅₀) nM

1 60 (a)

2 47 (a)

3 > 1000(a)

4 ND

5 ND

6 ND

BEISPIEL 9
Tiermodell für die Inhibierung der Sebumproduktion
Luderschmidt et al. beschreiben ein Tiermodell zum Testen, ob Verbindungen fähig sind, die Sebumsekretion zu modulieren. Arch. Derm. Res. 258, 185–191 (1977). Dieses Modell verwendet männliche syrische Hamster, deren Ohren Talgdrüsen enthalten. Die Produkte von Beispiel 1 und Beispiel 2 wurden in diesem Modell gescreent.
Der Test auf Sebum-Inhibierung wurde auf die folgende Weise durchgeführt: männliche syrische Hamster mit einem Alter von 9 bis 10 Wochen wurden in die Laborumgebung eingebracht und vor der Verwendung in der Studie 2 Wochen lang eingewöhnt. Jede Gruppe bestand aus 5 Tieren und lief parallel mit Vehikel- und Positivkontrolle. Vor der Verabreichung wurde eine hinreichende Menge jeder Verbindung in 1 ml eines Lösungsmittels, das aus Transcutol, Propylenglykol und Ethanol (2/2/6, V/V/V) bestand, gelöst, um die in Tabelle III beschriebene Endkonzentration zu erreichen.
Die Tiere erhielten zweimal täglich, fünf Tage pro Woche, für 4 Wochen eine topische Dosierung. Jede Dosis bestand aus 25 Mikrolitern Vehikelkontrolle oder Wirkstoff. Die Dosis wurde auf die ventralen Oberflächen von sowohl dem rechten als auch dem linken Ohr aufgebracht. Alle Tiere wurden näherungsweise 18–24 Stunden nach der letzten Dosis getötet. Die rechten Ohren wurden von jedem Tier entnommen und für die Sebumanalyse verwendet.
Die Ohren wurden auf die folgende Weise für die HPLC-Analyse vorbereitet: eine 8 mm große distale Biopsieausstanzung wurde vorgenommen, gerade oberhalb der anatomischen „V"-Marke im Ohr, um die Probenfläche zu normalisieren. Die Ausstanzung („punch") wurde weggezogen. Die ventrale Biopsieoberfläche (der Bereich, auf dem die topische Dosis direkt auf die Talgdrüsen angewendet bzw. aufgebracht wurde) wurde zur Untersuchung zurückbehalten und die dorsale Oberfläche der Biopsieausstanzung wurde verworfen.
Die Gewebeproben wurden mit N₂-Gas abgeblasen („blown with N₂ gas") und bis zur HPLC-Analyse bei –80°C unter Stickstoff gelagert. Zusätzlich zu den Ohrproben wurde auch ein Aliquot jedes Wirkstoffs und von Vehikel (wenigstens 250 μl) bei –80°C zum Einschluss in die HPLC-Analyse gelagert.
Die HPLC-Analyse wurde anhand eines Extraktes der Gewebeprobe durchgeführt. Die Gewebeproben wurden mit 3 ml eines Lösungsmittels (ein Gemisch von 2,2,4-Trimethylpentan und Isopropylalkohol im Verhältnis 4:1) in Kontakt gebracht. Das Gemisch wurde für 15 Minuten geschüttelt und über Nacht, vor Licht geschützt, bei Raumtemperatur gelagert. Am nächsten Morgen wurde 1 Milliliter Wasser zu der Probe gegeben und die Probe wurde für 15 Minuten geschüttelt. Die Probe wurde anschließend bei näherungsweise 1500 UpM für 15 Minuten zentrifugiert. Zwei ml der organischen Phase (obere Schicht) wurden in ein Glasfläschchen bzw. eine Glasphiole überführt, bei 37°C unter Stickstoff für näherungsweise 1 Stunde getrocknet und anschließend für näherungsweise 48 Stunden lyophilisiert. Die Proben wurden anschließend aus dem Lyophilisator entnommen und jedes Fläschchen wurde mit 600 μl Lösungsmittel A (Trimethylpentan/Tetrahydrofuran (99:1)) rekonstituiert. Die Proben wurden anschließend erneut verschlossen und für 5 Minuten einer Vortexbehandlung unterzogen.
200 μl jeder Probe wurden anschließend in ein zuvor beschriftetes 200 μl-HPLC-Fläschchen mit 200 μl-Glaseinsatz überführt. Die HPLC-Fläschchen wurden in dem Autosamplereinsatz für die HPLC-Einheit der Reihe Agilent 1100 eingesetzt. Das HPLC-System vom Typ Agilent 1100 bestand aus einem thermostatisierten Autosampler, einer quaternären Pumpe, einem Säulenofen („column heater") und einem A/D-Schnittstellenmodul. Alle Komponenten wurden durch die Agilent ChemStation-Software kontrolliert bzw. gesteuert. Eine analytische Säule vom Typ Waters Spherisorb S3W mit den Abmessen 4,6 × 100 mm wurde durch die Agilent-Säulenofeneinheit bei 30°C gehalten. Der HPLC-Autosampler war so programmiert, dass die Probentemperatur über den Laufhinweg bei 20°C gehalten wurde.
10 μl jeder Probe wurden in dreifacher Wiederholung in die Säule injiziert. Zwei Lösungsmittel wurden für den Lösungsmittelgradienten verwendet. Lösungsmittel A war ein Gemisch von Trimethylpentan und Tetrahydrofuran (99:1). Lösungsmittel B war Ethylacetat. Der eingesetzte Gradient ist in der unten stehenden Tabelle beschrieben:

Zeit (min) Lös. A (%) Lös. B (%) Fluss (ml/min)

0 99 1 2

2 96 4 2

6 60 40 2

7 5 95 2

10 5 95 2

10,1 99 1 2
Der Verdampfungs-Lichtstreudetektor (ELSD) vom Typ Sedex 75 („Sedex 75 Evaporative Light Scattering Detector") wurde bei 45°C mit einer Verstärkung („gain") von 5 betrieben und der N₂-Druck wurde bei 3,1 bar gehalten. Das Analogsignal, das vom Instrument erhalten wurde, wurde an das A/D-Schnittstellenmodul von Agilent gesendet, wo es in eine digitale Ausgabe umgewandelt wurde. Die Umwandlung basierte auf einem Einstellpunkt von 10.000 mAU/Volt und die Datenrate war auf 10 Hz (0,03 min) eingestellt. Die resultierende digitale Ausgabe wurde anschließend in die Agilent-ChemStation-Software zur Integration der Peakfläche eingespeist.
Die Ergebnisse der HPLC-Analyse sind unten in Tabelle III angegeben. Die Ergebnisse sind als die Verringerung der Produktion von Cholesterinester (CE) und Wachsester (WE), verglichen mit der Vehikelkontrolle, angegeben. Ein negativer Wert spiegelt eine Erhöhung von Sebum wider, wohingegen ein positiver Wert eine Abnahme widerspiegelt. Tabelle III

Beispiel-Nr. Konz. der Verbindung (% G/V) % CE-Verringerung % WE-Verringerung Summe von CE & WE ("WE&WE")

1 1% 55 73 128

2 3% 79 92 171
BEISPIEL 10
Tiermodell für die androgenetische Alopezie
Wie oben beschrieben, ist die Alopezie ein Problem, auf das die medizinische Wissenschaft beträchtliche Ressourcen verwendet hat. Wie bei jedem Erkrankungsprozess sind Tiermodelle entwickelt worden, um Wissenschaftlern zu ermöglichen, Verbindungen auf ihre potentielle relative Wirksamkeit zu screenen bzw. zu durchmustern. Die Verbindungen, die die größte Wirksamkeit in diesen Tieren zeigen, werden für weitere Studien an Menschen in Betracht gezogen. Zwei verschiedene Tiermodelle sind bis heute für die Alopezie entwickelt worden. Das erste ist der Telogen-Konversionsassay („telogen conversion assay"), bei dem weibliche C3H/HeN-Mäuse verwendet werden. Das zweite Modell verwendet Stummelschwanz-Makaken, die Affen sind, die an androgenetischer Alopezie leiden.
Der Telogen-Konversionsassay misst das Potential einer Verbindung, das Ruhestadium des Haarwachstumszyklus („Telogenphase") in das aktive Stadium des Haarwachstumszyklus („Anagenphase") bei Mäusen umzuwandeln. Dieser Assay nutzt die Tatsache, dass das Fell (d. h. das Haar) von 7 Wochen alten C3H/HeN-Mäusen in der Telogenphase ist. Diese Phase dauert bis zu einem Alter von etwa 75 Tagen an. In diesem Assay werden ausgewählte Bereiche der Mäuse rasiert, mit einem Testgegenstand oder einer Kontrolle in Kontakt gebracht und der Unterschied der Rate bzw. Geschwindigkeit des Haarwachstums wird gemessen (d. h. die Induktion der Anagenphase). Das erste Zeichen für die Anagenphase ist die Verdunkelung der Hautfarbe, da Melanozyten im Follikel beginnen, Melanin zu synthetisieren, und zwar in Vorbereitung für die Bildung von pigmentierten Haaren. Dieses Modell weist eine Anzahl von Vorteilen auf. Diese umfassen die leichte Verfügbarkeit von weiblichen CH3HeN-Mäusen, die Fähigkeit, große Zahlen von Verbindungen schnell zu screenen, und die Einfachheit der Unterbringung bzw. Haltung und Handhabung derartiger Tiere.
Der Hauptnachteil dieses Modells ist das Fehlen von androgenetischer Abhängigkeit. Während die genaue Ursache menschlicher Kahlheit nicht bekannt ist, ist gut dokumentiert, dass Androgene eine Regression von Haarfollikeln in der Kopfhaut induzieren. Diese postadoleszente regressive Veränderung ist eine fundamentale Ursache für Kahlheit männlichen Musters („male pattern baldness") (d. h. „androgenetische Alopezie"). Dieses Phänomen tritt sowohl bei Männern als auch bei Frauen, die das genetische Merkmal für Alopezie geerbt haben, auf, wie zuvor erwähnt. Für eine detailliertere Diskussion der Wirkungen von Androgenen auf die menschliche Kopfhaut sei die Aufmerksamkeit des Lesers gerichtet auf Trueb, RM, Molecular Mechanisms of Androgenic Alopecia, Exp. Gerontology, 2002, 27: 981–990.
Forscher suchten nach anderen Tieren, deren Haarwachstum zu dem von Menschen ähnlich war. Dies führte Forscher zu Stummelschwanzmakaken. Diese Primaten leiden ebenfalls an androgenetischer Alopezie. Im Wesentlichen alle post-adoleszenten Makaken beider Geschlechter zeigen die Entwicklung von Kahlheit. Wie bei der Entwicklung von Kahlheit männlichen Musters bei Menschen sind Androgene ein unabdingbarer auslösender Faktor bei der Kahlheit von Makaken. Das Dünnwerden der Haare auf der frontalen Kopfhaut beginnt bei etwa dem gleichen Alter (4 Jahre) aufzutreten, wenn sich die Serumspiegel von Testosteron bei männlichen Tieren drastisch erhöhen. Obgleich die Erhöhung von Testosteron bei Weibchen nur näherungsweise ein Zehntel der des männlichen Spiegels beträgt, gibt es keinen Unterschied hinsichtlich der Inzidenz und des Alters des/beim Beginn(s) von Kahlheit zwischen männlichen und weiblichen Stummelschwanzmakaken. Die topische Anwendung von Antiandrogenen hat diese Kahlheit bei Tieren beiderlei Geschlechts umgekehrt (Pan, H. J. et al., Evaluation of RU58841 as an antiandrogen in prostate PC3 cells and a topical anti-alopecia agent in the bald scalp of stump tailed macaques. Endocrine 1998; 9: 39–43).
Obgleich dieses Modell eine signifikante Verbesserung gegenüber dem Telogen-Konversionsassay als Modell für menschliche Kahlheit darstellt, verzeichnet es eine Anzahl praktischer Nachteile. Die Makaken sind teuer, relativ selten, arbeitsaufwändig in der Haltung und benötigen lange Auswaschperioden zwischen Testdurchgängen. Somit ist der Makake kein praktisches Modell für das Screening großer Zahlen von Verbindungen.
Es ist entdeckt worden, dass männliche C3H/HeN-Mäuse im Telogen-Konversionsassay verwendet werden können, wenn antiandrogene Testverbindungen bewertet werden. Somit betrifft das Modell eine Modifikation des bestehenden Telogen-Konversionsassays. Männliche C3H/HeN-Mäuse, die näherungsweise 7 Wochen alt sind, werden eingesetzt. Diese Tiere sind ebenfalls hinsichtlich der Telogenphase gleichförmig, wie ihre weiblichen Gegenstücke. Sobald sie rasiert sind, inhibieren jedoch die Androgene, die inhärent bei diesen männlichen Mäusen vorhanden sind, die Konversion der Haarfollikel in die Anagenphase. Ein Antiandrogen wird diese androgene Wirkung blockieren und die Follikel werden, wie ihre weiblichen Gegenstücke, zur Anagenphase übergehen.
BEISPIEL 10A
Die in Beispiel 1 beschriebene Verbindung wurde einem weiteren Test unterzogen, bei dem der modifizierte Telogen-Konversionsassay, oben beschrieben, eingesetzt wurde. Der Test wurde auf die folgende Weise durchgeführt.
Männliche C3H/HeN-Mäuse, die 6 bis 7 Wochen alt waren (Charles River Laboratories, Raleigh, NC), wurden für diese Studie verwendet. Das Fell wurde vom Rückenbereich der Mäuse vor dem Beginn der Studie geschoren. Nur Mäuse mit rosa Haut, einem sichtbaren Anzeichen für die Telogenphase, wurden für die Aufnahme in die Studie ausgewählt.
Die Testverbindung wurde in Vehikel gelöst, das aus Transcutol, Propylenglykol und Ethanol (2/2/6 V/V/V) bestand, um eine Konzentration von 1% G/V zu erreichen. Die relevante Dosis wurde topisch auf den geschorenen Rückenbereich der Mäuse in einer Testgruppe (7–10 Mäuse) in einem Volumen von 20 μl/cm² angewendet. Eine zweite Gruppe von Tieren erhielt lediglich das Vehikel, so dass sie als Kontrolle dienten. Die Behandlungen wurden zweimal täglich für 4 Wochen angewendet.
Der Behandlungsbereich wurde beobachtet und alle zwei Tage hinsichtlich der Anzeichen von Haarwuchs eingestuft. Die Haarwuchsreaktion wurde quantifiziert, indem für jedes Tier der Tag, an dem Anzeichen für Haarwuchs auf dem behandelten Bereich erstmalig auftraten, aufgezeichnet wurde. Das erste Anzeichen für die Anagenphase war die Verdunkelung der Hautfarbe, da Melanozyten in den Follikeln begannen, Melanin in Vorbereitung der Bildung von pigmentierten Haaren zu synthetisieren. Die Mäuse wurden für 35 Tage oder länger beobachtet.
Die Anagenphase wurde in der Testgruppe vor ihrem Auftreten in der Vehikelkontrollgruppe eingeleitet, wie unten in I gezeigt.

Claims

Verbindung der Formel:
oder ein Salz davon, worin: a) X¹ Chlor oder Trifluormethyl ist und in Position 2 oder 6 lokalisiert ist; b) X² fehlt oder für Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkoxy, Halogenalkoxy oder Halogenalkyl steht; c) n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht; d) R¹ für einen Substituenten steht, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: i. Wasserstoff ii. Halogen, iii. Cyano, iv. Hydroxy, v. (C₁-C₁₂)Alkyl, gegebenenfalls substituiert, vi. (C₂-C₁₂)Alkenyl, gegebenenfalls substituiert, vii. (C₂-C₁₂)Alkinyl, gegebenenfalls substituiert, viii. (C₃-C₁₀)Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert, ix. (C₃-C₁₀)Cycloalkyl(C₁-C₆)alkyl, worin die Alkyl- und Cycloalkylgruppierungen jeweils gegebenenfalls substituiert sein können, x. (C₆-C₁₀)Aryl, gegebenenfalls substituiert, xi. (C₆-C₁₀)Aryl(C₁-C₆)alkyl, worin die Alkyl- und Arylgruppierungen jeweils gegebenenfalls substituiert sein können, xii. (CH₂)_z-SR¹, xiii. (CH₂)_z-O-R¹, xiv. (CH₂)_z-NR¹R², xv. (CH₂)_z-COOR³, xvi. (CH₂)_z-CONR³R⁴, xvii. (CH₂)_z-NR⁴COR³ und xviii. (CH₂)_zOCOR³, d) z für eine ganze Zahl von 0 bis 6 steht, e) R³ für einen Substituenten steht, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C₁-C₁₂)Alkyl, (C₂-C₁₂)Alkenyl, (C₂-C₁₂)Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₀)Aryl und (C₆-C₁₀)Aryl(C₁-C₆)alkyl, worin die Alkyl- und Arylgruppierungen jeweils gegebenenfalls substituiert sein können, und f) R⁴ für einen Substituenten steht, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und (C₁-C₁₂)Alkyl.
Verbindung nach Anspruch 1, worin n 1 ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl und Halogenalkoxy.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus i) (±)-4-(4,4-Dimethyl-2-oxotetrahydrofuran-3-yloxy)-2-trifluormethylbenzonitril; ii) (R)-(+)-4-(4,4-Dimethyl-2-oxotetrahydrofuran-3-yloxy)-2-trifluormethylbenzonitril; iii) (S)-(–)-4-(4,4-Dimethyl-2-oxotetrahydrofuran-3-yloxy)-2-trifluormethylbenzonitril; iv) (±)-4-(2-Oxotetrahydrofuran-3-yloxy)-2-trifluormethylbenzonitril; v) (+)-4-(2-Oxotetrahydrofuran-3-yloxy)-2-trifluormethylbenzonitril und vi) (–)-4-(2-Oxotetrahydrofuran-3-yloxy)-2-trifluormethylbenzonitril.
(R)-(+)-4-(4,4-Dimethyl-2-oxotetrahydrofuran-3-yloxy)-2-trifluormethylbenzonitril oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 als Medizin.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 bei der Herstellung eines Medikaments zur Linderung eines Zustandes, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus hormonabhängigen Krebsarten, gutartiger Prostatahyperplasie, Akne, Hirsutismus, Sebum-Überschuss, Alopezie, prämenstruellem Syndrom, Lungenkrebs, verfrühter Pubertät, Osteoporose, Hypogonadismus, altersbedingter Abnahme der Muskelmasse und Anämie.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 im Gemisch mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Exzipienzien.
Topische pharmazeutische Formulierung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 im Gemisch mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Exzipienzien, geeignet zur dermalen Anwendung.
Erzeugnis, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, verpackt zum Einzelhandelsvertrieb, welches einen Konsumenten anweist, wie die Verbindung zu verwenden ist, um einen Zustand, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Akne, Alopezie und fettiger Haut, zu lindern.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 bei der Herstellung eines Medikaments zur Linderung eines Zustandes, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alopezie, Sebum-Überschuss und Hirsutismus.
(±)-4-(2-Oxotetrahydrofuran-3-yloxy)-2-trifluormethylbenzonitril oder ein Salz davon.