MX2007001248A - Moduladores de androgenos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere al compuesto 4-(2-metoxi-fenoxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo, su uso como modulador de androgenos y a composiciones farmaceuticas que contienen este compuesto.

Description

MODULADORES DE ANDRÓGENOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un nuevo fenoxibenzonitrilo y a su uso como un modulador del receptor de andrógenos. Otros aspectos de la invención se refieren al uso de este compuesto para disminuir la secreción de sebo y para estimular el crecimiento del pelo. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La alopecia, o calvicie, es un problema común que la ciencia médica aún no ha aliviado. Aunque los andrógenos están asociados con la calvicie, el mecanismo fisiológico por el que sucede la pérdida del pelo es desconocido.

Sin embargo, se sabe que el crecimiento del pelo está alterado en individuos que padecen alopecia. El pelo no crece continuamente sino que experimenta ciclos de actividad que implican crecimiento, reposo y muda. El cuero cabelludo humano contiene normalmente de 100.000 a 350.000 fibras o ejes capilares, que experimentan metamorfosis en tres distintas fases: (a) durante la fase de crecimiento (anágeno) el folículo (es decir, la raíz del pelo) penetra profundamente en la dermis dividiéndose rápidamente las células del folículo y diferenciándose en el proceso de sintetizado de queratina, el componente predominante del pelo. En seres humanos sin calvicie, esta fase de crecimiento dura de uno a cinco años; (b) la fase de transición (catágeno) está marcada por el cese de la mitosis y dura de dos a tres semanas; y (c) la fase de reposo (telógeno) en la que el pelo se retiene en el cuero cabelludo durante hasta 12 semanas, hasta que se desplaza por nuevo crecimiento folicular desde el cuero cabelludo que está debajo.

En seres humanos, este ciclo de crecimiento no está sincronizado. Un individuo tendrá miles de folículos en cada una de estas tres fases. Sin embargo, la mayoría de los folículos cabelludos estará en fase anágeno. En adultos jóvenes y sanos, la proporción anágeno a telógeno puede ser tan elevada como 9 a 1. En individuos con alopecia, esta proporción se reduce hasta tan baja como 2:1. La alopecia androgénica surge de la activación de una sensibilidad congénita a hormonas androgénicas en circulación. Es el tipo más común de alopecia. Afecta tanto a hombres (50%) como a mujeres (30%), principalmente de origen caucasiano. Los cambios graduales en la anchura y longitud del eje del pelo se experimentan con el tiempo y según aumenta la edad, de forma prematura en algunos. El pelo terminal se convierte gradualmente en pelo velloso, incoloro, fino, y corto. Como consecuencia, cuando los hombres están en los 20 y las mujeres en los 30 y 40, empiezan a observar que su pelo está volviéndose más fino y más corto. En hombres, la mayoría de la pérdida del pelo sucede en la coronilla de la cabeza. Las mujeres experimentan un adelgazamiento en todo su cuero cabelludo. Como se ha analizado anteriormente, la proporción anágeno a telógeno se reduce significativamente, provocando menos crecimiento cabelludo. El minoxidil, un agente de apertura de los canales de potasio, promueve el crecimiento del pelo. El minoxidil está disponible en el mercado en los Estados Unidos con el nombre comercial, Rogaine®. Aunque se desconoce el mecanismo exacto de acción del minoxidil, su impacto sobre el ciclo de crecimiento del pelo está bien documentado. El minoxidil promueve el crecimiento del folículo cabelludo y aumenta el periodo de tiempo en que el folículo está en fase anágeno (es decir, aumenta la proporción anágeno a telógeno).

Aunque el minoxidil promueve el crecimiento del pelo, la eficacia cosmética de este crecimiento puede variar enormemente. Por ejemplo, Roenigk presentó los resultados de un ensayo clínico que implicaba 83 hombres que usaron una solución tópica de minoxidil al 3% durante un periodo de 19 meses. Sucedió crecimiento del cabello en el 55% de los sujetos. Sin embargo, sólo el 20% de los sujetos consideró que el crecimiento era cosméticamente relevante. (Clin. Res., 33, N° 4, 914A, 1985). Tosti informó de un re-crecimiento cosméticamente aceptable en el 18,1% de sus sujetos. (Dermatológica. 173, N° 3, 136-138, 1986). Por tanto, existe la necesidad en la técnica de compuestos que tengan la capacidad de producir proporciones más elevadas de crecimiento cabelludo cosméticamente aceptable en pacientes con alopecia. SUMARIO DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se ha descubierto un nuevo fenoxibenzonitrilo. Este compuesto, sus sales, hidratos, solvatos, y profármacos del mismo, pueden representarse por la siguiente Fórmula I. También puede mencionarse como 4-(2-metoxi-fenoxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo.

El compuesto de Fórmula I es un modulador del receptor de andrógenos. Tiene afinidad por el receptor de andrógenos y causará un efecto biológico uniéndose al receptor. Típicamente, funcionará como antagonista. En realizaciones seleccionadas, puede funcionar como agonista selectivo de tejido. El compuesto puede usarse para tratar, o aliviar, afecciones asociadas con una activación inapropiada del receptor de andrógenos. Los ejemplos de dichas afecciones incluyen, aunque sin limitación, acné, secreción de sebo en exceso, alopecia androgénica, cánceres dependientes de hormonas tales como cáncer de próstata, e hirsutismo. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto, en una cantidad eficaz para modular la activación del receptor de andrógenos. En una realización adicional, la invención se refiere a un artículo de fabricación que contiene el compuesto, envasado para una distribución al por menor, junto con instrucciones que informan al consumidor de cómo usar el compuesto para aliviar una afección asociada con la activación inapropiada del receptor de andrógenos. Una realización adicional se refiere al uso de un compuesto como agente de diagnóstico para detectar la activación inapropiada del receptor de andrógenos. En una realización adicional, el compuesto se usa de forma tópica para inducir y/o estimular el crecimiento del pelo y/o para ralentizar la pérdida del pelo. El compuesto también puede usarse de forma tópica en el tratamiento de exceso de sebo y/o de acné. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los títulos de este documento se están utilizando sólo para agilizar la revisión del lector. No deben entenderse como limitantes de la invención o las reivindicaciones de ningún modo. Definiciones y Ejemplificación Como se usa en toda esta solicitud, incluyendo las reivindicaciones, los siguientes términos tienen los significados definidos a continuación, salvo que se indique específicamente de otro modo. El plural y el singular deben tratarse de forma intercambiable, salvo si se indica el número: a. "andrógeno" se refiere a testosterona y sus precursores y metabolitos, y andrógenos reducidos en 5-alfa, incluyendo aunque sin limitación dihidrotestosterona. Andrógeno se refiere a andrógenos de los testículos, glándula suprarrenal, y ovarios, así como todas las formas de andrógenos naturales, sintéticos y sustituidos o modificados. b. "farmacéuticamente aceptable" significa adecuado para su uso en mamíferos. c. "sales" pretende referirse a sales farmacéuticamente aceptables y sales adecuadas para su uso en procesos industriales, tales como la preparación del compuesto. d. "sales farmacéuticamente aceptables" pretende referirse a "sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables". e. "sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables" pretende aplicarse a cualquier sal de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicas del compuesto base representado por la Fórmula I o cualquiera de sus intermedios. Los ácidos inorgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, y fosfórico y sales metálicas acidas tales como monohidrogenoortofosfato sódico, e hidrogenosulfato potásico. Los ácidos orgánicos ilustrativos, que forman sales adecuadas incluyen los ácidos mono, di, y tricarboxílícos. Los ilustrativos de dichos ácidos son, por ejemplo, ácido acético, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, benzoico, hidroxibenzoico, fenilacético, cinnámico, salicílico, 2-fenoxibenzoico, p-toluenosulfónico, y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico y ácido 2-hidroxietanosulfónico. Dichas sales pueden existir en forma hidratada o sustancialmente anhidra. En general, las sales de adición de ácidos de estos compuestos son solubles en agua y diversos disolventes orgánicos hidrófilos, y que en comparación con sus formas de base libre, generalmente muestran mayores puntos de fusión, f. "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo para producir el compuesto parental de la formula anterior, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre. Se proporciona un análisis minucioso en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 del A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutícal Association and Pergamon Press, 1987, que se incorporan ambos en este documento como referencia. g. "compuesto de Fórmula I", "compuestos de la invención", "compuesto", y "compuestos" se usan de forma intercambiable en toda la solicitud y deben tratarse como sinónimos. h. "paciente" se refiere a animales de sangre caliente tales como, por ejemplo, cobayas, ratones, ratas, jerbos, gatos, conejos, perros, monos, chimpancés, macacos cola de muñón, y seres humanos. i. "tratar" se refiere a la capacidad del compuesto de mitigar, aliviar, o ralentizar la progresión de la enfermedad (o afección) del paciente o cualquier daño tisular asociado con la enfermedad. El compuesto de la presente invención puede existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la presente invención. El compuesto también puede existir en uno o más estados cristalinos, es decir polimorfos, o pueden existir como sólidos amorfos. Todas estas formas se incluyen en las reivindicaciones.

Síntesis El compuesto de Fórmula I puede prepararse usando los procedimientos conocidos en la técnica para la preparación de éteres. Se hace referencia a la Solicitud de Patente Europea Número 58932, publicada el 1 de septiembre de 1982, cuyos contenidos se incorporan por la presente como referencia para una descripción de dichas reacciones. El siguiente Esquema I proporciona una visión de conjunto de una de dichas técnicas: ESQUEMA I Como se ha representado anteriormente, uno de los materiales de partida es el alcohol representado por la estructura 1. Este alcohol se conoce en la técnica y puede adquirirse de fuentes comerciales conocidas. Como alternativa puede prepararse como se describe en la bibliografía. El otro material de partida es el 4-fluoro-benzonitrilo representado por la estructura 2. Este benzonitrilo es conocido en la técnica y puede sintetizarse como se describe en la Solicitud de Patente Japonesa Número 01097937.

La sustitución nucleófila representada anteriormente puede realizarse como se sabe en la técnica. El alcohol de estructura 1 se pone en contacto con un ligero exceso de una base, tal como hidruro sódico, í-butóxido potásico, carbonato potásico, etc., para producir un ion alcóxído. La reacción se realiza en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, en una atmósfera inerte (típicamente nitrógeno) a una temperatura de aproximadamente 0°C. El alcohol se agita con la base durante un periodo de tiempo que varía de 5 a 60 minutos. Después se añade un equivalente del 4-fluoro-benzonitrilo de estructura 2 al medio de reacción y se agitan los reactivos durante un periodo de tiempo suficiente para permitir que el ion alcóxido desplace el flúor del benzonitrilo. Esto típicamente dura de 30 minutos a 24 horas. La reacción típicamente se deja calentar a temperatura ambiente. El producto deseado de Fórmula I puede recuperarse por extracción, evaporación, u otras técnicas conocidas en la técnica. Después puede purificarse opcionalmente por cromatografía, recristalización, destilación, u otras técnicas conocidas en la técnica. Como apreciarían los especialistas en la técnica, algunos de los procedimientos útiles para la preparación de dichos compuestos, como se ha analizado anteriormente, pueden requerir la protección de una funcionalidad particular, por ejemplo, para evitar la interferencia por dicha funcionalidad en reacciones en otros sitios en la molécula o para conservar la integridad de dicha funcionalidad. La necesidad, y tipo de dicha protección se determina fácilmente por los especialistas en la técnica, y variará dependiendo de, por ejemplo, la naturaleza de la funcionalidad y las condiciones del procedimiento de preparación seleccionado. Véase, por ejemplo, T.W. Greene, Protective Groups in Orqanic Svnthesis. John Wíley & Sons, Nueva York, 1991.

El compuesto de esta invención puede formar sales con aniones farmacéuticamente aceptables. Todas estas sales están en el alcance de esta invención y pueden prepararse por procedimientos convencionales tales como combinando las entidades acidas y básicas, habitualmente en una proporción estequiométrica, en un medio acuoso, no acuoso o parcialmente acuoso, según sea apropiado. Las sales se recuperan por filtración, por precipitación con un no disolvente seguido de filtración, por evaporación del disolvente o, en el caso de soluciones acuosas, por liofilización, según sea apropiado. El compuesto se obtiene en forma cristalina de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica, tales como por disolución en un disolvente o disolventes apropiados tales como etanol, hexanos o mezclas de agua/etanol. Usos Médico y Cosmético El compuesto es un modulador del receptor de andrógenos. Puede usarse para aliviar afecciones asociadas con la activación inapropiada del receptor de andrógenos. Más específicamente, el compuesto es un antagonista de andrógenos y puede usarse para tratar, o aliviar cánceres dependientes de hormonas tales como carcinomas de próstata, hiperplasia benigna de la próstata, acné, hírsutismo, exceso de sebo, alopecia, hipertricosis, pubertad precoz, prostatomegalia, virilización, y síndrome del ovario poliquístico. Para mostrar las propiedades terapéuticas descritas anteriormente, el compuesto debe administrarse en una cantidad suficiente para modular la activación del receptor de andrógenos. Esta cantidad puede variar dependiendo de la enfermedad/afección particular que se está tratando, la gravedad de la enfermedad/afección del paciente, el paciente, el compuesto particular que se está administrando, la vía de administración, y la presencia de otras patologías subyacentes en el paciente, etc. Cuando se administra sistémícamente, el compuesto típicamente muestra su efecto a un intervalo de dosificación de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día para cualquiera de las enfermedades o afecciones enumeradas anteriormente. Puede ser deseable la administración diaria repetitiva y variará de acuerdo con las condiciones resumidas anteriormente. El compuesto puede administrarse por una diversidad de vías. Puede administrarse por vía oral. El compuesto también puede administrarse por vía parenteral (es decir, por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, o intratecal), por vía rectal, o de forma tópica. En una realización típica, el compuesto se administra de forma tópica.

La administración tópica es especialmente apropiada para el hirsutismo, alopecia, acné y exceso de sebo. La dosis variará, pero como una directriz general, el compuesto estará presente en un vehículo dermatológicamente aceptable en una cantidad de aproximadamente el 0,01 al 50% p/p, y más típicamente de aproximadamente el 0,1 al 10% p/p. La preparación dermatológica se aplicará al área afectada de 1 a 4 veces al día. "Dermatológicamente aceptable" se refiere a un vehículo que puede aplicarse a la piel o el pelo, y que permitirá que el fármaco se difunda al sitio de acción. Más específicamente, se refiere al sitio donde se desea la inhibición de la activación de un receptor de andrógenos. En una realización adicional, el compuesto se usa de forma tópica para mitigar la alopecia, especialmente la alopecia androgénica. Los andrógenos tienen un efecto profundo tanto sobre el crecimiento del cabello como sobre la pérdida del cabello. En la mayoría de los sitios del cuerpo, tales como la piel de la barba y la piel púbica, los andrógenos estimulan el crecimiento de pelo prolongando la fase de crecimiento del ciclo del pelo (anágeno) y aumentando el tamaño del folículo. El crecimiento del cabello en el cuero cabelludo no requiere andrógenos pero, paradójicamente, los andrógenos son necesarios para la calvicie en el cuero cabelludo en individuos genéticamente predispuestos (alopecia androgénica) donde hay una disminución progresiva de la duración de anágeno y en el tamaño del folículo del pelo. La alopecia androgénica también es común en mujeres donde habitualmente se presenta como una pérdida difusa del cabello en lugar de mostrar el patrón observado en hombres. Aunque el compuesto se usará más típicamente para aliviar la alopecia androgénica, la invención no se limita a esta afección específica. El compuesto puede usarse para aliviar cualquier tipo de alopecia. Los ejemplos de alopecia no androgénica incluyen alopecia areata, alopecia debida a radioterapia o quimioterapia, alopecia cicatrizante, alopecia relacionada con el estrés, etc. Como se usa en esta solicitud, "alopecia" se refiere a la pérdida parcial o completa del cabello en el cuero cabelludo. Por tanto, el compuesto puede aplicarse de forma tópica al cuero cabelludo y al cabello para prevenir, o aliviar la calvicie. Además, el compuesto puede aplicarse de forma tópica para inducir o promover el crecimiento del cabello en el cuero cabelludo. En una realización adicional de la invención, el compuesto se aplica de forma tópica para evitar el crecimiento de pelo en áreas donde po se desea el crecimiento del pelo. Uno de dichos usos será aliviar el hirsutismo. El hirsutismo es el crecimiento excesivo de pelo en áreas que típicamente no tienen pelo (es decir, la cara de una mujer). Dicho crecimiento inapropíado del pelo sucede más comúnmente en mujeres y se observa frecuentemente en la menopausia. La administración tópica de los compuestos aliviará está afección que conduce a una reducción, o eliminación de este crecimiento inapropiado o no deseado de pelo.

El compuesto también puede usarse de forma tópica para disminuir la producción de sebo. El sebo está compuesto de triglicéridos, esteres de cera, ácidos grasos, esteres de esterol y escualeno. El sebo se produce en las células acinares de las glándulas sebáceas y se acumula según envejecen estas células. En la madurez, las células acinares se lisan, liberando el sebo en el conducto luminal de modo que puede depositarse en la superficie de la piel. En algunos individuos, se secreta una cantidad excesiva de sebo sobre la piel. Esto puede tener varias consecuencias adversas. Puede exacerbar el acné, ya que el sebo es la fuente principal de alimento para Propionbacterium acnés, el agente causante del acné. Puede causar que la piel tenga un aspecto grasiento, típicamente considerado cosméticamente poco atractivo. La formación de sebo está regulada por factores de crecimiento y una diversidad de hormonas, incluyendo los andrógenos. El mecanismo celular y molecular por el que los andrógenos ejercen su influencia sobre la glándula sebácea no se ha dilucidado completamente. Sin embargo, la experiencia clínica documenta el impacto que los andrógenos tienen sobre la producción de sebo. La producción de sebo aumenta significativamente durante la pubertad, cuando los niveles de andrógenos están más altos. Los anti-andrógenos, tales como finasteride, han demostrado disminuir la secreción de andrógenos. Para información adicional sobre la producción de sebo y el papel de los andrógenos en el metabolismo cutáneo, véase Moshell y col, Progress in Dermatology, vol. 37, N° 4, Dic. 2003. Por tanto, el compuesto inhibe la secreción de sebo y reduce la cantidad de sebo sobre la superficie de la piel. El compuesto puede usarse para tratar una diversidad de enfermedades dérmicas tales como acné o dermatitis seborreica.

Además de tratar enfermedades asociadas con el exceso de producción de sebo, el compuesto también puede usarse para conseguir un efecto cosmético. Algunos consumidores creen que padecen de glándulas sebáceas super-activas. Sienten que su piel está aceitosa y por tanto poco atractiva. Estos individuos pueden utilizar el compuesto de Fórmula I para disminuir la cantidad de sebo sobre su piel. Disminuyendo la secreción de sebo se aliviará la piel aceitosa en individuos afectados con dichas afecciones. Co-Administración En una realización adicional de la invención, el compuesto puede coadministrarse con otros compuestos para potenciar adicionalmente su actividad, o para minimizar efectos secundarios potenciales. Por ejemplo, se sabe que agentes de apertura de canales de potasio, tales como minoxidil, estimulan el crecimiento del pelo e inducen anágeno. Los ejemplos de otros agentes de apertura de canales de potasio incluyen (3S,4R)-3,4-dihidro-4-(2,3-dih¡dro-2-metil-3-oxopiridazin-6-il)oxi-3-hidroxi-6-(3-hidroxifenil)sulfon¡l-2,2,3-trimetil-2H-benzo[b]pirano, diaxozido, y P1075 que está bajo desarrollo por Leo Pharmaceuticals. Dichos compuestos se pueden co-administrar con el compuesto de Fórmula I para aliviar la alopecia. También se sabe que la hormona tiroidea estimula el crecimiento de pelo. Reemplazos de hormona tiroidea sintética (es decir, tiromiméticos) también han demostrado estimular el crecimiento de pelo. Dichos tiromiméticos se han descrito en la bibliografía previamente. Se hace referencia a la Solicitud de Patente Europea N° 1262177, cuyos contenidos se incorporan por la presente como referencia, para un análisis de dichos compuestos y su uso para aliviar la alopecia. Un compuesto particular de interés es 2-{4-[3-(4-fluoro-bencil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-feníl}-2 - - [1 ,2,4]triazina-3,5-diona. Dichos compuestos pueden co-administrarse con el compuesto de Fórmula I para aliviar la alopecia. Los anti-andrógenos pueden funcionar por varios mecanismos diferentes. Por ejemplo, algunos compuestos bloquean la conversión de testosterona en 5-a-dihidrotestosterona, que es responsable del efecto biológico en muchos tejidos. Los inhibidores de la 5-alfa-reductasa, tal como finasteride, han demostrado estimular el crecimiento de pelo y disminuir la producción de sebo. El finasteride está disponible en el mercado en Merck con el nombre comercial Propecia®. Los ejemplos de otros inhibidores de la 5-a-reductasa incluyen dutasteride (Glaxo Smithkiine). Dichos compuestos pueden co-administrarse con el compuesto de Fórmula I para aliviar la alopecia y/o para disminuir la producción de sebo. Los inhibidores de la proteína quinasa C también han demostrado estimular el crecimiento del pelo e inducir anágeno. La calfostina C, que es un inhibidor selectivo de proteína quinasa C, ha demostrado inducir anágeno. Otros inhibidores selectivos de proteína quínasa C, tales como hexadecilfosfocolina, cloruro de palmitoil-DL-camitina, y sulfato de polimixina B también han demostrado inducir anágeno. [Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 2000 mayo-agosto; 13(3-4): 133-42]. Puede co-administrarse cualquiera de dichos inhibidores de proteína quinasa C con el compuesto de Fórmula I para aliviar la alopecia. Las inmunofilinas son una familia de proteínas citoplásmicas. Sus ligandos incluyen ciclosporina, y FK506. Se obtienen de hongos y se desarrollaron principalmente para sus potentes propiedades inmunosupresoras. La ciclosporina se une a las proteínas, ciclofilinas, mientras que FK506 se une a proteínas de unión a FK (FKBP). Todos estos compuestos han demostrado estimular el crecimiento del pelo e inducen anágeno. Cualquiera de dichos ligandos de inmunofilina pueden coadministrarse con el compuesto de Fórmula I para aliviar la alopecia. Inicialmente se evaluaron inhibidores de la acil CoA colesterol acil transferasa (ACAT) para el tratamiento de niveles elevados de colesterol en suero. Posteriormente se descubrió que estos compuestos disminuyen la producción de sebo (Patente de Estados Unidos N° 6.133.326). Cualquiera de dichos inhibidores de ACAT puede co-administrarse con el compuesto de Fórmula I para disminuir la producción de sebo, aliviar la piel aceitosa, etc. Los antibióticos, tales como tetraciclina y clindamicina, se han usado para aliviar el acné. El antibiótico erradica el microorganismo, Propionbacterium acnés, que conduce a una reducción en el acné del paciente. El compuesto de Fórmula I puede co-administrarse con cualquier antibiótico adecuado para el tratamiento del acné. Los retínoides, tales como la isotretinoína, han demostrado disminuir la producción de sebo y se usan para tratar el acné. Estos retinoides pueden coadministrarse con el compuesto de Fórmula I para disminuir la producción de sebo y/o para tratar el acné. El estrógeno y la progesterona han demostrado cada uno disminuir la producción de sebo. Estos compuestos, o cualquier agonista sintético de dichos compuestos, pueden co-administrarse con el compuesto de Fórmula I para disminuir la producción de sebo. Como se usa en esta solicitud, co-administrado se refiere a administrar el compuesto de Fórmula I con un segundo agente medicinal, que tiene típicamente un mecanismo diferente de acción, usando un régimen de dosificación que promueve el resultado deseado. Esto puede referirse a dosificación simultánea, dosificación en diferentes momentos durante un único día, o incluso dosificación en diferentes días. Los compuestos pueden administrarse por separado o pueden combinarse en una única formulación. A continuación se describen técnicas para preparar dichas formulaciones. Formulaciones Si se desea, el compuesto puede administrarse directamente sin ningún vehículo. Sin embargo, para facilitar la administración, típicamente se formulará en vehículos farmacéuticos. Asimismo, más típicamente se formulará en vehículos dermatológicos, o cosméticos. En esta solicitud las expresiones "vehículo dermatológico" y vehículo "cosmético" se están usando de forma intercambiable. Se refieren a formulaciones diseñadas para la administración directamente a la piel o el pelo. Las composiciones farmacéuticas y cosméticas pueden fabricarse utilizando técnicas conocidas en la técnica. Típicamente se mezclará una cantidad eficaz del compuesto con un vehículo farmacéutica/cosméticamente aceptable. Para administración oral, el compuesto puede formularse en preparaciones sólidas o líquidas tales como cápsulas, pildoras, comprimidos, grageas, productos fundidos, polvos, suspensiones, o emulsiones. Las formas de dosificación unitaria sólidas pueden ser cápsulas del tipo de gelatina habituales que contienen, por ejemplo, tensíoactivos, lubricantes y cargas inertes tales como lactosa, sacarosa, y almidón de maíz o pueden ser preparaciones de liberación sostenida. En otra realización, el compuesto de Fórmula I puede hacerse en comprimidos con bases de comprimidos convencionales tales como lactosa, sacarosa, y almidón de maíz en combinación con aglutinantes, tales como goma arábiga, almidón de maíz, o gelatina, agentes disgregantes tales como almidón de patata o ácido algínico, y un lubricante tal como ácido esteárico o estearato de magnesio. Las preparaciones líquidas se preparan disolviendo el ingrediente activo en un disolvente farmacéuticamente aceptable acuoso o no acuoso, que también puede contener agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, y agentes conservantes que son conocidos en la técnica. Para administración parenteral, el compuesto puede disolverse en un vehículo farmacéutico fisiológicamente aceptable y administrarse como una solución o una suspensión. Los vehículos farmacéuticos adecuados ilustrativos son agua, solución salina, soluciones de dextrosa, soluciones de fructosa, etanol, o aceites de origen animal, vegetal, o sintético. El vehículo farmacéutico también puede contener conservantes, tampones, etc., como se sabe en la técnica. Cuando el compuesto se administra por vía intratecal, también puede disolverse en fluido cefalorraquídeo como se sabe en la técnica. El compuesto de esta invención típicamente se administrará de forma tópica. Como se usa en este documento, tópica se refiere a la aplicación de los compuestos (y vehículo opcional) directamente a la piel y/o pelo. La composición tópica de acuerdo con la presente invención puede estar en forma de soluciones, lociones, pomadas, cremas, ungüentos, liposomas, pulverizaciones, geles, espumas, barras de bola, o cualquier otra formulación usada de forma rutinaria en dermatología. Por tanto, una realización adicional se refiere a composiciones cosméticas o farmacéuticas, en particular composiciones dermatológicas, que contienen el compuesto. Dichas composiciones dermatológicas contendrán del 0,001% al 10% p/p del compuesto en mezcla con un vehículo dermatológicamente aceptable, y más típicamente del 0,1 al 5% p/p del compuesto. Dichas composiciones típicamente se aplicarán de 1 a 4 veces al día. Se hace referencia a Reminqton's Pharmaceutical Science, Edición 17, Mack Publishing Co., Easton, PA para un análisis de cómo preparar dichas formulaciones. Las composiciones de acuerdo con la invención también pueden estar constituidas de preparaciones sólidas que constituyen jabones o barritas limpiadoras. Estas composiciones se preparan de acuerdo con los procedimientos habituales. El compuesto también puede usarse para el pelo en forma de soluciones acuosas, alcohólicas o acuosas-alcohólicas, o en forma de cremas, geles, emulsiones o espumas, o como alternativa en forma de composiciones en aerosol que también comprenden un propulsor a presión. La composición de acuerdo con la invención también puede ser una composición de cuidado del cabello, y en particular un champú, una loción acondicionadora del cabello, una loción de tratamiento, una crema o gel de peinado, una composición colorante, una loción o gel para prevenir la caída del cabello, etc. Las cantidades de los diversos constituyentes en las composiciones dermatológicas de acuerdo con la invención son las usadas de forma convencional en los campos considerados. Los agentes medicinales y cosméticos que contienen el compuesto típicamente se envasarán para su distribución al por menor (es decir un artículo de fabricación o un kit). Dichos artículos se etiquetarán y envasarán de un modo para enseñar al paciente cómo usar el producto. Dichas instrucciones incluirán la afección a tratar, duración de tratamiento, programa de dosificación, etc. El compuesto de Fórmula I también puede mezclarse con cualquier vehículo inerte y utilizarse en ensayos de laboratorio para determinar la concentración de los compuestos en el suero, orina, etc., del paciente como se sabe en la técnica. El compuesto también puede usarse como herramienta de investigación. Aunque la invención se ha descrito junto con realizaciones específicas de la misma, se entenderá que se pueden hacer modificaciones adicionales y esta solicitud pretende cubrir cualquier variación, usos, o adaptaciones de la invención siguiendo, en general, los principios de la invención e incluyendo las desviaciones de la presente descripción que surjan de la práctica conocida o habitual en la técnica a la que se refiere la invención. Los siguientes ejemplos y datos biológicos se presentan para ilustrar adicionalmente la invención. Esta descripción no debe entenderse como limitante de la invención de ninguna manera.

EJEMPLOS EJEMPLO 1A 4-(2-Metoxi-fenox¡)-2-trifluorometil-benzonitrílo A un minitubo de reacción de bloqueo de Bohdan que contenía una solución de 4-fluoro-2-(trifluorometil)-benzonitrilo (0,25 mmol) y 2-metoxi-fenol (0,25 mmol) en dimetilformamida "DMF" anhidra (1 ,25 ml) se le añadió 1 ml de una suspensión de hidruro sódico 0,85 M (dispersión al 60% en aceite mineral) en DMF anhidra (3,4 eq., 0,85 mmol). El minitubo de bloqueo de Bohdan se tapó y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas ("h"). Se añadieron 500 microlitros "µl" de metanol y 210 mg de resina macroporosa de ácido tósico "MP-TsOH" (4,07 mmol/g, 3,4 eq., 0,85 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 20 h. Se filtró la reacción, lavando bien los sólidos con metanol, y se concentró utilizando una rejilla de purga con nitrógeno y después un evaporador rotatorio, Genevac HT-12. Se purificó la muestra por HPLC en fase inversa (BHK 30x100 mm ODS-O/B C18 5 µm; A=acetonitrilo/propanol al 3%, B=agua/1 -propanol al 3%; 0-6,5 minutos: 15% de A, 85% de B, 6,5-10,5 minutos: 100% de A). EM: 294,16 (M+1 para C?5H10F3NO2); TR 3,74, Pureza: 100 CLEM: columna Atlantis C18 50 mm x 4,6 mm, 3 mm (Disolvente: A=Agua p/ Ácido Fórmico 0,005 M; B=Acetonitrilo p/ Ácido Fórmico 0,005 M, Procedimiento: 0-3 minutos: 85% de A, 15% de B; 3-5,1 minutos: 2% de A, 98% de B; 5,1-7 minutos: 85% de A, 15% de B.

EJEMPLO 1B Este ejemplo ilustra una preparación alternativa de 4-(2-metoxi-fenox¡)-2-trifluorometil-benzonitrilo. A 500 ml de acetonitrilo se le añadieron 36,7 gramos ("g") de 4-fluoro-2-(trifluorometil)-benzonitrilo, 30 g de carbonato potásico, y 22 g de 2-metoxi-fenol. La mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente 5,5 h. Se realizó RMN en el procedimiento que mostró 4-fluoro-2-(trifluorometil)-benzonitrilo al -15% y 2-metoxi-fenol al 10%. Se añadió 1 ml adicional de 2-metoxi-fenol y se agitó la mezcla a reflujo durante 2 h adicionales (aproximadamente). La mezcla se enfrió hasta aproximadamente 30°C, se filtró, se lavó con acetonitrilo y condensó hasta un aceite. La HRMN mostró aproximadamente un 6% del nitrilo sin reaccionar en este producto. La mañana siguiente el producto se puso en contacto con 500 ml de acetonitrilo, 1 ,2 ml de 2-metoxi-fenol, 1 ,8 g de carbonato potásico y se calentó a reflujo durante 5 horas adicionales. Después se añadieron 100 ml de heptano y la mezcla se enfrió hasta 20°C y se filtró. El filtrado se lavó dos veces con 30 ml de acetonitrilo y se condensó hasta un aceite que solidificó en reposo. El sólido se suspendió en 50 ml de alcohol isopropílico/agua 1 :1. Se secó a 50°C durante 3 horas dando el producto. HPLC 99,87% CHN Teórico: C, 61 ,44; H, 3,44; N, 4,78. Encontrado: C, 61 ,28; H, 3,36; N, 4,75 EM: 294 (M+1 para C?5H?0F3NO2) EJEMPLO 2 El compuesto de Fórmula I tiene afinidad por el receptor de andrógenos. Esta afinidad se ha demostrado usando el receptor humano. La siguiente descripción describe cómo se realizó el ensayo.

Se realizaron ensayos de unión competitiva en extractos de hAR generados por Sf9 infectadas por baculovirus en presencia o ausencia de diferentes concentraciones de agente de ensayo y una concentración fija de 3H-dihidrotestosterona (3H-DHT) como marcador. Este procedimiento de ensayo de unión es una modificación de un protocolo previamente descrito (Liao S., y col. J. Steroid Biochem. 20:11-17 1984). En resumen, se incuban concentraciones progresivamente decrecientes de los compuestos en presencia de extracto de hAR (Chang y col. P.N.A.S. Vol. 89, pág. 5546-5950, 1992), hidroxilapatita, y 3H-DHT 1 nM durante una hora a 4°C. Posteriormente, las reacciones de unión se lavan tres veces para retirar completamente el exceso de 3H-DHT no unido. Se determinan los niveles de 3H-DHT unido a hAR en presencia de los compuestos (es decir, unión competitiva) y se comparan con niveles de unión cuando no está presente el competidor (es decir, unión máxima). La afinidad de unión del compuesto al hAR se expresa como la concentración de compuesto a la que se inhibe la mitad de la unión máxima. La siguiente Tabla I proporciona los resultados que se obtuvieron para el compuesto (los datos presentados son la media de múltiples ensayos como se muestra a continuación).

EJEMPLO 3 Se determinó la capacidad del compuesto de antagonizar los efectos de los andrógenos sobre el receptor de andrógenos en un ensayo de células completas como se describe inmediatamente a continuación. Procedimiento experimental para un ensayo celular de antagonistas de AR Línea celular: MDA-MB453-MMTV clon 54-19. Esta línea celular es una línea celular transfectada estable con la célula antecedente MDA-MB453 (una línea celular de tumor de mama humano que expresa el receptor de andrógenos). Primero se clonó un promotor mínimo de MMTV que contiene ARE delante de un gen informador de la lucíferasa de luciérnaga. Después se clonó la cascada en el vector de transfección pUV120puro. Se usó el procedimiento de electroporación para transfectar la célula MDA-MB-453. Se seleccionó una línea celular estable resistente a puromicína. Medios de cultivo y reactivos: Medio de cultivo: DMEM (glucosa elevada, Gibco N° cat. 11960-044), FBS al 10%, y L-glutamina al 1% Medio de siembra en placa: DMEM (libre de rojo fenol), suero HyClone tratado con carbón vegetal al 10%, L-glutamina al 1% Medio de ensayo: DMEM (libre de rojo fenol), suero HyClone tratado con carbón vegetal al 1%, L-glutamina al 1 %, y penicilina/estreptomicina al 1% Tampón de luciferasa 3X: beta-mercaptoetanol al 2%, ATP al 0,6%, luciferina al 0,0135% en tampón de lisis celular Procedimiento de ensayo: 1. Las células se mantienen en medio de cultivo dividiéndose las células cuando alcanzan una confluencia del 80-90% 2. Para ensayar los compuestos, se siembran 10.000 células/pocilio en una placa de cultivo celular de 96 pocilios opaca en 100 µl/pocillo de medio de siembra en placa, se cultivan durante una noche a 37°C en una incubadora de cultivo celular 3. Se retira cuidadosamente el medio de siembra en placa, después se añaden 80 µl/pocillo de medio de ensayo pre-calentado, se añaden 10 µl/pocillo de compuesto de ensayo (concentración final a 1000 nM, 200 nM, 40 nM, 8 nM, 1 ,6 nM, y 0,32 nM), se incuba a 37°C durante 30 minutos 4. Se añaden 10 µl/pocillo de DHT recién preparada (concentración final a 100 pM) a cada pocilio, se incuba a 37°C durante 17 horas (durante una noche) 5. Se añaden 50 µl/pocillo de tampón de luciferasa 3X, se incuba a temperatura ambiente durante 5 minutos, después se recuenta en un Luminómetro La inducción en el n° de veces sobre el fondo por DHT 100 pM en ausencia de compuestos de ensayo se normalizó como el 100% y el resultado experimental se expresa como un porcentaje de inhibición por los compuestos de ensayo. Los resultados obtenidos con el compuesto se describen a continuación en la Tabal lll. Los resultados se presentan como la media de múltiples ensayos como se describe a continuación (los números de ensayo se indican en la nota al pie).

EJEMPLO 4 Modelo Animal para la Inhibición de Producción de Sebo Luderschmidt y col describen un modelo animal para ensayar si los compuestos son capaces de modular la secreción de sebo. Arch. Derm. Res. 258, 185-191 (1977). Este modelo usa hámster sirios macho, cuyas orejas contienen glándulas sebáceas. El producto del Ejemplo 1 se exploró en este modelo. El ensayo de la inhibición de sebo se realizó de la siguiente manera. Se introdujeron hámster sirios macho de 9 a 10 semanas de edad en el entorno de laboratorio y se aclimataron durante 2 semanas antes de su uso en el estudio. Cada grupo estaba constituido de 5 animales y se procesó en paralelo con controles de vehículo positivos. Antes de la administración, se disolvió una cantidad suficiente de cada compuesto en 1 ml de un disolvente que estaba constituido de etanol, transcutanol, y propilenglicol (60/20/20 v/v/v) para conseguir una concentración final del 3,0% p/v. Se dosificó a los animales de forma tópica dos veces al día, cinco días a la semana, durante 2 semanas. Cada dosis estaba constituida de 25 microlitros de control con vehículo o fármaco. La dosis se aplicó a las superficies ventrales tanto de la oreja derecha como de la oreja izquierda.

Todos los anímales se sacrificaron aproximadamente 18-24 horas después de la dosis final. Se recogió la oreja derecha de cada animal y se usaron para el análisis de sebo. Las orejas se prepararon para el análisis de HPLC del siguiente modo. Se tomó una punción de biopsia distal de 8 mm, justo por encima de la marca en "V" anatómica en la oreja para normalizar el área de muestra. Se extrajo la punción. Se retuvo la superficie de biopsia ventral (el área donde la dosis tópica se aplicó directamente a las glándulas sebáceas) para el ensayo y se desechó la superficie dorsal de la punción de biopsia. Las muestras de tejido se soplaron con gas N2 y se almacenaron a -80°C en atmósfera de nitrógeno hasta el análisis de HPLC. Además de las muestras de oreja, también se almacenó una alícuota de cada fármaco y vehículo (al menos 250 µl) a -80°C para la inclusión en el análisis de HPLC. El análisis de HPLC se realizó sobre un extracto de la muestra de tejido. Las muestras de tejido se pusieron en contacto con 3 ml de disolvente (una mezcla 4:1 de 2,2,4-trimetilpentano y alcohol isopropílico). La mezcla se agitó durante 15 minutos y se almacenó durante una noche a temperatura ambiente, protegida de la luz. La siguiente mañana se añadió 1 mililitro de agua a la muestra y se agitó durante 15 minutos. Después se centrifugó la muestra a aproximadamente 1500 rpm durante 15 minutos. Se transfirieron dos ml de la fase orgánica (fase superior) a un vial de vidrio, se secó a 37°C, en atmósfera de nitrógeno, durante aproximadamente 1 hora, y después se liofilizó durante aproximadamente 48 horas. Después se retiraron las muestras del liofilizador y cada vial se reconstituyó con 600 µl de disolvente A (trimetilpentano/tetrahidrofurano (99:1). Después se volvieron a tapar las muestras y se agitaron con vórtice durante 5 minutos. Después se transfirieron 200 µl de cada muestra a un vial de HPLC de 200 µl pre-etiquetado con insertos de vidrio de 200 µl. Los viales de HPLC se colocaron en la bandeja de tomamuestras automático para la unidad de HPLC Agilent serie 1100. El sistema de HPLC Agilent 1100 estaba constituido de un tomamuestras automático con termostato, una bomba cuaternaria, un calentador de columna, y un módulo de ¡nterfaz A/D. Todos los componentes se controlaron por el software Agilent ChemStation. Se mantuvo una columna analítica Waters Spherisorb S3W 4,6x100 mm a 30°C por la unidad calentadora de columna Agilent. El tomamuestras automático de HPLC se programó para mantener la temperatura de la muestra a 20°C durante toda la realización. Se inyectaron 10 µl de cada muestra por triplicado en la columna. Se usaron dos disolventes para el gradiente de disolvente. El Disolvente A era una mezcla de trímetilpentano y tetrahidrofurano (99:1 ). El Disolvente B era etilacetato. El gradiente utilizado se describe en la siguiente tabla: El Detector de Dispersión de Luz de Evaporación (ELSD) Sedex 75 se hizo funcionar a 45°C con una ganancia de 5, y presión de N2 mantenida a 0,31 MPa (3,1 bar). Se envió una señal analógica obtenida por el instrumento al módulo de interfaz A/D Agilent donde se convirtió en una salida digital. La conversión se basó en un punto de referencia de 10000 mAU/voltio y el régimen de datos se ajustó a 10 Hz (0,03 min). La salida digital resultante se suministró después al software Agilent ChemStation para la integración del área del pico. Los resultados del análisis de HPLC se presentan a continuación en la Tabla IV. Los resultados se presentan como la reducción en la producción de éster de colesterol (CE) y éster de cera (WE), en comparación con el control con vehículo. Un valor negativo refleja un aumento en el sebo, mientras que uno positivo refleja una disminución.

EJEMPLO 5 Modelo Animal para Alopecia Androqénica Como se ha descrito anteriormente, la alopecia es un problema al que la ciencia médica ha dedicado recursos considerables. Como con cualquier otro proceso de enfermedad, se han desarrollado modelos animales para permitir a los científicos explorar compuestos para su eficacia relativa potencial. Los compuestos que muestran la mayor eficacia en estos modelos animales se consideran para estudio adicional en seres humanos. Se han desarrollado dos modelos animales diferentes hasta la fecha para la alopecia. El primero es el ensayo de conversión de telógeno, que usa ratones C3H/HeN hembra. El segundo modelo usa macacos cola de muñón, que son monos que padecen alopecia androgénica. El ensayo de conversión de telógeno mide el potencial de un compuesto de convertir la fase de reposo del ciclo de crecimiento del pelo ("telógeno") en la fase activa del ciclo de crecimiento del pelo ("anágeno") en ratones. Este ensayo aprovecha el hecho de que el pelaje (es decir, pelo) de ratones C3H/HeN de 7 semanas de edad está en fase telógeno. Esta fase continúa hasta aproximadamente 75 días de edad. En este ensayo, se afeitan áreas seleccionadas de los ratones, se ponen en contacto con un agente de ensayo, o un control, y se mide la diferencia en la velocidad de crecimiento del pelo (es decir, inducción de la fase anágeno). El primer signo de anágeno es el oscurecimiento del color de la piel ya que los melanocitos de los folículos comienzan a sintetizar melanina, en la preparación para la producción de pelos pigmentados. Este modelo tiene varias ventajas. Estas incluyen la fácil disponibilidad de ratones CH3HeN hembra, la capacidad de explorar grandes cantidades de compuestos rápidamente, y la facilidad de alojar y manejar dichos animales. La desventaja principal de este modelo es su ausencia de dependencia androgénica. Aunque la causa exacta de la calvicie humana no es conocida, está bien documentado que los andrógenos inducen una regresión de los folículos de pelo en el cuero cabelludo. Este cambio regresivo después de la adolescencia es una causa fundamental de la calvicie de patrón masculino, (es decir "alopecia androgénica"). Este fenómeno sucede tanto en hombres como en mujeres que han heredado el rasgo genético para la alopecia, como se ha mencionado anteriormente. Para un análisis más detallado de los efectos de los andrógenos en cueros cabelludos humanos, se hace referencia a Trueb, RM, Molecular Mechanisms of Androgenic Alopecia, Exp. Gerontoloqy. 2002, 27:981-990. Los investigadores buscaron otros animales cuyo crecimiento del pelo fuera similar al de los seres humanos. Esto condujo a los investigadores a los macacos cola de muñón. Estos primates también padecen alopecia androgénica. Esencialmente todos los macacos después de la adolescencia, en ambos sexos, muestran el desarrollo de calvicie. Como el desarrollo de calvicie de patrón masculino en los seres humanos, los andrógenos son un factor desencadenante indispensable en la calvicie de los macacos. El adelgazamiento de los pelos del cuero cabelludo frontal comienza a aparecer alrededor de la misma edad (4 años) cuando los niveles en suero de testosterona llegan a elevarse drásticamente en animales macho. Aunque la elevación de la testosterona en hembras es aproximadamente una décima parte de la del nivel de los machos, no existe diferencia en la incidencia y la edad de la aparición de la calvicie entre macacos cola de muñón macho y hembra. La aplicación tópica de anti-andrógenos ha invertido esta calvicie en animales de ambos sexos (Pan, H J y col, Evaluation of RU58841 as an anti-androgen in prostate PC3 cells and a topical anti-alopecia agent ¡n the bald scalp of stump tailed macaques. Endocrine 1998; 9:39-43). Aunque este modelo es una mejora significativa sobre el ensayo de conversión de telógeno como un modelo para la calvicie humana, tiene varias desventajas prácticas. Los macacos son caros, relativamente raros, muy laboriosos de mantener, y requieren largos periodos de eliminación entre los ensayos. Por tanto, el macaco no es un modelo práctico para explorar grandes cantidades de compuestos. Se ha descubierto que los ratones C3H/HeN macho pueden usarse en el ensayo de conversión de telógeno, cuando se evalúan compuestos de ensayo anti-andrógenos. Por tanto, el modelo se refiere a una modificación del ensayo de conversión de telógeno existente. Se utilizan ratones C3H/HeN macho de aproximadamente 7 semanas de edad. Estos animales también son uniformes en telógeno, como sus homólogos hembra. Sin embargo, una vez afeitados, los andrógenos inherentemente presentes en estos ratones macho inhiben la conversión de los folículos del pelo a la fase anágeno. Un anti- andrógeno bloqueará este efecto androgénico y los folículos se convertirán en anágeno, como sus homólogos hembra. EJEMPLO 5A El compuesto descrito en el Ejemplo 1 se sometió a ensayos adicionales utilizando el ensayo de conversión de telógeno modificado, descrito anteriormente. El ensayo se realizó de la siguiente manera. Se usaron ratones C3H/HeN macho, de 6 a 7 semanas de edad (Charles River Laboratories, Raleígh, NC) para el estudio. Se rasuró el pelaje de la región dorsal de los ratones antes del inicio del estudio. Sólo los ratones con la piel rosa, un indicio visual de la fase telógeno, se seleccionaron para la inclusión en el estudio. El compuesto de ensayo se disolvió en un vehículo constituido de propilenglicol (30%) y etanol (70%) para conseguir una concentración del 1 % p/v. La dosis relevante se aplicó de forma tópica a la región dorsal rasurada de los ratones en un grupo de ensayo (7-10 ratones) en un volumen de 20 µl/cm2. Un segundo grupo de animales recibió sólo el vehículo para servir como control. Los tratamientos se aplicaron dos veces al día durante 4 semanas. El área de tratamiento se observó y calificó un día sí y otro no para los signos de crecimiento del pelo. La respuesta de crecimiento del pelo se cuantificó registrando, para cada animal, el día en que los signos de crecimiento del pelo aparecieron por primera vez sobre el área tratada. El primer signo de anágeno fue el oscurecimiento del color de la piel ya que los melanocitos de los folículos comenzaron a sintetizar melanina en la preparación para la producción de pelos pigmentados. Los ratones se observaron durante 35 días o más.

No se inició anágeno en el grupo de ensayo antes de que sucediera en el grupo de control con vehículo a una concentración del 1%(p/v).

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. 4-(2-Metoxi-fenoxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo o una sal del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , presente como una sal farmacéuticamente aceptable.

3. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 como una medicina.

4. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para inhibir la activación del receptor de andrógenos.

5. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para aliviar una afección seleccionada entre el grupo constituido por cánceres dependientes de hormonas, hiperplasia benigna de la próstata, acné, hirsutismo, exceso de sebo, alopecia, síndrome premenstrual, cáncer pulmonar, y pubertad precoz.

6. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para aliviar una afección seleccionada entre el grupo constituido por acné, alopecia y piel aceitosa.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en mezcla con uno, o más, excipientes farmacéuticamente aceptables.

8. Una formulación farmacéutica tópica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en mezcla con uno, o más, excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para aplicación dérmica.

9. Un artículo de fabricación que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 envasado para su distribución al por menor, que informa al consumidor de cómo utilizar el compuesto para aliviar una afección seleccionada entre el grupo constituido por acné, alopecia, y piel aceitosa.