MXPA06011119A - Moduladores de androgenos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una nueva clase de derivados de 4-ciano-fenoxi-alquilo carboxilo y a su uso como moduladores de receptores de andrógenos;otros aspectos de la invención están dirigidos al uso de estos compuestos para disminuir la secreción de sebo y para estimular el crecimiento capilar.

Description

MODULADORES DE ANDROGENOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una nueva clase de derivados de 4-ciano-fenoxi-alquil carboxilo y a su uso como moduladores de receptores de andrógenos. Otros aspectos de la invención están dirigidos al uso de estos compuestos para disminuir la secreción de sebo y para estimular el crecimiento capilar.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La alopecia, o calvicie, es un problema común que la ciencia médica aún debe curar. Aunque los andrógenos están asociados con el proceso de la calvicie, el mecanismo fisiológico mediante el cual se produce la pérdida de pelo es desconocido. Sin embargo, se sabe que el crecimiento capilar está alterado en individuos afectados de alopecia. El pelo no crece de modo continuo, sino que sufre ciclos de actividad que implican periodos de crecimiento, descanso y desprendimiento. El cuero cabelludo humano contiene, de forma típica, de 100.000 a 350.000 fibras o raquis capilares, que sufren una metamorfosis en tres etapas diferenciadas: (a) durante la fase de crecimiento (anágeno), el folículo (es decir, la raíz del pelo) penetra profundamente en la dermis, dividiéndose con rapidez las células del folículo y diferenciándose en el proceso de sintetizar queratina, el componente predominante del pelo. En los seres humanos que no sufren un proceso de calvicie, esta fase de crecimiento dura de uno a cinco años; (b) la fase de transición (catágeno), que está marcada por el cese de la mitosis, y dura de dos a tres semanas; y (c) la fase de reposo (telógeno), donde el pelo se mantiene dentro del cuello cabelludo hasta 12 semanas, hasta que se ve desplazado por un nuevo crecimiento folicular procedente del cuero cabelludo que se encuentra por debajo. En los seres humanos, este ciclo de crecimiento no está sincronizado. Un individuo tendrá miles de folículos en cada una de estas tres fases. Sin embargo, la mayoría de los folículos capilares estará en la fase de anágeno. En adultos jóvenes sanos, la relación de anágeno a telógeno puede ser tan alta como 9 a 1, En individuos con alopecia, esta relación se reduce a un valor tan bajo como 2:1 , La alopecia androgénica surge de la activación de una sensibilidad heredada a las hormonas androgénicas en la circulación. Es el tipo más común de alopecia. Afecta a hombres (50%) y mujeres (30%), principalmente de origen caucásico. Se experimentan cambios graduales en el espesor y longitud del raquis capilar a lo largo del tiempo y según se envejece, en algunos de forma prematura. El pelo terminal se convierte gradualmente en cabello velloso, incoloro, delgado y corto. Como consecuencia, los hombres en la veintena y las mujeres en la treintena y cuarentena empiezan a notar que su cabello se hace más fino y corto. En los hombres, la mayor parte de la pérdida de pelo se produce en la coronilla. A las mujeres se les pone el pelo más fino por todo el cuero cabelludo. Como se indicó anteriormente, la razón entre fase de anágeno a telógeno se reduce significativamente, produciendo un menor crecimiento del pelo. El minoxidil, un abridor del canal de potasio, estimula el crecimiento capilar. El minoxidil está disponible en el mercado en EEUU con la marca comercial Rogaine®. Aunque no se conoce el mecanismo exacto de la acción del minoxidil, su impacto sobre el ciclo del crecimiento capilar está bien documentado. El minoxidil estimula el crecimiento del folículo capilar y aumenta el periodo de tiempo en el que el folículo capilar se encuentra en la fase de anágeno (es decir, aumenta la razón entre fase de anágeno y telógeno). Aunque el minoxidil estimula el crecimiento capilar, la eficacia cosmética de este crecimiento puede variar mucho. Por ejemplo, Roenigk indica los resultados de un ensayo clínico que incluía 83 hombres que utilizaron una disolución tópica de minoxidil al 3% durante un periodo de 19 meses. Se produjo un crecimiento capilar en 55% de los sujetos. Sin embargo, sólo 20% de los sujetos consideró que el crecimiento era cosméticamente importante (Clin.Res., 33, N° 4, 914A, 1985). Tosti indicó un recrecimiento cosméticamente aceptable en 18,1% de sus sujetos (Dermatológica, 173, n° 3, 136-138, 1986). Por tanto, existe una necesidad en la técnica de compuestos que tengan la capacidad de producir proporciones mayores de crecimiento capilar cosméticamente aceptable en pacientes con alopecia.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se ha descubierto una nueva clase de derivados de 4-ciano-fenoxi-alquilcarboxilo. Estos compuestos, sus sales, solvatos y profármacos de los mismos, pueden representarse mediante la fórmula I que se muestra a continuación: — Y en la que: 1 a) X se representa por ciano, halógeno o haloalquilo, 1 2 b) cada uno de R y R se representa independientemente por hidrógeno o alquilo (C?-C6), opcionalmente sustituido, 1 c) Alk se representa por un grupo alquileno C1-C2 lineal, donde hasta dos átomos de hidrógeno se reemplazan opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo CrC6 opcionalmente sustituido, halógeno, hidroxi, tiol y ciano, d) n se representa por el número entero 0 ó 1 , 2 3 3 e) Y se representa por NX X u O-X , 2 f) X se representa por hidrógeno o alquilo (C-i-Cß) opcionalmente sustituido, 3 X se representa por, i) hidrógeno, ii) alquilo (C1-C12) opcionalmente sustituido, ¡ii) alquenilo (C2-C12) opcionalmente sustituido, iv) alquinilo (C2-C12) opcionalmente sustituido, v) cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituido, vi) (cicloalquil (C3-C?o))-alquilo (C Cß), donde cada uno de los restos alquilo y cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido, vii) arilo (C6-C?o) opcionalmente sustituido, viii) aril (C6-C?o)-alquilo (C-i-Cß), donde cada uno de los restos alquilo y arilo puede estar opcionalmente sustituido, 2 3 2 ix) -(CH2)-(Alk )q-C(0)R , donde Alk se representa por un grupo alquileno (C-i-Cß) lineal, donde hasta ocho átomos de hidrógeno pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente, seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo (C?-C6) opcionalmente sustituido, alcoxi (C?-C6), halógeno, hidroxi, tiol, ciano y NR8R9, donde cada uno de R8 y R9 se representa independientemente por hidrógeno 3 o alquilo (Ci-Cß), q es el número entero 0 ó 1, R se representa por hidrógeno, alquilo (C1-C12), arilo (C-6-C10) o aril (C6-C?o)-alquilo (C-i-C-ß), donde cada uno de los restos alquilo y arilo puede estar opcionalmente sustituido, x) -(CH2)-(Alk2)q-C(0)-0-R4, donde Alk2 y q son como se 4 han definido anteriormente, y R se representa por hidrógeno, alquilo (C1-C12), arilo (Cß-C-io) o aril (C6-C?o)- alquilo (C?-C6), donde los restos alquilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos, xi) -(CH2)-(AIk2)q-C(0)-NR5R6, donde Alk2 y q son como se 5 6 ha descrito anteriormente, y cada uno de R y R se representa independientemente por hidrógeno, alquilo (C1-C12), arilo (C6-C10) o aril (C6-C10)-alquilo (C?-C6), donde los restos alquilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos, 2 7 2 xii) -(CH2)-(Alk )q-Y-R , donde Alk y q son como se han definido anteriormente, Y es O o S, y R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C-12), arilo (Cß-C-io) o aril (C6-C?o)-alquilo (C-i-Cß), donde los restos alquilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos, xiii) heteroarilo, opcionalmente sustituido, xiv) heteroaril-alquilo (Ci-Cß), donde cada uno de los restos heteroarilo y alquilo puede estar opcionalmente sustituido, xv) heterociclilo, opcionalmente sustituido, xvi) alquilo (C?-C6) heterocíclico, donde cada uno de los restos alquilo y heterociclilo puede estar sustituido, o, 2 3 h) para los compuestos en los que Y es N, X y X , junto con el átomo de nitrógeno adyacente, pueden formar un anillo heterocíclico, que puede estar opcionalmente sustituido.

Los compuestos de fórmula I son moduladores del receptor de andrógenos. Los compuestos tienen afinidad por el receptor de andrógenos y provocarán un efecto biológico mediante la unión al receptor. De forma típica, los compuestos actuarán como antagonistas. En modalidades seleccionadas actuarán como agonistas parciales, agonistas totales o agonistas selectivos de tejidos. Como moduladores del receptor de andrógenos, los compuestos pueden utilizarse para tratar o aliviar trastornos asociados con la activación inapropiada del receptor de andrógenos. Los ejemplos de estos trastornos para antagonistas incluyen, pero no se limitan a acné, exceso de secreción de sebo, alopecia androgénica, cánceres dependientes de hormonas, como el cáncer de próstata, e hirsutismo. Los compuestos que son agonistas parciales, o agonistas totales, pueden utilizarse para tratar la osteoporosis, hipogonadismo, anemia, o para estimular el aumento de la masa muscular, en especial en enfermedades debilitantes.

La invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que contienen al menos uno de los compuestos, en una cantidad eficaz para modular la activación del receptor de andrógenos. En otra modalidad, la invención está dirigida a un artículo de fabricación que contiene al menos uno de los compuestos envasados para la distribución al por menor, junto con instrucciones que aconsejan al consumidor cómo utilizar el compuesto para aliviar un trastorno asociado con la activación inapropiada del receptor de andrógenos. Otra modalidad está dirigida al uso de un compuesto como agente de diagnóstico para detectar la activación inapropiada del receptor de andrógenos.

En otra modalidad, los compuestos se utilizan por vía tópica para inducir y/o estimular el crecimiento capilar y/o para frenar la pérdida de pelo.

Los compuestos también se pueden utilizar por vía tópica en el tratamiento del exceso de sebo y/o acné.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los encabezamientos en este documento sólo se están utilizando para su comprensión por parte del lector. No deben considerarse como limitantes de la invención o las reivindicaciones de ninguna forma.

Definiciones y eiemplificación Como se usa durante toda esta solicitud, incluyendo las reivindicaciones, los siguientes términos tienen los significados definidos a continuación, salvo que se indique específicamente lo contrario. El plural y el singular deben tratarse como intercambiables, salvo por la indicación del numero. a. El término "halógeno" se refiere a un átomo de cloro, flúor o bromo. b. El término "alquilo C?-C6" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, pentilo, etc. c. El término "alquilo Ci-Cß, opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, pentilo, etc. Dicho grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido, donde hasta 6 átomos de hidrógeno se reemplazan con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, tiol, ciano y NR8R9, donde cada uno de R8 y R9 se representa independientemente por hidrógeno o alquilo (Ci-Cß). d. El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, donde al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza con un halógeno (es decir, haloalquilo C?-C6). Los ejemplos de haloalquilos adecuados incluyen clorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1-fluro-2-cloro-etilo, 5-fluoro-hexilo, 3-difluro- isopropilo, 3-cloro-isobutilo, etc. e. La expresión "grupo alquileno lineal que contiene de 1 a 2 átomos de carbono" (es decir "grupo alquileno C-?-C2 lineal") se refiere a un grupo alquino que contiene 1 ó 2 átomos de carbono y que sirve como grupo de engarce dentro de la molécula (es decir, función -CH3 no terminal). Los ejemplos de dichos grupos alquilo incluyen -CH2- o -CH2-CH2. f. La expresión "grupo alquileno lineal que contiene de 1 a 8 átomos de carbono" (es decir "grupo alquileno C-I-CB lineal") se refiere a un grupo alquilo que contiene de 1 a 8 átomos de carbono y que sirve como grupo de engarce dentro de la molécula (es decir, función -CH3 no terminal). Los ejemplos de dichos grupos alquilo incluyen -CH2-, -CH2-(CH2)4-CH2-, -CH2-(CH2)6-CH2, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-(CH2) 2-CH2-, etc. g. La expresión "alquilo (C C2) sustituido con uno o más átomos de halógeno" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal que contiene 1 ó 2 átomos de carbono, es decir, metilo o etilo, donde al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza con un halógeno (es decir, por ejemplo, triflurometilo, diclorometilo, etc.). h. La expresión "alcoxi (C1-C2) sustituido con uno o más átomos de halógeno" se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal que contiene 1 ó 2 átomos de carbono, es decir, metoxi o etoxi, donde al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza con un halógeno (es decir, por ejemplo, trifluorometoxi, diflurometoxi, etc.) i. El término "heteroátomo" incluye oxígeno, nitrógeno y azufre. j. El término "alcoxi C?-C6" se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, pentoxi, etc. k. El término "alquilo C1-C-12" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 12 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, hexilo, octilo, decilo, etc. Dicho grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido, donde hasta 8 átomos de hidrógeno se reemplazan con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en 8 9 8 9 halógeno, haloalquilo, hidroxi, tiol, ciano y -NR R , donde R y R son como se han definido anteriormente. I. El término "alquenilo C2-C12" se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y 1, o más, dobles enlaces carbono-carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, 1 ,4-butadienilo, 1-hexenilo, 1 ,3-octadienilo y similares. Dicho grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido, donde hasta 8 átomos de hidrógeno se reemplazan con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en 8 9 8 9 halógeno, haloalquilo, hidroxi, tiol, ciano y -NR R , donde R y R son como se han definido anteriormente, m. El término "alquinilo C2-C12" se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y que tiene 1, o más, triples enlaces carbono- carbono. Los ejemplos de radicales alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, octinilo y similares. Dicho grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido, donde hasta 8 átomos de hidrógeno se reemplazan con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, haloalquilo, tiol, ciano 8 9 8 9 y -NR R , donde R y R son como se han definido anteriormente. n. El término "arilo (Cß-C-io)" se refiere a un hidrocarburo aromático, cíclico, que contiene de 6 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo y bifenilo. Dicho resto arilo puede estar opcionalmente sustituido hasta con 4 sustituyentes no hidrógeno, donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (Ci-Cß), alcoxi (C-i-Cß), alquilo (C-?-C2) sustituido con uno o más halógenos, alcoxi (C1-C2) sustituido con uno o más halógenos, SR y NR R . Cada uno de R y R se representa independientemente por alquilo C-?-C6 o hidrógeno. Estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y pueden estar colocados en cualquier posición del anillo que esté químicamente permitida. o. El término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático que tiene uno, o más, heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Más específicamente, se refiere a un anillo de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno; 1 átomo de oxígeno; 1 átomo de azufre; 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de azufre; 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno; 2 átomos de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno; o 2 átomos de nitrógeno y 1 átomo de azufre. El anillo de 5 miembros tiene 2 dobles enlaces y el anillo de 6 miembros tiene 3 dobles enlaces. El término heteroarilo también incluye grupos bicíclicos en los que el anillo heteroarilo está condensado con un anillo benceno, un anillo heterocíclico, un anillo cicloalquilo u otro anillo heteroarilo. Los ejemplos de dichos sistemas de anillos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, indolilo, tiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, benzofurano y isoquinolinilo. p. El término "heteroarilo, opcionalmente sustituido" se refiere a un resto heteroarilo como se ha definido anteriormente, donde hasta 4 átomos de carbono del resto heteroarilo pueden estar sustituidos con un sustituyente, donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (Ci-Cß), alcoxi (C-i-Cß), alquilo (C1-C2) sustituido con uno o más halógenos, alcoxi (C1-C2) sustituido con uno o más halógenos, SR y NR R , donde R y R son como se han definido anteriormente, El término "heterociclo" o "anillo heterocíclico" se refiere a cualquier anillo de 3 ó 4 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre; o un anillo de 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros que contiene 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno; 1 átomo de oxígeno; 1 átomo de azufre; 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de azufre; 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno; 2 átomos de oxígeno en posiciones no adyacentes; 1 átomo de oxígeno y 1 átomo de azufre en posiciones no adyacentes; o 2 átomos de azufre en posiciones no adyacentes; El anillo de 5 miembros tiene de 0 a 1 doble enlace, los anillos de 6 y 7 miembros tienen de 0 a 2 dobles enlaces y los anillos de 8, 9 ó 10 miembros pueden tener 0, 1, 2 ó 3 dobles enlaces. El término "heterociclilo" también incluye grupos bicíclicos en los que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores se condensa con un anillo benceno, un anillo ciclohexano o ciclopentano u otro anillo heterocíclico (por ejemplo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrahidroquinolilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo o benzotienilo y similares). Los heterociclos incluyen: pirrolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperazinilo, azepano, azocano, morfolinilo, isocroamilo y quinolinilo. r. El término "heterociclilo, opcionalmente sustituido" se refiere a un resto heterocíclico como se ha definido anteriormente, donde hasta 4 átomos de carbono del resto heterociclo pueden estar sustituidos con un sustituyente, donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C?-C6), alcoxi (C?-C6), alquilo (C1-C2) sustituido con uno o más halógenos, alcoxi (C1-C2) o 8 9 8 9 sustituido con uno o más halógenos, SR y NR R , donde R y R son como se han definido anteriormente. Cualquier átomo de nitrógeno dentro de dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con alquilo (C Cß), si dicha sustitución es químicamente permisible, s. El término "cicloalquilo C3-C10" se refiere a un radical alquilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, saturado o parcialmente saturado, en el que cada resto cíclico tiene de 3 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclooctilo y similares. Dicho grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido, donde hasta 4 átomos de hidrógeno se reemplazan con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C-i-Cß), alcoxi (C-i-Cß), alquilo (C1-C2) sustituido con uno o más halógenos, alcoxi (C1-C2) sustituido con uno o más halógenos, SR y NR R , donde R y R son como se han definido anteriormente. t. El término "andrógeno" se refiere a testosterona y a sus precursores y metabolitos, y andrógenos 5-alfa-reducidos, incluyendo pero sin limitación dihidrotestosterona. Andrógeno se refiere a los andrógenos de los testículos, glándulas suprarrenales y ovarios, así como todas las formas de andrógenos naturales, sintéticos y sustituidos o modificados. u. La expresión "farmacéuticamente aceptable" significa adecuado para uso en mamíferos. v. El término "sales" pretende referirse a sales farmacéuticamente aceptables y a sales adecuadas para uso en procesos industriales, tales como la preparación del compuesto. w. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" pretende referirse a "sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables" o a "sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables" dependiendo de la estructura actual del compuesto. x. La expresión "sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables" pretende aplicarse a cualquier sal de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxica de los compuestos básicos representados por la Fórmula I o cualquiera de sus intermedios. Los ácidos inorgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y sales de metales ácidos como monohidrogeno- ortofosfato sódico e hidrogenosulfato potásico. Los ácido orgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen ácidos mono-, di- y tricarboxilícos. Son ejemplos de estos ácidos, por ejemplo, ácido acético, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, benzoico, hidroxibenzoico, fenilacético, cinámico, salicílico, 2-fenoxibenzoico, p-toluensulfónico, y ácidos sulfónicos como ácido metansulfónico y 2-hidroxietansulfónico. Dichas sales pueden existir en forma hidratada o sustancialmente anhidra. En general, las sales de adición de ácidos de estos compuestos son solubles en agua y diferentes disolventes orgánicos hidrófilos, y en comparación con sus formas de base libre, generalmente muestran puntos de fusión más altos, y. La expresión "sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables" pretende aplicarse a cualquier sal de adición de bases orgánicas o inorgánicas no tóxica de los compuestos representados por la fórmula I o cualquiera de sus intermedios. Las bases ilustrativas que forman sales adecuadas incluyen hidróxidos de metal alcalino o hidróxidos de metal alcalino-térreo tales como hidróxidos de sodio, potasio, calcio, magnesio o bario; amoniaco y aminas alifáticas, alicíclicas o aromáticas, como metilamina, dimetilamina, trimetilamina y picolina. z. El término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman con rapidez in vivo para producir el compuesto de origen de las anteriores fórmulas, por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre. Puede encontrarse un análisis a fondo en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," vol. 14 de A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, incorporándose ambos como referencia en la presente. aa. Los términos "compuesto de fórmula I", "compuestos de la invención" y "compuestos" se utilizan de modo intercambiable a lo largo de la solicitud y deben tratarse como sinónimos. bb. El término "paciente" se refiere a animales de sangre caliente tales como, por ejemplo, cobayas, ratones, ratas, jerbos, gatos, conejos, perros, monos, chimpancés y seres humanos. ce. El término "tratar" se refiere a la capacidad de los compuestos para aliviar, mejorar o frenar la progresión de la enfermedad (o trastorno) del paciente o cualquier daño tisular asociado con la enfermedad.

Algunos de los compuestos de Fórmula I existirán como isómeros ópticos. Se entiende que cualquier referencia en esta solicitud a uno de los compuestos representados por la Fórmula I, incluye un isómero óptico específico o una mezcla de isómeros ópticos (salvo que se excluya expresamente). Los isómeros ópticos específicos se pueden separar y recuperar por técnicas conocidas en la técnica, tales como cromatografía en fases estacionarias quirales o por resolución mediante formación de la sal quiral y posterior separación por cristalización selectiva. Alternativamente, el uso de un isómero óptico específico como material de partida producirá el correspondiente isómero como producto final.

Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la presente invención. Los compuestos también pueden existir en uno o más estados cristalinos, es decir, polimorfos, o pueden existir como sólidos amorfos. Todas estas formas están incluidas por las reivindicaciones.

Todos los compuestos de fórmula I contienen un anillo fenilo. Para ejemplificar aún más la invención, a continuación se muestra el sistema de numeración para este anillo y su patrón de sustitución: La posición 4 de este anillo fenilo está sustituida con un resto ciano como se indica arriba. La posición 1 está sustituida con un átomo de oxígeno formando un resto éter. El anillo fenilo estará sustituido 1 adicionalmente, como se representa por X , en la posición 2 ó 3, con un átomo de halógeno o un resto haloalquilo, o una función ciano. Típicamente, estos restos halógeno, ciano o haloalquiio estarán en la posición 3. De forma más típica será trifluorometilo colocado en la posición 3 del anillo de fenilo.

Como se ha indicado anteriormente, la posición 1 del anillo fenilo está sustituida con el resto éter, -CR1R2-(Alk1)n-C(0)-Y. Típicamente, uno de R1 o R2 se representará por alquilo C-i-Cß, que puede estar opcionalmente sustituido. El otro de R1 o R2 puede representarse por hidrógeno o alquilo d-C6, opcionalmente sustituido. Más típicamente, uno de R1 o R2 es alquilo C-i.Cß sin sustituir y el otro es un átomo de hidrógeno. Más típicamente, uno de R1 o R2 es ¡sobutilo o n-propilo y el otro es un átomo de hidrógeno.

Alk1, cuando está presente, se representará por un grupo de unión a metileno o etileno. Hasta dos átomos de hidrógeno de este grupo de unión a alquileno pueden reemplazarse con uno de los sustituyentes definidos anteriormente. Cualquier átomo de carbono unitario de Alk1 puede estar sin sustituir, monosustituido o disustituido. Estos átomos de carbono pueden estar sustituidos con el mismo sustituyente o con sustituyentes diferentes.

Típicamente, Alk1 estará ausente.

Y, junto con el grupo carbonilo adyacente, puede formar una amida, un éster, un ácido carboxílico o un anión carboxilato. Típicamente, Y es un átomo de nitrógeno. Cada uno de X2 y X3 puede representarse por uno de los sustituyentes indicados anteriormente. Como alternativa, X2 y X3 junto con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico, que puede estar sustituido adicionalmente como se ha descrito anteriormente.

Las modalidades más específicas de la invención incluyen los compuestos en los que: X1 se representa por CF3 y se encuentra en la posición 3 del anillo fenilo, R1 es isobutilo o propilo, R2es hidrógeno, n es 0, Y se representa por -NX2X3; X1 se representa por CF3 y se encuentra en la posición 3 del anillo fenilo, R1 es ísobutilo o propilo, R2 es hidrógeno, n es 0, Y se representa por O, X1 se representa por CF3 y se encuentra en la posición 3 del anillo fenilo, R1 es isobutilo, R2 es hidrógeno, n es 0, Y se representa por -NX2X3 donde X2 se representa por hidrógeno y X3 es como se ha definido anteriormente, X1 se representa por CF3 y se encuentra en la posición 3 del anillo fenilo, R1 es ¡sobutilo, R2 es hidrógeno, n es 0, Y se representa por -NX2X3 donde X2 se representa por hidrógeno y X3 es aril (C6-C?0)-(alquilo CrC6), donde el resto arilo es fenilo, y el resto alquilo es metilo o etilo; X1 se representa por CF3 y se encuentra en la posición 3 del anillo fenilo, R1 es isobutilo o propilo, R2 es hidrógeno, n es 0, Y se representa por -NX2X3 donde X2 se representa por hidrógeno y X3 es aril (C6-C?o)-(alquilo C-i-Cß), donde el resto arilo es fenilo, opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en metoxi, etoxi, hidroxi, metilo, y el resto alquilo es metilo o etilo; X1 se representa por CF3 y se encuentra en la posición 3 del anillo fenilo, R1 es isobutilo o propilo, R2 es hidrógeno, n es 0, Y se representa por -NX2X3 donde X2 se representa por hidrógeno y X3 es alquilo C-1-C12, más específicamente isopropilo, isobutilo; X1 se representa por CF3 y se encuentra en la posición 3 del anillo fenilo, R1 es isobutilo o propilo, R2 es hidrógeno, n es 0, Y se representa por -NX2X3 donde X2 se representa por hidrógeno y X3 es heteroaril(alquilo C-i-Cß), donde el resto heteroarilo está opcionalmente sustituido, y el resto alquilo es metilo o etilo; X1 se representa por CF3 y se encuentra en la posición 3 del anillo fenilo, R1 es isobutilo o propilo, R2 es hidrógeno, n es 0, Y se representa por -NX2X3 donde X2 se representa por hidrógeno y X3 es heteroaril(aIquilo C?-C6), donde el resto heteroarilo es piridina, furano, tiofeno, indolilo, y el resto alquilo es metilo o etilo; X1 se representa por CF3 y se encuentra en la posición 3 del anillo fenilo, R1 es isobutilo o propilo, R2 es hidrógeno, n es 0, Y se representa por -NX2X3 donde X2 se representa por hidrógeno y X3 es cicloalquil (C3-C?0)-(alquilo C-i-Cß).

Los ejemplos más específicos de compuestos representados por la Fórmula I incluyen: a) ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentano¡co, b) bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenox¡)-4-metil- pentanoico, c) ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-pentanoico, d) ácido 2-(4-ciano-3-cloro-fenoxi)-pentanoico, e) isopropilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil- pentanoico, f) etilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil- pentanoico, g) bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-pentanoico, h) bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-fluoro-fenoxi)-hexanoico, i) etilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-pentanoico, j) [1-(4-hidroxi-fenil)-etil]-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil- fenoxi)-pentanoico, k) ciclopropilmetil-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4- metil-pentanoico, I) ciclohexilmetil-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenox¡)-4- metil-pentanoico, m) ciclopropiletil-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4- metil-pentanoico, n) ciciohexiletil-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4- metil-pentanoico, o) isobutil-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenox¡)-4-metil- pentanoico, p) hexil-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluoromet¡l-fenox¡)-4-metil- pentanoico, q) [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-am¡da del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil- fenoxi)-4-metil-pentanoico, r) [2-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil- fenoxi)-4-metil-pentanoico, s) (2-fenoxi-etil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4- metil-pentanoico, t) (furan-2-il-metil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4- metil-pentanoico, u) (2-piperidino-metil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil- fenoxi)-4-metil-pentanoico, v) (tiofen-2-il-metil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenox¡)- 4-metil-pentanoico, w) (pirrol-2-il-metil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4- metil-pentanoico, x) (1-tiofen-2-il-etil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)- 4-metil-pentarioico, y) (1-metil-2-tiofen-3-il-etil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil- fenoxi)-4-metil-pentanoico, z) (1-p¡ridin-3-il-etil)-amida del ácido 2-(4-c¡ano-3-trifluorometil-fenox¡)- 4-metil-pentanoico, aa) (piridin-4-il-metil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)- 4-metil-pentanoico, bb) (1-tiofen-2-il-etil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)- pentanoico, ce) (1-metil-2-tiofen-3-il-etil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil- fenoxi)-pentanoico, dd) (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenox¡)- 4-metil-pentanoico, ee) (indol-3-il-metil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4- metil-pentanoico, ff) (3-metil-piridin-2-il-metil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil- fenoxi)-4-metil-pentano¡co, gg) (3-metilsulfanil-propil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil- fenoxi)-4-metil-pentanoico, hh) (3-bencil-sulfanil-propil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil- fenoxi)-4-metil-pentanoico, ii) (3-metil-butil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4- metil-pentanoico, jj) (3,3-dietoxi-propil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil- fenoxi)-4-metil-pentanoico, kk) (benzo[1.3]dioxol-5-il-metil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3- trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentano¡co, II) (2,3-dihidro-benzofuran-5-il-metiI)-amida del ácido 2-(4-ciano-3- trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico, mm) (benzo[1.2.5]tiadiazol-5-il-metil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3- trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico, nn) (isocroman-3-il-metil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil- fenoxi)-4-metil-pentanoico, oo) (3-metilsulfanil-propil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil- fenoxi)-4-metil-pentanoico, pp) (benzo[1.3]dioxol-5-il-metil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3- trifluorometil-fenoxi)-pentanoico, qq) (2,3-dihidro-benzofuran-5-il-metil)-am¡da del ácido 2-(4-ciano-3- trifluorometil-fenoxi)-pentanoico, rr) (2,3-dihidro-benzofuran-2-il-metil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3- trifluorometil-fenoxi)-pentanoico, ss) (benzo[1.2.5]tiadiazo-5-il-metil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3- trifluorometil-fenoxi)-pentanoico, tt) (isocroman-3-il-metil)-amida del ácido 2-(4-c¡ano-3-trifluoromet¡l- fenoxi)-pentanoico, uu) 3-metoxi-bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4- metil-pentanoico, vv) 3-metoxi-4-trufluorometil-bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3- trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico, ww) [2-(4-metoxi-fenil)-etil]amida del ácido 2-(4-c¡ano-3-trifluorometil- fenoxi)-4-metil-pentanoico, xx) 2-metoxi-bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4- metil-pentanoico, yy) 2-metoxi-bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4- metil-hexanoico, zz) 2-etoxi-bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-tr¡fluorometil-fenoxi)-4- metil-pentanoico, aaa) 3-metil-bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4- metil-pentanoico, bbb) 2-metil-bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4- metil-pentanoico, ccc) 4-metoxi-bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4- metil-pentanoico, ddd) 3-metoxi-bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-tr¡fluorometil-fenox¡)- pentanoico, eee) 2-metoxi-bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenox¡)- pentanoico, fff) 2-etoxi-bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-tr¡fluorometil-fenox¡)- pentanoico, ggg) 3-metil-bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenox¡)- pentanoico, hhh) fenilhexil-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenox¡)- hexanoico, iii) 2-metil-bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenox¡)- pentanoico, jjj) 2,4-dimetíl-bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxí)- pentanoico, kkk) 4-metoxi-bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenox¡)- pentanoico, III) (2-p-tolil-etil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4- metil-pentanoico, mmm) [2-(2-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil- fenoxi)-4-metil-pentanoico, nnn) (2-m-tolil-etil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4- metil-pentanoico, ooo) (2-p-tolil-etil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)- pentanoico, ppp) [2-(2-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil- fenoxi)-pentanoico, qqq) (2-m-tolil-etil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)- pentanoico, rrr) (2-fenoxi-propil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenox¡)-4- metil-pentanoico, sss) (fenoxi-hexil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenox¡)-4- metil-pentanoico, ttt) indan-1-il-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil- pentanoico, uuu) (2-fenoxi-propil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometií-fenoxi)- pentanoico, vw) (2-fenoxi-etil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)- pentanoico, www) indan-1-il-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)- pentanoico, xxx) [2-(3-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil- fenoxi)-4-metil-pentanoico, yyy) [2-(1H-indol-3-il)-etil]am¡da del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil- fenoxi)-4-metil-pentanoico, zzz) (2H-imidazo[1 ,2-a]piridin-3-¡l)-metil)amida del ácido 2-(4-ciano-3- trifluoromet¡l-fenox¡)-4-metil-pentanoico, aaaa) [2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil- fenoxi)-4-metil-pentanoico, bbbb) (3-piridin-3-iI-propil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil- fenoxi)-4-metil-pentanoico, cccc) bencil-isopropil-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4- metil-pentanoico, dddd) bencil-metil-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenox¡)-4- metil-pentanoico, eeee) bencil-1-hidroxi-pentil-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometiI- fenoxi)-4-metil-pentanoico, ffff) [2-(3-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil- fenoxi)-pentanoico, 9999) [2-(1H-indol-3-il)-etil]amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil- fenoxi)-pentanoico, hhhh) [2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil- fenoxi)-pentanoico, iiii) bencil-isopropil-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)- pentanoico, jjjj) (2-dimetilamino-2-fenil-etil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3- trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico, kkkk) [1-(4-hidroxi-fenil)-etil]-am¡da del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil- fenoxi)-4-metil-pentanoico, llll) 4-isopropil-bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenox¡)- 4-metil-pentanoico, mmmm) 3-metoxi-bencilamida del ácido 2-(4-c¡ano-3-trifluorometil-fenoxi)- 4-metil-pentanoico, nnnn) (6-metoxi-piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3- trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico, oooo) 4-metoxi-bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenox¡)-4- metil-pentanoico, pppp) 3,4-dihidroxi-bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil- fenoxi)-4-metil-pentanoico, qqqq) (2-metil-butil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-tr¡fluoromet¡l-fenox¡)-4- metil-pentanoico, rrrr) piperidina-amida ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-met¡l- pentanoico, ssss) pirrolidina-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil- pentanoico, tttt) pirrolidina-amida del ácido 2-(4-c¡ano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil- pentanoico, uuuu) piperazina-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil- pentanoico, ww) (2-metil-piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometiI- fenoxi)-4-metil-pentanoico, wwww) (naftaleno-l-il-metil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil- fenoxi)-pentanoico, xxxx) (3-hidroxi-4-metil-fenil)-am¡da del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil- fenoxi)-4-metil-pentanoico, yyyy) (2-hidroxi-etil)-¡sopropil-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil- fenoxi)-4-metil-pentanoico, zzzz) (3-metilsulfanil-propil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil- fenoxi)-4-metil-pentanoico, aaaaa) (2-propoxi-etil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenox¡)- 4-metil-pentanoico, bbbbb) (l-metoximetil-propil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluoromet¡l- fenoxi)-4-metil-pentanoico, cecee) (2-metilsulfanil-etil)-amida del ácido 2-(4-c¡ano-3-trifluorometil- fenoxi)-4-metil-pentanoico, ddddd) (3-hidroxi-2-metil-fenil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3- tr¡fluorometil-fenoxi)-4-metil-pentano¡co, eeeee) (3-propoxi-propil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil- fenoxi)-4-metil-pentanoico, fffff) etil(2-metoxi-etil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenox¡)- 4-metil-pentanoico, ggggg) (2-metoxi-fenil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil- fenoxi)-4-metil-pentanoico, hhhhh) (3-hidroxi-4-metil-fenil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3- trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico, ¡üii) (3-metiIsulfanil-propil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometiI- fenoxi)-pentanoico, jjjjj) (2-metilsulfanil-etil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil- fenoxi)-pentanoico, kkkkk) bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifIuorometil-fenox¡)-hexanoico, IIIII)N-benc¡l-2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenox¡)-3-metil-butiramida, mmmmm)N-bencil-2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-butiramida, nnnnn) N-bencil-2-(4-c¡ano-3-trifluorometiI-fenoxi)-propilamida, ooooo) bencilamida del ácido (R)-2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4- metil-pentanoico, y ppppp) bencilamída del ácido (R)-2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)- pentanoico.

Síntesis Los compuestos de la Fórmula I pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica. A continuación se describe un método para preparar estos compuestos en los Esquemas de Reacción I, II y III. El Esquema de Reacción I describe la síntesis de un compuesto de la Fórmula I en la que Y es OH, es decir, un ácido carboxílico. Si se desea, este ácido puede convertirse después en una amida como se describe en el Esquema de Reacción II. El Esquema de Reacción III describe un método para convertir el ácido en un éster. Esquema de Reacción I - Ácido Libre ff Etapa A + H0-(CR1R2)— (Alki)n— C — O-Pg - Sustitución nucleófila 0-(CRiR2)— (Alki)n— C — OPg 3 La etapa inicial es realizar una reacción de sustitución nucleófila on un benzonitrilo como se describe por la estructura 1 y un alcohol como se describe por la estructura 2. En el alcohol de la estructura de 2, R1, R2 y Alk1 deberían representarse por el mismo sustituyente que se desea en el producto final. Pg representa un grupo protector adecuado. Los ejemplos de tales grupos protectores Incluyen isopropilo, bencilo, etc. La atención del lector se remite a T. W. Greene, Protective Groups in Orqanic Svnthesis. John Wiley & Sons, New York, 1991, para sugerencias adicionales con respecto a grupos protectores adecuados. Los alcoholes de la estructura 2 se conocen en la técnica o pueden prepararse como se describe en Tetrahedron Letters. 1998. 29 (20), 2453-2454.

El otro material de partida es un 4-fluorobenzonitrilo como se representa por la estructura 1. X1 debe representar el mismo sustituyente que el deseado en el producto final. Estos benzonitrilos se conocen en la técnica y pueden sintetizarse como se describe en la solicitud de patente japonesa n° 01097937.

La sustitución nucleófila representada anteriormente puede realizarse como se conoce en la técnica. El alcohol de la estructura 2 se pone en contacto con un ligero exceso de una base, tal como hidruro sódico, para producir un ion alcóxido. La reacción se realiza en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, en una atmósfera inerte (típicamente nitrógeno) a una temperatura de aproximadamente 0°C. El alcohol se agita con la base durante un periodo de tiempo que varía de 5 a 60 minutos.

Después, a la reacción se le añade un equivalente del 4-fluoro- benzonitrilo de la estructura 1 y los reactivos se agitan durante un periodo de tiempo suficiente para permitir que el ion alcóxido desplace al flúor del benzonitrilo. Esto tarda, de forma típica, de 30 minutos a 24 horas. De forma típica, la reacción se deja calentar hasta la temperatura ambiente.

El producto resultante, un compuesto de la estructura 3, puede retirarse por extracción, evaporación u otras técnicas conocidas en la técnica. Después, puede purificarse opcionalmente por cromatografía, recristalización, destilación u otras técnicas conocidas en la técnica. Como alternativa, el compuesto de la estructura 3 puede utilizarse directamente en la reacción de desprotección descrita anteriormente, sin recuperación o purificación posterior.

La reacción de desprotección se realiza como se conoce en la técnica. El compuesto de la estructura 3 se pone en contacto con un exceso de una base débil, tal como hidróxido de litio, en un disolvente tal como una mezcla de tetrahidrofurano y agua. Los reactivos se calientan a reflujo durante un periodo de tiempo suficiente para retirar el grupo protector, que típicamente se realiza en un periodo de tiempo que varía de 5 minutos a 24 horas. Después, la reacción se enfría y el ácido libre se genera introduciendo un ácido fuerte en la reacción, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, etc. El compuesto deseado de la Fórmula I, en la que Y es OH, puede recuperarse por extracción, evaporación u otras técnicas conocidas en la técnica. Después, puede purificarse opcionalmente por cromatografía, recristalización, destilación u otras técnicas conocidas en la técnica.

Si el compuesto deseado de la Fórmula I es una amida (es decir, Y es NX r2 XvZ )\, entonces puede generarse como se representa en el Esquema de Reacción II: Esquema de Reacción II - Amidación — (CR1R2)— (Alki)n— C— OH + H-NX2X3 4 Reacción de Acoplamiento y 0-(CRiR2)— (AIR1) — C s— NX2X3 El ácido libre de la Fórmula I puede convertirse en una amida usando una reacción de acoplamiento que se conoce en la técnica. Uno de los reactivos es la amina que se describe por la estructura 4. X2 y X3 se representaran por el mismo sustituyente que se desea en el producto final de la Fórmula I. Estas aminas se conocen en la técnica y pueden prepararse como se describe en Journal of the American Chemical Societv (1927), 49, 2908-2914.

La reacción de acoplamiento puede realizarse como se conoce en la técnica. Dichas reacciones se describen en Journal of the American Chemical Societv, 109 (10), 3087-3091 , 1987. Típicamente, el ácido libre de la Fórmula I se pone en contacto con un exceso de la amina de la estructura 4 en presencia de una base orgánica débil tal como diisopropil etil amina, en un disolvente tal como DMF (N,N-dimet¡Iformamida). Otras bases potenciales incluyen N-metilmorfolina, carbodiimida, etc. Típicamente, a la reacción se le añade un agente de acoplamiento. Los ejemplos de dichos agentes de acoplamiento incluyen 1-hidroxibenzotriazol "HOBT", 1-H-Benzotriazolio "HBTU" e hidrocloruro de (1-[3-(dimetilamino)prop¡l]-3-etilcarbodiim¡da. La reacción se realiza típicamente a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo que varía de 5 minutos a 24 horas. El producto deseado de la Fórmula I puede recuperarse por extracción, evaporación u otras técnicas conocidas en la técnica. Después, puede purificarse opcionalmente por cromatografía, recristalización, destilación u otras técnicas conocidas en la técnica.

Si el producto deseado de la Fórmula I es un éster, puede sintetizarse como se describe en el Esquema de Reacción III que se muestra a continuación: Esquema de Reacción III - Esterificación El ácido libre de la Fórmula I se transforma en el cloruro de ácido de la estructura 5, como se conoce en la técnica. Por favor, hágase referencia a Tetrahedron Letters (1986), 27 (49), 5997-6000 para detalles adicionales con respecto a la preparación de cloruro de ácidos.

Típicamente, el ácido libre se pone en contacto con un exceso de cloruro de tionilo en un disolvente orgánico tal como THF. El cloruro de ácido de la estructura 5 puede recuperarse por destilación como se conoce en la técnica.

El cloruro de ácido de la estructura 5 se convierte en un éster como se conoce en la técnica. El cloruro de ácido se pone en contacto con un alcohol como se describe por la estructura 6, en la que X3 se representa por el mismo sustituyente que se desea en el producto final. Estos alcoholes se conocen en la técnica.

La esterificación se realiza poniendo en contacto el cloruro de ácido con el alcohol de la estructura 6 en presencia de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, etc., en un disolvente orgánico tal como acetonitrilo a temperaturas elevadas. Tales reacciones se describen en Tetrahedron Letters. 43 (47), 8603-8606; 2002.

Como es evidente para un especialista en la técnica, los ácidos carboxílicos pueden convertirse en amidas y éteres mediante varias técnicas.

La atención del lector se remite a Journal of the American Chemical Societv. 109 (10), 3087-3091 , 1987, para una breve descripción de dichas reacciones. Estas reacciones alternativas pueden usarse también para producir las amidas y el éster de la Fórmula I.

Como apreciarán los expertos en la técnica, algunos de los métodos útiles para la preparación de estos compuestos, como se analizó anteriormente, pueden requerir la protección de una funcionalidad particular, por ejemplo, para evitar la interferencia de esta funcionalidad en reacciones que se producen en otros sitios dentro de la molécula, o para conservar la integridad de esta funcionalidad. Un experto en la técnica puede determinar con facilidad la necesidad y el tipo de esta protección, y variará dependiendo, por ejemplo, de la naturaleza de la funcionalidad y las condiciones del método de preparación seleccionado. Véase, por ejemplo, T. W. Greene, Protective Groups ¡n Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.

Algunos de los compuestos de esta invención son ácidos y forman una sal con un catión farmacéuticamente aceptable. Algunos de los compuestos de esta invención son básicos y forman una sal con un anión farmacéuticamente aceptable. Todas estas sales están dentro del alcance de esta invención y pueden prepararse por métodos convencionales tales como combinar las entidades acidas y básicas, normalmente en una relación estequiométrica, en un medio acuoso, no acuoso o parcialmente acuoso, según sea apropiado. Las sales se recuperan por filtración, por precipitación con un no disolvente seguido de filtración, por evaporación del disolvente, o, en el caso de soluciones acuosas, por liofilización, según sea apropiado. Los compuestos se obtienen en una forma cristalina según procedimientos conocidos en la técnica, como mediante disolución en un(os) disolvente(s) apropiado(s) como etanol, hexanos o mezclas de agua/etanol.

Usos médicos v cosméticos Los compuestos de fórmula I son moduladores del receptor de andrógenos. Pueden utilizarse para aliviar trastornos asociados con la activación inapropiada del receptor de andrógenos. Los compuestos que actúan como antagonistas de andrógenos pueden utilizarse para tratar o aliviar cánceres dependientes de hormonas, como carcinomas de próstata, hiperplasia benigna de la próstata, acné, hirsutismo, exceso de sebo, alopecia, hipertricosis, pubertad precoz, prostamegalia, virilización, y síndrome de ovario poliquístico. Los compuestos que actúan como agonistas parciales o agonistas totales pueden utilizarse para tratar o aliviar el hipergonadismo masculino, la disfunción sexual masculina (impotencia, esterilidad dispermatogénica masculina), la diferenciación sexual anómala (hermafroditismo masculino), la pubertad retrasada masculina, la infertilidad masculina, la anemia aplásica, la anemia hemolítica, la anemia de células falciformes, la púrpura trombocitopénica idiopática, la mielofibrosis, la anemia renal, enfermedades debilitantes (después de operaciones quirúrgicas, tumores malignos, traumatismos, enfermedad renal crónica, quemaduras o SIDA), la mitigación del dolor en el carcinoma terminal de genitales femeninos, el cáncer de mama inoperable, la mastopatía, la endometriosis, la disfunción sexual femenina, la osteoporosis, la curación de heridas y la reparación de tejido muscular.

Para mostrar las propiedades terapéuticas descritas anteriormente, los compuestos necesitan administrarse en una cantidad suficiente para modular la activación del receptor de andrógenos. Esta cantidad puede variar dependiendo de la enfermedad/trastorno concreto que se está tratando, la gravedad de la enfermedad/trastorno del paciente, el paciente, el compuesto concreto que se está administrando, la vía de administración, y la presencia de otros estados de enfermedad subyacentes dentro del paciente, etc. Cuando se administran por vía sistémica, los compuestos muestran, de forma típica, su efecto en un intervalo de dosificación de aproximadamente 0,1 mg/kg/diarios a aproximadamente 100 mg/kg/diarios para cualquiera de las enfermedades o trastornos listados anteriormente. Puede ser conveniente la administración diaria repetida, y variará de acuerdo con los estados señalados anteriormente.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse mediante una diversidad de vías. Pueden administrarse por vía oral. Los compuestos también se pueden administrar por vía parenteral (es decir, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o intratecal), rectal o tópica.

En una modalidad típica, los compuestos se administran por vía tópica. La administración tópica es especialmente apropiada para el hirsutismo, alopecia, acné y exceso de sebo. La dosis variará pero, como guía general, el compuesto estará presente en un vehículo dermatológicamente aceptable en una cantidad de aproximadamente 0,01% al 50% en p/p, y de forma más típica de aproximadamente 0,1% al 10% en p/p. La preparación dermatológica se aplicará al área afectada de 1 a 4 veces diarias. "Dermatológicamente aceptable" se refiere a un vehículo que se puede aplicar en la piel o el pelo, y que permitirá que el fármaco se difunda al sitio de acción. Más específicamente, se refiere al sitio donde se desea la inhibición de la activación de un receptor de andrógenos.

En una modalidad adicional, los compuestos se usan por vía tópica para aliviar la alopecia, especialmente la alopecia androgénica. Los andrógenos tienen un efecto profundo sobre el crecimiento del cabello y la pérdida del cabello. En muchos sitios del cuerpo, tales como la barba o la piel púbica, los andrógenos estimulan el crecimiento del pelo prolongando la fase de crecimiento del ciclo del pelo (anágeno) y aumentando el tamaño del folículo. El crecimiento del cabello sobre el cuero cabelludo no requiere andrógenos pero, paradójicamente, los andrógenos son necesarios para que se produzca la calvicie en el cuero cabelludo en individuos predispuestos genéticamente (alopecia androgénica), donde se produce una disminución progresiva en la duración de la fase de anágeno y en el tamaño del folículo capilar. La alopecia androgénica también es común en mujeres donde normalmente se presenta como una pérdida de pelo difusa en lugar de mostrar el patrón observado en el hombre.

Aunque los compuestos se usarán más típicamente para aliviar la alopecia androgénica, la invención no se limita a este estado específico. Los compuestos se pueden usar para aliviar cualquier tipo de alopecia. Los ejemplos de alopecia no androgénica incluyen alopecia areata, alopecia debida a radioterapia o quimioterapia, alopecia cicatricial, alopecia relacionada con el estrés, etc. Como se utiliza en esta solicitud, "alopecia" se refiere a la pérdida de cabello parcial o completa sobre el cuero cabelludo.

Por tanto, los compuestos pueden aplicarse por vía tópica al cuero cabelludo y al cabello para prevenir o aliviar la aparición de la calvicie. Además, el compuesto puede aplicarse por vía tópica para inducir o estimular el crecimiento del cabello sobre el cuero cabelludo.

En una modalidad adicional de la invención, se aplica por vía tópica un compuesto de Fórmula I, con el fin de prevenir el crecimiento de pelo en zonas en las que no se desea dicho crecimiento de pelo. Uno de estos usos será para aliviar el hirsutismo. El hirsutismo es un crecimiento excesivo del cabello en áreas que, de forma típica, no tienen pelo (es decir, la cara femenina). Este crecimiento inapropiado del cabello se produce, de modo más frecuente, en mujeres, y aparece con frecuencia en la menopausia. La administración tópica de los compuestos alivia este trastorno, conduciendo a una reducción o eliminación de este crecimiento capilar inapropiado o indeseado.

Los compuestos también se pueden usar por vía tópica para reducir la producción de sebo y más específicamente para aliviar la piel grasa. De la misma forma, los compuestos se pueden usar por vía tópica para aliviar el acné.

En otra modalidad, los compuestos que actúan como agonistas parciales, o agonistas totales, pueden utilizarse para tratar o aliviar la osteoporosis. La osteoporosis se caracteriza por una pérdida ósea, que resulta de un desequilibrio entre la reabsorción ósea (destrucción) y la formación de hueso, que comienza en la cuarta década y continúa a lo largo de la vida con una velocidad de aproximadamente 1-4% anuales (Eastell, Treatment of postmenopausal osteoporosis, New Eng. J. Med. 338:736, 1998). En EEUU existen en la actualidad aproximadamente 20 millones de personas con fracturas detectables en las vértebras debidas a la osteoporosis. Además, se producen aproximadamente 250,000 fracturas de cadera anuales debidas a la osteoporosis, asociadas con una proporción de mortalidad de 12%-20% en los primeros dos años, mientras que 30% de los pacientes requieren cuidados sanitarios en el hogar después de la fractura y pueden no volver a ser totalmente ambulatorios de nuevo. En mujeres postmenopáusicas, la deficiencia en estrógenos conduce a un aumento de la reabsorción ósea, produciendo una pérdida ósea en las vértebras de aproximadamente 5% anuales, inmediatamente después de la menopausia. Por tanto, un tratamiento/prevención de primera línea de este trastorno es la inhibición de la reabsorción ósea mediante bisfosfonatos, estrógenos, moduladores del receptor del estrógeno selectivos (SERM) y calcitonina. Sin embargo, los inhibidores de la reabsorción ósea no son suficientes para restablecer la masa ósea en pacientes que ya han perdido una cantidad significativa de hueso. El aumento en BMD espinal logrado mediante un tratamiento con bisfosfonato puede alcanzar 11% después de 7 años de tratamiento con alendronato. Además, puesto que la velocidad de renovación ósea se diferencia de un lugar a otro (es mayor en el hueso trabecular de las vértebras que en la corteza de los huesos largos), los inhibidores de la reabsorción ósea son menos eficaces para aumentar el BMD de la cadera y evitar la fractura de cadera. Por tanto, los agentes osteoanabólicos, que aumentan la formación de hueso cortical/perióstico y la masa ósea de los huesos largos, solucionan una necesidad no cubierta en el tratamiento de la osteoporosis, en especial para pacientes con un alto riesgo de fracturas de cadera.

Una serie de estudios demuestran que los andrógenos son osteoanabólicos en mujeres y hombres. Se ha demostrado que los esteroides anabólicos, como decanoato de nandrolona o estanozolol, aumentan la masa ósea en mujeres postmenopáusicas. Los efectos beneficiosos de los andrógenos sobre los huesos en la osteoporosis postmenopáusica están bien documentados en estudios recientes que utilizan la administración combinada de testosterona y estrógeno (Hofbauer, et al., Androgen effects on bone metabolism: recent progress y controversies, Eur. J. Endocrinol. 140, 271-286, 1999). Por tanto, los compuestos de fórmula I que muestran una actividad agonista, o agonista parcial, pueden utilizarse para tratar o aliviar la osteoporosis, incluyendo la osteoporosis primaria como la osteoporosis senil, postmenopáusica y juvenil, así como la osteoporosis secundaria, como la osteoporosis debida al hipertiroidismo o síndrome de Cushing (debido a un tratamiento con corticosteroides), acromegalia, hipogonadismo, disosteogenesis e hipofosfatasemia. Otras indicaciones relacionadas con los huesos susceptibles de ser tratadas con agonistas de andrógenos incluyen fracturas osteoporóticas, pérdida ósea idiopática infantil, pérdida ósea alveolar, pérdida ósea mandibular, fracturas óseas, osteotomía, periodontitis o inveasión de una prótesis.

Los compuestos que actúan como agonistas, o agonistas parciales, también pueden utilizarse para estimular la masa muscular en pacientes que padecen enfermedades debilitantes, como SIDA, cáncer, caquexia, quemaduras, enfermedad renal, etc. Los pacientes que padecen traumatismos, úlceras de decúbito, envejecimiento, etc., también pueden beneficiarse de los efectos anabólicos de los andrógenos.

Coadministración En otra modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I pueden coadministrarse con otros compuestos para potenciar aún más su actividad, o para minimizar los efectos secundarios potenciales. Por ejemplo, se sabe que los agentes de apertura de los canales de potasio, como minoxidil, estimulan el crecimiento del cabello e inducen la fase de anágeno. Los ejemplos de otros agentes de apertura de los canales de potasio incluyen (3S,4R)-3,4-dihidro-4-(2,3-dihidro-2-metil-3-oxopiridazin-6-il)oxi-3-hidrox¡-6-(3-hidrox¡fenil)sulfonil-2,2,3-trimet¡l-2H-benzo[b]p¡rano, diaxozida, y PO 1075 que está desarrollándose en Leo Pharmaceuticals. Estos compuestos pueden coadministrarse con los compuestos de fórmula I para aliviar la alopecia.

También se sabe que la hormona tiroidea estimula el crecimiento capilar. También se ha demostrado que las sustituciones de la hormona tiroidea (es decir, tiromiméticos) estimulan el crecimiento capilar. Estos tiromiméticos se han descrito en la bibliografía previamente. La atención del lector debe dirigirse a la solicitud de patente europea n° 1262177, cuyo contenido se incorpora en la presente como referencia, para obtener un análisis de estos compuestos y su uso para aliviar la alopecia. Un compuesto de interés concreto es la 2-{4-[3-(4-fluorobencil)-4-hidroxifenoxi]-3,5-dimetilfenil}-2H-[1,2,4]triazin-3,5-diona. Estos compuestos pueden coadministrarse con los compuestos de fórmula I para aliviar la alopecia.

Los antiandrógenos pueden actuar a través de una serie de mecanismos diferentes. Por ejemplo, algunos compuestos bloquean la conversión de testosterona en 5-a-dihidrotestosterona, que es responsable del efecto biológico en muchos tejidos. Se ha demostrado que ciertos inhibidores de 5-alfa-reductasa, tales como finasterida, estimulan el crecimiento del pelo. La finasterida está disponible en el mercado en Merck con el nombre comercial de Propecia®. Los ejemplos de otros inhibidores de la 5- -reductasa incluyen dutasterida (Glaxo Smithkline). Estos compuestos pueden coadministrarse con los compuestos de fórmula I para aliviar la alopecia También se ha demostrado que los inhibidores de la proteína-quinasa C estimulan el crecimiento capilar e inducen la fase de anágeno. Se ha demostrado que la calfostina C, que es un inhibidor selectivo de la proteína-quinasa C, induce la fase de anágeno. También se ha demostrado que otros inhibidores de la proteína-quinasa C selectivos, como hexadecilfosfocolina, cloruro de palmitoil-DL-carnitina, y sulfato de polimixina B inducen la fase de anágeno Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 2000 May-Aug; 13 (3-4): 133-42. Cualquiera de estos inhibidores de la proteína quinasa C puede coadministrarse con un compuesto de Fórmula I para aliviar la alopecia.

Las inmunofilinas son una familia de proteínas citoplásmicas. Sus ligandos incluyen ciclosporina, FK506 y rapamicina. Se derivan de hongos y se desarrollaron en principio por sus potentes propiedades ¡nmunosupresoras. Las ciclosporinas se unen a la proteína ciclofilina, mientras que FK506 y rapamicina se unen a la proteína de unión a FK (FKBP). Se ha demostrado que todos estos compuestos estimulan el crecimiento capilar e inducen la fase de anágeno. Cualquier ligando de inmunofilinas puede coadministrarse con un compuesto de fórmula I para aliviar la alopecia.

Como se usa en esta solicitud, co-administrado se refiere a la administración de un compuesto de Fórmula I con un segundo agente anti-alopecia, que típicamente tiene un mecanismo de acción diferente, usando un régimen de dosificación que promueve el crecimiento del cabello en el paciente. Esto puede hacer referencia a una dosificación simultánea, una dosificación en diferentes momentos durante un mismo día o incluso en días distintos. Los compuestos pueden administrarse por separado o pueden combinarse en una única formulación. Las técnicas para preparar estas formulaciones se describen a continuación.

Formulaciones Si se desea, los compuestos pueden administrarse directamente sin ningún vehículo. Sin embargo, para facilitar la administración, se formularán, de forma típica, en vehículos farmacéuticos. De modo similar, se formularán, de forma más típica, en vehículos dermatológicos o cosméticos.

En esta solicitud, las terminologías "vehículo dermatológico" y "vehículo cosmético" se usan intercambiablemente. Se refieren a formulaciones diseñadas para la administración dire*eta sobre la piel o el cabello.

Las composiciones farmacéuticas y cosméticas pueden fabricarse utilizando técnicas conocidas en la técnica. De forma típica, una cantidad eficaz del compuesto se mezclará con un vehículo farmacéutica/cosméticamente aceptable.

Para la administración oral, los compuestos pueden formularse en preparaciones sólidas o líquidas como cápsulas, pildoras, comprimidos, pastillas, fundidos, polvos, suspensiones o emulsiones. Las formas de dosificación unitarias sólidas pueden ser cápsulas de tipo de gelatina habitual que contienen, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes y cargas inertes como lactosa, sacarosa y almidón de maíz, o pueden ser preparaciones de liberación sostenida.

En otra modalidad, los compuestos de fórmula I pueden comprimirse con bases para comprimidos convencionales, como lactosa, sacarosa y almidón de maíz, junto con aglutinantes, como goma arábiga, almidón de maíz o gelatina, agentes disgregantes como almidón de patata o ácido algínico, y un lubricante como ácido esteárico o estearato de magnesio. Las preparaciones líquidas se preparan disolviendo el ingrediente activo en un disolvente farmacéuticamente aceptable acuoso o no acuoso, que también puede contener agentes suspensores, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes y agentes conservantes como se conoce en la técnica.

Para la administración parenteral, los compuestos pueden disolverse en un vehículo farmacéutico fisiológicamente aceptable y administrarse como una disolución o una suspensión. Los ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados son agua, disolución salina, disoluciones de dextrosa, disoluciones de fructosa, etanol, o aceites de origen animal, vegetal o sintético. El vehículo farmacéutico también puede contener conservantes, tampones, etc., como se conoce en la técnica. Cuando los compuestos se van a administrar por vía intratecal, también se pueden disolver en líquido cefalorraquídeo como se conoce en la técnica.

Los compuestos de esta invención se administrarán, de forma típica, por vía tópica. Tal como se utiliza en la presente, tópico se refiere a la aplicación de los compuestos (y el vehículo opcional) directamente sobre la piel y/o cabello. La composición tópica según la presente invención puede estar en forma de disoluciones, lociones, bálsamos, cremas, ungüentos, liposomas, pulverizados, geles, espumas, barras rodantes o cualquier otra formulaciones que se utiliza habitualmente en dermatología.

De esta manera, otra modalidad se refiere a composiciones cosméticas o farmacéuticas, en particular composiciones dermatológicas, que comprenden al menos uno de los compuestos que corresponden a la fórmula I anterior. Estas composiciones dermatológicas contendrán de 0,001% al 10% en p/p de los compuestos mezclados con un vehículo dermatológicamente aceptable y, de modo más típico, de 0,1% al 5% en p/p de los compuestos. Estas composiciones se aplicarán, de forma típica, de 1 a 4 veces diarias. La atención del lector debe dirigirse a Remington's Pharmaceutical Science.. 17a edición, Mack Publishing Co., Easton, PA, para un análisis de la forma de preparación de estas formulaciones.

Las composiciones según la invención también pueden consistir en preparaciones sólidas que constituyen barras o jabones de limpieza. Estas composiciones se preparan según los métodos habituales.

Los compuestos también pueden utilizarse para el pelo en forma de disoluciones acuosas, alcohólicas o acuosas-alcohólicas, o en forma de cremas, geles, emulsiones o mousses o, como alternativa, en forma de composiciones en aerosol que también comprenden un propelente a presión. La composición según la invención también puede ser una composición para el cuidado del cabello y, en particular, un champú, una loción para fijar el cabello, una loción tratante, un gel o crema de peinado, una composición de tinte, una loción o gel para evitar la pérdida de cabello, etc. Las cantidades de los diversos constituyentes en las composiciones dermatológicas según la invención son las que se utilizan de modo convencional en los campos considerados.

Los productos medicinales y cosméticos que contienen los compuestos de la invención se envasarán, de forma típica, para la distribución al por menor (es decir, un artículo de fabricación). Estos artículos se etiquetarán y envasarán de manera que se den instrucciones al paciente de la forma de utilizar el producto. Estas instrucciones incluirán el trastorno que se va a tratar, la duración del tratamiento, el programa de dosificación, etc.

Los compuestos de Fórmula I también se pueden mezclar con cualquier vehículo inerte y usar en ensayos de laboratorio con el fin de determinar la concentración de los compuestos en el suero, orina, etc. del paciente, como se sabe en la técnica. Los compuestos también pueden utilizarse como herramienta de investigación.

Aunque la invención se ha descrito en relación con sus modalidades específicas, se entenderá que se pueden hacer modificaciones adicionales, y se pretende que esta solicitud cubra cualesquiera variaciones, usos o adaptaciones de la invención que, en general, siguen los principios de la invención, y que incluyen dichas desviaciones de la presente descripción cuando están dentro de la práctica conocida o habitual dentro de la técnica de la invención. Los siguientes ejemplos y datos biológicos se presentan con el fin de ilustrar mejor la invención. Esta descripción no debe considerarse como limitante de ninguna forma.

EJEMPLOS Eiemplo 1 Bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico Etapa 1 : Se prepara éster isopropílico del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico (1A) mediante el siguiente método: 1A Los materiales de partida, éster isopropílico del ácido DL-leúcico (5,22 g en 100 mi de THF seco, 30 mmol) y NaH (1,4 g, 36 mmol) se agitan a 0°C en una atmósfera de N2 durante 15 min, después se añade 4-fluoro-2-trifluorometil-benzonitrilo (5,67 g, 30 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante 3 horas. Se inactiva con NaHC03 saturado y se extrae con acetato de etilo. El producto bruto se purifica con una columna para producir un líquido oleoso en forma del producto puro. (7 g).

Etapa 2: Ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenox¡)-4-metil-pentanoico (1 B) Una mezcla de éster isopropílico del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico (1A) (0,22 g, 0,67 mmol en 20 mi de tetrahidrofurano seco "THF"), LiOH (0,28 g, 6,7 mmol) y agua (20 mi) se calienta a reflujo a 100°C durante 3 horas, después se enfría a temperatura ambiente, el THF se retira y el producto bruto se diluye con 100 mi de acetato de etilo y HCl (1 N) para ajusfar a Ph = 1. La capa orgánica se separa y se seca al vacío para dar el producto deseado.

Etapa 3: Bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico (Ejemplo 1) Una mezcla de ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil- pentanoico (1B) (0,20 g, 0,67 mmol) en 20 mi de dimetilformamida "DMF", bencilamina (0,16 g, 1 ,59 mmol), diisopropiletilamina (0,26 g, 2 mmol) y 1-H- Benzotriazolio ("HBTU") (0,25 g, 0,67 mmol) se agita a temperatura ambiente ("TA") durante 4 horas, después la reacción se diluye con acetato de etilo, después se lava con NaHC03 saturado (tres veces), la capa orgánica se separa y el disolvente se retira para producir el producto bruto y se purifica por cromatografía liquida-espectroscopia de masa ("LCMS") usando el eluyente que se describe a continuación.

MS: 391,1 (M+1 para C21H21N2F3O2) LCMS: Columna C-18 (H20 al 25%/CH3CN al 75%), Tiempo de Ret.: 1,46 min. Pureza: 100%.

Ejemplo 2 Isopropilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenox¡)-4-metil-pentanoico El producto del Ejemplo 2 se prepara de manera análoga al Ejemplo 1, con la excepción de que se usa isopropilamina en lugar de bencilamina en la Etapa 3. El producto deseado se purifica con una columna de gel de sílice: MS: 343,2 (M+1 para C?7H2iN2 302) LCMS: Columna C-18 (H20 al 25%/CH3CN al 75%), Tiempo de Ret.: 1,21 min. Pureza: 100%.

Eiemplo 3 Etilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometiI-fenoxi)-4-metil-pentanoico El producto del Ejemplo 3 se prepara de manera análoga al Ejemplo 1, con la excepción de que se usa etilamina en lugar de bencilamina en la Etapa 3. El producto deseado se purifica con una columna de gel de sílice.

MS: 329,2 (M+1 para C16Hi9N2F3?2) LCMS: Columna C-18 (H20 al 50%/CH3CN al 50%), Tiempo de Ret.: 2,65 min. Pureza: 100%.

Eiemplo 4 Bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-pentanoico El producto del Ejemplo 4 se prepara de manera análoga al ejemplo 1, con la excepción de que en la etapa 1 se usa éster etílico del ácido DL-2-hidroxí-pentanoico en lugar de éster isopropílico del ácido DL-leúcico como uno de los materiales de partida. El producto deseado se purifica con una columna de gel de sílice.

MS: 377,1 (M+1 para C20H19N2F3O2) LCMS: Columna C-18 (H20 al 25%/CH3CN al 75%), Tiempo de Ret.: 1,31 min. Pureza: 100%.

Eiemplo 5 Etilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-pentanoico El producto del Ejemplo 5 se prepara de manera análoga al ejemplo 1, con la excepción de que se usa etilamina en lugar de bencilamina en la Etapa 3. El producto deseado se purifica con una columna de gel de sílice.

MS: 315,1 (M+1 para C15H17N2F3?2) LCMS: Columna C-18 (H20 al 50%/CH3CN al 50%), Tiempo de Ret.: 2,31 min. Pureza: 100%.

Eiemplo 6 [1-(4-Hidroxi-fen¡l)-etil]-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-pentanoico El producto del Ejemplo 6 se prepara de manera análoga al Ejemplo 1, con la excepción de que se usa 4-(1-amino-etil)-fenol en lugar de bencilamina en la Etapa 3. El producto deseado se purifica con una columna de gel de sílice.

MS: 407,35 (M+1 para C21H21F3N2O3. LCMS: Columna Polar RP- Phenyl de 100 mm x 4,6 mm, 4 mm (Disolvente: A = agua con ácido fórmico 0,1 M; B = 'acetonitrilo con ácido fórmico 0,1 M, Método: 0-2,5 min: 95% de A, % de B; 2,5-5,1 min: 2% de A, 98% de B; 5,1-7 min: 95% de A, 5% de B), Tiempo de Ret.: 3,81 min. Pureza: 100%.

Ejemplo 7 Ciclopropilmetil-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico ?r jr> El producto del Ejemplo 7 se prepara de manera análoga al Ejemplo 1, con la excepción de que se usa ciclopropilmetilamina en lugar de bencilamina en la Etapa 3. El producto deseado se purifica con una columna de gel de sílice.

MS: 355,1 (M+1 para C18H21N2F3O2) LCMS: Columna C-18 (H20 al 50%/CH3CN al 50%), Tiempo de Ret.: 3,09 min. Pureza: 100%.

Ejemplo 8 Isobutil-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenox¡)-4-metil-pentanoico El producto del Ejemplo 8 se prepara de manera análoga al ejemplo 1, con la excepción de que se usa isobutilamina en lugar de bencilamina en la Etapa 3. El producto deseado se purifica con una columna de gel de sílice.

MS: 357,1 (M+1 para C18H23N2F302) LCMS: Columna C-18 (H20 al 50%/CH3CN al 50%), Tiempo de Ret.: 2,53 min. Pureza: 100%.

Eiemplo 9 [2-(4-Metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico El producto del Ejemplo 9 se prepara de manera análoga al ejemplo 1 , con la excepción de que se usa 2-(4-metoxi-fenil)-etilamina en lugar de la bencilamina en la Etapa 3. El producto deseado se purifica con una columna de gel de sílice.

MS: 435,33 (M+1 para C23H25N2F3O3) LCMS: Columna C-18 (H20 al 25%/CH3CN al 75%), Tiempo de Ret.: 4,54 min. Pureza: 89%.

Eiemplo 10 (2-Fenoxi-etil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)- 4-metil-pentanoico El producto del Ejemplo 10 se prepara de manera análoga al ejemplo 1, con la excepción de que se usa 2-fenoxi-etilamina en lugar de la bencilamina en la Etapa 3. El producto deseado se purifica por LCMS como se describe a continuación.

MS: 421 ,22 (M+1 para C23H23F3N2?3). LCMS: columna Phen Aqua C-|8 de 4,6 µm x 100 um, 3 mm (Disolvente: A = agua con ácido fórmico 0,1 M; B = acetonitrilo con ácido fórmico 0,1 M, Método: 0-3 min: 90% de A, 10% de B; 3-5,1 min: 2% de A, 98% de B; 5,1-7 min: 90% de A, 10% de B), Tiempo de Ret.: 4,47 min. Pureza: 100%.

Ejemplos 11-90 Los productos de los Ejemplos 11-90, 115 y 116 se prepararon por química combinatoria, como se describe a continuación, usando la síntesis descrita en el Esquema de Reacción II anterior (es decir, amidación). Uno de los reactivos era un compuesto de Fórmula I en la que Y es OH, ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico o ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-pentanoico. Estos compuestos se prepararon como se ha descrito en los Ejemplos 1 y 4 anteriores. El otro reactivo era la amina apropiada, como se ha descrito por la estructura 4 anterior en la que X2 y X3 se corresponden con el producto final.

Los compuestos que se representan a continuación en los Ejemplos 11, 12, 13, 15, 16, 17, 19, 20, 21 , 22 se prepararon de la siguiente manera. A 1 mi de soluciones 0,1 M (molar) de ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico o ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-pentanoico en dimetilformamida "DMF" (0,1 mmol) se les añadieron 1,0 mi de una solución 0,12 M de 1-hidroxibenzotriazol "HOBT" (0,12 mmol) en DMF, 0,3 mi de una solución 1,0 M de la amina apropiada de la estructura 4 (0,3 mmol) en DMF y aproximadamente 64 mg de carbodiimida unida a poliestireno (carga: 1 ,9 mmol/g, 0,12 mmol). La mezcla resultante se agitó y se calentó a 70°C durante aproximadamente 18 horas. La reacción se enfrió a TA y se añadieron aproximadamente 40 mg de carbonato unido a poliestireno macroporoso (carga: 3,21 mmol/g, 0,128 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. A la reacción se le añadieron 1,0 mi de una solución 0,12 M de HOBT (0,12 mmol) en DMF, 0,3 mi de una solución 1,0 M de la amina apropiada de la estructura 4 (0,3 mmol) en DMF y aproximadamente 64 mg de carbodiimida unida a poliestireno (carga: 1 ,9 mmol/g, 0,12 mmol). La mezcla resultante se agitó y se calentó a 70°C durante aproximadamente 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron aproximadamente 288 mg de ¡socianato unido a poliestireno (carga: 2,08 mmol/g, 0,6 mmol) y aproximadamente 40 mg de carbonato unido a poliestireno macroporoso. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 min, se filtró y la resina se aclaró minuciosamente con tetrahidrofurano. El disolvente se retiró al vacío usando un evaporador, Genevac HT-12, para obtener una muestra que se purificó por HPLC (cromatografía líquida de alta resolución).

Los compuestos que se representan a continuación en los Ejemplos 9, 10, 14, 18, 23-27, 29-68 se prepararon de la siguiente manera. A 1 mi de soluciones 0,1 M de ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-met¡l- pentanoico o ácido 2-(4-c¡ano-3-trifluorometil-fenoxi)-pentanoico en DMF (0,1 mmol) se les añadieron 1 ,0 mi de una solución 0,24 M de HOBT (0,24 mmol) en DMF, 0,6 mi de una solución 1,0 M de la amina apropiada de la estructura 4 (0,6 mmol) en DMF y aproximadamente 126 mg de carbodiimida unida a poliestireno (carga: 1 ,9 mmol/g, 0,24 mmol). La mezcla resultante se agitó y se calentó a 70°C durante aproximadamente 22 horas. La reacción se enfrió a TA y se añadieron aproximadamente 100 mg de carbonato unido a poliestireno macroporoso (carga: 2,64 mmol/g, 0,264 mmol) y aproximadamente 150 mg de resina de ácido tósico unido a poliestireno macroporoso (carga: 4,07 mmol/g, 0,610 mol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. A la reacción se le • añadieron 1 ,0 mi de una solución 0,24 M de HOBT (0,24 mmol) en DMF, 0,6 mi de una solución 1,0 M de la amina apropiada de la estructura 4 (0,6 mmol) en DMF y aproximadamente 100 mg de carbodiimida unida a poliestireno (carga: 1 ,9 mmol/g, 0,19 mmol). La mezcla resultante se agitó y se calentó a 70°C durante aproximadamente 10 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y la resina se aclaró minuciosamente con metanol. El disolvente se retiró al vacío usando un evaporador de alta capacidad, Genevac HT-12, para obtener una muestra que después se purificó por HPLC.

Los compuestos que se representan a continuación en los Ejemplos 6, 69-77 se prepararon de la siguiente manera. A 1 mi de soluciones 0,1 M de ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico o ácido 2- (4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-pentano¡co en DMF (0,1 mmol) se les añadieron 1 ,0 mi de una solución 0,48 M de HOBT (0,48 mmol) en DMF y aproximadamente 226 mg de carbodiimida unida a poliestireno (carga: 1,9 mmol/g, 0,43 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la reacción se le añadieron 0,6 mi de una solución 1,0 M de la amina . apropiada de la estructura .4 (0,6 mmol) en DMF. La mezcla resultante se agitó y se calentó a 70°C durante aproximadamente 22 horas. La reacción se enfrió a TA. A la reacción se le añadieron 200 mg de carbodiimida unida a poliestireno (carga: 1 ,9 mmol/g, mmol) y 65 mg de HOBT. La mezcla resultante se agitó a 70°C durante aproximadamente 15 horas. La reacción se enfrió a TA y a cada vial se le añadieron aproximadamente 379 mg de carbonato unido a poliestireno macroporoso (carga: 2,64 mmol/g, 1 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. Se filtró y la resina se aclaró minuciosamente con metanol. El disolvente se retiró al vacío usando un Genevac HT-12 para obtener una muestra que después se purificó por HPLC.

Los compuestos que se representan a continuación en los Ejemplos 78-90 se prepararon de la siguiente manera. A 0,5 mi de soluciones 0,2 M de ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-met¡l-pentanoico o ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-pentanoico en DMF (0,1 mmol) se les añadieron 1 ,0 mi de una solución 0,4 M de HOBT (0,2 mmol) en DMF y aproximadamente 183 mg de carbodiimida unida a poliestireno (carga: 1,9 mmol/g, 0,2 mmol) y 0,1 mi de una solución 1 ,0 M de la amina apropiada de la estructura 4 (0,1 mmol) en DMF. La mezcla resultante se agitó y se calentó a 70°C durante aproximadamente 22 horas. La reacción se enfrió a TA. Se filtró y la resina se aclaró minuciosamente con metanol. El disolvente se retiró al vacío usando un Genevac HT-12 para obtener una muestra que después se purificó por HPLC.

Los compuestos que se representan a continuación en los Ejemplos 115 y 116 se prepararon de la siguiente manera. A 0,5 mi de soluciones 0,2 M de ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico o ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-pentanoico en dimetilformamida "DMF" (0,1 mmol) se les añadieron 1,0 mi de una solución 0,4 M de 1-hidroxibenzotriazol "HOBT" (0,2 mmol) en DMF, aproximadamente 183 mg de carbodiimida unida a poliestireno (carga: 1,9 mmol/g, 0,2 mmol) y 0,1 mi de una solución 1,0 M de la amina apropiada de la estructura 4 (0,1 mmol) en DMF. Las mezclas resultantes se agitaron y se calentaron a 70°C durante aproximadamente 22 horas. Las reacciones se enfriaron a TA. Se filtraron y la resina se aclaró minuciosamente con metanol. El disolvente se retiró al vacío usando un Genevac HT-12 para obtener muestras que después se purificaron por HPLC.

Se utilizaron tres métodos de HPLC diferentes (cromatografía líquida de alta resolución) para purificar los compuestos. Estos métodos se resumen a continuación: 1) Método A condiciones de HPLC: Columna: BHK 30 x 100 mm ODS-A 5 µm C-18. Caudal: 30 ml/min. Disolvente: A = acetonitrilo con 1 -propanol al 3%; B = agua con 1 -propanol al 3% Método: 0-6,5 min: 15% de A, 85% de B; 6,5-10,5 min: 100% de A 2) Método B condiciones de HPLC: Columna: YMC 30 x 100 mm ODS-A 5 µm C-18.

Caudal: 30 ml/min. Disolvente: A = acetonitrilo con 1-propanol al 3%; B = agua con 1-propanol al 3% Método: 0-6,5 min: 15% de A, 85% de B; 6,5-10,5 min: 100% de A 3) Método C condiciones de HPLC: Columna: Xterra 30 x 100 mm 5 µm C-18. Caudal: 30 ml/min. Disolvente: A = acetonitrilo con 1 -propanol al 3%; B = agua con 1 -propanol al 3% Método: 0-6,5 min: 25% de A, 75% de B; 6,5-10,5 min: 100% de A Los compuestos también se sometieron a cromatografía líquida-espectroscopia de masas (LCMS) usando uno de los tres métodos que se describen a continuación: Método A LCMS: columna Atlantis C18 de 5 cm x 4,6 mm, 3 mm (Disolvente: A = agua con ácido fórmico 0,1 M; B = acetonitrilo con ácido fórmico 0,1 M, Método: 0-3 min: 90% de A, 10% de B; 3-5,1 min: 2% de A, 98% de B; 5,1-7 min: 90% de A, 10% de B).

Método B LCMS: columna Phen Aqua C18 de 4,6 um x 100 µm, 3 mm (Disolvente: A = agua con ácido fórmico 0,1 M; B = acetonitrilo con ácido fórmico 0,1 M, Método: 0-3 min: 90% de A, 10% de B; 3-5,1 min: 2% de A, 98% de B; 5,1-7 min: 90% de A, 10% de B), Método C LCMS: columna Polar RP-Phenyl de 100 mm x 4,6 mm, 4 mm (Disolvente: A = agua con ácido fórmico 0,1 M; B = acetonitrilo con ácido fórmico 0,1 M, Método: 0-2,5 min: 95% de A, 10% de B; 2,5-5,1 min: 2% de A, 98% de B; 5,1- 7 min: 95% de A, 5% de B).

Eiemplo 11 (Furan-2-il-metil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico HPLC-Método A LCMS-Método A MS: 381,2 (M+1 para C19Hi9F3N2?3). Tiempo de Ret.: 3,64 min. Pureza: 85,56%.

Eiemplo 12 (Tiofen-2-¡I-metil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico HPLC-Método A LCMS-Método A MS: 397,24 (M+1 para C?9H19F3N202S). Tiempo de Ret.: 3,77 min. Pureza: 94,55%.

Eiemplo 13 (1-Tiofen-2-il-etil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico HPLC-Método A LCMS-Método A MS: 411,23 (M+1 para C20H21 F3N2O2S). Tiempo de Ret.: 3,82 min. Pureza: 98,58%.

Eiemplo 14 (1-Metil-2-tiofen-3-il-etil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 425,22 (M+1 para C21 H23F3N202S). Tiempo de Ret.: 4,64 min. Pureza: 100%.

Ejemplo 15 (1-Piridin-3-il-etil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-meti l-penta noico HPLC-Método B LCMS-Método A MS: 406,29 (M+1 para C21H22F3N302). Tiempo de Ret.: 3,19 min. Pureza: 97,78%.

Eiemplo 16 (Piridin-4-il-metil)-amida del ácido 2-(4-c¡ano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico HPLC-Método A LCMS-Método A MS: 392,29 (M+1 para C20H20F3N3O2). Tiempo de Ret.: 2,87 min. Pureza: 86,11% Eiemplo 17 (1-Tiofen-2-il-etil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-pentanoico HPLC-Método A LCMS-Método B MS: 397,19 (M+1 para C?9H19F3N202S). Tiempo de Ret.: 3,71 min. Pureza: 100%.

Ejemplo 18 (1-Metil-2-tiofen-3-il-etil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 411,19 (M+1 para C20H21 F3N2O2S). Tiempo de Ret.: 4,52 min. Pureza: 100%.

Eiemplo 19 (Piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico HPLC-Método A LCMS-Método A MS: 392,25 (M+1 para C20H20F3N3O2). Tiempo de Ret.: 3,06 min. Pureza: 97,63%.

Eiemplo 20 (3-Metil-piridin-2-il-metil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluoromet¡l-fenoxi)-4-metii-pentanoico HPLC-Método A LCMS-Método A MS: 406,29 (M+1 para C21 H22F3N302). Tiempo de Ret.: 3,54 min. Pureza: 87,09% Eiemplo 21 (3-Metilsulfanil-propil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico HPLC-Método C: LCMS-Método A MS: 389,21 (M+1 para C-,8H23F3N202S). Tiempo de Ret.: 3,85 min. Pureza: 95,92%.

Eiemplo 22 (3-Metil-butil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico HPLC-Método A LCMS-Método A MS: 371 ,31 (M+1 para Ci9H25F3N2?2). Tiempo de Ret: 3,91 min. Pureza: 98,81%.

Eiemplo 23 (3,3-Dietoxi-propil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometiI-fenoxi)-4-metil-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 385,31 (M+1 para C2?H29F3N204). Tiempo de Ret.: 4,61 min. Pureza: 100%.

Eiemplo 24 (Benzo[1.3]dioxol-5-il-metil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 435,28 (M+1 para C22H21F3N204). Tiempo de Ret.: 4,46 min. Pureza: 100%.

Ejemplo 25 (2,3-Dihidro-benzofuran-5-il-metil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico o &T HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 433,25 (M+1 para C23H23F3N203). Tiempo de Ret.: 4,51 min. Pureza: 100%..

Ejemplo 26 (Benzo[1.2.5]tiadiazol-5-il-metil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 449,15 (M+1 para C21 H19F3N402S). Tiempo de Ret.: 4,54 min. Pureza: 100%.

Eiemplo 27 (lsocroman-3-il-metil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-tr¡fluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoíco HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 447,25 (M+1 para C24H25F3N203). Tiempo de Ret.: 4,66 min. Pureza: 100%..

Eiemplo 28 (3-Metilsulfanil-propil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico HPLC-Método C LCMS-Método A MS: 389,21 (M+1 para d8H23F3N202S). Tiempo de Ret.: 3,85 min. Pureza: 95,92%.

Ejemplo 29 (Benzo[1.3]dioxol-5-il-metil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 421 ,18 (M+1 para C21H19F3N204). Tiempo de Ret.: 4,34 min. Pureza: 100%.

Ejemplo 30 (2,3-Dihidro-benzofuran-5-iI-metil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-pentanoico Método de HPLC LCMS-Método B MS: 419,19 (M+1 para C22H21F3N203). Tiempo de Ret.: 4,37 min. Pureza: 100%.

EJEMPLO 31 (Benzo[1.2.5]tiadiazo-5-il-metiI)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-tr¡fluorometil-fenoxi)-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 435,18 (M+1 para C20H17F3N4O2S). Tiempo de Ret.: 4,42 min. Pureza: 100%.

Ejemplo 32 (lsocroman-3-il-metil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 433,24 (M+1 para C23H23F3N203). Tiempo de Ret.: 4,56 min. Pureza: 100%.

Eiemplo 33 3-Metoxi-bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 421 ,3 (M+1 para C22H23F3N203). Tiempo de Ret.: 4,51 min. Pureza: 100%.

Eiemplo 34 [2-(4-Metoxi-fenil)-etil]amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 435,33 (M+1 para C23H25F3N203). Tiempo de Ret.: 4,54 min. Pureza: 89,19%.

Ejemplo 35 2-Metoxi-bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-tr¡fluorometil-fenox¡)-4-metil-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 421 ,28 (M+1 para C22H23F3N203) Tiempo de Ret.: 4,59 min. Pureza: 100%..

Eiemplo 36 2-Etoxi-bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenox¡)-4-metil-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 435,33 (M+1 para C23H25F3N203) Tiempo de Ret.: 4,69 min. Pureza: 100% Ejemplo 37 3-Metil-bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenox¡)-4-metil-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 405,3 (M+1 para C22H23F3N202). Tiempo de Ret.: 4,64 min. Pureza: 100%..

Eiemplo 38 2-Metil-bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 405,3 (M+1 para C22H23F3N202). Tiempo de Ret.: 4,64 min. Pureza: 100%.

Eiemplo 39 4-Metoxi-bencilamida del ácido 2-(4-c¡ano-3-trifluoromet¡l-fenox¡)- -metil-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 421 ,31 (M+1 para C22H23F3N203). Tiempo de Ret.: 4,46 min. Pureza: 100%.

Ejemplo 40 3-Metoxi-bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenox¡)-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 407,22 (M+1 para C21 H21 F3N203). Tiempo de Ret.: 4,41 min. Pureza: 100%.

Ejemplo 41 2-Metoxi-bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)- pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 407,22 (M+1 para C21 H21 F3N203). Tiempo de Ret.: 4,49 min. Pureza: 100%..

Eiemplo 42 2-Etoxi-bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenox¡)-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 421 ,22 (M+1 para C22H23F3N203). Tiempo de Ret.: 4,64 min. Pureza: 100%..

Eiemplo 43 3-Metil-bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 391 ,22 (M+1 para C21 H21F3N202). Tiempo de Ret.: 4,54 min. Pureza: 100%..

Ejemplo 44 2-Metil-bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenox¡)-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 391 ,22 (M+1 para C21 H21 F3N202). Tiempo de Ret: 4,54 min. Pureza: 100%.

Ejemplo 45 2,4-Dimetil-bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-pentanoico HPLC-Método B ¿criró. LCMS-Método B MS: 405,22 (M+1 para C22H23F3N202). Tiempo de Ret.: 4,62 min. Pureza: 100%.

Eiemplo 46 4-Metoxi-bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenox¡)-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 407,22 (M+1 para C21H21F3N203). Tiempo de Ret.: 4,39 min. Pureza: 100%.

Eiemplo 47 (2-p-Tolil-etil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifIuorometil-fenoxi)-4-metil-pentanolco HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 419,32 (M+1 para C23H25F3N202). Tiempo de Ret.: 4,72 min. Pureza: 100%.

Eiemplo 48 [2-(2-Metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 435,3 (M+1 para C23H25F3N203). Tiempo de Ret.: 4,67 min. Pureza: 100%..

Eiemplo 49 (2-m-Tolil-etil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenox¡)-4-metil-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 419,25 (M+1 para C23H25F3N202). Tiempo de Ret.: 4,71 min. Pureza: 100%.

Eiemplo 50 (2-p-Tolil-etil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 405,23 (M+1 para C22H23F3N202). Tiempo de Ret.: 4,64 min. Pureza: 100%.

Eiemplo 51 [2-(2-Metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 421 ,23 (M+1 para C22H23F3N203). Tiempo de Ret.: 4,57 min. Pureza: 100%..

Eiemplo 52 (2-m-Tolil-etil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-pentanoico ¿CT HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 405,22 (M+1 para C22H23F3N202). Tiempo de Ret.: 4,62 min. Pureza: 100%.

Eiemplo 53 (2-Fenoxi-propiI)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 435,24 (M+1 para C23H25F3N203). Tiempo de Ret.: 4,69 min. Pureza: 100%.

Ejemplo 54 lndan-1-il-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenox¡)-4-metil-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 417,25 (M+1 para C23H23F3N202). Tiempo de Ret.: 4,71 min. Pureza: 100%.

Eiemplo 55 (2-Fenoxi-propil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 421 ,2 (M+1 para C22H23F3N203). Tiempo de Ret.: 4,59 min. Pureza: 100%.

Eiemplo 56 (2-Fenoxi-etil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 407,21 (M+1 para C21 H21 F3N203). Tiempo de Ret.: 4,47 min. Pureza: 94,67% Ejemplo 57 lndan-1-il-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 403,24 (M+1 para C22H21F3N202). Tiempo de Ret.: 4,61 min. Pureza: 100%.

Eiemplo 58 [2-(3-Metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil- fenoxi)-4-metil-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 435,33 (M+1 para C23H25F3N203). Tiempo de Ret.: 4,56 min. Pureza: 79,59%.

Eiemplo 59 2-(1H-lndol-3-il)-etil]amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 444,3 (M+1 para C24H24F3N302). Tiempo de Ret.: 4,52 min. Pureza: 100%..

Eiemplo 60 (2H-lmidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)-metil)amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 445,24 (M+1 para C23H23F3N402). Tiempo de Ret.: 2,96 min. Pureza: 100%.

Eiemplo 61 [2-(4-Hidroxi-fenil)-etil]-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 421 ,29 (M+1 para C22H23F3N203). Tiempo de Ret.: 4,21 min. Pureza: 100%.

Eiemplo 62 (3-Piridin-3-il-propil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 420,24 (M+1 para C22H24F3N302). Tiempo de Ret.: 3,66 min. Pureza: 94,76%.

Ejemplo 63 Bencil-isopropil-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 433,28 (M+1 para C24H27F3N202). Tiempo de Ret.: 4,87 min. Pureza: 100%..

Ejemplo 64 [2-(3-Metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 421 ,24 (M+1 para C22H23F3N203). Tiempo de Ret.: 4,46 min. Pureza: 82,38%.

Eiemplo 65 [2-(1H-lndol-3-il)-etil]amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 430,22 (M+1 para C23H22F3N302). Tiempo de Ret.: 4,41 min. Pureza: 100%.

Eiemplo 66 [2-(4-Hidroxi-fenil)-etil]-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 407,21 (M+1 para C21 H21F3N203). Tiempo de Ret.: 4,07 min. Pureza: 100%.

Eiemplo 67 Bencil-isopropil-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifiuorometil-fenoxi)-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 419,24 (M+1 para C23H25F3N202). Tiempo de Ret.: 4,74 min. Pureza: 100%.

Eiemplo 68 (2-Dimetilamino-2-fenil-etil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico HPLC-Método B LCMS-Método B MS: 448,29 (M+1 para C24H28F3N302). Tiempo de Ret.: 3,01 min. Pureza: 90,27%.

Eiemplo 69 [1-(4-Hidroxi-fenil)-etil]-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentano¡co HPLC-Método A LCMS-Método C MS: 421 ,33 (M+1 para C22H23F3N203). Tiempo de Ret.: 3,92 min. Pureza: 100%..

Eiemplo 70 4-lsopropil-bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico HPLC-Método A LCMS-Método C MS: 433,43 (M+1 para C24H27F3N202). Tiempo de Ret.: 4,57 min. Pureza: 100%.

Ejemplo 71 3-Metoxi-bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico HPLC-Método A LCMS-Método C MS: 421 ,4 (M+1 para C22H23F3N203). Tiempo de Ret.: 4,51 min. Pureza: 100%..

Eiemplo 72 (6-Metoxi-piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico HPLC-Método A LCMS-Método C MS: 422,39 (M+1 para C21 H22F3N303). Tiempo de Ret.: 4,07 min. Pureza: 100%.

Eiemplo 73 4-Metoxi-bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenox¡)-4-metil-pentanoico ¿ °? L5 HPLC-Método A LCMS-Método C MS: 421 ,36 (M+1 para C22H23F3N203), Tiempo de Ret.: 4,46 min. Pureza: 100%.

Eiemplo 74 3,4-Dihidroxi-bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico óy? y: HPLC-Método A LCMS-Método C MS: 423,32 (M+1 para C21 H21F3N204). Tiempo de Ret.: 3,67 min. Pureza: 100%.

Eiemplo 75 (2-Metil-butil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)- -metil-pentanoico HPLC-Método A LCMS-Método C MS: 406,36 (M+1 para C21 H22F3N302). Tiempo de Ret.: 3,09 min. Pureza: 86,9%.

Ejemplo 76 (2-Metil-p¡ridin-3-il-metil)-am¡da del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico HPLC-Método A LCMS-Método C MS: 406,36 (M+1 para C21 H22F3N302). Tiempo de Ret.: 3,09 min. Pureza: 86,9%.

Ejemplo 77 (Naftaleno-1-il-metil)-am¡da del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil- fenoxi)-pentanoico HPLC-Método A LCMS-Método C MS: 427,36 (M+1 para C24H21F3N202). Tiempo de Ret.: 4,31 min. Pureza: 94,82%.

Eiemplo 78 (3-Hidroxi-4-metil-fenil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-met¡l-pentanoico HPLC-Método C LCMS-Método A MS: 407,23 (M+1 para C21 H21 F3N203). Tiempo de Ret.: 3,78 min. Pureza: 100%.

Ejemplo 79 (2-Hidroxi-etil)-¡sopropil-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico HPLC-Método C LCMS-Método A MS: 387,24 (M+1 para C?9H25F3N203). Tiempo de Ret.: 3,71 min. Pureza: 90,41%.

EJEMPLO 80 (3-Metilsulfanil-propil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico HPLC-Método C LCMS-Método A MS: 389,21 (M+1 para d8H23F3N202S). Tiempo de Ret.: 3,67 min. Pureza: 88,25%..

Ejemplo 81 (2-Propoxi-etil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico HPLC-Método C LCMS-Método A MS: 387,24 (M+1 para d9H25F3N203). Tiempo de Ret.: 3,93 min. Pureza: 100%..

Ejemplo 82 (l-Metoximetil-propil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico HPLC-Método C LCMS-Método A MS: 387,24 (M+1 para d9H25F3N203). Tiempo de Ret.: 3,86 min. Pureza: 93,3%.

Eiemplo 83 (2-Metilsulfanil-etil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico HPLC-Método C LCMS-Método A MS: 375,21 (M+1 para d7H21F3N202S). Tiempo de Ret.: 3,83 min. Pureza: 89,41%.

Eiemplo 84 (3-Hidroxi-2-metil-fenil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico HPLC-Método C LCMS-Método A MS: 407,19 (M+1 para C21 H21 F3N203). Tiempo de Ret.: 3,69 min. Pureza: 95,35%.

Ejemplo 85 (3-Propoxi-propil)-amlda del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico HPLC-Método C LCMS-Método A MS: 401 ,28 (M+1 para C20H27F3N2O3). Tiempo de Ret.: 4 min. Pureza: 100%.

Ejemplo 86 Etil(2-metoxi-etil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico HPLC-Método C LCMS-Método A MS: 387,24 (M+1 para C?9 H25 F3 N2 03). Tiempo de Ret.: 3,97 min. Pureza: 92,25%.

Ejemplo 87 (2-Metoxi-fenil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico HPLC-Método C LCMS-Método A MS: 407,2 (M+1 para C21 H21 F3N203). Tiempo de Ret.: 4,15 min. Pureza: 100%.

Eiemplo 88 (3-Hidroxi-4-metil-fenil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluoromet¡l-fenoxi)-4-metil-pentanoico HPLC-Método C LCMS-Método C MS: 393,21 (M+1 para C20H19F3N2O3). Tiempo de Ret.: 3,69 min. Pureza: 100%.

Eiemplo 89 (3-Metilsulfanil-propil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifíuorometil-fenoxi)-pentanoico HPLC-Método C LCMS-Método A MS: 375,2 (M+1 para C?7H21F3N202S). Tiempo de Ret.: 3,75 min. Pureza: 96,91%.

Ejemplo 90 (2-Metilsulfanil-etil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-pentanoico HPLC-Método C LCMS-Método A MS: 361 ,21 (M+1 para d6H19F3N202S). Tiempo de Ret: 3,72 min. Pureza: 94,75%.

Ejemplo 91 Bencilamida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-hexanoico El producto del Ejemplo 91 se prepara de manera análoga al ejemplo 1 , con la excepción de que se usa en la etapa 1 DL-2-hidroxi-cuproato de etilo en lugar de éster isopropílico del ácido DL-leúcico como uno de los materiales de partida. El producto deseado se purifica con una columna de gel de sílice.

MS: 391 (M+1 para C2?H21N2F302) LCMS: Columna C-18 (H20 al %/CH3CN al 75%), Tiempo de Ret.: 1 ,51 min. Pureza: 100%.

Eiemplo 92 N-Bencil-2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-3-metiI-butiram¡da El producto del Ejemplo 92 se prepara de manera análoga al ejemplo 1 , con la excepción de que se usa en la etapa 1 ácido DL-2-hidroxí-3-metilbutírico en lugar de éster isopropílico del ácido DL-leúcico como uno de los materiales de partida. El producto deseado se purifica con una columna de gel de sílice.

MS: 377 (M+1 para C20H19N2F3O2) LCMS: Columna C-18 (H20 al 25%/CH3CN al 75%), Tiempo de Ret.: 2,9 min. Pureza: 100%.

Eiemplo 93 N-Bencil-2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-butiram¡da El producto del Ejemplo 93 se prepara de manera análoga al ejemplo 1, con la excepción de que se usa en la etapa 1 éster etílico del ácido DL-2-hidroxi-n-butírico en lugar de éster isopropílico del ácido DL-leúcico como uno de los materiales de partida. El producto deseado se purifica con una columna de gel de sílice.

MS: 363 (M+1 para C19H17N2F302) LCMS: Columna C-18 (H20 al 25%/CH3CN al 75%), Tiempo de Ret.: 1 ,07 min. Pureza: 100%.

Ejemplo 94 Bencilamida del ácido (R)-2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenox¡)-4-metil-pentanoico El producto del Ejemplo 94 se preparó por separación por HPLC quiral del producto del Ejemplo 1. El producto deseado se purificó por LCMS como se describe a continuación.

MS: 391,1 (M+1 para C21H2?N2F302) LCMS: Columna C-18 (H20 al 25%/CH3CN al 75%), Tiempo de Ret.: 1 ,46 min. Pureza: 100%.[a]589 (Me?H) = +37°.

Eiemplo 95 Bencilamida del ácido (R)-2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenox¡)- pentanoico El producto del Ejemplo 95 se preparó por separación por HPLC quiral del producto del Ejemplo 4.

MS: 377,1 (M+1 para C20H19N2F3?2) LCMS: Columna C-18 (H20 al 25%/CH3CN al 75%), Tiempo de Ret.: 1,31 min. Pureza: 100%. [a]589 ( e?H) = +32°.

Eiemplo 96 2-Metil-bencilamida del ácido (R)-2-(ciano-3-trifluorometil-fenox¡)-pentanoico El producto del Ejemplo 96 se preparó por separación por HPLC quiral del producto del Ejemplo 44. Columna: ChiralPak AD. Hexano al 80%/IPA al 20% Caudal: 0,5 ml/min. Tiempo de retención: 10,63 min. [a]589 (MeOH) = +21 ,73° Eiemplo 97 [2-(5-Metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-amida del ácido 2-(4-ciano-3- trifluorometil-fenoxi)-pentanoico El compuesto se preparó de la siguiente manera. A 0,25 g (0,87 mmol) de ácido 2-(4-c¡ano-3-trifluorometil-fenox¡)-pentanoico en dimetilformamida "DMF" (15 mi) se le añadieron 0,14 g (1 ,09 mmol) de 1-Hidroxi-benzotriazol HOBT, 0,2 g (1,09 mmol) de (3-(dimetilamino)propil)et¡lcarbodiimida EDCI, 0,23 g (2,39 mmol) de N-metilmorfolina y aproximadamente 246 mg de hidrocloruro de 5-metoxitriptamina (1 ,09 mmol). Las mezclas resultantes se agitaron a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. Las reacciones se interrumpieron con bicarbonato sódico (20 mi) y se extrajeron con acetato de etilo (3 veces, 20 mi). El disolvente se retiró al vacío para obtener aceites que después se purificaron por HPLC. Condiciones de HPLC Prep. A: Agua con NH4OH al 0,1% B: Acetonitrilo con NH4OH al 0,1% 5% a 95% de B durante 15 min. 1 min. aumentando a 5% de B, mantenido durante 5 min. Xterra C?8 5vµ, 4,6 x 150 mm Tiempo de retención: 12,3 min.

Ejemplo 98 [2-(5-Metoxi-1 H-indol-3-il)-etil]-amida del ácido 2-(4-ciano-3-tr¡fluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico El compuesto se preparó de la siguiente manera. A 0,25 g (0,83 mmol) de ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentano¡co en dimetilformamida "DMF" (15 mi) se le añadieron 0,14 g (1 ,04 mmol) de 1- Hidroxi-benzotriazol HOBT, 0,2 g (1,04 mmol) de (3-(dimetilamino)propil) etilcarbodiimida EDCI, 0,23 g (2,28 mmol) de N-metilmorfolina y aproximadamente 234 mg de hidrocloruro de 5-metoxitriptamina (1 ,04 mmol). Las mezclas resultantes se agitaron a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. Las reacciones se interrumpieron con bicarbonato sódico (20 mi) y se extrajeron con acetato de etilo (3 veces, 20 mi). El disolvente se retiró al vacío para obtener aceites que después se purificaron por HPLC.

Condiciones de HPLC Prep. A: Agua con NH4OH al 0,1% B: Acetonitrilo con NH4OH al 0,1% 5% a 95% de B durante 15 min. 1 min. aumentando a 5% de B, mantenido durante 5 min. Xterra d8 5vµ, 4,6 x 150 mm Tiempo de retención: 12,8 min.

Ejemplo 99 Éster etílico del ácido 2-(3-cloro-4-ciano-fenoxi)-pentanoico El producto del Ejemplo 99 se prepara de manera análoga al ejemplo 1 etapa 1 , con la excepción de que se usa éster etílico del ácido 2-hidroxi-pentanoico en lugar de éster isopropílico del ácido DL-leúcico como uno dé los materiales de partida y se usa 2-cloro-4-fluoro-benzonitrilo en lugar de 4-fluoro-2-trifluoromet¡l-benzon¡trilo. El producto deseado se purifica con una columna para producir un líquido oleoso en forma del producto puro.

MS: 282,1 M+1 para (C14Hi6CIN03) LCMS: columna C-18 (H20 al 25%/CH3CN al 75%). TR = 1,28 min. Pureza 100% Eiemplo 100 Éster erílico del ácido 2-(2-cloro-4-ciano-fenoxi)-pentanoico El producto del Ejemplo 100 se prepara de manera análoga al ejemplo 1 etapa 1 , con la excepción de que se usa éster etílico del ácido 2- hidroxi-pentanoico en lugar de éster ¡sopropílico del ácido DL-leúcico como uno de los materiales de partida y se usa 3-cloro-4-fluoro-benzonitrilo en lugar de 4-fluoro-2-trifluorometil-benzonitrilo. El producto deseado se purifica con una columna para producir un sólido blanco en forma del producto puro.

MS: 282,1 M+1 para (C14H?6ClN03) LCMS: columna C-18 (H20 al 25%/CH3CN al 75%). TR = 1 ,25 min. Pureza 100% Eiemplo 101 [2-(1H-lndol-3-il)-etil]-amida del ácido 2-(3-cloro-4-ciano-fenox¡)-pentanoico orfr & El producto del Ejemplo 101 se prepara de manera análoga al ejemplo 1, con la excepción de que: 1) en la etapa 1 , se usa éster etílico del ácido DL-2-hidroxi-pentanoico en lugar de éster isopropílico del ácido DL-leúcico como uno de los materiales de partida, 2) en la etapa 1 , se usa 4-fluoro-2-cloro-benzonitrilo en lugar de 4-fluoro-2-trifluorometil-benzonitr¡lo y 3) en la etapa 3, se usan hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, 1-hidroxi-benzotriazol, N-metilmorfolina y aminobencilamina como base/agente de acoplamiento. El producto deseado se purifica con una columna de gel de sílice.

MS: 396,2 (M+1 para C22H22CIN302) LCMS: columna C-18 (H20 al 25%/CH3CN al 75%). TR = 1,13 min. Pureza 95,5% Eiemplo 102 Bencilamida del ácido 2-(3-cloro-4-ciano-fenoxi)-pentanoico El producto del Ejemplo 102 se prepara de manera análoga al ejemplo 1, con la excepción de que: 1) en la etapa 1, se usa éster etílico del ácido DL-2-hidroxi-pentanoico en lugar de éster isopropílico del ácido DL-leúcico como uno de los materiales de partida, 2) en la etapa 1 , se usa 4-fluoro-2-cloro-benzonitrilo en lugar de 4-fluoro-2-trifluorometiI-benzonitrilo y 3) en la etapa 3, se usan hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, 1-hidroxi-benzotriazol, N-metilmorfolina y aminobencilamina como base/agente de acoplamiento. El producto deseado se purifica con una columna de gel de sílice.

MS: 343,1 (M+1 para C19H19CIN202) LCMS: columna C-18 (H20 al 25%/CH3CN al 75%).

TR = 1,20 min. Pureza 99,5% Eiemplo 103 [2-(4-Hidroxi-fenil)-etiI]-amida del ácido 2-(3-CIoro-4-ciano-fenoxi)-pentanoico El producto del Ejemplo 103 se prepara de manera análoga al ejemplo 1, con la excepción de que: 1) en la etapa 1 , se usa éster etílico del ácido DL-2-hidroxi-pentanoico en lugar de éster isopropílico del ácido DL-leúcico como uno de los materiales de partida, 2) en la etapa 1 , se usa 4-fluoro-2-cloro-benzonitrilo se usa en lugar de 4-fluoro-2-trifluoromet¡l-benzonitrilo y 3) en la etapa 3, se usan hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, 1 -hidroxi-benzotriazol, N-metilmorfolina y aminobencilamina como base/agente de acoplamiento. El producto deseado se purifica con una columna de gel de sílice.

MS: 373,2 (M+1 para C20H2?CIN2O3) LCMS: columna C-18 (H20 al 25%/CH3CN al 75%). TR = 0,97 min. Pureza 99,9% Eiemplo 104 Bencilamida del ácido (S)-2-(3-cloro-4-ciano-fenoxi)-pentanoico El producto del Ejemplo 104 se preparó por separación por HPLC quiral del producto del Ejemplo 102. MS: 343,1 (M+1 para C19H19CIN202) LCMS: columna C-18 (H20 al 25%/CH3CN al 75%). TR = 1 ,23 min. Pureza 100% Ejemplo 105 [2-(4-Hidroxi-fenil)etil]amida del ácido (S)-2-(3-cloro-4-ciano-fenoxi)-pentanoico El producto del Ejemplo 105 se preparó por separación por HPLC quiral del producto del Ejemplo 103. MS: 373,1 (M+1 para C20H2?CIN2O3) LCMS: columna C-18 (H20 al 25%/CH3CN al 75%). TR = 0,91 min. Pureza 99,9% EJEMPLO 106 [2-(1H-lndol-3-il)-etil]-amida del ácido (S)-2-(3-cloro-4-ciano-fenoxi)-pentanoico N^yy y^ \=y El producto del Ejemplo 106 se preparó por separación por HPLC quiral del producto del Ejemplo 101.

MS: 396,1 (M+1 para C22H22CIN302) LCMS: columna C-18 (H20 al 25%/CH3CN al 75%). TR = 1 ,11 min. Pureza 100% Ejemplo 107 3-Metil-bencilamida del ácido (S)-2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-pentanoico El producto del Ejemplo 107 se preparó por separación por HPLC quiral del producto del Ejemplo 43.

MS: 391,2 (M+1 para C2?H2?F3N202) LCMS: columna C-18 (H20 al 25%/CH3CN al 75%). TR = 1 ,43 min. Pureza 100% Eiemplo 108 [2-(1H-lndoI-3-il)-etil]-amida del ácido (S)-2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-pentano¡co El producto del Ejemplo 108 se preparó por separación por HPLC quiral del producto del Ejemplo 65.

MS: 430,1 (M+1 para C23H22F3N302) LCMS: columna C-18 (H20 al 25%/CH3CN al 75%). TR = 1,24 min. Pureza 100% Eiemplo 109 [2-(4-Hidroxi-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-met¡l-pentanoico El producto del Ejemplo 109 se preparó por separación por HPLC quiral del producto del Ejemplo 61.

MS: 407,2 (M+1 para C2?H2?F3N203) LCMS: columna C-18 (H20 al 50%/CH3CN al 50%). TR = 0,94 min. Pureza 99,9% Eiemplo 110 [1-(4-Metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico El producto del Ejemplo 110 se prepara de manera análoga al ejemplo 1, con la excepción de que: 1) en la etapa 3, se usan hidrocloruro de 1 -[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, 1 -hidroxi-benzotriazol, N-metilmorfolina y aminobencilamina como base/agente de acoplamiento y 2) se usa 1-(4-metoxi-fenil)-etilam¡na en lugar de bencilamina. El producto deseado se purifica con una columna de gel de sílice.

MS: 435,1 (C23H25F3N203) LCMS: columna C-18 (H20 al 25%/CH3CN al 75%). TR = 1 ,48 min. Pureza 99,9% Eiemplo 111 [2-(4-Hidroxi-fenil)-etil]-amida del ácido (R)-2(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico El producto del Ejemplo 111 se preparó por separación por HPLC quiral del producto del Ejemplo 61.

MS: 421 ,2 (M+1 C22H23F3N203) LCMS: columna C-18 (H20 al 50%/CHsCN al 75%). TR = 2,55 min. Pureza 100% Eiemplo 112 (l-Fenil-etil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenox¡)-4-metil-pentanoico El producto del Ejemplo 112 se prepara de manera análoga al ejemplo 1, con la excepción de que: 1) en la etapa 3, se usan hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-et¡lcarbod¡im¡da, 1-hidroxi-benzotriazol, N-metilmorfolina y aminobencilamina como base/agente de acoplamiento y 2) se usa 1-feniletilamina en lugar de bencilamina. El producto deseado se purifica con una columna de gel de sílice.

MS: 405,1 (M+1 para C22H23F3N202) LCMS: columna C-18 (H20 al 25%/CH3CN al 75%). TR = 1,51 min. Pureza 100% Eiemplo 113 [1-(4-Metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-pentanoico El producto del Ejemplo 113 se prepara de manera análoga al ejemplo 1, con la excepción de que: 1) en la etapa 1 , se usa éster etílico del ácido DL-2-hidroxi-pentanoico en lugar de éster isopropílico del ácido DL-leúcico como uno de los materiales de partida, 2) en la etapa 3, se usan hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, 1-hidroxi-benzotriazol, N-metilmorfolina y aminobencilamina como base/agente de acoplamiento y 3) se usa 1-(4-metoxi-fenil)-etilam¡na en lugar de bencilamina. El producto deseado se purifica con una columna de gel de sílice: MS: 421,1 (M+1 para C22H23F3N203) LCMS: columna C-18 (H20 al 25%/CH3CN al 75%).

TR = 1 ,26 min. Pureza 100% Eiemplo 114 (2-EtiIsulfanil-etil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico El producto del Ejemplo 114 se prepara de manera análoga al ejemplo 1 , con la excepción de que: 1) en la etapa 3, se usan hidrocloruro de 1 -[3-(dimetilam¡no)prop¡l]-3-et¡lcarbodiimida, 1 -hidroxi-benzotriazol, N-metilmorfolina y aminobencilamina como base/agente de acoplamiento y 2) se usa 2-etilsulfanil-etilamina en lugar de bencilamina. El producto deseado se purifica con una columna de gel de sílice. MS: 389,1 M+1 para (d8H23F3N202S) Eiemplo 115 (3-Propoxi-propil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-pentanoico HPLC-Método C LCMS-Método A MS 387,24 (M+1 para C?9H25F3N203) Tiempo de Ret. 3,9 min. Pureza: 100%.

Eiemplo 116 (3-Hidroxi-4-metil-fenil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-pentanoico HPLC-Método C LCMS-Método A MS 393,21 (M+1 para C2oHi9F3N03) Tiempo de Ret. 3,63 min. Pureza 100% Eiemplo 117 [1-(4-Hidroxi-fenil)-etil-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico El producto del Ejemplo 117 se prepara de manera análoga al ejemplo 1, con la excepción de que: 1) en la etapa 3, se usan hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbod¡¡mida, 1-hidroxi-benzotriazol, N-metilmorfolina y aminobencilamina como base/agente de acoplamiento y 2) se usa 4-(1-amino-etil)fenol en lugar de bencilamina. El producto deseado se purifica con una columna de gel de sílice.

MS: 421,1 (M+1 para C22H23F3N2?3) LCMS: columna C-18 (H20 al 25%/CH3CN al 75%). TR = 1 ,03 min. Pureza 100% Ejemplo 118 [1-(4-Hidroxi-fenil)-etiI]-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-pentanoico El producto del Ejemplo 118 se prepara de manera análoga al ejemplo 1, con la excepción de que: 1) en la etapa 1 , se usa éster etílico del ácido DL-2-hidroxi-pentanoico en lugar de éster ¡sopropílico del ácido DL-leúcico como uno de los materiales de partida, 2) en la etapa 3, se usan hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, 1 -hidroxi- benzotriazol, N-metilmorfolina y aminobencilamina como base/agente de acoplamiento y 3) se usa 4-(1-amino-etil)-fenol en lugar de bencilamina. El producto deseado se purifica con una columna de gel de sílice: MS: 407,1 (M+1 para C2?H2?F3N203) LCMS: columna C-18 (H20 al 25%/CH3CN al 75%). TR = 0,94 min. Pureza 99,9% Eiemplo 119 [1-(4-Hidroxi-fenil)-etil]-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-pentanoico El producto del Ejemplo 119 se prepara de manera análoga al ejemplo 1, con la excepción de que: 1) en la etapa 1, se usa éster etílico del ácido DL-2-hidroxi-pentanoico en lugar de éster isopropílico del ácido DL-leúcico como uno de los materiales de partida, 2) en la etapa 3, se usan hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-et¡lcarbodiim¡da, 1-hidroxi-benzotriazol, N-metilmorfolina y aminobencilamina como base/agente de acoplamiento y 3) se usa 4-(1-amino-etil)-fenol en lugar de bencilamina. El producto deseado se purifica con una columna de gel de sílice: MS: 407,1 (M+1 para C2?H2?F3N203) LCMS: columna C-18 (H20 al 25%/CH3CN al 75%). TR = 0,98 min. Pureza 99,9%.

Eiemplo 120 [1-(4-Hidroxi-fenil)-et¡l]-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico El producto del Ejemplo 117 se prepara de manera análoga al ejemplo 1, con la excepción de que: 1) en la etapa 3, se usan hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, 1-hidroxi-benzotriazol, N-metilmorfolina y aminobencilamina como base/agente de acoplamiento y 2) se usa 4-(1-amino-etil)fenol en lugar de bencilamina. El producto deseado se purifica con una columna de gel de sílice.

MS: 421 ,1 (M+1 para C22H23F3N203) LCMS: columna C-18 (H20 al 25%/CH3CN al 75%). TR = 1,10 min. Pureza 100% Eiemplo 121 [1-(4-Metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico El producto del Ejemplo 121 se prepara de manera análoga al ejemplo 1 , con la excepción de que: 1) en la etapa 3, se usan hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, 1-hidroxi-benzotriazol, N-metilmorfolina y aminobencilamina como base/agente de acoplamiento y 2) se usa 1-(4-metoxi-fenil)-etilamina en lugar de bencilamina. El producto deseado se purifica con una columna de gel de sílice: MS: 435,2 (M+1 para C23H25F3N203 LCMS-columna C-18 (H20 al 25%/CH3CN al 75%). TR = 1 ,49 min. Pureza 98,5% Eiemplo 122 (l-Fenil-etil)-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-metil-pentanoico El producto del Ejemplo 122 se prepara de manera análoga al ejemplo 1, con la excepción de que: 1) en la etapa 3, se usan hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, 1-hidroxi-benzotriazol, N-metilmorfolina y aminobencilamina como base/agente de acoplamiento y 2) se usa 1 -fenilo etilamina se usa en lugar de bencilamina. El producto deseado se purifica con una columna de gel de sílice.

MS: 405,1 (M+1 para C23H23F3N202 LCMS-columna C-18 (H20 al 25%/CH3CN al 75%). TR = 1,60 min. Pureza 99,5% Eiemplo 123 [1-(4-Metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-pentanoico El producto del Ejemplo 123 se prepara de manera análoga al ejemplo 1, con la excepción de que: 1) en la etapa 1, se usa éster etílico del ácido DL-2-hidroxi-pentanoico en lugar de éster isopropílico del ácido DL-leúcico como uno de los materiales de partida, 2) en la etapa 3, se usan hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodi¡mida, 1-hidrox¡-benzotriazol, N-metilmorfolina y aminobencilamina como base/agente de acoplamiento y 3) se usa 1-(4-metoxi-fenil)-etilamina en lugar de bencilamina.

El producto deseado se purifica con una columna de gel de sílice.

MS: 421 ,1 (C22H23F3N203) LCMS: columna C-18 (H20 al 25%/CH3CN al 75%). TR = 1 ,26 min. Pureza 100% Ejemplo 124 Los compuestos de fórmula I tienen afinidad por el receptor de andrógenos. Esta afinidad se ha demostrado para compuestos seleccionados utilizando el receptor humano. La descripción presentada a continuación describe la forma en que se llevó a cabo el ensayo.

Se realizó un análisis de unión competitiva en extractos de hAR generados de baculovirus/Sf9 en presencia o ausencia de diferentes concentraciones de agente de ensayo y una concentración fija de 3H-dihidrotestosterona (3H-DHT) como marcador. Este método de ensayo de unión es una modificación de un protocolo descrito previamente (Liao S , et. al. J. Steroid Biochem. 20:11-17 1984). En resumen, se incuban concentraciones progresivamente decrecientes de compuestos en presencia de extracto de hAR (Chang et al. P.N.A.S. Vol. 89, págs. 5546-5950, 1992), hidroxilapatita y 3H-DHT 1 nM durante una hora a 4°C. Posteriormente, las reacciones de unión se lavan tres veces para retirar completamente el exceso de 3H-DHT no unido. Los niveles de 3H-DHT unido a hAR se determinan en presencia de compuestos (= es decir, unión competitiva) y se comparan con los niveles de unión cuando no está presente ningún competidor (= es decir, unión máxima). La afinidad de unión del compuesto al hAR se expresa como la concentración del compuesto en la que se inhibe la mitad de la unión máxima. La Tabla II presentada a continuación proporciona los resultados que se obtuvieron para compuestos seleccionados (los datos presentados son la media de mútiples ensayos como se muestra a continuación) TABLA a - media de 2 ensayos b - media de 3 ensayos c - media de 4 ensayos UA - datos no disponibles ND - no determinado Eiemplo 124 Se determinó la capacidad de los compuestos para antagonizar los efectos de los andrógenos sobre el receptor de andrógenos en un ensayo de células enteras como se describe inmediatamente a continuación.

Procedimiento experimental para el ensayo celular de antagonistas de AR Línea celular: MDA-MB453-MMTV clon 54-19. Esta línea celular es una línea celular transfectada de forma estable con un entorno de células MDA-MB453 (un línea celular de tumor de mama que expresa el receptor de andrógenos). Primero se clonó un promotor mínimo de MMTV que contenía ARE delante de un gen informador de luciferasa de luciérnaga. Después se clonó la cascada en el vector de transfección pUV120puro. Se utilizó un método de electroporación para transfectar las células MDA-MB-453. Se seleccionó una línea celular estable resistente a puromicina.

Medio de cultivo celular v reactivos: Medio de cultivo: DMEM (alto contenido de glucosa, Gibco n° de catálogo: 11960-044), FBS al 10%, y L-glutamina al 1 % Medio de cultivo en placa: DMEM (exento de rojo de fenol), suero HyClone tratado con carbón al 10%, L-glutamina al 1% Medio de ensayo: DMEM (exento de rojo de fenol), suero HyClone tratado con carbón al 10%, L-glutamina al 1%, y penicilina/estreptomicina al 1%. 3X tampón de luciferasa: beta-mercaptoetanol al 2%, ATP al 0,6%, luciferina al 0,0135% en tampón de lisis celular Procedimiento de ensayo: 1. Las células se mantienen en medio de cultivo, separando las células cuando alcanzan una confluencia de 80-90%. 2. Para ensayar los compuestos, se cultivan en placa 10,000 células/pocilio para opacificar una placa de cultivo celular 96 en 100 µl/pocillo de medio de cultivo en placa, y se cultiva durante la noche a 37°C en un incubador de cultivos celulares. 3. Se retira cuidadosamente el medio de cultivo en placa, después se añaden 80 µl/pocillo de medio de ensayo precalentado, se añaden 10 µl/pocillo de compuesto de ensayo (concentración final 1000 nM, 200 nM, 40 nM, 8 nM, 1 ,6 nM, y 0,32 nM), y la mezcla se incuba a 37°C durante 30 minutos. 4. Se añade DHT recién preparado 10 µl/pocillo (concentración final 100 pM) a cada pocilio, y se incuban a 37°C durante 17 h (toda la noche) 5. Se añade 3X tampón de luciferasa 50 µl/pocillo, se incuba a temperatura ambiente durante 5 minutos, y después se hace el recuento en un luminómetro Se estandariza el incremento de inducción frente al fondo por DHT 100 pM en ausencia de los compuestos de ensayo como 100%, y el resultado experimental se expresa como porcentaje de inhibición por los compuestos de ensayo.

Los resultados se describen a continuación en la tabla III. Los resultados se indican como la media de múltiples ensayos como se describe a continuación (los números de los ensayos se indican en la nota al pie). N.D. indica que no se ensayó el compuesto.

TABLA a - media de dos ensayos b - media de tres ensayos c- media de cuatro ensayos UA - no disponible ND - no determinado Eiemplo 126 Modelo animal para la alopecia androgénica Como se describió anteriormente, la alopecia es un problema en el que la ciencia médica ha invertido unos recursos considerables. Como con cualquier proceso de enfermedad, se han desarrollado modelos animales para permitir a los científicos seleccionar compuestos por su eficacia relativa potencial. Los compuestos que muestran la mayor eficacia en estos modelos animales se toman en cuenta para un estudio posterior en seres humanos. Se han desarrollado dos modelos animales diferentes para obtener datos para la alopecia. El primero es un ensayo de conversión de fase de telógeno, que utiliza ratones C3H/HeN hembra. El segundo modelo utiliza macacos de cola corta, que son monos que padecen alopecia androgénica.

El ensayo de conversión de la fase de telógeno mide el potencial de un compuesto para convertir la etapa de reposo del ciclo del crecimiento capilar ("fase de telógeno") en la etapa activa del ciclo de crecimiento capilar ("fase de anágeno") en ratones. Este ensayo aprovecha el hecho de que el pelo (es decir, el cabello) de ratones C3H/HeN de 7 semanas de edad se encuentra en la fase de telógeno. Esta fase continúa hasta aproximadamente 75 días de edad. En este ensayo, se afeitan áreas seleccionadas de los ratones, se ponen en contacto con un agente de ensayo, o un control, y se mide la diferencia en la velocidad de crecimiento capilar (es decir, la inducción de la fase de anágeno). La primera señal de fase de anágeno es el oscurecimiento del color de la piel a medida que los melanocitos en los folículos empiezan a sintetizar melanina, en preparación para la producción de pelos pigmentados. Este modelo tiene una serie de ventajas. Éstas incluyen la disponibilidad fácil de ratones CH3HeN hembra, la capacidad de seleccionar un gran número de compuestos con rapidez, y la facilidad de alojamiento y manipulación de estos animales.

La principal desventaja de este modelo es su falta de dependencia androgénica. Aunque la causa exacta de la calvicie humana no se conoce, sí está bien documentado que los andrógenos inducen una regresión de los folículos capilares en el cuero cabelludo. Este cambio regresivo postadolescente en una causa fundamental de la calvicie por zonas masculina (es decir, "alopecia androgénica"). Este fenómeno se produce en hombres y mujeres que han heredado el rasgo genético para la alopecia, como se mencionó anteriormente. Para un análisis más detallado de los efectos de los andrógenos sobre el cuero cabelludo humano, los lectores deben dirigirse a Trueb, R.M., Molecular Mechanisms of Androgenic Alopecia, Exp. Gerontology, 2002, 27: 981-990.

Los investigadores buscaron otros animales cuyo crecimiento capilar fuera similar al de los seres humanos. Esto condujo a los investigadores a los macacos de cola corta. Estos primates también padecen alopecia androgénica. Prácticamente todos los macacos postadolescentes, en ambos sexos, muestran un desarrollo de calvicie. Al igual que el desarrollo de la calvicie por zonas masculina en seres humanos, los andrógenos son un factor activador indispensable en la calvicie de macaco. El adelgazamiento de los pelos del cuero cabelludo frontal comienza a aparecer alrededor de la misma edad (4 años) en la que los niveles séricos de testosterona se hacen drásticamente elevados en machos. Aunque el aumento de testosterona en hembras es aproximadamente una décima parte del nivel de los machos, no existe diferencia en la incidencia y edad de la aparición de la calvicie entre machos y hembras de macacos de cola corta. La aplicación tópica de antiandrógenos ha revertido esta calvicie en animales de ambos sexos (Pan, H.J. et al., Evaluation of RU58841 as an anti-androgen en prostate PC3 cells and a topical anti-alopecia agent in the bald scalp of stump tailed macaques, Endocrine. 1998; 9:39-43).

Aunque este modelo es una mejora significativa frente al ensayo de conversión de la fase de telógeno como modelo para la calvicie humana, tiene una serie de desventajas prácticas. Los macacos son caros, relativamente escasos, su mantenimiento da mucho trabajo, y requieren largos periodos de descanso entre ensayos. Por tanto, el macaco no es un modelo práctico para seleccionar un gran número de compuestos.

Se ha descubierto que los ratones C3H/HeN macho pueden utilizarse en el ensayo de conversión de la fase de telógeno cuando se evalúan compuestos de ensayo antiandrógenos. Por tanto, el modelo se refiere a una modificación del ensayo existente de conversión de la fase de telógeno. Se utilizan ratones C3H/HeN macho de aproximadamente 7 semanas. Estos animales también se encuentran, de forma uniforme, en la fase de telógeno, como sus compañeras hembra. Sin embargo, después de afeitados, los andrógenos presentes de forma inherente en estos ratones macho inhiben la conversión de los folículos capilares a la fase de anágeno.

Un antiandrógeno bloqueará este efecto androgénico y los folículos se convertirán a la fase de anágeno, como sus compañeras hembra.

Eiemplo 126A El compuesto descrito en el ejemplo 1 se sometió a más ensayos utilizando el ensayo de conversión de la fase de telógeno modificado, como se describió anteriormente. El ensayo se llevó a cabo de la siguiente manera.

Se utilizaron para el estudio ratones C3H/HeN macho de 6 a 7 semanas (Charles River Laboratories, Raleigh, NC). Se cortó el pelo de la región dorsal de los ratones antes del inicio del estudio. Sólo se seleccionaron ratones con la piel rosa, una indicación visual de que estaban en la fase de telógeno, para su inclusión en el estudio.

El compuesto de ensayo se disolvió en un vehículo que consistía en propilenglicol (30%) y etanol (70%) para lograr unas concentraciones de 1% y 4% en p/v . La dosis pertinente se aplicó por vía tópica a la región dorsal afeitada de los ratones en un grupo de ensayo (7-10 ratones) en un volumen de 20 µl/cm2. Un tercer grupo de animales recibió sólo el vehículo para servir como control. Los tratamientos se aplicaron dos veces diarias durante 4 semanas.

Se observó el área de tratamiento y se calificó un día sí y otro no para observar señales de crecimiento capilar. La respuesta de crecimiento capilar se cuantificó registrando, para cada animal, el día en que aparecieron por primera vez señales de crecimiento capilar en el área tratada. La primera señal de fase de anágeno es el oscurecimiento del color de la piel a medida que los melanocitos en los folículos empiezan a sintetizar melanina, en preparación para la producción de pelos pigmentados. Los ratones se observaron durante 35 días o más.

Como se muestra en el diagrama presentado a continuación, el producto del Ejemplo 1 era activo a concentraciones tanto de 1% como de 4%. La fase de anágeno se inició en cada uno de los grupos de ensayo antes de su aparición en el grupo de control. as Eiemplo 126b El protocolo descrito anteriormente en el Ejemplo 98 A se repitió para el producto del Ejemplo 4 a una concentración de 3% p/v. No se produjo fase de anágeno en el grupo de ensayo antes de su inicio en el grupo de control de vehículo.

Eiemplo 127 Modelo animal para la inhibición de la producción de sebo Luderschmidt et al. describe un modelo animal para ensayar si los compuestos son capaces de modular la secreción de sebo, Arch. Derm.

Res. 258, 185-191 (1977). Este modelo utiliza hámsters sirios macho, cuyas orejas contienen glándulas sebáceas. En este modelo se investigaron los productos del Ejemplo 1 y 4.

El ensayo para la inhibición de sebo se realizó de la siguiente manera. Se introdujeron hámsters sirios macho de 9 a 10 semanas de edad en el entorno del laboratorio y se aclimataron durante 2 semanas antes de su uso en el estudio. Cada grupo consistía en 5 animales y se ensayaron en paralelo con controles de vehículo y positivos. Antes de la administración se disolvieron 30 mg de cada compuesto en 1 mi de un disolvente que consistía en transcutanol, etanol y propilenglicol (20/60/20%) v/v) para lograr una concentración final de 3% p/v.

Los animales se dosificaron por vía tópica dos veces diarias, cinco días a la semana, durante 4 semanas. Cada dosis consistía en 25 microlitros de vehículo control o fármaco. La dosis se aplicó a las superficies ventrales de las orejas derecha e izquierda. Todos los animales se sacrificaron aproximadamente 18-24 horas después de la dosis final. Se recogió la oreja derecha de cada animal y se utilizó para el análisis de sebo.

Las orejas se prepararon para el análisis de HPLC de la siguiente manera. Se realizó una biopsia distal de un trozo circular de 8 mm, justo por encima de la marca en "V" anatómica de la oreja para normalizar el área de muestra. El trozo circular se retiró. La superficie ventral de la biopsia (el área en donde se aplicó directamente la dosis tópica a las glándulas sebáceas) se mantuvo para el ensayo, y la superficie dorsal del trozo circular de la biopsia se rechazó.

La muestras de tejido se soplaron con N2 gaseoso y se conservaron a -80°C bajo una atmósfera de nitrógeno hasta el análisis de HPLC. Además de las muestras de oreja, también se conservó una alícuota de cada fármaco y vehículo (al menos 250 µl) a -80°C para su inclusión en el análisis de HPLC.

El análisis de HPLC se realizó con un extracto de la muestra de tejido. Se pusieron en contacto muestras de tejido con 3 mi de disolvente (una mezcla de 2,2,4-trimetilpentano y alcohol isopropílico 4:1). La mezcla se agitó durante 15 minutos y se conservó durante la noche a temperatura ambiente, protegida de la luz. A la mañana siguiente se añadió 1 mililitro de agua a la muestra y se agitó durante 15 minutos. La muestra entonces se centrifugó a aproximadamente 1500 rpm durante 15 minutos. Se trasladaron dos mi de la fase orgánica (capa superior) a un vial de vidrio, se secaron a 37°C, en una atmósfera de nitrógeno, durante aproximadamente 1 hora, y después se liofilizaron durante aproximadamente 48 horas. Las muestras entonces se retiraron del liofilizador y cada vial se reconstituyó con 600 mi de disolvente A (trimetilpentano/tetrahidrofurano (99:1)). Las muestras entonces se volvieron a tapar y se agitaron en vórtice durante 5 minutos.

Entonces se trasladaron 200 mi de cada muestra a un vial de HPLC de 200 mi premarcado, con 200 mi de insertos de vidrio. Los viales de HPLC se colocaron en la bandeja del automuestreador de la unidad de HPLC serie Agilent 1100. El sistema de HPLC Agilent 1100 consiste en un automuestreador termostatizado, una bomba cuaternaria, un calentador de columna, y un módulo de interfase A/D. Todos los componentes se controlan por el programa informático Agilent ChemStation. Se mantuvo una columna analítica Waters Spherisorb S3W 4,6 x 100 mm a 30°C por la unidad de calentamiento de la columna Agilent. El automuestreador de HPLC se programó para mantener la temperatura de muestra a 200°C a lo largo del ensayo.

Se inyectaron 10 µl de cada muestra por triplicado en la columna. Se utilizaron dos disolventes para el gradiente de disolvente. El disolvente A es una mezcla de trimetilpentano y tetrahidrofurano (99:1). El disolvente B es acetato de etilo. El gradiente utilizado se describe en la tabla a continuación: El detector evaporativo de dispersión de luz Sedex 75 (ELSD) se hizo funcionar a 45°C con una ganancia de 5, y la presión de N2 se mantuvo a 3,1 bares. La señal analógica obtenida por el instrumento se mandó al módulo de interfase A/D de Agilent, donde se convirtió en una salida digital. La conversión se basó en un punto de ajuste a 10000 mAU/volt, y la velocidad de datos se ajustó a 10 Hz (0,03 min). La salida digital resultante entonces se introdujo en el programa informático Agilent ChemStation para la integración del área de pico.

Los resultados del análisis de HPLC se indican a continuación en la tabla IV. Los resultados se indican como la reducción de producción del éster de colesterol (CE) y éster de cera (WE), cuando se compara con el control de vehículo.

Las columnas 1 y 2 identifican el compuesto por estructura y número de Ejemplo. Las columnas 3 a 5 muestran el efecto que tenían los compuestos sobre la reducción de los componentes del sebo (CE y WE). Los resultados se expresan como la diferencia del control con vehículo. Un número positivo refleja una reducción en la producción del componente del sebo que se mide, es decir esteres de colesterol (CE) o esteres de cera (WE).

La columna 3 muestra la capacidad de los compuestos de reducir la cantidad de éster de colesterol en la muestra de sebo. La columna 4 muestra el efecto que tenía el compuesto sobre la generación de éster de cera. Los esteres de cera son marcadores específicos de las glándulas sebáceas y no se detectan de manera apreciable en ninguna otra capa de la piel. Los esteres de cera son el componente principal del sebo (aproximadamente 25%). De esta manera, una reducción de los esteres de cera típicamente conduce a una reducción significativa de la secreción de sebo. La columna 5 es una suma de los resultados expresados en las columnas 3 y 4 (y se incluye para esclarecer adicionalmente las diferencias relativas en actividad). Como se muestra en la Tabla IV, los moduladores de andrógenos de Fórmula I redujeron significativamente la producción de esteres de colesterol y esteres de cera.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula: en la que; a) X se representa por ciano, halógeno o haloalquilo, 1 2 b) cada uno de R y R se representa independientemente por hidrógeno o alquilo (d-Cß), opcionalmente sustituido, c) Alk se representa por un grupo alquileno C1-C2 lineal, donde hasta dos átomos de hidrógeno se reemplazan opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo d- C6 opcionalmente sustituido, halógeno, hidroxi, tiol y ciano, d) n se representa por el número entero 0 ó 1 , 2 3 3 e) Y se representa por NX X u O-X , 2 f) X se representa por hidrógeno o alquilo (d-C6) opcionalmente sustituido, 3 g) X se representa por i. hidrógeno, ii. alquilo (C?-C?2) opcionalmente sustituido, iii. alquenilo (C2-d2) opcionalmente sustituido, iv. alquinilo (C2-C?2) opcionalmente sustituido, v. cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituido, vi. (cicloalquil (C3-C?o))-alquilo (Ci-Cd), donde cada uno de los restos alquilo y cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido, 5 vii. arilo (C6-do) opcionalmente sustituido, viii. aril (Cd-C?o)-alquilo (d-C6), donde cada uno de los restos alquilo y arilo puede estar opcionalmente sustituido, ix. -(CH2)-(Alk )q-C(0)R , donde Alk se representa por 10 un grupo alquileno (C?-C8) lineal, donde hasta ocho átomos de hidrógeno pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo (d-C6) opcionalmente sustituido, alcoxi (C?-C6), halógeno, hidroxi, tiol, ciano 15 y NR8R9 donde cada uno de R8 y R9 se representa independientemente por hidrógeno o alquilo (d-Cß), q 3 es el número entero 0 ó 1 , R se representa por hidrógeno, alquilo (C?-C?2), arilo (C6-do) o aril (Cß- C?o)-alquilo (d-Cß), donde cada uno de los restos 20 alquilo y arilo puede estar opcionalmente sustituido, x. -(CH2)-(Alk2)q-C(0)-0-R4, donde Alk2 y q son como se han definido anteriormente, y R se representa por hidrógeno, alquilo (C?-C?2), arilo (Ce-Cío) o aril (Ce- C?o)-alquilo (d-Cß), donde los restos alquilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos, xi. -(CH2)- (Alk2)q-C(0)-NR5R6 donde Alk2 y q son como 5 6 se ha descrito anteriormente, y cada uno de R y R se 5 representa independientemente por hidrógeno, alquilo (d-C?2), arilo (C6-C10) o aril (C6-C?0)-alquilo (d-C6), donde los restos alquilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos, 2 7 2 xii. -(CH2)-(Alk )q-Y-R , donde Alk y q son como se han 10 definido anteriormente, Y es O o S, y R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (d- C?2), arilo (Ce-Cío) o aril (Ce-C?o)-alquilo (C Ce), donde los restos alquilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos, 15 xiii. heteroarilo, opcionalmente sustituido, xiv. heteroaril-alquilo (d-Cß), donde cada uno de los restos heteroarilo y alquilo puede estar opcionalmente sustituido, xv. heterociclilo, opcionalmente sustituido, 20 xvi. alquilo (Ci-Cß) heterocíclico, donde cada uno de los restos alquilo y heterociclilo puede estar sustituido, o, h) para los compuestos en los que Y es N, X2 y X3, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, pueden formar un anillo heterocíclico, que puede estar opcionalmente sustituido, o una sal, solvato o profármaco del mismo.
2. 2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que 1 2 1 2 uno de R o R es hidrógeno y el otro de R o R se selecciona entre el grupo que consiste en isobutilo, propilo, n-butilo, isopropilo y etilo.
3. 3.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que n es 0.
4. 4.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , 2 ó 3, en el 1 que X es trifluorometilo y se encuentra en la posición 3 del anillo fenilo.
5. 5.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en el que Y es NX2X3.
6. 6.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que 2 X es hidrógeno.
7. 7 '.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el 3 que X se representa por un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C12), cicloalquil (C3-C?0)-alquilo (CrC6), aril (C6-do)- alquilo (d-Cß), heteroaril-alquilo (C1-C6) y alquilo (C1-C6) heterocíclico.
8. 8.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , 2, 3 ó 4, en el que Y es OX3.
9. 9.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que X1 se representa por halógeno o haloalquilo.
10. 10.- Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 como una medicina.
11. 11.- Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la fabricación de un medicamento para la inhibición de la activación del receptor de andrógenos.
12. 12.- El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la fabricación de un medicamento para aliviar un trastorno seleccionado del grupo que consiste en cánceres dependientes de hormonas, hiperplasia benigna de la próstata, acné, hirsutismo, exceso de sebo, alopecia, síndrome premenstrual, cáncer de pulmón, pubertad precoz, osteoporosis, hipogonadismo, disminución de la masa muscular relacionada con el envejecimiento y anemia.
13. 13.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, mezclado con 1 o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
14. 14.- Una formulación farmacéutica tópica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, mezclado con 1 o más excipientes farmacéuticamente aceptables, adecuada para la aplicación dérmica.
15. 15.- Un artículo de fabricación que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, envasado para su distribución al por menor, que aconseja a un consumidor cómo utilizar el compuesto para aliviar un trastorno seleccionado del grupo que consiste en acné, alopecia y piel grasa.