MXPA06011116A - Moduladores de androgenos - Google Patents

Abstract

De acuerdo con la presente invención, se ha descubierto una nueva clase de derivados de 4-ciano-fenoxi. Estos compuestos, sus sales, solvatos y profármacos de los mismos, pueden representarse mediante la Fórmula I que se muestra a continuación:(ver Fórmula I).

Description

MODULADORES DE ANDROGENOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente ¡nvención se refiere a una nueva clase de derivados de 4-ciano-fenox¡ y a su uso como moduladores de receptores de andrógenos. Otros aspectos de la invención están dirigidos al uso de estos compuestos para disminuir la secreción de sebo y para estimular el crecimiento capilar. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La alopecia o calvicie, es un problema común que la ciencia médica aún debe aliviar. Aunque los andrógenos están asociados con el proceso de la calvicie, el mecanismo fisiológico mediante el cual se produce la pérdida de pelo es desconocido. Sin embargo, se sabe que el crecimiento capilar está alterado en individuos afectados de alopecia. El pelo no crece de modo continuo, sino que sufre ciclos de actividad que implican periodos de crecimiento, descanso y desprendimiento.

El cuero cabelludo humano contiene, de forma típica, de 100.000 a 350.000 fibras o raquis capilares, que sufren una metamorfosis en tres etapas diferenciadas: (a) durante la fase de crecimiento (anágeno), el folículo (es decir, la raíz del pelo) penetra profundamente en la dermis, dividiéndose con rapidez las células del folículo y diferenciándose en el proceso de sintetizar queratina, el componente predominante del pelo. En los seres humanos que no sufren un proceso de calvicie, esta fase de crecimiento dura de uno a cinco años; (b) la fase de transición (catágeno), que está marcada por el cese de la mitosis y dura de dos a tres semanas; y (c) la fase de reposo (telógena), en donde el pelo se mantiene dentro del cuello cabelludo hasta 12 semanas, hasta que se ve desplazado por un nuevo crecimiento folicular procedente del cuero cabelludo que se encuentra por debajo. En los seres humanos, este ciclo de crecimiento no está sincronizado. Un individuo tendrá miles de folículos en cada una de estas tres fases. Sin embargo, la mayoría de los folículos capilares estará en la fase de anágeno. En adultos jóvenes sanos, la relación de anágeno a telógeno puede ser tan alta como 9 a 1. En individuos con alopecia, esta relación se reduce a un valor tan bajo como 2:1. La alopecia androgénica surge de la activación de una sensibilidad heredada a las hormonas androgénicas en la circulación. Es el tipo más común de alopecia. Afecta a hombres (50%) y mujeres (30%), principalmente de origen caucásico. Se experimentan cambios graduales en el espesor y longitud del raquis capilar a lo largo del tiempo y según se envejece, en algunos de forma prematura. El pelo terminal se convierte gradualmente en cabello velloso, incoloro, delgado y corto. Como consecuencia, los hombres en la veintena y las mujeres en la treintena y cuarentena empiezan a notar que su cabello se hace más fino y corto. En los hombres, la mayor parte de la pérdida de pelo se produce en la coronilla. A las mujeres se les pone el pelo más fino por todo el cuero cabelludo. Como se indicó anteriormente, la relación entre fase anágena y telógena se reduce significativamente, produciendo un menor crecimiento del pelo. El minoxidil, un abridor del canal de potasio, estimula él crecimiento capilar. El minoxidil está disponible en el mercado en EE.UU. con la marca comercial Rogaine®. Aunque no se conoce el mecanismo exacto de la acción del minoxidil, su impacto sobre el ciclo del crecimiento capilar está bien documentado. El minoxidil estimula el crecimiento del folículo capilar y aumenta el periodo de tiempo en el que el folículo capilar se encuentra en la fase anágena (es decir, aumenta la relación entre fase anágena y telógena). Aunque el minoxidil estimula el crecimiento capilar, la eficacia cosmética de este crecimiento puede variar mucho. Por ejemplo, Roenigk indica los resultados de un ensayo clínico que implicó a 83 hombres que utilizaron una disolución tópica de minoxidil al 3% durante un periodo de 19 meses. Se produjo un crecimiento capilar en 55% de los sujetos. Sin embargo, sólo 20% de los sujetos consideró que el crecimiento era cosméticamente importante (Clin. Res., 33, N° 4, 914A, 1985). Tosti indicó un recrecimiento cosméticamente aceptable en 18,1% de sus sujetos. (Dermatológica.173. N° 3, 136-138, 1986). Por tanto, existe una necesidad en la técnica de compuestos que tengan la capacidad de producir proporciones mayores de crecimiento capilar cosméticamente aceptable en pacientes con alopecia.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente ¡nvención, se ha descubierto una nueva clase de derivados de 4-ciano-fenoxi. Estos compuestos, sus sales, solvatos y profármacos de los mismos, pueden representarse mediante la Fórmula I que se muestra a continuación: en la que; a) X1 representa halógeno, ciano, alcoxi C-i-Cß, haloalcoxi o haloalquilo; b) A representa un grupo alquileno lineal que contiene de 2 a 10 átomos de carbono, en el que hasta 6 átomos de hidrógeno opcionalmente pueden estar reemplazados por un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en: i) halógeno, ii) ciano, iii) hidroxi, iv) alquilo (C1-C12) opcíonalmente sustituido, v) alquenilo (C2-C12) opcionalmente sustituido, vi) alquinilo (C2-C12) opcionalmente sustituido, vii) cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituido, viii) cicloalquilo (C3-C10), alquilo (C?-C6), en el cual los restos alquilo y cicloalquilo pueden estar cada uno de ellos opcionalmente sustituidos, ix) (CH2)n-SR1, x) (CH2)n-O-R1, xi) (CH2)n-NR1R2, xii) (CH2)n-COOR3 y xiii) (CH2)n-CONR4, c) X2 representa aril (Cß-C-io) opcionalmente sustituido; d) n, en cada caso, representa independientemente un número entero de 0 a 6; e) R1 y R2, cada uno representa de manera independiente un sustituyente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno y alquilo (Ci-Cß) opcionalmente sustituido; f) R3 representa un sustituyente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno y alqui (C-i-Cß) opcionalmente sustituido y; g) R4 representa un sustituyente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno y alqui (C-i-Cß) opcionalmente sustituido. Los compuestos de Fórmula 1 son moduladores del receptor de andrógenos. Los compuestos tienen afinidad por el receptor de andrógenos y provocarán un efecto biológico mediante la unión al receptor. De forma típica, los compuestos actuarán como antagonistas. En modalidades seleccionadas actuarán como agonistas parciales, agonistas totales o agonistas selectivos de tejidos. Como moduladores del receptor de andrógenos, los compuestos pueden utilizarse para tratar o aliviar trastornos asociados con la activación inapropiada del receptor de andrógenos. Los ejemplos de estos trastornos para antagonistas incluyen, pero no se limitan a acné, exceso de secreción de sebo, alopecia androgénica, cánceres dependientes de hormonas, como el cáncer de próstata, e hirsutismo. Los compuestos que son agonistas parciales o agonistas totales, pueden utilizarse para tratar la osteoporosis, hipogonadismo, anemia o para estimular el aumento de la masa muscular, en especial en enfermedades debilitantes. La invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que contienen al menos uno de los compuestos, en una cantidad eficaz para modular la activación del receptor de andrógenos. En otra modalidad, la invención está dirigida a un artículo de fabricación que contiene al menos uno de los compuestos envasados para la distribución al por menor, junto con instrucciones que aconsejan al consumidor cómo utilizar el compuesto para aliviar un trastorno asociado con la activación inapropiada del receptor de andrógenos. Otra modalidad adicional está dirigida al uso de un compuesto como agente de diagnóstico para detectar la activación inapropiada del receptor de andrógenos. En otra modalidad, los compuestos se utilizan por vía tópica para inducir y/o estimular el crecimiento capilar y/o para frenar la pérdida de pelo. Los compuestos también se pueden utilizar por vía tópica en el tratamiento del exceso de sebo y/o del acné.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los encabezamientos en este documento sólo se están utilizando para su comprensión por parte del lector. No deben considerarse como limitativos de la ¡nvención o las reivindicaciones de forma alguna. Definiciones y ejemplifícación Como se usa durante toda esta solicitud, incluyendo las reivindicaciones, los siguientes términos tienen los significados definidos a continuación, salvo que se indique específicamente lo contrario. El plural y el singular deben tratarse como intercambiables, salvo por la indicación del número. a. "halógeno" se refiere a un átomo de cloro, flúor o bromo. b. "alqui C Cß" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, como metilo, etilo, n-propilo, isopropílo, n-butilo, ¡sobutilo, pentilo, etc. c. "alquilo Ci-Cß opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, pentilo, etc. Este grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido, en el cual hasta 6 átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo, hidroxi, tiol, ciano y NR1R2, en el cual R1 y R1 son como se definió anteriormente. d. "alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 12 átomos de carbono, como metilo, etilo, n-propilo, ¡sopropilo, n-butilo, ¡sobutilo, hexilo, octilo, decilo, etc. Este grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido, en el cual hasta 8 átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente seleccionado del 10 grupo que consiste en halógeno, haloalquilo, hidroxi, tiol, ciano y -NR1R2, en el cual R1 y R2 son como se definió anteriormente. e. "alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido" se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o cadena ramificada que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, 1,4-butadienilo, 1-hexenilo, 1 ,3-octadienilo y similares. Este grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido, en el cual hasta 8 átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo, hidroxi, tiol, ciano y -NR1R2, en el cual R1 y R2 son como se definió anteriormente. f. "alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido" se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o cadena ramificada que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono. Los ejemplos de radicales alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, octinilo y similares. Este grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido, en el cual 10 hasta 8 átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, haloalquilo, tiol, ciano y -NR1R2, en el cual R1 y R2 son como se definió anteriormente, g. ."haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena 15 lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, en el cual al menos un átomo de hidrógeno está reemplazado por un halógeno (es decir, haloalquilo C?-C6). Los ejemplos de haloalquilos adecuados incluyen clorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1-20 fluoro-2-cloro-etilo, 5-fluoro-hexilo, 3-difluoro-isopropilo, 3-cloro-isobutilo, etc. h. "grupo alquileno lineal que contiene de 2 a 10 átomos de carbono" se refiere a un grupo alqui que contiene de 2 a 10 átomos de carbono que sirve como grupo enlazador en la molécula (es decir, función -CH3 no terminal). Los ejemplos de estos grupos alquilo incluyen -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2(CH2) -CH2, -CH2-(CH2)6_CH2, 5 -CH2(CH2)sCH2, etc. i. "alquilo (C1-C2) sustituido con uno o más átomos de halógeno" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal que contiene 1 ó 2 átomos de carbono, es decir, metilo o etilo, en el cual al menos un átomo de hidrógeno está reemplazado por un halógeno (es decir, por ejemplo, trifluorometilo, diclorometilo, etc.). j. "alcoxi (C?-C2)sustituido con uno o más átomos de halógeno" se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal que contiene 1 ó 2 átomos de carbono, es decir, metoxi o etoxi, en el cual al menos un átomo de hidrógeno está reemplazado por un halógeno (es decir, por ejemplo, trifluorometoxi, difluorometoxi, etc.) k. "alcoxi C?-C6" se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n- butoxi, isobutoxi, pentoxi, etc. I. "haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, en el cual al menos un átomo de hidrógeno está reemplazado por un halógeno (es decir, haloalcoxi C-i- Cß). Los ejemplos de haloalcoxi adecuados incluyen clorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 1-fluoro-2- 5 cloro-etoxi, 5-fluoro-hexoxi, 3-difluoro-isopropoxí, 3-cloro- isobutoxi, etc. m. "arilo (C6-C?o)" opcionalmente sustituido significa un hidrocarburo aromático cíclico que contiene de 6 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo y bifenilo. Este resto arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes que no son hidrógeno, seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (CrCß), alcoxi (C-i- 15 C6), alquilo (C1-C2) sustituido con uno o más halógenos, alcoxi (C1-C2) sustituido con uno o más halógenos, SR5 y NR5R6. R5 y R6 representan cada uno independientemente alquilo C-?-C6 o hidrógeno. Estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y pueden estar colocados en cualquier posición del anillo que esté químicamente permitida, n. "cicloalquilo (C3-C10)" opcionalmente sustituido se refiere a un radical alquilo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado, en donde cada resto cíclico tiene de 3 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclooctilo y similares. Este grupo 5 cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido, en el cual hasta 4 átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (CI-CT), alcoxi (Cr Cß), alquilo (C?-C2) sustituido con uno o más halógenos, alcoxi (C1-C2) sustituido con uno o más halógenos, SR5 y NR5R6, en donde R5 y R6 son como se definió anteriormente, o. El término "andrógeno" se refiere a testosterona y a sus precursores y metabolitos y andrógenos 5-alfa reducidos, incluyendo pero sin limitación dihidrotestosterona. Andrógeno se refiere a los andrógenos de los testículos, glándulas suprarrenales y ovarios, así como todas las formas de andrógenos naturales, sintéticos y sustituidos o modificados. 20 P. "farmacéuticamente aceptable" significa adecuado para su uso en mamíferos. q. "sales" se refiere a sales farmacéuticamente aceptables y a sales adecuadas para su uso en procesos industriales, como la preparación del compuesto. r. "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a "sales 5 de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables" o "sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables", dependiendo de la estructura real del compuesto. s. "sales de adición de ácidos farmacéuticamente 10 aceptables" se pretende aplicar a cualquier sal de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxica de los compuestos básicos representados por la Fórmula I o cualquiera de sus intermedios. Los ácidos inorgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas ¡ncluyen ácido 15 clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico y sales de metales acidas como ortofosfato monohidrógeno de sodio y sulfato de hidrógeno y potasio. Los ejemplos ilustrativos de ácidos orgánicos que forman sales adecuadas incluyen los ácidos mono, di y tricarboxílico. 20 Los ejemplos ilustrativos de estos ácidos son por ejemplo el ácido acético, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, benzoico, hidroxibenzoico, fenilacético, cinámico, salicílico, 2- fenoxibenzoíco, p-toluenosulfónico y los ácidos sulfónicos como el ácido metano-sulfónico y el ácido 2- hidroxietano-sulfónico. Estas sales pueden existir de 5 forma hidratada o sustancialmente anhidra. En general, las sales de adición de ácido de estos compuestos son solubles en agua y diferentes disolventes orgánicos hidrófilos y en comparación con sus formas de base libre, generalmente muestran puntos de fusión más altos. t. "sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables" se pretende aplicar a cualquier sal de adición de bases orgánicas o inorgánicas no tóxica de los compuestos representados por la Fórmula I o cualquiera de sus intermedios. Las bases ilustrativas que forman sales adecuadas incluyen hidróxidos de metal alcalino o hidróxidos de metal alcalino-térreo como hidróxidos de sodio, potasio, calcio, magnesio o bario; amoníaco y aminas orgánicas alifáticas, alicíclicas o aromáticas como metilamina, dimetilamina, trimetilamina y picolina. u. "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman con rapidez in vivo para producir el compuesto de origen de las anteriores fórmulas, por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre. Puede encontrarse un análisis a fondo en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," vol. 14 de A.C.S. Symposium Series y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, incorporándose ambos como referencia en la presente memoria, v. "compuesto de Fórmula I" "compuestos de la ¡nvención" y "compuestos" se usan de forma intercambiable a lo largo de la solicitud y deben tratarse como sinónimos. w. "paciente" se refiere a animales de sangre caliente como, por ejemplo, cobayas, ratones, ratas, jerbos, gatos, conejos, perros, monos, chimpancés, macacos de cola corta y seres humanos. x. "tratar" se refiere a la capacidad de los compuestos para disipar, aliviar o ralentizar el progreso de la enfermedad (o estado) del paciente o cualquier daño tisular asociado con la enfermedad. Algunos de los compuestos de Fórmula I existirán como isómeros ópticos. Cualquier referencia en esta solicitud a uno de los compuestos representados por la Fórmula I, se entiende que abarca un isómero óptico específico o una mezcla de isómeros ópticos (salvo que se excluya expresamente). Los isómeros ópticos específicos se pueden separar y recuperar por técnicas conocidas en la técnica, tales como cromatografía en fases estacionarias quirales o por resolución mediante formación de sales quirales y posterior separación por cristalización selectiva. Alternativamente, el uso de un isómero óptico específico como material de partida producirá el correspondiente isómero como producto final. Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la presente invención. Los compuestos también pueden existir en uno o más estados cristalinos, es decir, polimorfos o pueden existir como sólidos amorfos. Todas estas formas están incluidas en las reivindicaciones. Todos los compuestos de Fórmula I contienen un anillo fenilo. Para ejemplificar aún más la invención, a continuación se muestra el sistema de numeración para este anillo y su patrón de sustitución: 1 La posición 4 de este anillo fenilo está sustituida con un resto ciano como se indica arriba. La posición 1 está sustituida con un átomo de oxígeno formando un resto éter. El anillo de fenilo estará también sustituido, como se indica por X1, en la posición 2 ó 3 con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alcoxi (C?-C6), un resto haloalcoxi o un resto haloalquilo. De forma típica, será un resto halógeno o haloalquilo colocado en la posición 3. De forma más típica será trifluorometilo colocado en la posición 3 en el anillo de fenilo. Todos los compuestos contienen un grupo alquileno lineal enlazador como se muestra en A. Este grupo enlazador contendrá de 2 a 10 átomos de carbono. Típicamente, contendrá de 2 a 5 átomos de carbono, es decir etileno, propileno, butileno o pentileno. Más típicamente, A representará etileno o propileno. Hasta seis átomos de hidrógeno de este resto alquileno pueden estar reemplazados por uno de los sustituyentes especificados anteriormente (si es químicamente permisible). Estos sustituyentes pueden ser ¡guales o distintos. Cualquier átomo de carbono individual de este grupo alquileno lineal puede estar disustituido, monosustituido o no sustituido. X2 representa un resto arilo Cß-C-io que puede estar opcionalmente sustituido como se describió anteriormente. Típicamente, este resto arilo será un anillo fenilo (opcionalmente sustituido). En otra modalidad de la invención, X2 es un anillo fenilo sustituido en la posición 4 con un resto ciano y en la posición 3 con un resto halógeno o haloalquilo, típicamente trifluorometilo. Las modalidades más específicas de la invención incluyen compuestos de Fórmula I, en los cuales: X1 representa CF3, A es etileno, propileno, butileno o pentileno y X2 es fenilo opcionalmente sustituido; X1 representa cloro, A es etileno, propileno, butileno o pentileno y X2 es fenilo opcionalmente sustituido; X1 representa CF3, A es etileno o propileno (mono o disustituido con -CH3 o (CH2)n-O-R1) y X2 es 4-ciano-3-halo-fen¡lo; X1 representa cloro, A es etileno o propileno (mono o disustituido con - CH3 o (CH2)n-O-R1) y X2 es 4-ciano-3-halo-fenil; X1 representa CF3, A es etileno o propileno (mono o disustituido con -CH3 o (CH2)n-O-R1). y X2 es 4-ciano-3-haloalquil-fenilo y; X1 representa cloro, A es etileno o propileno (mono o disustituido con -CH3 o (CH2)n-O-R1} y X2 es 4-ciano-3-haloalquil-fenilo. Otra modalidad de la invención son compuestos representados por la Fórmula I que aparece a continuación, especialmente aquellos en los que A es etileno o propileno substituido con uno o dos sustituyentes representados por alquilo Ci-Cß opcionalmente sustituido o -(CH2)n-O-R1 y X2 es como se describió.

Los ejemplos más específicos de los compuestos representados por la Fórmula I ¡ncluyen: (a) (1R,2R)-4-[2-(4-c¡ano-3-trifluorometil-fenoxi)-1-metil-propox¡]2- trifluorometil-benzonitrilo (al que también se puede hacer referencia como 4,4'-[(2S,3S)-butano-2,3-diilbis(oxi)]bis[2- (trifluoromet¡l)benzonitr¡lo]); (b) (1S,2S)-4-[2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-1-metil-propoxi]-2- trifluorometil-benzonitrilo al que también se puede hacer referencia como 4,4'-[(2R,3R)-butano-2,3-diilbis(oxi)]b¡s[2- (trifluorometil)benzonitrilo]; (c) 4-[2-(4-ciano-3-tr¡fIuorometil-fenox¡)-but-3-eniloxi]-2-trifluoromet¡I- benzonitrilo al que también se puede hacer referencia como 4,4'- [but-1-eno-3,4-diilbis(oxi)]bis[2-(trifluorometil)benzonitrilo] ; (d) 4,4'-[pentano-1 ,2-diilb¡s(ox¡)]bis[2-(trifluoromet¡l)benzon¡trilo]; (e) 4,4'-[(3-metox¡propano-1 ,2-diil)bis(ox¡)]b¡s[2-(tr¡fluorometil)- benzonitrilo]; (f) 4,4'-[(3-etoxipropano-1 ,2-dül)b¡s(oxi)]bis[2- (trifluorometil)benzon¡trilo]; (g) 4,4'-[[3-(isopropilamino)propano-1,2-diil]bis[2- (trifluoromet¡l)benzonitr¡lo]; (h) 4,4'-[(6-met¡lhexano-1 ,2-d¡il)bis(oxi)]bis[2- (trifluorometil)benzonitrilo]; (i) 4,4,-[octano-1,2-diilbis(oxi)]b¡s[2-(trifluorometil)benzon¡trilo]; (j) 4-[1-(4-c¡ano-3-trifluoromet¡l-fenoximetil)-2,2-d¡met¡l- ciclopropoxi]-2-trifluorometil-benzonitrilo; (k) 4,4I-[propano-1,3-diilbis(oxi)]bis[2-(trifluorometil)benzonitr¡lo]; (I) 4,4'-[(2-metilpropano-1 ,3-diil)bis(oxi)]b¡s[2- (trifluorometil)benzonitrilo]; (m) 4,4,-[butano-1,3-di¡lbis(oxi)]b¡s[2-(tr¡fluorometil)benzon¡tr¡lo]; (n) 4-({(3R)-3-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenoxi]butil}ox¡)-2- (trifluorometil)benzonitrilo; (o) 4-({(3S)-3-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenox¡]butil}ox¡)-2- (trifluorometil)benzonitrilo; (p) 4-(3-[4-c¡ano-3-(tr¡fluorometil)fenoxi]-1,2-d¡met¡lpropoxi)-2- (trifluorometil)benzonitrilo; (q) 4,4'-[hex-1 -eno-4,6-di¡lbis(oxi)]bis[2-(tr¡fluorometil)benzonitr¡lo]; (r) 4,4'-[(3-metilbutano-1 ,3-d¡il)bis(oxi))bis]2- (tr¡fluorometil)benzon¡trilo]; (s) 4-{[3-(4-cianofenoxi)-2-etilhexil]oxi}bis[2- (trifluoromet¡l)benzonitrilo]; (t) 4,4,-[(2S,4S)-pentano-2,4-dülb¡s(oxí)]bis[2- (trifluorometil)benzonitrilo]; (u) 4,4,-[heptano-1 ,4-diilbis(oxi)]bis[2-(trifluorometil)benzonitrilo]; (v) 4,4l-[hexano-2,5-d¡ilb¡s(ox¡)]bis[2-(tr¡fluorometil)benzonitrilo]; (w) 4,4,-[(2S,5S)-hexano-2,5-dülbis(oxi)]b¡s[2- (trifluorometil)benzonitrilo]; (x) 4-({5-[4-ciano-2-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡]pent¡l}oxi)- 2(trifluorometil)benzonitrilo; (y) 4,4'-[hexano-1,5-d¡ilbis(oxi)]bis[2-(tr¡fluoromet¡l)benzonitrilo]; (z) 4,4'-[(3-met¡lpentano-1 ,5-dül)bis(oxi)]bis[2- (trifluorometil)benzonitrilo]; (aa) 4-(1-metoximetil-2-fenox¡-etox¡)-2-trifluorometil-Denzon¡trilo; (bb) 4-(1-hidroximetil-2-fenoxi-etoxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; (ce) (1 R)-4-(1-h¡droximet¡l-2-fenox¡-etoxi)-2-trifluoromet¡l-benzon¡tr¡lo; (dd) (1R)-4-(1-metox¡met¡l-2-fenox¡-etoxi)-2-trifluoromet¡l-benzon¡tr¡lo; (ee) (1 S)-4-(1 -metox¡metil-2-fenoxi-etoxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; (ff) 2-cloro-4-(2-metoxi-1 -fenoximetil-etoxi)-benzonitr¡lo; (gg) 2-cloro-4-(1 -fenoximetil-butoxi)-benzonitrilo, (hh) 2-cloro-4-(1-fenoximetil-propoxi)-benzonitrilo; (ii) 2-cloro-4-(1-fenoximetil-butox¡)-benzonitr¡lo; (jj) 2-cloro-4-[1-(4-metoxi-fenoximetil-propoxi)-benzonitr¡lo; (kk) 2-cloro-4-[1 -(2-metoxi-fenoximetil-propoxi)-benzonitrilo; (ll) 2-cloro-4-(1 -metil-fenoxi-etoxi)-benzonitr¡lo; (mm) 4-(4-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-2-hidroxi-but¡lox¡]-2- trifluorometil-benzonitrilo; (nn) 4-[3-(4-dano-3-tr¡fluorometil-fenoxi)-2-cidohexil-propiIoxi]-2- trifluorometil-benzonitrilo; (oo) 4-[3-(4-c¡ano-3-trifluorometil-fenoxi)-2-c¡clohex¡l-prop¡lox¡]-2- trifluorometil-benzonitrilo; (pp) 4-[3-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-2-cloro-propiloxi]-2- trifluorometil-benzonitrilo; (qq) 4-[8-(4-c¡ano-3-trifluoromet¡l-fenox¡)-2-cloro-4-hidrox¡-octilox¡]-2- trifluorometil-benzonitrilo; (rr) 4-[10-(4-ciano-3-trifluoromet¡l-fenoxi)-2-metilciclopent¡l-oct¡loxi]- 2-trifluorometil-benzonitrilo; (ss) 4-[10-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-deciloxi]-2-trifluorometil- benzonitrilo; (tt) 4-[7-(4-c¡ano-3-trifluorometil-fenoxi)-2-c¡ano-4-metil-8-hidrox¡- heptilox¡]-2-trifluorometil-benzonitr¡lo; (uu) 4-(3-(3-hídroxi-4-fluoro-fenoxi)-propoxi)-2-trifluorometil- benzonitrilo; (w) 4-(2-ciano-4-d¡metilam¡no-8-fenoxi-octiloxi)-2-trifIuorometil- benzonitrilo; (ww) 4-(2-dimetilam¡no-2-(4-ciano-fenox¡)-et??oxi)-2-trifluoromet¡l- benzonitrilo; (xx) 4-(1 -ciclopentiloximetil-3-(4-hidroxi-fenoxi)-propoxi)-2- trifluorometil-benzonitrilo; y (yy) 4-(2-met¡l-4-dimetilamino-8-fenoxi-oct¡loxi)-2-trifluorometil- benzonitrilo. Síntesis Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica. En el Esquema de reacción I se describe a continuación un método para preparar estos compuestos.

Esquema de reacción I X ? Como se indicó anteriormente, uno de los materiales de partida es un diol protegido como se muestra en la estructura 1 , en el cual A debe representar el mismo sustituyente que se requiere en el producto final y Pr representa un grupo protector adecuado. Los ejemplos de grupos protectores adecuados incluyen éter metoximetílico (MOM), éteres metoxietoximetílicos (MEM), éteres etoxietílicos, éteres tritílicos, éteres silílicos, éteres metil-tiometílicos, bencilo, t-butoxicarbonilo, etc. Estos dioles son conocidos en la técnica y se pueden comprar a fuentes comerciales conocidas.

Alternativamente, se pueden preparar como se describe en J. Am. Chem. Soc. 1993, 115; 4602. El otro material de partida es un 4-fiuoro-benzonitrilo como se muestra en la estructura 2. X1 debe representar el mismo resto que el requerido en el producto final. Estos benzonitrilos son conocidos en la técnica y pueden sintetizarse como se describe en la Solicitud de Patente Japonesa Número 01097937: La sustitución nucleofílica representada anteriormente puede realizarse como se conoce en la técnica. El diol de la estructura 1 se pone en contacto con un ligero exceso de una base, tal como hidruro sódico, para producir un ¡on alcóxido. La reacción se realiza en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, en una atmósfera inerte (típicamente nitrógeno) a una temperatura de aproximadamente 0°C. El alcohol se agita con la base durante un periodo de tiempo que varía de 5 a 60 minutos. Luego se añade un equivalente del 4-fluorobenzonitr¡lo de estructura 2 al medio de reacción y los reactantes se agitan durante un periodo de tiempo suficiente para permitir que el ion alcóxido desplace al flúor del benzonitrilo. Esto tarda, de forma típica, de 30 minutos a 24 horas. De forma típica, se deja que la reacción se caliente hasta temperatura ambiente. El benzonitrilo resultante, como se muestra en la estructura 3, puede recuperarse por extracción, evaporación u otras técnicas conocidas en la técnica. Luego puede purificarse o utilizarse directamente en la Reacción de desprotección que se muestra en la Etapa B.

La reacción de desprotección se puede realizar como se conoce en la técnica, dependiendo del grupo protector utilizado en particular. Típicamente, el grupo protector se separará con un ácido suave o una base suave o un ácido de Lewis, dependiendo del grupo protector elegido en particular. Se dirige la atención del lector a T. W. Greene, Protective Groups In Organic Svnthesis. John Wiley & Sons, New York, 1991, que proporciona una descripción de cómo separar los grupos protectores comúnmente utilizados. Una vez que el grupo protector representado por Pr se separa, el alcohol de la estructura 4 se puede recuperar de la reacción por extracción, evaporación u otras técnicas conocidas en la técnica. Luego puede purificarse o utilizarse directamente en la Etapa C para producir el producto deseado de Fórmula I. La formación de éter que se muestra en la Etapa C también es una reacción de sustitución nucleofílica. Se puede llevar a cabo de la misma manera que se describe en la Etapa A anterior. Uno de los reactantes es el alcohol de la estructura 4, generado mediante la reacción de desprotección de la Etapa B. El otro reactante es un resto arilo fluorado descrito en la estructura 5. X2 debe representar el mismo resto aromático que se requiere en el producto final de Fórmula I. El alcohol de la estructura 4 se pone en contacto con un ligero exceso de una base, como hidruro sódico, para producir un ion alcóxido. La reacción se realiza en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, en una atmósfera inerte (típicamente nitrógeno) a una temperatura de aproximadamente 0°C. El alcohol se agita con la base durante un periodo de tiempo que varía de 5 a 60 minutos. Luego se añade un equivalente del arilo fluorado de estructura al medio de reacción y los reactantes se agitan durante un periodo de tiempo suficiente para permitir que el ion alcóxido desplace al flúor del anillo aromático. Esto, tarda, de forma típica, de 30 minutos a 24 horas. De forma típica, se deja que la reacción se caliente hasta temperatura ambiente. El producto deseado de Fórmula I puede recuperarse mediante extracción, evaporación u otras técnicas conocidas en la técnica. Después puede purificarse opcionalmente mediante cromatografía, recristalización, destilación u otras técnicas conocidas en la técnica. Como es evidente con facilidad para un experto en la técnica, la preparación de los compuestos de Fórmula I requiere la formación de dos enlaces éter. El orden determinado en el que se forman estos enlaces éter no es crítico. La función hidroxilo relevante está protegida y o bien X2 (estructura 5) o el benzonitrilo (estructura 2), está acoplado al diol por medio de la reacción de sustitución nucleofílica descrita anteriormente, proporcionando el producto deseado. Así, el orden en el que se realizan la Etapa A y la Etapa C puede variar. Como también es fácilmente evidente para los expertos en la técnica, los compuestos de Fórmula I pueden prepararse en una síntesis de una etapa. Específicamente, los compuestos de Fórmula I en el cual X2 es un benzonitrilo (estructura 5) con un patrón de sustitución idéntico al benzonitrilo (estructura 2) acoplado en el extremo opuesto de la molécula. Estos compuestos pueden prepararse en una única etapa como se muestra a continuación: Formación de éter Sustitución nucleofílica La reacción de sustitución nucleofílica se realiza de manera idéntica a las descritas anteriormente, con la excepción de que típicamente se utilizan dos equivalentes del benzonitrilo de estructura 2. Luego, el producto deseado puede recuperarse y purificarse como se describió anteriormente. Como apreciarán los expertos en la técnica, algunos de los métodos útiles para la preparación de estos compuestos, como se analizó anteriormente, pueden requerir la protección de una funcionalidad particular, por ejemplo, para evitar la interferencia de esta funcionalidad en reacciones que se producen en otros sitios dentro de la molécula o para conservar la integridad de esta funcionalidad. Un experto en la técnica puede determinar con facilidad la necesidad y el tipo de esta protección y variará dependiendo, por ejemplo, de la naturaleza de la funcionalidad y las condiciones del método de preparación seleccionado. Véase, por ejemplo, T.W. Greene, Protective Groups in Organic Svnthesis; John Wiley & Sons, New York, 1991. Algunos de los compuestos de esta invención son ácidos y forman una sal con un catión farmacéuticamente aceptable. Algunos de los compuestos de esta ¡nvención son básicos y forman una sal con un anión farmacéuticamente aceptable. Todas estas sales están dentro del alcance de esta invención y pueden prepararse por métodos convencionales tales como combinar las entidades acidas y básicas, normalmente en una relación estequiométrica, en un medio acuoso, no acuoso o parcialmente acuoso, según sea apropiado. Las sales se recuperan bien por filtración, por precipitación con un no disolvente seguido por filtración, por evaporación del disolvente o en el caso de soluciones acuosas, por liofilización, según sea apropiado. Los compuestos se obtienen en una forma cristalina según procedimientos conocidos en la técnica, como mediante disolución en un(os) disolvente(s) apropiado(s) como etanol, hexanos o mezclas de agua/etanol. Usos médicos y cosméticos Los compuestos de Fórmula I son moduladores del receptor de andrógenos. Pueden utilizarse para aliviar trastornos asociados con la activación inapropiada del receptor de andrógenos. Los compuestos que actúan como antagonistas de andrógenos pueden utilizarse para tratar o aliviar cánceres dependientes de hormonas, como carcinomas de próstata, hiperplasia benigna de la próstata, acné, hirsutismo, exceso de sebo, alopecia, hipertricosis, pubertad precoz, prostamegalia, virilización y síndrome de ovario poliquístico. Los compuestos que actúan como agonistas parciales o agonistas totales pueden utilizarse para tratar o aliviar el hipergonadismo masculino, la disfunción sexual masculina (impotencia, esterilidad dispermatogénica masculina), la diferenciación sexual anómala (hermafroditismo masculino), la pubertad retrasada masculina, la infertilidad masculina, la anemia aplásica, la anemia hemolítica, la anemia de células falciformes, la púrpura trombocitopénica idiopática, la mielofibrosis, la anemia renal, enfermedades debilitantes (después de operaciones quirúrgicas, inducidas por tumores malignos, traumatismos, enfermedad renal crónica, quemaduras o SIDA), la mitigación del dolor en el carcinoma terminal de genitales femeninos, el cáncer de mama inoperable, la mastopatía, la endometriosis, la disfunción sexual femenina, la osteoporosis, la curación de heridas y la reparación de tejido muscular. Para mostrar las propiedades terapéuticas descritas anteriormente, los compuestos necesitan administrarse en una cantidad suficiente para modular la activación del receptor de andrógenos. Esta cantidad puede variar dependiendo de la enfermedad/trastorno concreto que se está tratando, la gravedad de la enfermedad/trastorno del paciente, el paciente, el compuesto concreto que se está administrando, la vía de administración y la presencia de otros estados de enfermedad subyacientes dentro del paciente, etc. Cuando se administran por vía sistémica, los compuestos muestran, de forma típica, su efecto en un intervalo de dosificación de aproximadamente 0,1 mg/kg/diarios a aproximadamente 100 mg/kg/diarios para cualquiera de las enfermedades o trastornos listados anteriormente. Puede ser conveniente la administración diaria repetida y variará de acuerdo con los estados señalados anteriormente. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse mediante una diversidad de vías. Pueden administrarse por vía oral. Los compuestos también pueden administrarse por vía parenteral (es decir, por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o intratecal), rectal o tópica. En una modalidad típica, los compuestos se administran por vía tópica. La administración tópica es especialmente apropiada para el hirsutismo, alopecia, acné y exceso de sebo. La dosis variará pero, como guía general, el compuesto estará presente en un vehículo dermatológicamente aceptable en una cantidad de aproximadamente 0,01% al 50% en p/p y de forma más típica de aproximadamente 0,1% al 10% en p/p. La preparación dermatológica se aplicará al área afectada de 1 a 4 veces diarias. "Dermatológicamente aceptable" se refiere a un vehículo que se puede aplicar en la piel o en el cabello y que permitirá que el fármaco se difunda al sitio de acción. Más específicamente, se refiere al sitio donde se desea la inhibición de la activación de un receptor de andrógenos. En una modalidad adicional, los compuestos se usan por vía tópica para aliviar la alopecia, especialmente la alopecia androgénica. Los andrógenos tienen un efecto profundo sobre el crecimiento del cabello y la pérdida del cabello. En muchos sitios del cuerpo, tales como la barba o la piel púbica, los andrógenos estimulan el crecimiento del pelo prolongando la fase de crecimiento del ciclo del pelo (anágeno) y aumentando el tamaño del folículo. El crecimiento del cabello sobre el cuero cabelludo no requiere andrógenos pero, paradójicamente, los andrógenos son necesarios para que se produzca la calvicie en el cuero cabelludo en individuos predispuestos genéticamente (alopecia androgénica), donde se produce una disminución progresiva en la duración de la fase de anágeno y en el tamaño del folículo capilar. La alopecia androgénica también es común en mujeres donde normalmente se presenta como una pérdida de pelo difusa en lugar de mostrar el patrón observado en el hombre. Aunque los compuestos se usarán más típicamente para aliviar la alopecia androgénica, la invención no se limita a este estado específico. Los compuestos se pueden usar para aliviar cualquier tipo de alopecia. Los ejemplos de alopecia no androgénica incluyen alopecia areata, alopecia debida a radioterapia o quimioterapia, alopecia cicatrícial, alopecia relacionada con el estrés, etc. Como se utiliza en esta solicitud, "alopecia" se refiere a la pérdida de cabello parcial o completa sobre el cuero cabelludo. Por lo tanto, los compuestos se pueden aplicar por vía tópica al cuero cabelludo para prevenir o aliviar la calvicie. Además, el compuesto puede aplicarse por vía tópica para inducir o estimular el crecimiento del cabello sobre el cuero cabelludo.

En una modalidad adicional de la invención, se aplica por vía tópica un compuesto de Fórmula I, con el fin de prevenir el crecimiento de pelo en zonas en las que no se desea dicho crecimiento de pelo. Uno de estos usos será para aliviar el hirsutismo. El hirsutismo es el crecimiento de pelo excesivo en zonas en las que típicamente no hay pelo (es decir, en la cara de la mujer). Este crecimiento inapropiado del cabello se produce, de modo más frecuente, en mujeres y aparece con frecuencia en la menopausia. La administración tópica de los compuestos alivia este trastorno, conduciendo a una reducción o eliminación de este crecimiento capilar ínapropiado o indeseado. Los compuestos también se pueden usar por vía tópica para reducir la producción de sebo y más específicamente para aliviar la piel grasa. De la misma forma, los compuestos se pueden usar por vía tópica para aliviar el acné. En otra modalidad, los compuestos que actúan como agonistas parciales o agonistas totales, pueden utilizarse para tratar o aliviar la osteoporosis. La osteoporosis se caracteriza por una pérdida ósea, que resulta de un desequilibrio entre la reabsorción ósea (destrucción) y la formación de hueso, que comienza en la cuarta década y continúa a lo largo de la vida con una velocidad de aproximadamente 1-4% anual (Eastell, Treatment of postmenopausal osteoporosis, New Eng. J. Med. 338: 736, 1998). En EE.UU. existen en la actualidad aproximadamente 20 millones de personas con fracturas detectables en las vértebras debidas a la osteoporosis. Además, se producen aproximadamente 250.000 fracturas de cadera anuales debidas a la osteoporosis, asociadas con una proporción de mortalidad de 12%-20% en los primeros dos años, mientras que 30% de los pacientes requieren cuidados sanitarios en el hogar después de la fractura y pueden no volver a ser totalmente ambulatorios de nuevo. En mujeres posmenopáusicas, la deficiencia en estrógenos conduce a un aumento de la reabsorción ósea, produciendo una pérdida ósea en las vértebras de aproximadamente 5% anual, inmediatamente después de la menopausia. Por tanto, un tratamiento/prevención de primera línea de este trastorno es la inhibición de la reabsorción ósea mediante bisfosfonatos, estrógenos, moduladores del receptor del estrógeno selectivos (SERM) y calcitonina. Sin embargo, los inhibidores de la reabsorción ósea no son suficientes para restablecer la masa ósea en pacientes que ya han perdido una cantidad significativa de hueso. El aumento en densidad de masa ósea (BMD) espinal logrado mediante un tratamiento con bisfosfonato puede alcanzar 11% después de 7. años de tratamiento con alendronato. Además, puesto que la. velocidad de recambio óseo se diferencia de un lugar a otro; es mayor en el hueso trabecular de las vértebras que en la corteza de los huesos largos, los inhibidores de la reabsorción ósea son menos eficaces para aumentar el BMD de la cadera y evitar la fractura de cadera. Por tanto, los agentes osteoanabólicos, que aumentan la formación de hueso cortical/periosteal y la masa ósea de los huesos largos, solucionan una necesidad no cubierta en el tratamiento de la osteoporosis, en especia! para pacientes con un alto riesgo de fracturas de cadera. Una serie de estudios demuestran que los andrógenos son osteoanabólicos en mujeres y hombres. Se ha demostrado que los esteroides anabólicos, como decanoato de nandrolona o estanozolol, aumentan la masa ósea en mujeres posmenopáusicas. Los efectos beneficiosos de los andrógenos sobre los huesos en la osteoporosis posmenopáusica están bien documentados en estudios recientes que utilizan la administración combinada de testosterona y estrógeno (Hofbauer, et al., Androgen effects on bone metabolism: recent progress and controversies, Eur. J. Endocrinol. 140, 271-286, 1999). Por tanto, los compuestos de Fórmula I que muestran una actividad agonista o agonista parcial, pueden utilizarse para tratar o aliviar la osteoporosis, incluyendo la osteoporosis primaria como la osteoporosis senil, posmenopáusica y juvenil, así como la osteoporosis secundaria, como la osteoporosis debida al hipertiroidismo o síndrome de Cushing (debido a un tratamiento con corticosteroides), acromegalia, hipogonadismo, disosteogenesis e hipofosfatasemia. Otras indicaciones relacionadas con los huesos susceptibles de ser tratadas con agonistas de andrógenos incluyen fracturas osteoporóticas, pérdida ósea idiopática infantil, pérdida ósea alveolar, pérdida ósea mandibular, fracturas óseas, osteotomía, periodontitis o invasión de una prótesis. Los compuestos que actúan como agonistas o agonistas parciales, también pueden utilizarse para estimular la masa muscular en pacientes que padecen enfermedades debilitantes, como SIDA, cáncer, caquexia, quemaduras, enfermedad renal, etc. Los pacientes que padecen traumatismos, úlceras de decúbito, envejecimiento, etc., también pueden beneficiarse de los efectos anabólicos de los andrógenos. Coadministración En otra modalidad de la invención, los compuestos de Fórmula 1 pueden coadministrarse con otros compuestos para potenciar aún más su actividad o para minimizar los efectos secundarios potenciales. Por ejemplo, se sabe que los agentes de apertura de los canales de potasio, como minoxidil, estimulan el crecimiento del cabello e inducen la fase de anágeno. Los ejemplos de otros agentes de apertura de los canales de potasio ¡ncluyen (3S,4R)-3,4-d¡h¡dro-4-(2,3-d¡hidro-2-metil-3-oxopiridaz¡n-6-il)ox¡-3-hidrox¡-6-(3-hidroxifen¡l)sulfon¡l-2,2,3-tr¡met¡l-2H-benzo[b]pirano, diaxozida y PO 1075 que está desarrollándose en Leo Pharmaceuticals. Estos compuestos pueden coadministrarse con los compuestos de Fórmula I para aliviar la alopecia También se sabe que la hormona tiroidea estimula el crecimiento capilar. También se ha demostrado que las sustituciones de la hormona tiroidea (és decir, tiromiméticos) estimulan el crecimiento capilar. Estos tiromiméticos se han descrito en la bibliografía previamente. La atención del lector debe dirigirse a la Solicitud de Patente Europea n° 1262177, cuyos contenidos se incorporan en la presente como referencia, para obtener un análisis de estos compuestos y su uso para aliviar la alopecia. Un compuesto de interés concreto es la 2-{4-[3-(4-fluoro-bencil)-4- h¡droxifenox¡]-3,5-dimetil-fenil}-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona. Estos compuestos pueden coadministrarse con los compuestos de Fórmula I para aliviar la alopecia Los antiandrógenos pueden actuar a través de una serie de mecanismos diferentes. Por ejemplo, algunos compuestos bloquean la conversión de testosterona en 5-a-dihidrotestosterona, que es responsable del efecto biológico en muchos tejidos. Se ha demostrado que ciertos inhibidores de 5-alfa-reductasa, tales como finasterida, estimulan el crecimiento del pelo. La finasterida está disponible en el mercado con el nombre comercial de Propecia® de Merck. Los ejemplos de otros inhibidores de la 5-a-reductasa incluyen dutasterida (Glaxo Smithkline). Estos compuestos pueden coadministrarse con los compuestos de Fórmula I para aliviar la alopecia También se ha demostrado que los inhibidores de la proteína-quinasa C estimulan el crecimiento capilar e inducen la fase anágena. Se ha demostrado que la calfostina C, que es un inhibidor selectivo de la proteína-quinasa C, induce la fase de anágeno. También se ha demostrado que otros inhibidores de la proteína-quinasa. C selectivos, como hexadecilfosfocolina, cloruro de palmitoil-DL-carnitina y sulfato de polimixina B inducen la fase anágena. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 2000 mayo-agosto; 13(3-4): 133-42. Cualquier inhibidor de proteína-quinasa C puede coadministrarse con un compuesto de Fórmula I para aliviar la alopecia.

Las inmunofilinas son una familia de proteínas citoplásmicas. Sus ligandos incluyen ciclosporina, FK506 y rapamicina. Se derivan de hongos y se desarrollaron en principio por sus potentes propiedades inmunosupresoras. La ciclosporina se une a las proteínas, cíclofilinas, mientras que el FK506 se une a las proteínas de unión a FK (FKBP). Se ha demostrado que todos estos compuestos estimulan el crecimiento capilar e inducen la fase de anágeno. Cualquier ligando de inmunofilinas puede coadministrarse con un compuesto de Fórmula I para aliviar la alopecia Como se usa en esta solicitud, co-administrado se refiere a administrar un compuesto de Fórmula I con un segundo agente anti-alopecia, que típicamente tiene un mecanismo de acción diferente, usando un régimen de dosificación que promueve el crecimiento del cabello en el paciente. Esto puede hacer referencia a una dosificación simultánea, una dosificación en diferentes momentos durante un mismo día o incluso en días distintos. Los compuestos pueden administrarse por separado o pueden combinarse en una única formulación. Las técnicas para preparar estas formulaciones se describen a continuación. Formulaciones Si se desea, los compuestos pueden administrarse directamente sin ningún vehículo. Sin embargo, para facilitar la administración, se formularán, de forma típica, en vehículos farmacéuticos. De modo similar, se formularán, de forma más típica, en vehículos dermatológicos o cosméticos.

En esta solicitud, las expresiones "vehículo dermatológico" y "vehículo cosmético" se utilizan de modo intercambiable. Se refieren a formulaciones diseñadas para la administración directa sobre la piel o el cabello. Las composiciones farmacéuticas y cosméticas pueden fabricarse utilizando técnicas conocidas en la técnica. De forma típica, una cantidad eficaz del compuesto se mezclará con un vehículo farmacéutica/cosméticamente aceptable. Para la administración oral, los compuestos pueden formularse en preparaciones sólidas o líquidas como cápsulas, pildoras, comprimidos, pastillas, fundidos, polvos, suspensiones o emulsiones. Las formas de dosificación unitarias sólidas pueden ser cápsulas de tipo de gelatina habitual que contienen, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes y cargas inertes como lactosa, sacarosa y almidón de maíz o pueden ser preparaciones de liberación sostenida. En otra modalidad, los compuestos de Fórmula I pueden comprimirse con bases para comprimidos convencionales, como lactosa, sacarosa y almidón de maíz, junto con ligantes, como goma arábiga, almidón de maíz o gelatina, agentes disgregantes como almidón de patata o ácido algínico y un lubricante como ácido esteárico o estearato de magnesio. Las preparaciones líquidas se preparan disolviendo el ingrediente activo en un disolvente farmacéuticamente aceptable acuoso o no acuoso, que también puede contener agentes suspensores, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes y agentes conservantes como se conoce en la técnica.

Para la administración parenteral, los compuestos pueden disolverse en un vehículo farmacéutico fisiológicamente aceptable y administrarse como una disolución o una suspensión. Son ilustrativos de dichos vehículos farmacéuticamente aceptables agua, solución salina, soluciones de dextrosa, soluciones de fructosa, etanol o aceites animales, vegetales o de origen sintético. El vehículo farmacéutico también puede contener conservantes, tampones, etc., como se conoce en la técnica. Cuando los compuestos se van a administrar por vía intratecal, también se pueden disolver en líquido cefalorraquídeo como se conoce en la técnica. Los compuestos de esta ¡nvención se administrarán, de forma típica, por vía tópica. Tal como se utiliza en la presente, tópico se refiere a la aplicación de los compuestos (y el vehículo opcional) directamente sobre la piel y/o cabello. La composición tópica según la presente invención puede estar en forma de disoluciones, lociones, bálsamos, cremas, ungüentos, liposomas, pulverizados, geles, espumas, barras rodantes o cualquier otra formulación que se utiliza habitualmente en dermatología. Por tanto, otra modalidad se refiere a composiciones cosméticas o farmacéuticas, en particular composiciones dermatológicas, que comprenden al menos uno de los compuestos que se corresponden con la Fórmula I anterior. Estas composiciones dermatológicas contendrán de 0,001% al 10% en p/p de los compuestos mezclados con un vehículo dermatológicamente aceptable y, de modo más típico, de 0,1% al 5% en p/p de los compuestos. Estas composiciones se aplicarán, de forma típica, de 1 a 4 veces diarias. La atención del lector debe dirigirse a Remington's Pharmaceutical Science, 17a edición, Mack Publishing Co., Easton, PA, para un análisis de la forma de preparación de estas formulaciones. Las composiciones según la invención también pueden consistir en preparaciones sólidas que constituyen barras o jabones de limpieza. Estas composiciones se preparan según los métodos habituales. Los compuestos también pueden utilizarse para el pelo en forma de disoluciones acuosas, alcohólicas o acuosas-alcohólicas o en forma de cremas, geles, emulsiones o mousses o, como alternativa, en forma de composiciones en aerosol que también comprenden un propelente a presión. La composición según la invención también puede ser una composición para el cuidado del cabello y, en particular, un champú, una loción para fijar el cabello, una loción tratante, un gel o crema de peinado, una composición de tinte, una loción o gel para evitar la pérdida de cabello, etc. Las cantidades de los diversos constituyentes en las composiciones dermatológicas según la invención son las que se utilizan de modo convencional en los campos considerados. Los productos medicinales y cosméticos que contienen los compuestos de la invención se envasarán, de forma típica, para la distribución al por menor (es decir, un artículo de fabricación). Estos artículos se etiquetarán y envasarán de manera que se den instrucciones al paciente de la forma de utilizar el producto. Estas instrucciones incluirán el trastorno que se va a tratar, la duración del tratamiento, el programa de dosificación, etc. Los compuestos de Fórmula I también se pueden mezclar con cualquier vehículo inerte y usar en ensayos de laboratorio con el fin de determinar la concentración de los compuestos en el suero, orina, etc. del paciente, como se sabe en la técnica. Los compuestos también pueden utilizarse como herramienta de investigación. Aunque la invención se ha descrito en relación con sus modalidades específicas, se entenderá que se pueden hacer modificaciones adicionales y se pretende que esta solicitud cubra cualquier variación, uso o adaptación de la ¡nvención que, en general, siguen los principios de la invención y que ¡ncluyen dichas desviaciones de la presente descripción cuando están dentro de la práctica conocida o habitual dentro de la técnica de la invención. Los siguientes ejemplos y datos biológicos se presentan con el fin de ilustrar mejor la invención. Esta descripción no debe considerarse como limitante de forma alguna. EJEMPLOS Ejemplo 1 4,4'-[(2S,3S)-Butano-2,3-diilbis(oxi)]bis[2-(tpfluoromet¡l)benzon¡tr¡lo] El NaH. se suspendió en 15 mL de THF seco a 0°C bajo N2 gaseoso, luego se añadió (2R,3R)-2,3-butanodiol (0,23 g, 2,46 mmol); esta mezcla se agitó a 0°C bajo N2 durante 10 minutos antes de añadir 4-fluoro-2-(tr¡fluorometil)-benzon¡trilo (1,0 g, 5,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas, luego a TA (temperatura ambiente) durante 1 hora. Se detuvo con 50 mL de agua destilada extraída con acetato de etilo (3x30 mL); la capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado (tres veces), el disolvente se separó para obtener el producto bruto; se purificó mediante columna de gel de sílice con hexano: acetato de etilo = 5:1 como eluato. MS: 429,0 (M+1 para C20H14N2F6O2), LCMS: Columna C-18 (H2O al 25%/CH3CN al 75%). Tiempo de Ret.: 1,36 minutos. Pureza: 100%. Ejemplo 2 ^^-[(SR.aRÍ-Butano^.S-diilbisíoxiílbisp-ítrifluorometi benzonitrilo] El Ejemplo 2 se sintetizó de conformidad con los métodos del Ejemplo 1, con la excepción de que se usó (2S,3S)-2,3-butanodiol en vez de (2R,3R)-2,3-butanodiol. El producto deseado se purificó mediante columna utilizando las mismas condiciones que en el ejemplo 1. MS: 429,0 (M+1 para C20H14N2F6O2), LCMS: Columna C-18 (H2O al 25%/CH3CN al 75%), Tiempo de Retención: 1,38 minutos. Pureza: 100%. Ejemplo 3 4,4'-[But-1-eno-3,4-diilbis(oxi)]b¡s[2-(trifluorometil)benzonitr¡Io] El Ejemplo 3 se sintetizó de conformidad con los métodos del ejemplo 1, con la excepción de que se usó 3-eno-1 ,2-diol en vez de (2R,3R)-2,3-butanodiol. El producto deseado se purificó mediante columna utilizando las mismas condiciones que en el ejemplo 1. MS: 329,2 (M+1 para C?6H19N2F3?2) LCMS: Columna C-18 (H2O al 50%/CH3CN al 50%), Tiempo de Ret.: 2,65 min. Pureza: 100%. Ejemplo 4 4,4'-[Pentano-1,2-diNbis(oxi)]bis[2-(trifluorometil)benzomtrilo] El Ejemplo 4 se sintetizó de conformidad con los métodos del ejemplo 1, con la excepción de que se usó 1 ,2-pentanodiol en vez de (2R,3R)-2,3-butanodiol. El producto deseado se purificó mediante columna utilizando las mismas condiciones que en el ejemplo 1. MS: 443,1 (M+1 para C2?H16N2F6?2) LCMS: Columna C-18 (H2O al 25%/CH3CN al 75%), Tiempo de Ret.: 2,25 minutos. Pureza. 100%. Ejemplo 5 4,4,-[(3-Metoxipropano-1,2-diil)bis(ox¡)]bis[2-(trifluoromet¡l}benzonitrilo] El Ejemplo 5 se sintetizó de conformidad con los métodos del ejemplo 1, con la excepción de que se usó 3-metoxi-1,2-propanodiol en vez de (2R,3R)-2,3-butanodiol. El producto deseado se purificó mediante columna utilizando las mismas condiciones que en el ejemplo 1. MS: 315,1 (M+1 para C15H17N2F3?2) LCMS: Columna C-18 (H2O al 50%/CH3CN al 50%), Tiempo de Ret.: 2,31 min. Pureza: 100%. Ejemplo 6 4J4,-[(3-Etoxipropano-1,2-diíl)bis(oxi)]bis(2-(trifluorometil)benzonitrilo] El Ejemplo 6 se sintetizó de conformidad con los métodos del ejemplo 1 , con la excepción de que se usó 3-etoxi-1 ,2-propanodiol en vez de (2R,3R)-2,3-butanodiol. El producto deseado se purificó mediante columna utilizando las mismas condiciones que en el ejemplo 1. MS: 459,0 (M+1 para C2iH16N2F6?3) LCMS: 0-18 Columna (H2O al 50% /CH3CN al 50%), Tiempo de Ret.: 3,62 min. Pureza: 99 % Ejemplo 7 4,4,-[[3-(Isopropilamino)propano-1,2-diil]bis[2-(trifluorometil)benzonitrilo] El Ejemplo 7 se sintetizó de conformidad con los métodos del ejemplo 1, con la excepción de que se usó 3-isopropilamino-1,2-propanodiol en vez de (2R,3R)-2,3-butanodiol. El producto deseado se purificó mediante columna utilizando las mismas condiciones que en el ejemplo 1.

MS: 472,1 (M+1 para C22H19N3F6O2) LCMS: Columna C-18 (H2O al 50%/CH3CN al 50%), Tiempo de Ret.: 1,01 min. Pureza: 100%. Ejemplo 8 4,4,-[(6-Metilhexano-152-diil)bis(oxi)]bis[2-(trifluorometiI)benzonitrilo] El Ejemplo 8 se sintetizó de conformidad con los métodos del ejemplo 1 , con la excepción de que se usó 6-metil-1 ,2-heptanodiol en vez de (2R,3R)-2,3-butanodiol. El producto deseado se purificó mediante columna utilizando las mismas condiciones que en el ejemplo 1. MS: 485,2 (M+1 para C24H22N2F6O2) LCMS: Columna C-18 (H2O al 25%/CH3CN al 75%), Tiempo de Ret.: 3,11 min. Pureza: 100%. Ejemplo 9 4,4'-[Octano-1 ,2-diilbis(oxi)]bis[2-(trifluorometil)benzonitrilo] El Ejemplo 9 se sintetizó de conformidad con los métodos del ejemplo 1 , con la excepción de que se usó 1 ,2-octanodiol en vez de (2R,3R)-2,3-butanodiol. El producto deseado se purificó mediante columna utilizando las mismas condiciones que en el ejemplo 1.

MS: 485,1 (M+1 para C24H22N2F6O2) LCMS: Columna C-18 (H2O al 25%/CH3CN al 75%), Tiempo de Ret.: 3,28 min. Pureza: 100%. Ejemplo 10 4-[1-(4-Ciano-3-trifluorometil-fenoximetil)-252-dimetil-ciclopropoxi]-2- trifluorometil-benzonitrilo A 1 mL de soluciones 0,1 M de ácido 2-4-ciano-3-trifluoromet¡l-fenoxi)-4-metil-pentanoico en DMF (dimetilformamida) (0,1 mmol) se les añadieron 0,5 mL de una solución 0,376M de HBOT, 1 -hidroxibenzotriazol (0,2 mmol) en DMF, 0,1 mL de una solución 0,1 M de C-furan-2-il-metilamina (0,1 mmol) en DMF y aproximadamente 183 mg de sílice unida a carbodiimida (carga: 1,09 g/mmol, 0,2 mmol). Las mezclas resultantes se agitaron y calentaron a 70°C durante aproximadamente 18 h. Las reacciones se filtraron y la resina se enjuagó por completo con DMF. El disolvente se separó al vacío para obtener aceites que luego se purificaron por HPLC (cromatografía líquida de alta resolución). Condiciones de HPLC: Columna: BHK 30x100 mm ODS-A 5 µm C-18. Caudal: 30 mL/min. Disolvente: A = acetonitrilo con 1 -propanol al 3%; B = agua con 1-propanol al 3% Método: 0-6,5 min: 15% de A, 85% de B; 6,5-10,5 min: 100% de A MS: 381,2 (M+1 para C19H19F3N2O3) LCMS: columna Atlantis C18 de 5 cm x 4,6 mm, 3 mm (Disolvente: A = agua con ácido fórmico 0,1 M; B= acetonitrilo con 0,1 M ácido fórmico. Método: 0-3 min: 90% de A, 10% de B; 3-5,1 min: 2% de A, 98% de B; 5,1-7 min: 90% de A, 10% de B), Tiempo de Ret.: 3,64 min. Pureza: 85,56%. Ejemplo 11 4,4'-[Propano-l,3-diilbis(oxi)]bis[2-(trifluorometil)benzonitrilo] El Ejemplo 11 se sintetizó de conformidad con los métodos del ejemplo 1, con la excepción de que se usó 1,3-propanodiol en vez de (2R,3R)-2,3-butanodiol. El producto deseado se purificó mediante columna utilizando las mismas condiciones que en el ejemplo 1. MS: 415,0 (M+1 para C19H12N2F6O2) LCMS: Columna C-18 (H2O al 50%/CH3CN al 50%), Tiempo de Ret.: 3,57 min. Pureza: 100%. Ejemplo 12 4,4'-[(2-metilpropano-1,3-diil)bis(oxi)]bis[2-(trifluorometil)benzonitrilo] El Ejemplo 12 se sintetizó de manera análoga al Ejemplo 1, sustituyendo por el material de partida relevante. Condiciones de HPLC: Columna: BHK 30x1 OOmm ODS-A 5 µm C-18.

Caudal: 30 mUmin. Disolvente: A = acetonitrilo con 1-propanol al 3%; B = agua con 1-propanol al 3% Método. 0-6,5 min: 15% de A, 85% de B; 6,5-10,5 min: 100% de A MS: 411 ,23 (M+1 para C20H21F6N2O) LCMS: columna Atlantis C18 de 5 cm x 4,6 mm, 3 mm (Disolvente: A = agua con ácido fórmico 0,1 M; B= acetonitrilo con 0,1 M ácido fórmico. Método: 0-3 min: 90% de A, 10% de B; 3-5,1 min: 2% de A, 98% de B; 5,1-7 min: 90% de A, 10% de B), Tiempo de Ret.: 3,82 min. Pureza: 98,38%. Ejemplo 13 4,4'-[Butano-1,3-diilbis(oxi)]bis[2-(trifluorometil)benzonitrilo] El Ejemplo 13 se sintetizó de conformidad con los métodos del ejemplo 1, con la excepción de que se usó 1,3-butanodiol en vez de (2R,3R)-2,3-butanodiol. El. producto deseado se purificó mediante columna utilizando las mismas condiciones que en el ejemplo 1. MS: 429,1 (M+1 para C2oHi4N2F6?2) LCMS: Columna C-18 (H2O al 25%/CH3CN al 75%), Tiempo de Ret.: 2,09 min. Pureza: 100%. Ejemplo 14 4-({(3R}3-{4-C¡ano-3-(trifluorometil)fenoxi]but¡l}oxi)-2- (trifluorometil)benzonitrilo El Ejemplo 14 se sintetizó de conformidad con los métodos del ejemplo 1, con la excepción de que se usó (3R)-1 ,3-butanodiol en vez de (2R,3R)-2,3-butanodiol. El producto deseado se purificó mediante columna utilizando las mismas condiciones que en el ejemplo 1. . MS: 429,1 (M+1 para C20H14N2F6O2), LCMS: Columna C-18 (H2O al 25%/CH3CN al 75%), Tiempo de Ret.: 2,01 min. Pureza: 100%. Ejemplo 15 4-({(3S)-3-[4-Ciano-3-(tr¡fluorometil)fenoxi}butil}oxi)-2- (trifluorometil)benzonitrilo El Ejemplo 15 se sintetizó de conformidad con los métodos del Ejemplo 1, con la excepción de que se usó (3S)-1 ,3-butanodiol en vez de (2R,3R)-2,3-butanodiol. El producto deseado se purificó mediante columna utilizando las mismas condiciones que en el ejemplo 1. MS: 429,1 (M+1 para C20HWN2F6O2) LCMS: Columna C-18 (H2O al 25%/CH3CN al 75%), Tiempo de Ret.: 1,81 min. Pureza: 100%. Ejemplo 16 4-(3-[4-Ciano-3-(trifluorometil)fenox¡}-1,2-dimet¡lpropoxi}-2- (trífluorometil)benzonitrilo El Ejemplo 16 se sintetizó de conformidad con los métodos del ejemplo 1, con la excepción de que se usó 2-metil-1 ,3-butanodiol en vez de (2R,3R)-2,3-butanodiol. El producto deseado se purificó mediante columna utilizando las mismas condiciones que en el ejemplo 1. MS: 443,1 (M+1 para C2iH?6N2F6O2) LCMS: Columna C-18 (H2O al 25%/CHsCN al 75%), Tiempo de Ret.: 1,91 min. Pureza: 100%. Ejemplo 17 ^^-[Hex-l-eno^.ß-diilbJsíoxi^bisp-ítrifluorometi benzonitrilo] El Ejemplo 17 se sintetizó de conformidad con los métodos del ejemplo 1, con la excepción de que se usó hex-5-eno-1,3-diol en vez de (2R,3R)-2,3-butanodiol. El producto deseado se purificó mediante columna utilizando las mismas condiciones que en el ejemplo 1. MS: 455,0 (M+1 para C22H16N2F6O2) LCMS: Columna C-18 (H2O al 5%/CH3CN al 75%)., Tiempo de Ret.: 1,61 min. Pureza: 100%. Ejemplo 18 ^^-[(S-Metilbutano-I.S-dii bisíoxiíJbisp-ttrJfluorometilJbenzonitrilo] El Ejemplo 18 se sintetizó de conformidad con los métodos del ejemplo 1, con la excepción de que se usó 3-metil-1,3-butanodiol en vez de (2R,3R)-2,3-butanodiol. El producto deseado se purificó mediante columna utilizando las mismas condiciones que en el ejemplo 1. MS: 443,0 (M+1 para C2?H16 2F6?2) LCMS: Columna C-18 (H2O al 25%/CH3CN al 75%), Tiempo de Ret.: 3,66 min. Pureza: 100%. Ejemplo 19 4-([3-(4-Cianofenoxi)-2-etilhexil]oxi)bis[2-(trifluorometil)benzonitrilo] El Ejemplo 19 se sintetizó de conformidad con los métodos del ejemplo 1 , con la excepción de que se usó 2-etil-hexano-1,3-diol en vez de (2R,3R)-2,3-butanodiol. El producto deseado se purificó mediante columna utilizando las mismas condiciones que en el ejemplo 1. MS: 485,2 (M+1 para C24H22N2F6O2) LCMS: Columna C-18 (H2O al %/CH3CN al 75%), Tiempo de Ret.: 1,41 min. Pureza: 100%. Ejemplo 20 4,4,-[(2S,4S)-Pentano-2,4-diilbis(oxi)]bis[2-(trifluorometil)benzonitrilo] El Ejemplo 20 se sintetizó de conformidad con los métodos del Ejemplo 1, con la excepción de que se usó (2R,4S)-pentano-2,4-diol en vez de (2R,3R)-2,3-butanodiol. El producto deseado se purificó mediante columna utilizando las mismas condiciones que en el ejemplo 1. MS: 443,1 (M+1 para C21H16N2F6O2) LCMS: Columna C-18 (H2O al 25%/CH3CN al 75%), Tiempo de Ret.: 1,78 min. Pureza: 98%. Ejemplo 21 4,4,-[Heptano-1,4-diilbis(oxi)]bis(2-(trifluorometil)benzonitrilo] El Ejemplo 21 se sintetizó de conformidad con los métodos del ejemplo 1, con la excepción de que se usó heptano-1 ,4-diol en vez de (2R,3R)-2,3-butanodiol. El producto deseado se purificó mediante columna utilizando las mismas condiciones que en el ejemplo 1. MS: 471,1 (M+1 para C23H20N2F6O2) LCMS: Columna C-18 (H2O al 25%/CH3CN al 75%), Tiempo de Ret.: 1,48 min. Pureza: 99%. Ejemplo 22 4,4'-[Hexano-2,5-di¡lbis(oxi)]bis[2-(trifluorometil)benzon¡trilo] El Ejemplo 22 se sintetizó de conformidad con los métodos del ejemplo 1, con la excepción de que se usó hexano-2,5-diol en vez de (2R,3R)-2,3-butanodiol. El producto deseado se purificó mediante columna utilizando las mismas condiciones que en el ejemplo 1.

MS: 457,1 (M+1 para C22Hi8N2F6O2) LCMS: Columna C-18 (H2O al 25%/CH3CN al 75%), Tiempo de Ret.: 2,14 min. Pureza: 97%. Ejemplo 23 ^^-^S^SJ-Hexano-a^-diilbistoxiílbisp-ítrifluorometi benzonJtrilo] El Ejemplo 23 se sintetizó de conformidad con los métodos del ejemplo 1, con la excepción de que se usó (2S,5S)-hexano-2,5-diol en vez de (2R,3R)-2,3-butanodiol. El producto deseado se purificó mediante columna utilizando las mismas condiciones que en el ejemplo 1. MS: 457,1 (M+1 para C22H18N2F6?2) LCMS: Columna C-18 (H2O al 25%/CH3CN al 75%), Tiempo de Ret.: 2,28 min. Pureza: 100%. Ejemplo 24 4-({5-[4-Ciano-2-(trifluorometil)fenoxi]pentil)ox¡)-2- (trifluorometil)benzonitrilo El Ejemplo 24 se sintetizó de conformidad con los métodos del ejemplo 1, con la excepción de que se usó pentano-l,5-diol en vez de (2R,3R)-2,3-butanodiol. El producto deseado se purificó mediante columna utilizando las mismas condiciones que en el ejemplo 1. MS: 443,1 (M+1 para C2?H16N2F6?2) LCMS: Columna C-18 (H2O al 25%/CH3CN al 75%), Tiempo de Ret.: 2,02 min. Pureza: 100%.

Ejemplo 25 4>4,-[Hexano-1,5-d¡ilbis(oxi)]bis[2-(trifluorometil)benzonitrilo] El Ejemplo 25 se sintetizó de conformidad con los métodos del ejemplo 1, con la excepción de que se usó hexano-1 ,5-diol en vez de (2R,3R)-2,3-butanodiol. El producto deseado se purificó mediante columna utilizando las mismas condiciones que en el ejemplo 1. MS: 457,1 (M+1 para C22H18N2F6O2) LCMS: Columna C-18 (H2O al 25%/CH3CN al 75%), Tiempo de Ret.: 2,48 min. Pureza: 100%. Ejemplo 26 4,4'-[(3-Metilpentano-1J5-diil)bis(ox¡)]bis[2-(trifluorometil)benzonitrilo] El Ejemplo 26 se sintetizó de conformidad con los métodos del ejemplo 1 , con la excepción de que se usó 3-metil-pentano-1 ,5-diol en vez de (2R,3R)-2,3-butanodiol. El producto deseado se purificó mediante columna utilizando las mismas condiciones que en el ejemplo 1. MS: 457,1 (M+1 para C22H?8N2F6O2) LCMS: Columna C-18 (H2O al %/CH3CN al 75%), Tiempo de Ret.: 2,52 min. Pureza: 100%. Ejemplo 27 4-(1-Metoximetil-2-fenoxi-etoxi]-2-trifluorometil-benzonitrilo Etapa 1: Preparación de 1-metoxi-3-fenoxi-propan-2-ol 2-Fenoximetil-oxirano (0,15g, 1,00 mMol) y metóxido de sodio (0,054g, 1,00 mMol) se disolvieron en 10 mL de MeOH, luego la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas. Se separó el disolvente MeOH y se extrajo el residuo con acetato de etilo (3x20 mL); se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. El producto bruto se purificó por columna (EtOAc al %/Hexano) para proporcionar 1-metoxi-3-fenoxi-propan-2-ol, cuya estructura se muestra a continuación: OH Etapa 2: Preparación de 4-(1-metox¡metil-2-fenoxi-etoxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo Se sintetizó 4-(1-metoximetil-2-fenoxi-etoxi)-2-trifluoromet¡l-benzonitrilo de conformidad con los métodos del ejemplo 1 , con la excepción de que se utilizó 1-metoxi-3-fenoxi-propan-2-ol, producido anteriormente, en lugar de (2R,3R)-2,3-butanodiol. El producto deseado se purificó mediante columna utilizando las mismas condiciones que en el ejemplo 1. MS: 352,1 (M+1 para C?8H?6NF3?3) LCMS: Columna C-18 (H2O al 50%/CH3CN al 50%), Tiempo de Ret.: 3,37 min. Pureza: 100%. Ejemplo 28 4-(1-Hidroximetil-2-fenoxi-etoxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo El material de partida, 4-(1-metoximetil-2-fenoxi-etoxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo, que es el producto del Ejemplo 27, (0,5g, 1,4 mmol) se disolvió en 10 mL de CH2C12 seco. Se enfrió a -78°C antes de añadir BBr3 (4,3 mL de una solución 1,0 M en CH2CI2). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente; la reacción se detuvo con 45 mL de NaHCO3 saturado y se extrajo con CHCI3 (3x20 mL). Purificación: Gel de sílice Columna: Hexano:acetato de etilo=1:1. Columna: Hexano:acetato de etilo=5:1. MS: 338,0 (M+1 para C?7H?4NF3O3) LCMS: Columna C-18 (H20 al 25%/CH3CN al 75%), Tiempo de Ret.: 1,12 min. Pureza: 99,5%. Ejemplo 29 (1 R)-4(1-H¡droximetil-2-fenoxi-etoxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo El producto del Ejemplo 29 se preparó por separación por HPLC quiral del producto del Ejemplo 28. El producto deseado se purificó por LCMS como se describe a continuación: Columna de separación quiral: chiralpak AD, 20x250 mm. Disolvente: hexano+TFA al 0,1%.

Duración del ensayo: 30 min. MS: 338,0 (M+1 para C?7H14NF3O3) LCMS: Columna C-18 (H2O al 25%/CH3CN al 75%), Tiempo de Ret.: 1,06 min. Pureza: 99,0%. Rotación óptica: [a]=+30,4 (EtOH) Ejemplo 30 (1R)-4-(1-Metoximetil-2-fenoxi-etoxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo El producto del Ejemplo 30 se preparó por separación por HPLC quiral del producto del Ejemplo 27. El producto deseado se purificó por LCMS como se describe a continuación: Columna de separación quiral: chiralpak AD, 20x250 mm. Disolvente: hexano+TFA al 0,1%. Duración del ensayo: 50 min. MS: 352,1 (M+1 para LCMS: Columna C-18 (H2O al 5%/CH3CN al 75%), Tiempo de Ret.: 1,55 min. Pureza: 100%. Rotación óptica: [a]=+37,5 (CHCI3) Ejemplo 31 (1S)-4-(1-Metox¡metJI-2-fenoxi-etoxi)-2-trifluorometíl-benzonitrilo El producto del Ejemplo 31 se preparó por separación por HPLC quiral del producto del Ejemplo 27. El producto deseado se purificó por LCMS como se describe a continuación: Columna de separación quiral: chiralpak AD, 20x250 mm. Disolvente: hexano+TFA al 0,1%. Duración del ensayo: 50 min. MS: 352,1 (M+1 para CisHieNFsOs) LCMS: Columna C-18 (H2O al 25%/CH3CN al 75%), Tiempo de Ret.: 1,53 min. Pureza: 100%. Rotación Óptica: [a]=+35,1 (CHCI3) Ejemplo 32 Los compuestos de Fórmula I tienen afinidad por el receptor de andrógenos. Esta afinidad se ha demostrado para compuestos seleccionados utilizando el receptor humano. La descripción a continuación describe la forma en que se llevó a cabo el ensayo. Se realizó un análisis de unión competitiva en extractos de hAR generados de baculovirus/Sf9 en presencia o ausencia de diferentes concentraciones de agente de ensayo y una concentración fija de 3H-dihidrotestosterona (3H-DHT) como marcador. Este método de ensayo de unión es una modificación de un protocolo descrito previamente (Liao S, et. al. J. Steroid Biochem. 20:11-17 1984). En breve, concentraciones progresivamente menores de los compuestos se incuban en presencia de extracto de hAR (Chang et al. P.N.A.S. Vol. 89, pp. 5546-5950,1992), hidroxilapatita y 1 nM3 H-DHT durante una hora a 4°C. Posteriormente, las reacciones de unión se lavaron tres veces hasta eliminar completamente el exceso de 3H-DHT sin unir. Se determinaron los niveles de 3H-DHT unida a hAR (receptor de andrógenos humano) en presencia de los compuestos (es decir, la unión competitiva) y se compararon con los niveles unidos cuando no había competidor presente (es decir, la unión máxima). La afinidad de unión del compuesto al hAR se expresa como la concentración de compuesto en la que se inhibe la mitad de la unión máxima. La Tabla II presentada a continuación proporciona los resultados que se obtuvieron para compuestos seleccionados (los datos presentados son la medía de múltiples ensayos como se muestra a continuación). TABLA II media de 2 ensayos b - media de 3 ensayos c - media de 4 ensayos ND - no determinado Ejemplo 33 Se determinó la capacidad de los compuestos para antagonizar los efectos de los andrógenos sobre el receptor de andrógenos en un ensayo de células enteras como se describe inmediatamente a continuación. Procedimiento experimental para el ensayo celular de antagonistas de AR Línea celular: MDA-MB453-MMTV clon 54-19. Esta línea celular es una línea celular transfectada de forma estable con un entorno de células MDA-MB453 (una línea celular de tumor de mama que expresa el receptor de andrógenos). Primero se clonó un promotor mínimo de MMTV que contenía ARE delante de un gen informador de luciferasa de luciérnaga. Después se clonó la cascada en el vector de transfección pUV120puro. Se utilizó un método de electroporación para transfectar las células MDA-MB-453. Se seleccionó una línea celular estable resistente a puromicina. Medio de cultivo celular y reactivos: Medio de cultivo: DMEM (alta glucosa, Gíbco, N° cat.:11960- 044), FBS al 10% y L-glutamina al 1% Medio para placa: DMEM (exento de rojo de fenol), suero HyClone tratado con carbón al 10%, L-glutamína al 1% Medio de ensayo: DMEM (exento de rojo de fenol), suero HyClone tratado con carbón al 10%, L-glutamina al 1% y penicilina/estreptomicina al 1 % 3X tampón de luciferasa: beta-mercaptoetanol al 2%, ATP al 0,6%, luciferina al 0,0135% en tampón de lisis celular Procedimiento de ensayo: 1. Las células se mantienen en medio de cultivo, separando las células cuando alcanzan una confluencia de 80-90%. 2. Para ensayar los compuestos, se cultivan 10.000 células/pocilio para opacificar una placa de cultivo celular de 96 pocilios, en 100 µl/pocillo de medio de cultivo en placa y se cultiva durante la noche a 37°C en un incubador de cultivos celulares. 3. Cuidadosamente se retira el medio de cultivo en placa, luego se añade 80 µl/pocillo de medio de ensayo precalentado, se añade 10 µl/pocillo del compuesto a ensayar (concentración final a) 1000 nM, 200 nM, 40 nM, 8 nM, 1,6 nM y 0,32 nM), se incuba a 37°C durante 30 minutos. 4. Se añade DHT recién preparado 10 µl/pocillo (concentración final a 100 pM) a cada pocilio y se incuban a 37°C durante 17 h (toda la noche). 5. Se añade 3X tampón de luciferasa 50 µl/pocillo, se incuba a temperatura ambiente durante 5 minutos y después se hace el recuento en un luminómetro. Se estandariza el incremento de inducción frente al fondo por DHT 100 pM en ausencia de los compuestos de ensayo como 100% y el resultado experimental se expresa como porcentaje de inhibición por los compuestos de ensayo. Los resultados se describen a continuación en la Tabla lll. Los resultados se indican como la media de múltiples ensayos como se describe a continuación (los números de los ensayos se indican en la nota al pie). N.D. indica que no se ensayó el compuesto. TABLA lll a - media de 2 ensayos b - media de 3 ensayos c - media de 4 ensayos ND - no determinado Ejemplo 34 Modelo animal para la inhibición de la producción de sebo Luderschmidt et al. describe un modelo animal para ensayar si los compuestos son capaces de modular la secreción de sebo. Arch. Derm. Res., 258, 185-191 (1977). Este modelo utiliza hámsteres sirios macho, cuyas orejas contienen glándulas sebáceas. En este modelo se investigaron los productos de los Ejemplos 24, 27 y 28. El ensayo para la inhibición de sebo se realizó de la siguiente manera. Se introdujeron hámsteres sirios macho de 9 a 10 semanas de edad en el entorno del laboratorio y se aclimataron durante 2 semanas antes de su uso en el estudio. Cada grupo consistía en 5 animales y se ensayaron en paralelo con controles de vehículo y positivos. Antes de la administración se disolvió una cantidad suficiente en 1 mL de un disolvente que consistía en transcutanol, etanol y propilenglicol (al 20/60/20% en v/v) para lograr una concentración final de 0,5% en p/v o 3,0 % en p/v. Los animales se dosificaron por vía tópica dos veces diarias, cinco días a la semana, durante 4 semanas. Cada dosis consistía en 25 microlitros de vehículo control o fármaco. La dosis se aplicó a las superficies ventrales de las orejas derecha e izquierda. Todos los animales se sacrificaron aproximadamente 18-24 horas después de la dosis final. Se recogió la oreja derecha de cada animal y se utilizó para el análisis de sebo. Las orejas se prepararon para el análisis de HPLC de la siguiente manera. Se realizó una biopsia distal de un trozo circular de 8 mm, justo por encima de la marca en "V" anatómica de la oreja para normalizar el área de muestra. El trozo circular se retiró. La superficie ventral de la biopsia (el área en donde se aplicó directamente la dosis tópica a las glándulas sebáceas) se mantuvo para el ensayo y la superficie dorsal del trozo circular de la biopsia se rechazó. La muestras de tejido se soplaron con N2 gaseoso y se conservaron a -80°C bajo una atmósfera de nitrógeno hasta el análisis de HPLC. Además de las muestras de oreja, también se conservó una alícuota de cada fármaco y vehículo (al menos 250 µl) a -80°C para su inclusión en el análisis de HPLC. El análisis de HPLC se realizó con un extracto de la muestra de tejido. Se pusieron en contacto muestras de tejido con 3 mL de disolvente (una mezcla de 2,2,4-trimetilpentano y alcohol isopropílico 4:1). La mezcla se agitó durante 15 minutos y se conservó durante la noche a temperatura ambiente, protegida de la luz. A la mañana siguiente se añadió 1 mililitro de agua a la muestra y se agitó durante 15. minutos. La muestra entonces se centrifugó a aproximadamente 1500 rpm durante 15 minutos. Se trasladaron dos mL de la fase orgánica (capa superior) a un vial de vidrio, se secaron a 37°C, en una atmósfera de nitrógeno, durante aproximadamente 1 hora y después se liofilizaron durante aproximadamente 48 horas. Las muestras entonces se retiraron del liofilizador y cada vial se reconstituyó con 600 µl de disolvente A (trimetilpentano/tetrahidrofurano) (99:1). Las muestras entonces se volvieron a tapar y se agitaron en vórtice durante 5 minutos.

Entonces se trasladaron 200 µl de cada muestra a un vial de HPLC de 200 µl premarcado, con 200 µl de insertos de vidrio. Los viales de HPLC se colocaron en la bandeja del automuestreador de la unidad de HPLC serie Agilent 1100. El sistema de HPLC Agilent 1100 consiste en un automuestreador termostatizado, una bomba cuaternaria, un calentador de columna y un módulo de interfase A/D. Todos los componentes son controlados por el programa informático Agilent ChemStation. Una columna analítica Waters Spherisorb S3W 4,6 x 1,00 mm se mantuvo a 30°C mediante la unidad de calentador de columna Agilent. El automuestreador de HPLC se programó para mantener la temperatura de muestra a 20°C a lo largo del ensayo. Se inyectaron 10 µl de cada muestra por triplicado en la columna. Se utilizaron dos disolventes para el gradiente de disolvente. El Disolvente A era una mezcla de trimetilpentano y tetrahidrofurano (99:1), el Disolvente B era etilacetato. El gradiente utilizado se describe en la tabla a continuación: .

El detector de dispersión de luz evaporada Sedex 75 (ELSD) se hizo funcionar a 45°C con una ganancia de 5 y la presión de N2 se mantuvo a 3,1 bares. La señal analógica obtenida por el instrumento se mandó al módulo de interfase A/D de Agilent, donde se convirtió en una salida digital. La conversión se basó en un punto de ajuste a 10000 mAU/volt y la velocidad de datos se ajustó a 10 Hz (0,03 min). La salida digital resultante entonces se introdujo en el programa informático Agilent ChemStation para la integración del área de pico. Los resultados del análisis de HPLC se indican a continuación en la tabla IV. Los resultados se indican como la reducción de producción del éster de colesterol (CE) y éster de cera (WE), cuando se compara con el control de vehículo. Un valor negativo refleja un aumento de sebo, mientras que un valor positivo refleja una disminución. Tabla 12

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la Fórmula I: las sales, solvatos y profármacos del mismo, en el que; a) X1 representa halógeno, ciano, alcoxi C?-C6, haloalcoxi o haloalquilo; b) A representa un grupo alquileno lineal que contiene de 2 a 10 átomos de carbono, en el que hasta 6 átomos de hidrógeno opcionalmente pueden ser reemplazados por un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en: i) halógeno, ¡i) ciano, iii) hidroxi, iv) alquilo (C1-C12) opcionalmente sustituido, v) alquenilo (C2-C12) opcionalmente sustituido, vi) alquinilo (C2-C12) opcionalmente sustituido, vii) cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituido, viii) cicloalquilo (C3-C10), alquilo (Ci-CßJ.en los que los restos alquilo y cicloalquilo pueden estar cada uno de ellos opcionalmente sustituidos, ix) (CH2)n-SR1, xi) (CH2)n-NR1R2, xii) (CH2)n-COOR3 y, xüi) (CH2)n-CONR4; c) X2 representa arilo (Ce-Cío) opcionalmente sustituido; d) n, en cada caso, representa independientemente un número entero de 0 a 6; e) R1 y R2, cada uno de manera independiente, representan un sustituyente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno y alquilo (C?-C6), opcionalmente sustituido; f) R3 representa un sustituyente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno y alqui (C-i-Cß) opcionalmente sustituido y; g) R4 representa un sustituyente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno y alquilo (C Cß) opcionalmente sustituido.
2. 2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que A representa etileno, propileno, butilenos o pentileno y cualquiera de ellos puede estar opcionalmente sustituido.
3. 3.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en el que X1 es trifluorometilo o cloro y se encuentra en la posición 3 del anillo fenilo.
4. 4.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3 en el que X2 representa:
5. 5.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3 ó 4 en el que A es etileno o propileno y está sustituido con al menos un sustituyente representado por (CH )n-O-R1 o alquilo (Ci-Cß).
6. 6.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccionado del grupo que consiste en: (a) 4,4,-[(2S,3S)-butano-2,3-diilbis(oxi)]bis[2- (tr¡fluorometil)benzon¡trilo]); (b) 4,4'-[(2R,3R)-butano-2,3-diilbis(oxi)]bis[2- (trifluorometil)benzon¡trilo]; (c) 4,4,-[but-1-eno-3I4-d¡¡lb¡s(oxi)]bis[2-(trifIuorometil)benzonitrilo] ; (d) 4,4,-[pentano-1,2-d¡ilbis(oxi)]b¡s[2-(trifIuorometil)benzonitrilo]; (e) 4,4'-[(3-metox¡propano-1 ,2-diil)bis(oxi)]b¡s[2-(trifluorometil)- benzonitrilo]; (f) 4,4'-[(3-etoxipropano-1 ,2-diil)bis(oxi)]bis[2- (trifluorometil)benzonitrilo]; (g) 4,4'-[[3-(isoprop¡lamino)propano-1 ,2-diil]bis[2- (trifluorometil)benzonitrilo]; (h) 4,4,-[(6-metilhexano-1,2-diil)bis(oxi)]bis(2- (trifluorometil)benzonitrilo]; (i) 4,4'-[octano-1,2-d¡ilb¡s(oxi)]bis[2-(tr¡fluoromet¡l)benzonitrilo]; 0) 4-[1-(4-ciano-3-tr¡fluorometil-fenoximetil)-2,2-dimetil- c¡clopropox¡]-2-trifluoromet¡l-benzon¡trilo; (k) 4,4,-[propano-l,3-di¡lbis(oxi)]b¡s[2-(tr¡fluoromet¡l)benzon¡trilo]; (I) 4,4'-[(2-metilpropano-1 ,3-diil)bis(oxi)]bis[2- (trifluorometil)benzonitrilo]; (m) 4,4,-[butano-1,3-di¡lbis(ox¡)]bis[2-(tr¡fluoromet¡l)benzonitrilo]; (n) 4-({(3R)-3-[4-c¡ano-3-(tr¡fluorometil)fenoxi]butil}oxi)-2- (trifluorometil)benzonitrilo; (o) 4-({(3S)-3-[4-ciano-3-(tr¡fluorometil)fenoxi]butil}oxi)-2- (trifluorometil)benzonitrilo; (p) 4-(3-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenoxi]-1,2-dimetilpropoxi)-2- (trifluorometil)benzonitrilo; (q) 4,4,-[hex-1-eno-4,6-di¡lbis(oxi)]b¡s[2-(trifluorometil)benzonitriIo]; (r) 4,4'-[(3-metilbutano-1 ,3-dül)bis(oxi)]bis]2- (tr¡fluorometil)benzonitr¡lo]; (s) 4-{[3-(4-cianofenoxi)-2-et¡lhex¡l]ox¡}bis[2- (trifluoromet¡l)benzonitrilo]; (t) 4,4'-[(2S,4S)-pentano-2,4-diilb¡s(oxi)]b¡s[2- (trifluorometil)benzonitrilo]; (u) 4,4'-[heptano-1 ,4-diilbis(oxi)]bis[2-(trifluorometil)benzonitrilo]; (v) 4,4I-[hexano-2,5-di¡lbis(oxi)]bis[2-(trifluorometil)benzonitrilo]; (w) 4,4,-[(2S,5S)-hexano-2,5-dülb¡s(oxi)]b¡s[2- (trifluorometil)benzonitrilo]; (x) 4-({5-[4-ciano-2-(trifluorometil)fenoxi]pentil}oxi)-2- (trifluorometil)benzonitrilo; (y) 4,4'-[hexano-1 ,5-di¡lb¡s(oxi)]b¡s[2-(trifluorometil)benzonitr¡lo]; (z) 4,4'-[(3-metilpentano-1 ,5-diil)bis(oxi)]bis[2- (trifluoromet¡l)benzon¡trilo]; (aa) 4-(1-metox¡met¡l-2-fenox¡-etoxi)-2-tr¡fluoromet¡l-benzon¡trilo; (bb) 4-(1-h¡droximetil-2-fenoxi-etoxi)-2-tr¡fluorometil-benzon¡trilo; (ce) (1 R)-4-(1 -h¡droximetil-2-fenoxi-etoxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; (dd) (1R)-4-(1-metox¡metil-2-fenoxi-etox¡)-2-trifluorometil-benzonitrilo; (ee) (1S)-4-(1-metox¡met¡l-2-fenox¡-etoxi)-2-tr¡fluoromet¡l-benzon¡tr¡lo; (ff) 2-cloro-4-(2-metoxi-1-fenoximetil-etoxi)-benzonitrilo; (gg) 2-cloro-4-(1-fenoximetil-butoxi)-benzonitrilo; (hh) 2-cloro-4-(1 -fenoximetil-propoxi)-benzonitrilo; (i¡) 2-cloro-4-(1 -fenoximetil-butoxi)-benzonitr¡lo; (jj) 2-cloro-4-[1 -(4-metoxi-fenoximetil-propoxi)-benzonitrilo; (kk) 2-cloro-4-.[1-(2-metoxi-fenoximetil-propoxi)-benzonitrilo; (II) 2-cloro-4-(1 -metil-fenoxi-etoxi)-benzonitrilo; (mm) 4-[4-(4-c¡ano-3-trifluorometil-fenoxi)-2-hidroxi-but¡lox¡]-2- trifluorometil-benzonitrilo; (nn) 4-[3-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-2-ciclohexil-propiloxi]-2- trifluorometil-benzonitrilo; (oo) 4-[3-(4-ciano-3-trifluoromet¡l-fenoxi)-2-ciclohexil-propiloxi]-2- trifluorometil-benzonitrilo; (pp) 4-[3-(4-ciano-3-trifluorometil-fenox¡)-2-cloro-prop¡loxi]-2- trifluorometil-benzonitrilo; (qq) 4-[8-(4-c¡ano-3-trifluorometil-fenoxi)-2-cloro-4-hídroxi-octilox¡]-2- trifluorometil-benzonitrilo; (rr) 4-[10-(4-ciano-3-trifluoromet¡l-fenoxi)-2-met¡lciclopentil-octilox¡]- 2-trifluorometil-benzonitrilo; (ss) 4-[10-(4-c¡ano-3-tr¡fluorometil-fenox¡)-decilox¡]-2-trifluoromet¡l- benzonitrilo; (tt) 4-[7-(4-ciano-3-trifluorometil-fenox¡)-2-ciano-4-met¡l-6-hidroxi- heptiloxi]-2-trifluorometil-benzon¡trilo; (uu) 4-(3-(3-hidroxi-4-fluoro-fenoxi)-propox¡)-2-trifluorometil- benzonitrilo; (w) 4-(2-ciano-4-dimetilamino-8-fenoxi-octiloxi)-2-trifluorometil- benzonitrilo; (ww) 4-(2-dimet¡lamino-2-(4-ciano-fenoxi)-etiloxi)-2-trifluorometil- benzonitrilo; (xx) 4-(1 -ciclopentiloximet¡l-3-(4-h¡drox¡-fenoxi)-propoxi)-2- trifluorometil-benzonitrilo; y (yy) 4-(2-metil-4-dimetilamino-8-fenoxi-octiloxi)-2-tr¡fluorometíl- benzonitrilo.
7. 7.- El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, como una medicina.
8. 8.- El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en la fabricación de un medicamento para inhibir la activación del receptor de andrógenos.
9. 9.- El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en la fabricación de un medicamento para aliviar un trastorno seleccionado del grupo que consiste en cánceres dependientes de hormonas, hiperplasia benigna de la próstata, acné, hirsutismo, exceso de sebo, alopecia, síndrome premenstrual, cáncer de pulmón, pubertad precoz, osteoporosis, hipogonadismo, disminución de la masa muscular relacionada con el envejecimiento y anemia.
10. 10.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, mezclado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
11. 11.- Una formulación farmacéutica tópica que comprende un compuesto según una. cualquiera de las reivindicaciones 1-6, mezclado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, adecuado para la aplicación dérmica.
12. 12.- Un artículo manufacturado que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, envasado para su distribución al por menor, que aconseja a un consumidor cómo utilizar el compuesto para aliviar un trastorno seleccionado del grupo que consiste en acné, alopecia y piel grasa.