MX2007002377A - Moduladores de androgenos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a una nueva clase de benzonitrilos y a su uso como moduladores del receptor de androgenos; otros aspectos de la invencion estan dirigidos al uso de estos compuestos para disminuir la secrecion de grasa y para estimular el crecimiento capilar.

Description

MODULADORES DE ANDRÓGENOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una nueva clase de 4-cicloalcoxibenzonitrilos y a su uso como moduladores del receptor de andrógenos. Otros aspectos de la invención están dirigidos al uso de estos compuestos para disminuir la secreción de grasa y para estimular el crecimiento capilar.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La alopecia, o calvicie, es un problema común que debe ser todavía solucionado por la ciencia médica. Aunque los andrógenos están asociados con el proceso de la calvicie, el mecanismo fisiológico mediante el cual se produce la pérdida de pelo es desconoddo. Sin embargo, se sabe que el crecimiento capilar está alterado en los individuos que padecen alopeda. El pelo no crece de modo continuo, sino que sufre ddos de actividad que implican períodos de crecimiento, descanso y desprendimiento. El cuero cabelludo humano contiene, de forma típica, de 100.000 a 350.000 fibras o raquis capilares que sufren una metamorfosis en tres etapas diferenciadas: (a) durante la fase de crecimiento (anágena) el folículo (es decir, la raiz del pelo) penetra profundamente en la dermis con las células del folículo dividiéndose rápidamente y diferenciándose en el proceso de sintetizar queratina, el componente predominante del cabello. En los seres humanos que no sufren un proceso de calvicie, esta fase de crecimiento dura de uno a cinco años; (b) la fase de transición (catágena), que está marcada por el cese de la mitosis, y dura de dos a tres semanas; y (c) la fase de reposo (telógena), en la que el pelo se mantiene dentro del cuello cabelludo hasta 12 semanas, hasta que se ve desplazado por un nuevo crecimiento folicular procedente del cuero cabelludo que se encuentra por debajo. En los seres humanos, este ciclo de crecimiento no está sincronizado. Un individuo tendrá miles de folículos en cada una de estas tres fases. Sin embargo, la mayoría de los folículos capilares estará en la fase anágena. En adultos jóvenes sanos, la relación entre las fases anágena y telógena puede ser tan alta como 9 a 1. En individuos con alopecia, esta relación se reduce a un valor tan bajo como 2:1. La alopecia androgénica surge de la activación de una sensibilidad heredada a las hormonas androgénicas en la circulación. Es el tipo más común de alopecia. Afecta a hombres (50%) y mujeres (30%), principalmente de origen caucásico. Se experimentan cambios graduales en el espesor y longitud del raquis capilar a lo largo del tiempo y según se envejece, en algunos de forma prematura. El pelo terminal se convierte gradualmente en cabello velloso, incoloro, delgado y corto. Como consecuencia, los hombres de más de 20 años y las mujeres a partir de los 30 y 40 empiezan a darse cuenta de que su cabello se vuelve más fino y más corto. En los hombres, la mayor parte de la pérdida de pelo se produce en la coronilla. A las mujeres se les pone el pelo más fino por todo el cuero cabelludo. Como se indicó anteriormente, la relación entre fase anágena y telógena se reduce significativamente, produciendo un menor crecimiento del pelo. El minoxidil, un agente de apertura del canal de potasio, estimula el crecimiento capilar. El minoxidil está disponible en el mercado en EEUU con la marca comercial Rogaine®. Aunque no se conoce el mecanismo exacto de la acción del minoxidil, su impacto sobre el ciclo del crecimiento capilar está bien documentado. El minoxidil estimula el crecimiento del folículo capilar y aumenta el periodo de tiempo en el que el folículo capilar se encuentra en la fase anágena (es decir, aumenta la relación entre fase anágena y telógena). Aunque el minoxidil estimula el crecimiento capilar, la eficacia cosmética de este crecimiento puede variar mucho. Por ejemplo, Roenigk indica los resultados de un ensayo clínico que implicó a 83 hombres que utilizaron una disolución tópica de minoxidil al 3% durante un periodo de 19 meses. Se produjo un crecimiento capilar en 55% de los sujetos. Sin embargo, sólo 20% de los sujetos consideró que el crecimiento era cosméticamente importante (Clin. Res.. 33, No. 4, 914A, 1985). Tosti indicó un recrecimiento cosméticamente aceptable en 18,1% de sus sujetos (Dermatológica. 173, No. 3, 136-138, 1986). Por lo tanto, existe una necesidad en la técnica de compuestos que tengan capacidad de producir tasas más elevadas de crecimiento capilar aceptable desde el punto de vista cosmético en pacientes con alopecia.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Según la presente Invención, se ha descubierto un nuevo tipo de benzonitrilos. Estos compuestos, sus sales, solvatos y profármacos, pueden representarse mediante la fórmula I siguiente: * b) X2 no está presente, o representa halógeno, ciano, alcoxi haloalcoxi o haloalquilo, c) n representa un número entero de 1 a 4, d) R1 representa un sustituyente elegido entre el grupo que consiste en: i) hidrógeno ") halógeno, iü) ciano, iv) hidroxi, v) alquilo (CrC12) opcionalmente sustituido, vi) alquenilo (C2-C12) opcionalmente sustituido, vii) alquinilo (C2-C?2) opcionalmente sustituido, viii) cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituido, ix) cicloalquil (C3-C10)-alquilo (C Ce), en el que los restos alquilo y cicloalquilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos, x) arilo (C6-C?0) opcionalmente sustituido, xi) aril (C6-C10)-alquilo (CrC6), en el que cada uno de los restos alquilo y arilo puede estar opcionalmente sustituido, xii) (CH2)Z-SR3, xiii) (CH2)z-OR3, xiv) (CH2)Z-NR3R4, xv) (CH2)z-COOR3, xvi) (CH2)z-CONR3R4, xvii) (CH2)z-NR4COR3, y xviii) (CH2)zOCOR3; e) z representa un número entero de 0 a 6, f) R3 representa un sustituyente elegido entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C?-C12), alquenilo (C2-C12), alquinilo (C2-C12), arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido y aril (C6 C10)-alquilo (C C6), en el que los restos alquilo y arilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos, y g) R4 representa un sustituyente elegido entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C C12). Los compuestos de fórmula I son moduladores del receptor de andrógenos. Los compuestos tienen afinidad por el receptor de andrógenos y provocarán un efecto biológico mediante la unión al receptor. De forma típica, los compuestos actuarán como antagonistas. En modos de modalidad seleccionados actuarán como agonistas parciales, agonistas totales o agonistas selectivos de tejidos. Como moduladores del receptor de andrógenos, los compuestos pueden utilizarse para tratar o mejorar trastornos asociados con la activación inapropiada del receptor de andrógenos. Los ejemplos de estos trastornos para antagonistas incluyen, pero sin limitarse a ellos, acné, exceso de secreción de grasa, alopecia androgénica, cánceres dependientes de hormonas, como el cáncer de próstata, e hirsutismo. Los compuestos que son agonistas parciales, o agonistas totales, pueden utilizarse para tratar la osteoporosis, hipogonadismo, anemia, o para estimular el aumento de la masa muscular, en especial en enfermedades debilitantes.

La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen al menos uno de los compuestos, en una cantidad eficaz para modular la activación del receptor de andrógenos. En un modo de modalidad adicional, la invención se refiere a un artículo o manufactura que contiene al menos uno de los compuestos envasados para distribución al por menor, asociados con instrucciones que informan al consumidor sobre como usar el compuesto para mejorar un trastorno asociado con la activación inapropiada del receptor de andrógenos. Otro modo de modalidad adicional está dirigida al uso de un compuesto como agente de diagnóstico para detectar la activación inapropiada del receptor de andrógenos. En otro modo de modalidad, los compuestos se utilizan por vía tópica para inducir y/o estimular el crecimiento capilar y/o para frenar la pérdida de pelo. Los compuestos también se pueden utilizar por vía tópica en el tratamiento del exceso de grasa y/o acné. En un modo de modalidad adicional, los compuestos se pueden usar en ganado, tal como en ganado vacuno, cerdos, pollos, etc. Los compuestos aumentarán la tasa de crecimiento y mejorarán la relación entre la carne magra y la grasa y mejorarán la eficacia de la alimentación.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS En el grupo de ensayo se inició la fase anágena antes de su presencia en el grupo de control con vehículo, como se muestra en la figura I.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA IN ENCIÓN Los encabezamientos en este documento sólo se están utilizando para su comprensión por parte del lector. No deben considerarse de forma alguna como limitativos de la invención o las reivindicaciones.

Definiciones y eiemplificación Como se usa a lo largo de esta solicitud, incluyendo las reivindicaciones, los términos siguientes tienen los significados definidos a continuación, a menos de que se indique específicamente de otra manera. El plural y singular deben considerarse intercambiables, excepto en la indicación del número: a. "halógeno" se refiere a un átomo de cloro, flúor o bromo, b. "alquilo CrCß" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, ¡sopropilo, n-butilo, isobutilo, pentilo, etc. c. "alquilo CrC6, opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isspropilo, n-butilo, isobutilo, pentilo, etc. Dicho grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido, en el que hasta 6 átomos de hidrógeno se reemplazan con un sustituyente elegido entre el grupo que consiste en halógeno, haloalquilo, hidroxi, tiol, ciano y NR3R4 en el que R3 y R4 son como se han definido anteriormente. d. "alquilo C?-C12, opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 12 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, hexilo, octilo, decilo, etc. Dicho grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido, en el que hasta 8 átomos de hidrógeno se reemplazan con un sustituyente elegido entre el grupo que consiste en halógeno, haloalquilo, hidroxi, tiol, ciano y NR3R4 en el que R3 y R4 son como se han definido anteriormente. e. "alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido" se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o cadena ramificada que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, 1 ,4-butadienilo, 1 -hexenilo, 1 ,3-octadienilo y similares. Dicho grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido, en el que hasta 8 átomos de hidrógeno se reemplazan con un sustituyente elegido entre el grupo que consiste en halógeno, haloalqullo, hidroxi, tiol, ciano y -NR3R4, en el que R3 y R son como se han definido anteriormente. f. "alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido" se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o cadena ramificada que contiene de 2 a 12 átomos de carbono, y que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono. Los ejemplos de radicales alquinilo incluyen etinilo, propinllo, butinilo, octinilo y similares. Este grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido, en el que hasta 8 átomos de hidrógeno están sustituidos con un sustituyente elegido entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, haloalquilo, tiol, ciano y -NR3R4, en el que R3 y R4 son como se han definido anteriormente. g. "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, en el que al menos un átomo de hidrógeno está sustituido con un halógeno (es decir, haloalquilo CrC6). Ejemplos de haloalquilos adecuados incluyen, clorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1-fluro- 2-cloro-etilo, 5-fluoro-hexilo, 3-difluro-isopropilo, 3-cloro-isobutilo, etc. h. "alquilo (C,-C2) sustituido con uno o más átomos de halógeno" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal que contiene 1 ó 2 átomos de carbono, es decir, metilo o etilo, en el que al menos un átomo de hidrógeno está sustituido con un halógeno (es decir, por ejemplo, trifluorometilo, diclorometilo, etc.). i. "alcoxi (CrC2) sustituido con uno o más átomos de halógeno" se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal que contiene 1 ó 2 átomos de carbono, es decir, metoxi o etoxi, en el que al menos un átomo de hidrógeno está sustituido con un halógeno (es decir, por ejemplo, trifluorometoxi, difluorometoxi, etc.). j. "alcoxi CrC6" se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, pentoxi, etc. k. "haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi de cadena ramificada o lineal que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, en el que al menos un átomo de hidrógeno está sustituido con un halógeno (es decir, haloalcoxi (CrCß)). Ejemplos de haloalcoxi adecuados incluyen clorometoxl, difluorometoxl, trifluorometoxl, 1-fluoro-2-cloro- etoxi, 5-fluoro-hexoxi, 3-difluro-isopropoxi, 3-cloro-isobutoxi, etc. I. "arilo (C6-C?0)" opcionalmente sustituido significa un hidrocarburo cíclico aromático que contiene de 6 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos arllo incluyen fenilo, naftilo y bifenilo. Este resto arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes que no son hidrógeno, eligiéndose cada sustituyente independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (CrC6), alcoxi (CrC6), alquilo (CrC2) sustituido con uno o más halógenos, alcoxi (CrC2) sustituido con uno o más halógenos, SR5 y NR5Rß. R5 y Rß representan cada uno independientemente alquilo CrC6 o hidrógeno. Estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y pueden estar colocados en cualquier posición del anillo que esté químicamente permitida. m. "cicloalquilo (C3-C10)" opcionalmente sustituido se refiere a un radical alquilo monocíclico, biciclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado, en el que cada resto cíclico tiene de 3 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclooctilo y similares. Dichos grupos cicloalquílo pueden estar opcionalmente sustituidos, con lo que hasta 4 átomos de hidrógeno se reemplazan con un sustituyente elegido entre el grupo que consiste en un halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C Cß), alcoxi (CrC6), alquilo (CrC2) sustituido con uno o más halógenos, alcoxi (C,-C2) sustituido con uno o más halógenos, SR5 y NR5Rß, en el que R6 y R6 son como se han definido anteriormente. n. "andrógeno" se refiere a la testosterona y sus precursores y metabolitos, y andrógenos 5-alfa-reducidos incluyendo, pero sin limitarse a ella, la dihidrotestosterona. Andrógeno se refiere a los andrógenos de los testículos, glándulas suprarrenales y ovarios, asi como a todas las formas de andrógenos naturales, sintéticos y sustituidos o modificados, o. "farmacéuticamente aceptable" significa adecuado para su uso en mamíferos, p. "sales" pretende referirse a sales farmacéuticamente aceptables y a sales adecuadas para su uso en procesos industriales, como la preparación del compuesto. q. "sales farmacéuticamente aceptables" pretende referirse tanto a "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" como a "sales de adición de base farmacéuticamente aceptables", dependiendo de la estructura real del compuesto. r. "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" se pretende que se aplique a cualquier sal de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos de los compuestos básicos representados por la fórmula I o cualquiera de sus productos intermedios. Los ácidos inorgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen ácido clorhidrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y sales de metales ácidos como monohidrogenoortofosfato sódico e hidrogenosulfato potásico. Ácidos orgánicos ilustrativos, que forman sales adecuadas incluyen los ácidos mono-, di- y tricarboxílicos. Ejemplos de dichos ácidos son, por ejemplo, el ácido acético, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, malelco, hidroximaleico, benzoico, hidroxibenzoico, fenilacético, cinámico, salicílico, 1-fenoxibenzoico, p- toluenosulfónlco, y los ácidos sulfónicos, tales como el ácido metanosulfónico y el ácido 2-hidroxietanosulfónico. Estas sales pueden existir en forma hidratada o sustancialmente anhidra. En general, las sales de adición de ácido de estos compuestos son solubles en agua y en diferentes disolventes orgánicos hidrófilos y, en comparación con sus formas de base libre, generalmente muestran puntos de fusión más altos. s. "sales de adición de base farmacéuticamente aceptables" se pretende aplicar a cualquier sal de adición de bases orgánicas o inorgánicas no tóxica de los compuestos representados por la fórmula I o cualquiera de sus intermedios. Las bases ilustrativas que forman sales adecuadas Incluyen hidróxidos de metal alcalino o hidróxidos de metal alcalinotérreo como hidróxidos de sodio, potasio, calcio, magnesio o bario; amonio, y aminas alifáticas, alicíclicas o aromáticas, tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamlna y picollna. t. "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman con rapidez in vivo para producir el compuesto de origen de las fórmulas anteriores, por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre. Una discusión minuciosa se encuentra en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-dr?gs as Novel Delivery Systems" Vol. 14, A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, ambos se incorporan en esta memoria como referencia, u. "compuestos de fórmula I", "compuestos de la Invención" y "compuestos" se utilizan de forma indistinta a lo largo de la solicitud y deben ser considerados como sinónimos. v. "paciente" se refiere a animales de sangre caliente como, por ejemplo, cobayas, ratones, ratas, jerbos, gatos, conejos, perros, monos, chimpancés, macacos de cola corta y seres humanos, w. "tratar" se refiere a la capacidad de los compuestos para disipar, mitigar o ralentizar el progreso de la enfermedad (o trastorno) del paciente, o cualquier daño tisular asociado con la enfermedad. x. "ganado" se refiere a animales adecuados para el consumo de carne por los seres humanos. Los ejemplos incluyen cerdos, ganado vacuno, pollos, pavos, conejos, etc. y. "isómero" significa "estereoisómero" e "isómero geométrico" como se define a continuación. z. "estereoisómero" significa compuestos que poseen uno o más centros quirales y cada centro puede existir en la configuración R o S. Los estereoisómeros incluyen todas las formas diastereómeras, enantiómeras y epiméricas, asi como sus racematos y mezclas, aa. "isómero geométrico" significa compuestos que pueden existir en formas cis, trans, anti, entgegen (E) y zusammen (Z), asi como sus mezclas.

Algunos compuestos de fórmula (I) pueden existir como isómeros geométricos. Los compuestos de fórmula (I) pueden poseer uno o más centros asimétricos, existiendo, por tanto, como dos o más formas estereoisómeras. La presente invención incluye todos los estereoisómeros e Isómeros geométricos individuales de los compuestos de fórmula (I) y sus mezclas. Además, los compuestos de la presente Invención pueden existir en formas solvatadas asi como formas sin solvatar con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la presente invención. Los compuestos también pueden existir en uno o más estados cristalinos, es decir, polimorfos o pueden existir como sólidos amorfos. Todas estas formas están incluidas por las reivindicaciones. Todos los compuestos de fórmula I contienen un anillo fenilo. Para ejemplificar aún más la invención, se muestra el sistema de numeración para este anillo y su patrón de sustitución: La posición 1 con un resto ciano como se indica arriba. La posición 4 está sustituida con un átomo de oxígeno que forma un resto éter. El anillo fenilo se sustituirá adicionalmente, como representa X1, en la posición 2, 3, 5 ó 6 con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alcoxi (CrC6), un resto haloalcoxi o un resto haioalquilo. Típicamente, será un átomo de halógeno o un resto haloalquilo localizado en la posición 2 ó 6. Más típicamente, será trifluorometilo localizado en la posición 2 ó 6 del anillo fenilo.

Opcionalmente, el anillo fenilo puede estar sustituido con un cuarto (4o) sustituyente, como se indica por X . X , si está presente, puede representar un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alcoxi (CrC6), un resto haloalcoxl o un resto haloalquilo. El átomo de oxígeno en la posición 4 del benzonitrilo forma un enlace éter con una lactona como se describe a continuación: El número de átomos de carbono en la lactona puede variar, como se indica por n que representa un número entero de 1 a 4. Así, la lactona puede ser un anillo de 5, 6, 7 u 8 eslabones. Ejemplos de dichas lactonas incluyen dihidro-plran-2-onas, tetrahidro-piran-2-onas, dihidro-furan-2-onas, tetrahidro-furan-2-onas, etc. El enlace éter puede enlazarse a cualquier átomo de carbono de la lactona que esté permitido químicamente. Por ejemplo, si la lactona es una furan-2-ona, el éter se puede unir en la posición 3, 4 ó 5 de la lactona. Típicamente, el éter se enlazará a la posición 3 de la furan-2-ona. Si la lactona es una piran-2-ona, el éter se puede enlazar en la posición 3, 4, 5 ó 6 de la lactona. Típicamente, se enlazará a la posición 3 de la piran-2-ona. La lactona puede estar opcionalmente sustituida con uno de los sustituyentes listados anteriormente para R1. R1 puede representar hasta 6 sustituyentes distintos del hidrógeno, si está permitido químicamente. Estos sustituyentes distintos del hidrógeno se pueden enlazar a cualquier átomo de carbono de la lactona que esté permitido químicamente. Un átomo de carbono sencillo puede estar monosustituido o disustituido. Si está disustituido, el átomo de carbono pertinente puede estar sustituido con el mismo o diferentes sustituyentes. Los modos de modalidad más específicos de la invención incluyen compuestos de fórmula I en los que: I) X1 es cloro o trifluorometilo y está localizado en la posición 2 ó 6 del anillo fenilo, X2 no está presente, n es 1 ó 2 y R1 es como se ha definido anteriormente; ii) X1 es cloro o trifluorometilo y está localizado en la posición 2 ó 6 del anillo fenilo, X2 no está presente, n es 1 y R1 es como se ha definido anteriormente; iii) X1 es cloro o trifluorometilo y está localizado en la posición 2 ó 6 del anillo fenilo, X2 no está presente, n es 2 y R1 es como se ha definido anteriormente; iv) X1 es cloro o trifluorometilo y está localizado en la posición 2 ó 6 del anillo fenilo, X2 no está presente, n es 1 ó 2 y R1 se elige entre el grupo que consiste en alquilo C C6, alcoxi CrC6, halógeno, haloalquilo y haloaloxi; v) X1 es trifluorometilo y está localizado en la posición 2 ó 6 del anillo fenilo, X2 no está presente, n es 1 y R1 representa un sustituyente elegido entre el grupo que consiste en metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi y etoxi.

Los ejemplos más específicos de los compuestos representados por la fórmula I incluyen: i) (±)-4-(4,4-dimetil-2-oxo-tetrahidro-furan-3-iloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; ii) (R)-(+)-4-(4,4-dimetil-2-oxo-tetrahidro-furan-3-iloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; iii) (S)-(-)4-(4,4-dimetil-2-oxo-tetrahidro-furan-3-ilox¡)-2-trifluorometil-benzonitrilo; iv) (±)-4-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-iloxl)-2-trifluorometil-benzonitrilo; v) (+)-4-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-iloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; vi) (-)-4-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-iloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; vii) (±)-4-(5,5-dimetil-2-oxo-tetrahidro-furan-3-iloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; vili) (±)-4-(4-metox¡-2-oxo-tetrahidro-furan-3-ilox¡)-2-trifluorometil-benzonltrilo; ¡x) (±)-4-(5-metoxi-4-trifluorometll-2-oxo-tetrahidro-furan-3-iloxi)-2-trifluorometil- benzonitrilo; x) (±)-4-(5-ciclohexil-4-metil-2-oxo-tetrah¡dro-furan-3-iloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; xi) (±)-4-(5-bencil-4-fluoro-2-oxo-tetrahidro-furan-3-iloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; xii) (±)-4-(5-ciano-4-metil-2-oxo-tetrahidro-furan-3-iloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; xiii) (±)-4-(4-metil-2-oxo-tetrahidro-furan-3-iloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; xiv) (±)-4-(4-fluoro-2-oxo-tetrah¡dro-furan-3-iloxi)-2-trifluorometil-benzonltr¡lo; xv) (±)-4-(4-metoxi-2-oxo-tetrahidro-furan-3-iloxl)-2-trifluoromet?l-benzonitr?lo, xvi) (±)-4-(4-metox¡-2-oxo-tetrahidro-piran-3-¡lox¡)-2-trifluorometil-benzonitrilo; xvii) (±)-4-(2-oxo-tetrahidro-piran-3-iloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; xviii) (±)-4-(6-ciclopentil-2-oxo-tetrahidro-piran-3-iloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; y xix) (±)-4-(6-metil-5-fluoro-4-metoxi-2-oxo-tetrahidro-piran-3-iloxi)-2-trifluoromet?l- benzonitrilo.

Síntesis Los compuestos de fórmula I pueden prepararse utilizando métodos conocidos en la técnica para la preparación de éteres. La atención del lector debe dirigirse a la solicitud de patente europea n° 58932, publicada el 1 de septiembre de 1982, cuyos contenidos se incorporan en la presente memoria como referencia para una descripción de estas reacciones. Ei esquema I a continuación proporciona un resumen de una de estas técnicas: ESQUEMA I , Como se representó anteriormente, uno de los materiales de partida es un alcohol, según se representa por la estructura 1. R1 debe representar el(los) mismo(s) sustituyente(s) que se desea(n) en el producto final. Similarmente, n debe representar el mismo número entero que es necesario en el producto final. Dichas lactonas se conocen en la técnica. Muchos pueden adquirirse de fuentes comerciales conocidas. Como alternativa, pueden prepararse como se describe en la bibliografía. El otro material de partida es un 4-fluorobenzonitrilo como se representa por la estructura 2. X1 y X2 deben representar cada uno el mismo sustituyente que se desea en el producto final. Estos benzonitrilos se conocen en la técnica y pueden sintetizarse como se describe en la solicitud de patente japonesa n° 01097937. La sustitución nucleofílica descrita anteriormente se puede realizar como es conocido en la técnica. El alcohol de la estructura 1 se pone en contacto con un ligero exceso de base, tal como hidruro de sodio, t-butóxido de potasio, etc., para producir el ion alcóxido. La reacción se realiza en un disolvente aprótico, tal como el tetrahidrofurano, en atmósfera inerte (típicamente nitrógeno) a una temperatura de aproximadamente 0°C. El alcohol se agita con la base durante un periodo de tiempo que varía de 5 a 60 minutos. Entonces se añade un equivalente del 4-fluorobenzonitrilo de estructura 2 al medio de reacción y los reactivos se agitan durante un periodo de tiempo suficiente para permitir que el ion alcóxico desplace al flúor del benzonitrilo. Esto tarda, de forma típica, de 30 minutos a 24 horas. De forma típica, se deja que la reacción se caliente hasta temperatura ambiente. El producto deseado de fórmula I puede recuperarse mediante extracción, evaporación u otros métodos conocidos en la técnica. Después puede purificarse opcionalmente mediante cromatografía, recristalización, destilación u otros métodos conocidos en la técnica. Como apreciarán los expertos en la técnica, algunos de los métodos útiles para la preparación de estos compuestos, como se analizó anteriormente, pueden requerir la protección de un grupo funcional particular, por ejemplo, para evitar la interferencia de este grupo funcional en reacciones que se producen en otros sitios dentro de la molécula, o para conservar la integridad de este grupo funcional. Un experto en la técnica puede determinar con facilidad la necesidad y el tipo de esta protección, y variará dependiendo, por ejemplo, de la naturaleza del grupo funcional y las condiciones del método de preparación elegido. Véase, por ejemplo, T. W. Greene, Protective Groups in Orqanic Svnthesis. John Wlley & Sons, Nueva York, 1991.

Algunos de los compuestos de esta invención son ácidos y forman sales con cationes farmacéuticamente aceptables. Algunos de los compuestos de esta invención son básicos y forman sales con aniones farmacéuticamente aceptables. Todas estas sales están dentro del alcance de esta invención y pueden prepararse por métodos convencionales tales como combinar las entidades acidas y básicas, normalmente en una relación estequiométrica, en un medio acuoso, no acuoso o parcialmente acuoso, según sea apropiado. Las sales se recuperan bien por filtración, por precipitación con un no disolvente seguido por filtración, por evaporación del disolvente o en el caso de disoluciones acuosas, por liofilización, como sea apropiado. Los compuestos se obtienen en una forma cristalina según procedimientos conocidos en la técnica, como mediante disolución en un(os) disolvente(s) apropiado(s) como etanol, mezcla de hexanos o mezclas de agua/etanol.

Usos médicos y cosméticos Los compuestos de fórmula I son moduladores del receptor de andrógenos. Pueden utilizarse para mejorar trastornos asociados con la activación inapropiada del receptor de andrógenos. Los compuestos que actúan como antagonistas de andrógenos pueden utilizarse para tratar o mejorar cánceres dependientes de hormonas, como carcinomas de próstata, hiperplasia benigna de la próstata, acné, hirsutismo, exceso de grasa, alopecia, hipertricosis, pubertad precoz, prostamegalia, virilización, y síndrome de ovario poliquístico. Los compuestos que actúan como agonistas parciales o agonistas totales pueden utilizarse para tratar o mejorar el hipergonadismo masculino, la disfunción sexual masculina (impotencia, esterilidad dispermatogénica masculina), la diferenciación sexual anómala (hermafroditismo masculino), la pubertad retrasada masculina, la infertilidad masculina, la anemia aplásica, la anemia hemolitica, la anemia de células falciformes, la púrpura trombocitopénica idiopática, la mielofibrosis, la anemia renal, enfermedades debilitantes (después de operaciones quirúrgicas, tumores malignos, traumatismos, enfermedad renal crónica, quemaduras o SIDA), la mitigación del dolor en el carcinoma terminal de genitales femeninos, el cáncer de mama inoperable, la mastopatía, la endometriosis, la disfunción sexual femenina, la osteoporosis, la curación de heridas y la reparación de tejido muscular. Para mostrar las propiedades terapéuticas descritas anteriormente, los compuestos necesitan administrarse en una cantidad suficiente para modular la activación del receptor de andrógenos. Esta cantidad puede variar dependiendo de la enfermedad/trastorno concreto que se está tratando, la gravedad de la enfermedad/trastorno del paciente, el paciente, el compuesto concreto que se está administrando, la vía de administración, y la presencia de otros estados de enfermedad subyacientes dentro del paciente, etc. Cuando se administran por vía sistémica, los compuestos muestran, de forma típica, su efecto en un intervalo de dosificación de aproximadamente 0,1 mg/kg/diarios a aproximadamente 100 mg/kg/diarios para cualquiera de las enfermedades o trastornos listados anteriormente. Puede ser deseable una administración diaria repetida y variará según los trastornos subrayados anteriormente. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por varias vías.

Pueden administrarse por vía oral. Los compuestos también pueden administrarse por vía parenteral (es decir, por vía subcutánea, intravenosa, Intramuscular, intraperitoneal, o intratecal), rectal o tópica. En un modo de modalidad tipico, los compuestos se administran por via tópica. La administración tópica es apropiada especialmente para el hirsutismo, alopecia, acné y exceso de grasa. La dosis variará pero, como pauta general, el compuesto estará presente en un vehículo dermatológicamente aceptable, en una cantidad de aproximadamente 0,01 a 50% p/p, y más típicamente de aproximadamente 0,1 a 10% p/p. La preparación dermatológica se aplicará al área afectada de 1 a 4 veces diarias. "Dermatológicamente aceptable" se refiere a un vehículo que se puede aplicar en la piel o el cabello, y que permitirá que el fármaco se difunda en el lugar de acción. Más específicamente, se refiere al lugar en el que se desea la inhibición o la activación del receptor de andrógenos.l En un modo de modalidad adicional, los compuestos se usan por vía tópica para mejorar la alopecia, especialmente la alopecia androgénica. Los andrógenos tienen un efecto profundo sobre el crecimiento del cabello y la pérdida del cabello. En muchos sitios del cuerpo, tales como la barba o la piel púbica, los andrógenos estimulan el crecimiento del pelo prolongando la fase de crecimiento del ciclo del pelo (anágena) y aumentando el tamaño del folículo. El crecimiento del cabello sobre el cuero cabelludo no requiere andrógenos pero, paradójicamente, los andrógenos son necesarios para que se produzca la calvicie en el cuero cabelludo en individuos predispuestos genéticamente (alopecia androgénica), en los que se produce una disminución progresiva en la duración de la fase anágena y en el tamaño del folículo capilar. La alopecia androgénica también es común en mujeres en las que generalmente se presenta como una pérdida capilar difusa, en lugar de mostrar el patrón observado en los hombres. Aunque los compuestos se usarán más típicamente para mejorar la alopecia androgénica, la invención no se limita a este trastorno específico. Los compuestos se pueden usar para mejorar cualquier tipo de alopecia. Los ejemplos de alopecia no androgénica incluyen alopecia areata, alopecia debida a radioterapia o quimioterapia, alopecia por escaras, alopecia relacionada con el estrés, etc. Como se utiliza en esta solicitud, "alopecia" se refiere a la pérdida de cabello parcial o completa sobre el cuero cabelludo. Por tanto, los compuestos pueden aplicarse por vía tópica al cuero cabelludo y al cabello para prevenir o mejorar la aparición de la calvicie. Además, el compuesto puede aplicarse por vía tópica para inducir o estimular el crecimiento del cabello sobre el cuero cabelludo. En un modo de modalidad adicional de la invención, se aplica por vía tópica un compuesto de fórmula I, con el fin de prevenir el crecimiento de pelo en zonas en las que no se desea dicho crecimiento de pelo. Dicho uso mejorará el hirsutismo. El hirsutismo es un crecimiento capilar excesivo en áreas que típicamente no tienen cabello (por ejemplo, el rostro de las mujeres). Dicho crecimiento capilar inapropiado ocurre más comúnmente en mujeres y se observa frecuentemente en la menopausia. La administración tópica de los compuestos alivia este trastorno, conduciendo a una reducción o eliminación de este crecimiento capilar inapropiado o indeseado. Los compuestos también pueden utilizarse por via tópica para disminuir la producción de grasa. La grasa está compuesta por triglicéridos, esteres de cera, ácidos grasos, esteres de esterol y escualeno. La grasa se produce en las células acinares de las glándulas sebáceas y se acumula a medida que estas células envejecen. En la maduración, las células acinares se destruyen, liberando la grasa al conducto lumenal de forma que puede depositarse sobre la superficie de la piel.

En algunos individuos, se segrega una cantidad excesiva de grasa sobre la piel.

Esto puede tener varias consecuencias adversas. Puede exacerbar el acné, puesto que la grasa es la principal fuente de alimento del Propionbacterium acnés, el agente causal del acné. Puede provocar que la piel tenga un aspecto grasiento que, de forma típica, se considera estéticamente poco atractivo. La formación de grasa está regulada por factores del crecimiento y varias hormonas, incluido el andrógeno. El mecanismo celular y molecular mediante el cual los andrógenos ejercen su influencia sobre las glándulas sebáceas no se ha aclarado por completo. Sin embargo, la experiencia clínica documenta el impacto que tienen los andrógenos sobre la producción de grasa. La producción de grasa aumenta significativamente durante la pubertad, cuando los niveles de andrógenos están en su punto más alto. Se ha demostrado que los antiandrógenos, como la finasterida, disminuyen la secreción de andrógenos. Para más información acerca de la producción de grasa y el papel de los andrógenos en el metabolismo de la piel, véase Moshell et al., Progrßss in Dermatology, vol. 37, n° 4, dlc. 2003. Por tanto, los compuestos de fórmula I inhiben la secreción de grasa y, por tanto, reducen la cantidad de grasa sobre la superficie de la piel. Los compuestos pueden utilizarse para tratar una diversidad de enfermedades dérmicas, como acné o dermatitis seborreica. Además de tratar las enfermedades asociadas con un exceso de producción de grasa, los compuestos también pueden utilizarse para lograr un efecto cosmético. Algunos consumidores creen que tienen glándulas sebáceas superactivas. Sienten que su piel es aceitosa y, por lo tanto, no es atractiva. Estos individuos pueden utilizar los compuestos de fórmula I para disminuir la cantidad de grasa de su piel. La disminución de la secreción de grasa mejorará las pieles aceitosas en individuos afectados por estos trastornos. En otro modo de modalidad, los compuestos que actúan como agonistas parciales, o agonistas totales, pueden utilizarse para tratar o mejorar la osteoporosis. La osteoporosis se caracteriza por la pérdida ósea resultante de un desequilibrio entre la resorción ósea (destrucción) y la formación ósea, que se inicia en la cuarta década y continúa a lo largo de la vida con una tasa de aproximadamente 1-4% por año (Eastell, Treatment of postmenopausal ostßoporosis, New Enq.

J. Med. 338: 736, 1998). En EEUU existen en la actualidad aproximadamente 20 millones de personas con fracturas detectables en las vértebras debidas a la osteoporosis. Además, se producen aproximadamente 250.000 fracturas de cadera anuales debidas a la osteoporosis, asociadas con una proporción de mortalidad de 12%-20% en los primeros dos años, mientras que 30% de los pacientes requieren cuidados sanitarios en el hogar después de la fractura y pueden no volver a ser totalmente ambulatorios de nuevo. En las mujeres postmenopaúsicas, la deficiencia en estrógenos lleva a un aumento en la resorción ósea que produce una pérdida ósea en las vértebras de aproximadamente 5% por año, inmediatamente después de la menopausia. Así, la primera línea de tratamiento/prevención de este trastorno es la inhibición de la resorción ósea por bisfosfonatos, estrógenos, moduladores selectivos del receptor de estrógenos (abreviado generalmente como SERM por sus iniciales en inglés: selective estrogen receptor modulators) y calcitonina. Sin embargo, los inhibidores de la reabsorción ósea no son suficientes para restablecer la masa ósea en pacientes que ya han perdido una cantidad significativa de hueso. El aumento en BMD espinal logrado mediante un tratamiento con bisfosfonato puede alcanzar 11% después de 7 años de tratamiento con alendronato. Además, puesto que la velocidad de recambio óseo se diferencia de un lugar a otro (es mayor en el hueso trabecular de las vértebras que en la corteza de los huesos largos), los inhibidores de la reabsorción ósea son menos eficaces para aumentar el BMD de la cadera y evitar la fractura de cadera. Por tanto, los agentes osteoanabólicos, que aumentan la formación de hueso cortical/periosteal y la masa ósea de los huesos largos, solucionan una necesidad no cubierta en el tratamiento de la osteoporosis, en especial para pacientes con un alto riesgo de fracturas de cadera. Una serie de estudios demuestran que los andrógenos son osteoanabólicos en mujeres y hombres. Se ha demostrado que los esteroides anabólicos, como el decanoato de nandrolona o estanozolol, aumentan la masa ósea en mujeres postmenopáusicas. Los efectos beneficiosos de los andrógenos sobre los huesos en la osteoporosis posmenopáusica están bien documentados en estudios recientes que utilizan la administración combinada de testosterona y estrógeno (Hofbauer, et al., Androgen effects on bone metabolism: recent progress and controversies, Eur. J. Endocrinol. 140, 271-286, 1999). Por tanto, los compuestos de fórmula I que muestran una actividad agonista, o agonista parcial, pueden utilizarse para tratar o mejorar la osteoporosis, incluyendo la osteoporosls primaria como la osteoporosis senil, postmenopáusica y juvenil, así como la osteoporosis secundaria, como la osteoporosis debida al hipertiroidismo o síndrome de Cushing (debido a un tratamiento con corticosteroides), acromegalia, hipogonadismo, disosteogénesis e hipofosfatasemia. Otras indicaciones relacionadas con los huesos susceptibles de ser tratadas con agonistas de andrógenos incluyen fracturas osteoporóticas, pérdida ósea idiopática infantil, pérdida ósea alveolar, pérdida ósea mandibular, fracturas óseas, osteotomía, periodontitis o invasión prostética. Los compuestos que actúan como agonistas, o agonistas parciales, también pueden utilizarse para estimular la masa muscular en pacientes que padecen enfermedades debilitantes, como SIDA, cáncer, caquexia, quemaduras, enfermedad renal, etc. Los pacientes que padecen traumatismos, úlceras de decúbito, envejecimiento, etc., también pueden beneficiarse de los efectos anabólicos de los andrógenos.

Coadministración En otro modo de modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I pueden coadministrarse con otros compuestos para potenciar aún más su actividad, o para minimizar los efectos secundarios potenciales. Por ejemplo, se sabe que los agentes de apertura de los canales de potasio, como minoxidil, estimulan el crecimiento del cabello e inducen la fase anágena. Ejemplos de otros agentes de apertura del canal de potasio incluyen (3S,4R)-3,4-dihidro-4-(2,3-dihidro-2-metil-3-oxop¡ridazin-6-il)oxi-3-hidroxi-6-(3-hidroxifßnil)sulfonil-2,2,3-trimetil-2H-benzo[b]pirano, diaxozida y P1075 que está siendo desarrollado por Leo Pharmaceuticals. Estos compuestos pueden coadministrarse con los compuestos de fórmula I para mejorar la alopecia También se sabe que la hormona tiroidea estimula el crecimiento capilar. También se ha demostrado que los sustitutivos de la hormona tiroidea (es decir, tiromiméticos) estimulan el crecimiento capilar. Estos tiromiméticos se han descrito en la bibliografía previamente. La atención del lector debe dirigirse a la solicitud de patente europea n° 1262177, cuyos contenidos se incorporan en la presente como referencia, para obtener un análisis de estos compuestos y su uso para mejorar la alopecia. Un compuesto de interés particular es la 2-(4-[3-(4-fluoro-bencil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona. Estos compuestos pueden coadministrarse con los compuestos de fórmula I para mejorar la alopecia Los antiandrógenos pueden actuar a través de una serie de mecanismos diferentes. Por ejemplo, algunos compuestos bloquean la conversión de testosterona en 5-0-dihidrotestosterona, que es responsable del efecto biológico en muchos tejidos. Se ha demostrado que los inhibidores de la 5-alfa-reductasa, tal como el finasterlde, estimulan el crecimiento capilar y disminuyen la producción de grasa. La finasterida está disponible comercialmente en Merck con el nombre comercial de Propecia®. Ejemplos de otros inhibidores de la 5-0-reductasa incluyen le dutasteride (Glaxo Smithkiine). Estos compuestos pueden coadministrarse con los compuestos de fórmula I para mejorar la alopecia y/o para disminuir la producción de grasa. También se ha demostrado que los inhibidores de la proteína-quinasa C estimulan el crecimiento capilar e inducen la fase anágena. Se ha demostrado que la caifostina C, que es un inhibidor selectivo de la proteína-quinasa C, induce la fase anágena. También se ha demostrado que otros inhibidores de la proteina-quinasa C selectivos, como la hexadecilfosfocolina, el cloruro de palmitoil-DL-carnitina y el sulfato de polimixina B inducen la fase anágena [Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 2000 May-Aug; 13 (3-4): 133-42). Cualquier inhibidor de proteína-quinasa C puede coadministrarse con un compuesto de fórmula I para mejorar la alopecia. Las inmunofilinas son una familia de proteínas citoplásmicas. Sus ligandos incluyen ciclosporina, FK506 y rapamicina. Se han obtenido a partir de hongos y se desarrollaron en primer lugar por sus potentes propiedades inmunodepresoras. La ciclosporina se une a las proteínas, ciclofilinas, mientras que el FK506 se une a las proteínas de unión a FK (FKBP). Se ha demostrado que todos estos compuestos estimulan el crecimiento capilar e inducen la fase anágena. Cualquiera de estos ligandos de inmunofilina se pueden administrar conjuntamente con un compuesto de fórmula I para mejorar la alopecia. Los inhibidores de la acil CoA colesterol aril transferasa (ACAT) se estudiaron inicialmente para el tratamiento de niveles elevados de colesterol en suero. Posteriormente se descubrió que estos compuestos diminuyen la producción de suero (patente de EEUU n° 6.133.326). Cualquiera de tales inhibidores de la ACAT se puede administrar conjuntamente con un compuesto de la fórmula I para disminuir la producción de grasa, mejorar la piel aceitosa, etc. Se han usado antibióticos, como tetraciclina y clindamicina, para mejorar el acné. El antibiótico erradica el microorganismo Propionbacterium acnés lo que produce una reducción del acné del paciente. Los compuestos de fórmula I pueden coadministrarse con cualquier antibiótico adecuado para el tratamiento del acné. Se ha demostrado que los retinoides, como isotretinoína, disminuyen la producción de grasa y se utilizan para tratar el acné. Estos retinoides pueden coadministrarse con un compuesto de fórmula I para disminuir la producción de grasa y/o tratar el acné. Se ha demostrado que el estrógeno y la progesterona disminuyen la producción de grasa. Estos compuestos, o cualquier agonista sintético de estos compuestos, pueden coadministrarse con un compuesto de fórmula I para disminuir la producción de grasa. Tal como se utiliza en esta solicitud, la coadministración se refiere a administrar un compuesto de fórmula I con un segundo producto medicinal que, de forma típica, tiene un mecanismo de acción diferente, utilizando un régimen de dosificación que estimule el resultado deseado. Esto puede hacer referencia a una dosificación simultánea, una dosificación en diferentes momentos durante un mismo día o incluso en días distintos. Los compuestos pueden administrarse por separado o pueden combinarse en una única formulación. Las técnicas para preparar estas formulaciones se describen a continuación.

Formulaciones Si se desea, los compuestos pueden administrarse directamente sin ningún vehículo. Sin embargo, para facilitar la administración, se formularán, de forma típica, en vehículos farmacéuticos. De modo similar, se formularán, de forma más típica, en vehículos dermatológicos o cosméticos. En esta solicitud, las expresiones "vehículo dermatológico" y "vehículo cosmético" se utilizan de modo intercambiable. Se refieren a formulaciones diseñadas para la administración directa sobre la piel o el cabello. Las composiciones farmacéuticas y cosméticas se pueden preparar usando métodos conocidos en la técnica. De forma típica, una cantidad eficaz del compuesto se mezclará con un vehículo farmacéuticamente/cosméticamente aceptable. Para la administración oral, los compuestos pueden formularse en preparaciones sólidas o líquidas como cápsulas, pildoras, comprimidos, pastillas, fundidos, polvos, suspensiones o emulsiones. Las formas de dosificación unitarias sólidas pueden ser cápsulas de tipo de gelatina habitual que contienen, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes y cargas inertes como lactosa, sacarosa y almidón de maíz, o pueden ser preparaciones de liberación sostenida. En otro modo de modalidad, los compuestos de fórmula I pueden comprimirse con bases para comprimidos convencionales, como lactosa, sacarosa y almidón de maíz, junto con ligantes, como goma arábiga, almidón de maíz o gelatina, agentes disgregantes como almidón de patata o ácido algínico, y un lubricante como ácido esteárico o estearato de magnesio. Las preparaciones líquidas se preparan disolviendo el ingrediente activo en un disolvente farmacéuticamente aceptable acuoso o no acuoso, que también puede contener agentes suspensores, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes y agentes conservantes como se conoce en la técnica. Para la administración parenteral, los compuestos pueden disolverse en un vehículo farmacéutico fisiológicamente aceptable y administrarse como una disolución o una suspensión. Los ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados son agua, disolución salina, disoluciones de dextrosa, disoluciones de fructosa, etanol, o aceites de origen animal, vegetal o sintético. El vehículo farmacéutico también puede contener conservantes, tampones, etc., como se conoce en la técnica. Cuando los compuestos se van a administrar por via intratecal, también se pueden disolver en líquido cefalorraquídeo como se conoce en la técnica. Los compuestos de esta invención típicamente se administrarán por vía tópica. Tal como se utiliza en la presente memoria, tópico se refiere a la aplicación de los compuestos (y el vehículo opcional) directamente sobre la piel y/o cabello. La composición tópica según la presente invención puede estar en forma de disoluciones, lociones, bálsamos, cremas, ungüentos, liposomas, pulverizados, geles, espumas, barras o cualquier otra formulación que se utilice habitualmente en dermatología.

Por tanto, otro modo de modalidad se refiere a composiciones cosméticas o farmacéuticas, en particular composiciones dermatológicas, que comprenden al menos uno de los compuestos que se corresponden con la fórmula I anterior. Estas composiciones dermatológicas contendrán de 0,001% al 10% en p/p de los compuestos mezclados con un vehículo dermatológicamente aceptable y, de modo más típico, de 0,1% al 5% en p/p de los compuestos. Estas composiciones se aplicarán, de forma típica, de 1 a 4 veces diarias. La atención del lector debe dirigirse a Remington's Pharmaceutical Science, 17a edición, Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania, para un análisis de la forma de preparación de estas formulaciones. Las composiciones según la invención también pueden consistir en preparaciones sólidas que constituyen barras o jabones de limpieza. Estas composiciones se preparan según los métodos habituales. Los compuestos también se pueden usar para ei cabello en forma de disoluciones acuosas, alcohólicas o acuosa-alcohólica, o en forma de cremas, geles, emulsiones o espumas o, alternativamente, en forma de composiciones en aerosol que también comprenden un propulsor a presión. La composición según la invención también puede ser una composición para el cuidado del cabello y, en particular, un champú, una loción fijadora del cabello, una loción de tratamiento, una crema o gel de peinado para prevenir la caida del cabello, etc. Las cantidades de los distintos componentes en las composiciones dermatológicas según la invención son las utilizadas convencionalmente en los campos considerados. Los productos medicinales y cosméticos que contienen los compuestos de la invención se envasarán, de forma típica, para la distribución al por menor (es decir, un artículo de fabricación). Dichos artículos se etiquetarán y envasarán de forma que se informe al paciente sobre como usar el producto. Estas instrucciones incluirán el trastorno que se va a tratar, la duración del tratamiento, el programa de dosificación, etc. Los compuestos de fórmula I también se pueden mezclar con cualquier vehículo inerte y usar en ensayos de laboratorio con el fin de determinar la concentración de los compuestos en el suero, orina, etc. del paciente, como se sabe en la técnica. Los compuestos también se pueden usar como una herramienta de investigación.

Uso en ganado Además de los usos terapéuticos y cosméticos descritos anteriormente, los compuestos también se pueden utilizar para estimular el crecimiento de animales, en especial de ganado. Los compuestos aumentarán la velocidad a la que los animales ganan peso, aumentarán la proporción en carne magra de la carne resultante y mejorarán la eficacia de la utilización del pienso. Esto puede lograrse administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un animal que recibe una nutrición adecuada para apoyar el crecimiento (es decir, suficientes calorías, aminoácidos, vitaminas, grasas esenciales, etc). Para simplificar la administración, el compuesto se mezcla, de forma típica, con piensos animales, o se prepara en forma de una premezcla, concentrado o suplemento del pienso animal, que puede mezclarse con los piensos animales. Independientemente del procedimiento elegido, el compuesto estará presente típicamente en niveles de aproximadamente 0,05 a 500 ppm en el pienso. Mezclas previas para el pienso para animales; suplementos o concentrados se pueden preparar mezclando, en función del peso, aproximadamente 0,5 a 50% de un compuesto con aproximadamente 50 a 99,5% de un diluyente comestible. Los diluyentes adecuados para su uso en la elaboración de suplementos, concentrados y premezclas para piensos para animales incluyen los siguientes: pulpa de maiz, harina de soja, harina de huesos, harina de alfalfa, harina de aceite de semilla de algodón, urea, melaza y otros materiales similares. El uso de los diluyentes en los suplementos, concentrados y premezclas de piensos mejora la uniformidad de la distribución del ingrediente activo en el pienso terminado. Los piensos para ganado porcino, ganado vacuno, ovejas y cabras contienen típicamente aproximadamente 0,05 a 400 gramos de ingrediente activo por tonelada de pienso. Los piensos de aves de corral y mascotas domésticas varían desde aproximadamente 0,05 a 400 gramos por tonelada de pienso. Aunque la invención se ha descrito en relación con sus modos de modalidad especificos, se entenderá que se pueden hacer modificaciones adicionales y se pretende que esta solicitud cubra cualquier variación, uso o adaptación de la invención que, en general, sigan los principios de la invención y que incluyan dichas desviaciones de la presente descripción cuando estén dentro de la práctica conocida o habitual dentro de la técnica de la invención. Los siguientes ejemplos y datos biológicos se presentan con el fin de ilustrar mejor la invención. Esta descripción no debe considerarse de forma alguna como limitativa de la Invención.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 (±)-4-(4.4-Dimetil-2-oxo-tetrahidro-furan-3-iloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo) Se añadió hidruro de sodio/aceite mineral (dispersión al 60%, 11 g, 270 mmoles) en tetrahidrofurano seco (50 mL) a una disolución fría (-15°C) con agitación que consistía en 3-hidroxi-4,4-dimetil-dihidro-furan-2-ona (37,1 g, 281 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (90 mL). Se diluyó la mezcla de reacción mediante la adición de más tetrahidrofurano anhidro (100 mL). A esta mezcla con agitación se le añadió a través de una cánula, después del cese de la liberación de hidrógeno gas, una disolución que consistía en 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzonitrilo (55,4 g, 289 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (50 mL). Se dejó con agitación la mezcla de reacción durante la noche, mientras que se calentaba gradualmente a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y se lavó la disolución con cloruro de amonio acuoso saturado, agua y dos veces con cloruro de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El sólido en bruto (86,72 g) se recristalizó en etanol para obtener 65,47 g (rendimiento de 79,45%) de un sólido cristalino blanco. RMN 1H (400 MHz; CDCI3) O 7,76 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 8,5, 2,4 Hz), 4,69 (s, 1H), 4,15 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,09 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 1 ,27 (s, 3H). 1,27 (s, 3H); RMN 19F (376MHz; CDCI3) O -62,70 (s, 3F); MS (APCI+) 341,1 (M+1+acetonitrilo).

EJEMPLO 2 (R)-(+)-4-(4.4-Dietil-2-oxo-tetrahidro-furan-3-ilox?)-2-trifluoromet?l-benzonitr?lo Los enantiómeros del (±)-4-(4,4-dimet¡l-2-oxo-tetrahidro-furan-3-iloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo (ejemplo 1) se separaron por HPLC quiral (Chiralcel AD, 250 x 4,6 mm; fase móvil- 1:1 mezcla de hexanos-isopropanol; caudal: 0,7 mL/min.) 12,57 g (recuperación en columna de 21%); temperatura de fusión: 89,9-90, 7°C; [0]58925: +191,5°; RMN 19F (376MHz; CDCI3) O -62,70 (s, 3F); MS (APCI+) 341,1 (M+1+acetonitr?lo). Microanálisis para el C14H12F3N03 (teórico/encontrado): C 56,19/56,25; H 4,04/3,86; N 4,68/4,67; F 19,05/18,64.

EJEMPLO 3 (S)-(-)4-(4.4-Dimetil-2-oxo-tetrahidro-furan-3-iloxi)-2-trifluoromet?l-benzonitplo Los enantiómeros del (±)-4-(4,4-d¡metil-2-oxo-tetrah¡dro-furan-3-iloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo (ejemplo 1) se separaron por HPLC quiral (Chiralcel AD, 250 x 4,6 mm; fase móvil: 1 :1 mezcla de hexanos-lsopropanol; caudal: 0,7 mL/min.) 325 g (recuperación en columna de 29,8%); temperatura de fusión 83,1-84,4°C; [D]58925: -184.2°; RMN 19F (376MHz; CDCI3) D -62,70 (s, 3F); MS (APCI-) 298,0 (M-1 ). Microanálisis para el C14H12F3N03 (teórico/encontrado): C 56,19/56,23; H 4,04/3,81 ; N 4,68/4,65; F 19,05/19,37.

EJEMPLO 4 (±)-4-(2-Oxo-tetrah¡dro-furan-3-iloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo Se añadió en porciones hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,44 g, 18,34 mmoles) a una disolución agitada fría (-10°C) que consistía en 2-hidroxi-D-butirolactona (1,29 g, 12,6 mmoles) en tetrahidrofurano (25 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante aproximadamente 40 minutos antes de la adición directa del sólido 4-fluoro-(2-trifluorometil)-benzonitrilo (2,0 g, 11 ,0 mmoles). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara gradualmente a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró y concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida. Mediante elución con un gradiente de 25-50% de acetato de etilo en mezcla de hexanos se obtuvo un sólido blanco. El producto se recristalizó en acetato de etilo-mezcla de hexanos para obtener 0,45 g (rendimiento de 16%) de un sólido cristalino blanco; temperatura de fusión: 20°C; RMN 1H (400 MHz; CDCI3) O 7,79 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 9,5, 2,4 Hz), 5,08 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 4,57 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,56 (m, 1H); RMN 19F (376MHz; CDCI3) O -62,72 (s, 3F); MS (APCI-) 270,0 (M-1). Microanálisis para el C,2H8F303N (teórico/encontrado): C 53,15/53,01 ; H, 2,97/2,81 ; N 5,16/4,97; F 21 ,02/21 ,24.

EJEMPLO 5 (+)-4-(2-Oxo-tetrahidro-furan-3-ilox?)-2-trífluoromet?l-benzonitplo Los enantiómeros del (±)-4-(2-oxo-tetrah¡dro-furan-3-ilox¡)-2-tr?fluorometil-benzon?tr?lo (ejemplo 4) se separaron por HPLC quiral (Chiralcel AD, 254 x 4,6 mm; fase móvil- 20:80 etanol-mezcla de hexanos; caudal: 0,8 mL/min.) [ü]s8925 (CH2CI2): -164°; temperatura de fusión 107-108°C; MS (APCI-) 270,0 (M-1); Microanálisis para el C12H8F303N (teórico/encontrado): C 53,15/52,98; H, 2,97/3,01 ; N 5,16/4,97, F 21 ,02/21 ,51.

EJEMPLO 6 (-)-4-(2-Oxo-tetrahidro-furan-3-?loxi)-2-trifluoromet?l-benzonitrilo Los enantiómeros del (±)-4-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-ilox?)-2-tr?fluoromet?l-benzon?trilo (ejemplo 4) se separaron por HPLC qulral (Chiralcel AD, 254 x 4,6 mm; fase móvil: 20:80 etanol-mezcla de hexanos; caudal: 0,8 mL/min.) [OJ58925 (CH2CI2): +170°; temperatura de fusión 107-108°C; MS (APCI-) 270,0 (M-1), Microanálisis para el C12H8F303N (teórico/encontrado): C 53,15/52,77; H, 2,97/2,88; N 5,16/4,97; F 21 ,02/20,46.

EJEMPLO 7 Los compuestos de fórmula I tienen afinidad por el receptor de andrógenos. Esta afinidad se ha demostrado para compuestos elegidos utilizando el receptor humano. La descripción a continuación describe la forma en que se llevó a cabo el ensayo. Los análisis de ensayo competitivo se realizaron sobre baculovirus/Sf9 generados a partir de extractos hAR en presencia o ausencia de diferentes concentraciones del agente de ensayo y con una concentración fija de 3H-dihidrotestosterona (3H-DHT) como trazador. Este método de ensayo de enlace es una modificación de un protocolo previamente descrito (Liao S. et. al. J. Steroid Biochem. 20:11-17 1984). En resumen, se incuban concentraciones decrecientes progresivamente de los compuestos en presencia de extracto hAR (Chang et al. P.N.A.S. Vol. 89, pp. 5546-5950, 1992), hidroxilapatita y 3 H-DHT 1nM durante una hora a 4°C. Posteriormente, las mezclas de reacción de enlace se lavaron tres veces hasta eliminar completamente el exceso de 3H-DHT sin enlazar. Se determinaron los niveles de 3H-DHT enlazada al hAR (receptor de andrógenos humano) en presencia de los compuestos (es decir, el enlace competitivo) y se compararon con los niveles enlazados cuando no había competidor presente (es decir, el enlace máximo). La afinidad de enlace del compuesto al hAR se expresa como la concentración del compuesto en la que se inhibe la mitad del enlace máximo. La tabla I siguiente muestra los resultados que se obtuvieron para compuestos elegidos (los datos indicados son la media de varios ensayos como se muestra a continuación).

Tabla I Ejemplo ARB (IC50) nM 1 122(c) 2 71(a) 3 >10000(a) 4 5849(a) 5 9804(a) 6 1666(a) a - media de 2 ensayos b - media de 3 ensayos c - media de 4 ensayos ND- no determinado Eiemplo 8 Se determinó la capacidad de los compuestos para antagonizar los efectos de los andrógenos sobre el receptor de andrógenos en un ensayo de células enteras como se describe inmediatamente a continuación.

Procedimiento experimental para el ensayo celular de antagonistas de AR Línea celular: MDA-MB453-MMTV clon 54-19. Esta línea celular es una línea celular transfectada de forma estable con un entorno de células MDA-MB453 (un línea celular de tumor de mama que expresa el receptor de andrógenos). Primero se clonó un promotor mínimo de MMTV que contenía ARE delante de un gen informador de luciferasa de luciérnaga. Después se clonó la cascada en el vector de transfección pUV120puro. Se utilizó un método de electroporación para transfectar las células MDA-MB-453. Se seleccionó una linea celular estable resistente a puromicina.

Medios de cultivo celulares v reactivos: Medio de cultivo: DMEM (alto contenido de glucosa, Gibco n° de catálogo: 11960-044), FBS al 10%, y L-glutamina al 1% Medio para placa: DMEM (exento de rojo de fenol), suero HyClone tratado con carbón al 10%, L-glutamina al 1% Medio de ensavo: DMEM (exento de rojo de fenol), suero HyClone tratado con carbón al 10%, L-glutamina al 1%, y penicilina/estreptomicina al1% 3X tampón de luciferasa: beta-mercaptoetanol al 2%, ATP al 0,6%, luciferina al 0,0135% en tampón de lisis celular Procedimiento de ensavo: 1. Las células se mantienen en medio de cultivo, separando las células cuando alcanzan una confluencia de 80-90%. 2. Para ensayar los compuestos se cultivan en placa 10.000 células/pocilio para opacificar una placa de cultivo celular 96 en 100 OL/pocillo de medio de cultivo en placa, y se cultiva durante la noche a 37°C en un incubador de cultivos celulares. 3. Se retira cuidadosamente el medio de cultivo en placa, después se añade 80 OL/pocillo de medio de ensayo precalentado, se añade 10 OL/pocillo de compuesto de ensayo (concentración final a 1000nM, 200nM, 40nM, 8nM, 1 ,6nM, y 0,32nM), y se incuba a 37°C durante 30 minutos. 4. Se añade 10 OL/pocillo de DHT recién preparado (concentración final a 100pM) a cada pocilio y se incuba a 37°C durante 17 h (durante la noche). 5. Se añade 3X tampón de luciferasa 50 µL pocillo, se incuba a temperatura ambiente durante 5 minutos, y después se hace el recuento en un luminómetro Se estandariza el incremento de inducción frente al fondo por DHT 100 pM en ausencia de los compuestos de ensayo como 100%, y el resultado experimental se expresa como porcentaje de inhibición por los compuestos de ensayo. Los resultados se muestran en la tabla II. Los resultados se indican como la media de múltiples ensayos como se describe a continuación (los números de los ensayos se Indican en la nota al pie). N.D. indica que no se ensayó el compuesto.

Tabla II Ejemplo ARCell (IC50) nM 1 60(a) 2 47(a) 3 >1000(a) 4 ND 5 ND 6 ND a - media de 2 ensayos b - media de 3 ensayos c - media de 4 ensayos ND - no determinado Eiemplo 9 Modelo animal para la inhibición de la producción de grasa Luderschmidt et al. describe un modelo animal para ensayar si los compuestos son capaces de modular la secreción de grasa. Arch. Derm. Res., 258, 185-191 (1977). Este modelo utiliza hámsters sirios macho, cuyas orejas contienen glándulas sebáceas. En este modelo se investigaron los productos de los ejemplos 24, 27 y 2. El ensayo para la inhibición de la grasa se realizó de la siguiente manera. Se introdujeron hámsters sirios macho de 9 a 10 semanas de edad en el entorno del laboratorio y se aclimataron durante 2 semanas antes de su uso en el estudio. Cada grupo consistía en 5 animales y se ensayaron en paralelo con controles de vehículo y positivos. Antes de la administración, se disolvió una cantidad suficiente de cada compuesto en 1 mL de un disolvente que consistía en transcutol, propilenglicol y etanol (2/2 6 v/v/v) para obtener la concentración final indicada en la tabla III. Los animales se dosificaron tópicamente dos veces al día, cinco días por semana, durante 4 semanas. Cada dosis consistía en 25 microlitros de vehículo control o fármaco. La dosis se aplicó a las superficies ventrales de las orejas derecha e izquierda. Todos los animales se sacrificaron aproximadamente 18-24 horas después de la dosis final. Se recogió la oreja derecha de cada animal y se utilizó para el análisis de grasa. Las orejas se prepararon para ei análisis de HPLC de la siguiente manera. Se realizó una biopsia distal de un trozo circular de 8 mm, justo por encima de la marca en "V" anatómica de la oreja para normalizar el área de muestra. Se retiró el trozo circular. La superficie ventral de la biopsia (el área en la que se aplicó directamente la dosis tópica a las glándulas sebáceas) se mantuvo para el ensayo, y la superficie dorsal del trozo circular de la biopsia se rechazó. Las muestras de tejido se soplaron con N2 gas y se almacenaron a -80°C en atmósfera de nitrógeno hasta el análisis por HPLC. Además de las muestras de orejas, se almacenó también a -80°C una alícuota de cada fármaco y vehículo (al menos 250 µL) para su inclusión en el análisis por HPLC. El análisis de HPLC se realizó con un extracto de la muestra de tejido. Se pusieron en contacto muestras de tejido con 3 mL de disolvente (una mezcla de 2,2,4-trimetilpentano y alcohol isopropílico 4:1). La mezcla se agitó durante 15 minutos y se almacenó durante la noche a temperatura ambiente protegido de la luz. A la mañana siguiente se añadió 1 mililitro de agua a la muestra y se agitó durante 15 minutos. La muestra entonces se centrifugó a aproximadamente 1500 rpm durante 15 minutos. Se trasladaron dos mL de la fase orgánica (capa superior) a un vial de vidrio, se secaron a 37°C, bajo una atmósfera de nitrógeno, durante aproximadamente 1 hora, y después se liofilizaron durante aproximadamente 48 horas. Las muestras se retiraron del liofilizador y cada vial se reconstituyó con 600 µL de disolvente A (trimetilpentano/tetrahidrofurano (99:1).

Entonces las muestras se volvieron a tapar y se agitaron en vórtice durante 5 minutos. 200 µL de cada muestra se transfirieron entonces a un vial de HPLC de 200 µL etiquetado previamente con 200 µL de insertos de vidrio. Los viales de HPLC se colocaron en la bandeja del automuestreador de la unidad de HPLC serie Agilent 1100. El sistema de HPLC Agilent 1100 consistía en un sistema de muestreo automático termostatizado, una bomba cuaternaria, un calefactor de columna y un mólulo de ¡nterfase AID. Todos los componentes son controlados por el programa informático Agilent ChemStation. Una columna analítica Waters Spherlsorb S3W 4,6 x 100 mm se mantuvo a 30°C mediante la unidad calefactora de columna Agilent. El automuestreador de HPLC se programó para mantener la temperatura de muestra a 20°C a lo largo del ensayo. Se inyectaron 10 µL de cada muestra por triplicado en la columna. Se utilizaron dos disolventes para el gradiente de disolvente. El disolvente A es una mezcla de trimetilpentano y tetrahidrofurano (99:1). El disolvente B es acetato de etilo. El gradiente utilizado se describe en la tabla siguiente: Tiempo (min) Dísolv. A (%) Disolv. B (%) C 0 99 1 2 2 96 4 2 6 60 40 2 7 5 95 2 10 5 95 2 10,1 99 1 2 El detector de dispersión de luz evaporada Sedex 75 (ELSD) se hizo funcionar a 45°C con una ganancia de 5, y la presión de N2 se mantuvo a 3,1 bares. La señal analógica obtenida por el instrumento se mandó al módulo de interfase A/D de Agilent, donde se convirtió en una salida digital. La conversión se basó en un punto de ajuste a 10006 mAU/volt, y la velocidad de datos se ajustó a 10 Hz (0,03 min). La salida digital resultante entonces se introdujo en el programa informático Agilent ChemStation para la integración del área de pico. Los resultados del análisis por HPLC se recogen en la tabla III. Los resultados se indican como la reducción de producción del óster de colesterol (CE) y éster de cera (WE), cuando se compara con el control de vehículo. Un valor negativo refleja un aumento de grasa, mientras que un valor positivo refleja una disminución.

Tabla III Ejemplo n° Conc. del% de reducción de% WE Suma de compuesto CE reducción WE y WE (% p/v) 1 1 % 55 73 128 2 3 % 79 92 171 EJEMPLO 10 Modelo animal para la alopecia androaénica Como se describió anteriormente, la alopecia es un problema en el que la ciencia médica ha invertido unos recursos considerables. Como con cualquier proceso de enfermedad, se han desarrollado modelos animales para permitir a los cientificos seleccionar compuestos por su eficacia relativa potencial. Los compuestos que muestran la mayor eficacia en estos modelos animales se toman en cuenta para un estudio posterior en seres humanos. Se han desarrollado dos modelos animales diferentes para obtener datos para la alopecia. El primero es un ensayo de conversión de fase telógena, que utiliza ratones C3H/HeN hembra. El segundo modelo utiliza macacos de cola corta, que son monos que padecen alopecia androgénica. El ensayo de conversión de la fase telógena mide el potencial de un compuesto para convertir la etapa de reposo del ciclo del crecimiento capilar ("fase telógena") en la etapa activa del ciclo de crecimiento capilar ("fase anágena") en ratones. Este ensayo aprovecha el hecho de que el pelo (es decir, el cabello) de ratones C3H/HeN de 7 semanas de edad se encuentra en la fase telógena. Esta fase continúa hasta aproximadamente 75 días de edad. En este ensayo, se afeitan áreas elegidas del ratón, se ponen en contacto con el agente de ensayo o con un control y se mide la diferencia en la tasa de crecimiento capilar (es decir, inducción de la fase anágena). La primera señal de la fase anágena es el oscurecimiento del color de la piel a medida que los melanocitos en los folículos comienzan a sintetizar melanina, preparándose para la producción de cabellos pigmentados. Este modelo presenta varias ventajas. Estas incluyen la disponibilidad fácil de ratones CH3HeN hembra, la capacidad de seleccionar un gran número de compuestos con rapidez, y la facilidad de alojamiento y manipulación de estos animales. La principal desventaja de este modelo es su falta de dependiencia androgénica. Aunque la causa exacta de la calvicie humana no se conoce, si está bien documentado que los andrógenos inducen una regresión de los folículos capilares en el cuero cabelludo. Este cambio regresivo postadolescente en una causa fundamental de la calvicie por zonas masculina (es decir, "alopecia androgénica"). Este fenómeno se produce en hombres y mujeres que han heredado el rasgo genético para la alopecia, como se mencionó anteriormente. Para una discusión más detallada sobre los efectos de los andrógenos en el cuero cabelludo humano, se dirige la atención del lector al documento Trueb, R. M., Molecular Mechanisms of Androgenic Alopecia, Exp. Gerontoloav. 2002.27:981-990. Los investigadores buscaron otros animales cuyo crecimiento capilar fuera similar al de los seres humanos. Esto condujo a los investigadores a los macacos de cola corta. Estos primates también padecen alopecia androgénica. Prácticamente todos los macacos postadolescentes, en ambos sexos, muestran un desarrollo de calvicie. Al igual que el desarrollo de la calvicie por zonas masculina en seres humanos, los andrógenos son un factor activador indispensable en la calvicie de macaco. El adelgazamiento de los pelos del cuero cabelludo frontal comienza a aparecer alrededor de la misma edad (4 años) en la que los niveles séricos de testosterona se hacen drásticamente elevados en machos. Aunque el aumento de testosterona en hembras es aproximadamente una décima parte del nivel de los machos, no existe diferencia en la incidencia y edad de la aparición de la calvicie entre machos y hembras de macacos de cola corta. La aplicación tópica de antiandrógenos ha revertido esta calvicie en animales de ambos sexos (Pan, H. J. et al., Eval?ation of RU58841 as an anti-androgen in próstata PC3 cells and a topical anti-alopecia agent in the bald scalp ofstump tailed macaques, Endocrine 1998, 9:39-43). Aunque este modelo es una mejora significativa frente al ensayo de conversión de la fase telógena como modelo para la calvicie humana, tiene una serie de desventajas prácticas. Los macacos son caros, relativamente escasos, su mantenimiento da mucho trabajo, y requieren largos periodos de descanso entre ensayos. Por lo tanto, el macaco no es un modelo práctico para elegir un gran número de compuestos.

Se ha descubierto que los ratones C3H/HeN macho pueden utilizarse en el ensayo de conversión de la fase telógena cuando se evalúan compuestos de ensayo antiandrógenos. Por tanto, el modelo se refiere a una modificación del ensayo existente de conversión de la fase telógena. Se utilizan ratones C3H/HeN macho de aproximadamente 7 semanas. Estos animales también se encuentran, de forma uniforme, en la fase telógena, como sus compañeras hembra. Sin embargo, después de afeitados, los andrógenos presentes de forma inherente en estos ratones macho inhiben la conversión de los folículos capilares a la fase anágena. Un antiandrógeno bloqueará este efecto androgénico y los folículos se convertirán a la fase anágena, como sus compañeras hembra.

EJEMPLO 10A El compuesto descrito en el ejemplo 1 se sometió a más ensayos utilizando el ensayo de conversión de la fase telógena modificada, como se describió anteriormente. El ensayo se llevó a cabo de la siguiente manera. Se utilizaron para el estudio ratones C3H/HeN macho de 6 a 7 semanas (Charles River Laboratories, Raleigh, NC). Se cortó el pelo de la región dorsal de los ratones antes del inicio del estudio. Sólo se seleccionaron ratones con la piel rosa, una indicación visual de que estaban en la fase telógena, para su inclusión en el estudio. El compuesto de ensayo se disolvió en un vehículo que consistía en transcutol, propilenglicol y etanol (2/2/6 v/v/v) para obtener una concentración de 1% p/v. Se aplicó tópicamente la dosis pertinente a la región dorsal recortada del ratón en un grupo de ensayo (7-10 ratones) en un volumen de 20 µL/cm2. Un segundo grupo de animales recibió solo el vehículo para servir como control. Los tratamientos se aplicaron dos veces diarias durante 4 semanas. Se observó el área de tratamiento y se calificó un dia sí y otro no para observar señales de crecimiento capilar. La respuesta de crecimiento capilar se cuantificó registrando, para cada animal, el día en que aparecieron por primera vez señales de crecimiento capilar en el área tratada. La primera señal de la fase anágena fue el oscurecimiento del color de la piel a medida que los melanocitos en los folículos empezaron a sintetizar melanina en preparación para la producción de cabellos pigmentados. Los ratones se observaron durante 35 días o más.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula: o una de sus sales, en el que: a) X1 representa halógeno, ciano, alcoxi C C6, haloalcoxi o haloalquilo; b) X2 no está presente, o representa halógeno, ciano, alcoxi C?-C6, haloalcoxi o haloalquilo; c) n representa un número entero de 1 a 4; d) R1 representa un sustituyente elegido entre el grupo que consiste en: hidrógeno ii halógeno, ii. ciano, ¡v. hidroxi, v. alquilo (C C12) opcionalmente sustituido, vi alquenilo (C2-C12) opcionalmente sustituido, vii alquinilo (C2-C 2) opcionalmente sustituido, viii. cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituido, ix. (cicloalquil(C3-C10))alquilo (CrC6), en el que los restos alquilo y cicloalquilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos, x. arilo (Cß-C10) opcionalmente sustituido, xi. aril (C6-C10)-alquilo (CrCß), en el que cada uno de los restos alquilo y arilo puede estar opcionalmente sustituido, xii. (CH2)Z-SR1, xiii. (CHzk-O-R1 xiv. (CH2)Z-NR1R2, xv. (CH2)z-COOR3, xvi. (CH2)z-CONR3R4, xvii. (CH2)z-NR4COR3, y xviii. (CH2)zOCOR3, d) z representa un número entero de 0 a 6, e) R3 representa un sustituyente elegido entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (CrC12), alquenilo (C2-C12), alquinilo (C2-C12), arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido y aril (C6-C10)-alquilo (CrC6), en el que los restos alquilo y arilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos, y f) R4 representa un sustituyente elegido entre el grupo que consiste en hidrógeno o alquilo (C C12).

2.- Un compuesto según la reivindicación 1 en el que X1 es halógeno o haloalquilo, y X2 no está presente.

3.- Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 en el que X1 es cloro o triflurometilo y está localizado en la posición 2 ó 6.

4.- Un compuesto según la reivindicación 1 , 2 ó 3 en el que n es 1.

5.- Un compuesto según la reivindicación 1 , 2, 3 ó 4 en el que R1 se elige entre el grupo que consiste en alquilo CrCß, alcoxi CrC6, halógeno, haloalquilo y haloalcoxi.

6.- Un compuesto según la reivindicación 1, elegido entre el grupo que consiste en: i) (±)-4-(4,4-d¡metil-2-oxo-tetrahidro-furan-3-iloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; ii) (R)-(+)-4-(4,4-dimetil-2-oxo-tetrahidro-furan-3-iloxi)-2-trifluorometil- benzonitrilo; iii) (S)-(-)4-(4,4-dimetil-2-oxo-tetrahidro-furan-3-iloxi)-2-trifluorometil- benzonitrilo; iv) (±)-4-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-iloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; v) (+)-4-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-iloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; y vi) (-)-4-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-iloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo.

7.- El (R)-(+)-4-(4,4-dimetil-2-oxo-tetrahidro-furan-3-iloxi}-2-trifluorometil-benzonitrilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

8.- Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, como una medicina.

9.- Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en la elaboración de un medicamento para inhibir la activación del receptor de andrógenos.

10.- Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en la elaboración de un medicamento para mejorar un trastorno elegido entre el grupo que consiste en cánceres dependientes de hormonas, hiperplasia benigna de la próstata, acné, hirsutismo, exceso de grasa, alopecia, síndrome premenstrual, cáncer de pulmón, pubertad precoz, osteoporosis, hipogonadismo, disminución de la masa muscular relacionada con el envejecimiento, y anemia.

11.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, mezclado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

12.- Una formulación farmacéutica tópica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, mezclado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adecuada para la aplicación dérmica.

13.- Un artículo manufacturado que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, envasado para su distribución al por menor, que informa al consumidor de cómo utilizar el compuesto para mejorar un trastorno elegido entre el grupo que consiste en acné, alopecia y piel aceitosa.

14.- Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivinidicaciones 1-7 en la elaboración de un medicamento para mejorar un trastorno elegido entre el grupo que consiste en alopecia, exceso de grasa e hirsutismo.

15.- El (±)-4-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-iloxi)-2-trifluorometil-benzonltrilo, o una de sus sales.