CN1176072C - 维生素d3类似物 - Google Patents

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CN1176072C CNB971134316A CN97113431A CN1176072C CN 1176072 C CN1176072 C CN 1176072C CN B971134316 A CNB971134316 A CN B971134316A CN 97113431 A CN97113431 A CN 97113431A CN 1176072 C CN1176072 C CN 1176072C
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Abstract

右式化合物，其中R是氢，氟，或羟基，R2是氢，低级烷基或卤素，X是＝CH2或当R是羟基时，X是(H，H)或＝CH2，而A是-C≡C-，或-CH2-CH2-，可用于治疗过度增生的皮肤病，肿瘤病，皮脂腺疾病，和与光伤害的皮肤有关的病况。

Description

维生素D3类似物
本发明涉及维生素D3类似物，特别是下式的维生素D3的20-表-16-烯类似物
Figure C9711343100051
其中R是氢，氟，或羟基，R2是氢，低级烷基或卤素，X是＝CH2或当R是羟基时，X是(H，H)或＝CH2，而A是-C≡C-，
或-CH2-CH2-，条件是当A为-CH2-CH2-时，R2是氢或低级烷基。
本文所用的，“低级烷基”指含有1至4个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基等等。优选的低级烷基是甲基或乙基。卤素意指氟，碘，溴或氯，优选氟。
式I化合物诱导分化作用并抑制各种皮肤和癌细胞系的增生。因而，式I化合物可用作治疗过度增生的皮肤病，如牛皮癣的药剂。式1化合物也可用于治疗肿瘤病，如，白血病或乳腺癌和皮脂腺疾病，如，粉刺或皮脂溢性皮炎。式I化合物，特别是1α-氟-25-羟基-16，23E-二烯-26，27-双高-20-表-胆钙化甾醇，可用于骨质疏松症的治疗。
而且，当将式I化合物局部施用于患者的皮肤时，可以逆转与光伤害有关的病症。因此，通过将式I化合物局部施用于由于阳光曝晒而伤害的患者的皮肤，可以逆转起皱，弹性组织变性和早衰，导致皮肤外观的改善。换句话说，通过式I化合物的局部给药，促进了表皮伤害的修复，使皮肤更光滑，外观更年轻。
本发明也涉及包含式I化合物和药用载体的药物组合物。这类组合物可被用于诱导分化作用并抑制皮肤和癌细胞系增生，特别是用于治疗过度增生皮肤病，如牛皮癣；肿瘤病，如白血病；皮脂腺疾病，如粉刺；以及逆转与光伤害有关的病情，特别是用于局部治疗由于阳光曝晒的皮肤伤害，起皱，弹性组织变性和早衰。本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗上述疾病和病症的医药的用途。本发明还涉及制备式I化合物和式XII中间体的方法。
在优选的方案中，R是羟基。在式I化合物中，R2优选地是氢或氟。优选的式I化合物是：
1，25-二羟基-16-烯-23-炔-20-表-胆钙化甾醇；
1，25-二羟基-16-烯-20-表-胆钙化甾醇；
1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇；
1α-氟-25-羟基-26，23Z-二烯-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇；
1α-氟-25-羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇；
1，25-二羟基-16，23E-二烯-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇；
1，25-二羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇；
1，25-二羟基-16，23Z-二烯-19-降-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇。
式I化合物如后面图解I-V和实施例所述制备。
制备式I化合物的方法中的最后一步包括将含有甲硅烷基保护的羟基的相应化合物脱保护。
                          图解I
Figure C9711343100071
其中R2如上所述。
                          图解II
其中R，X和R2如上所述。
                          图解III
Figure C9711343100091
其中R，X如上所述，而R2是氢或低级烷基。
                          图解IV
Figure C9711343100101
其中R，X和R2如上所述。
                          图解V
其中R，X和R2如上所述。
在上面图解I中，式II化合物，一个已知化合物(B.M.Trost，P.R.Bernstein，P.C.Funfschilling，J.American Chemical Society  101，4378(1979))，通过与乙酸酐，吡啶和二甲基氨基吡啶在氯代烃溶剂，如二氯甲烷中反应而转化为式III化合物。该反应在0℃至50℃，优选室温，优选地在氩气氛中进行。
式III化合物通过与碱，如，碳酸钠在醇溶剂，如甲醇中，在优选地，氩气氛中反应转化为式IV化合物。
式IV化合物通过与草酰氯和二甲亚砜在氯代烃溶剂，如二氯甲烷中，在氩气氛中反应转化为式V化合物。
式V化合物通过与亚苄基丙酮在Pd/C催化剂存在下反应转化为式VI化合物。
式VI化合物通过与3-三甲基甲硅烷基丙醛和Lewis酸如二甲基氯化铝在氯代烃溶剂，如二氯甲烷中反应转化为式VII化合物。
式VII化合物通过相应的苯基硫羰碳酸酯与三正丁基氢化锡和三乙基硼烷在甲苯中反应转化为式VIII化合物。
式VIII化合物通过与碱，如氢氧化钠在醇溶剂，如乙醇中反应转化为式IX化合物。反应在50℃至100℃的范围，优选80℃的温度进行。
式IX化合物通过与1-(三甲基甲硅烷基)咪唑在氯代烃溶剂，如无水二氯甲烷中反应转化为式X化合物。
式X化合物通过与相应的式
Figure C9711343100121
其中R2′是氢，或低级烷基的化合物在碱如正丁基锂存在下反应转化为式XI化合物。反应优选地在-78℃进行。
当制备其中R2是卤素的式I化合物时，式X化合物与卤代丙酮，如六氟丙酮在碱如正丁基锂存在下反应。
式XI化合物通过与氟化四丁基铵在醚溶剂如四氢呋喃中反应转化为式XII的相应化合物。
如图解II中提出的，式XII化合物通过与氧化剂如，重铬酸吡啶鎓在氯代烃溶剂如无水二氯甲烷中反应转化为相应的式XIII化合物。
式XIII化合物通过与1-(三甲基甲硅烷基)咪唑在氯代烃溶剂，如无水二氯甲烷中反应转化为相应的式XIV化合物。
式XIV化合物通过与〔3S-(1Z，3α，5β)〕-2-〔3，5-双〔〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕-2-亚甲基亚环己基〕乙基〕二苯基氰化膦在醚类溶剂如四氢呋喃中，在正丁基锂作为碱存在下反应，转化为其中R是羟基而X是＝CH2的相应式Ia化合物。
另外，式XIV化合物通过与〔5S，Z〕-2-〔2-〔2-亚甲基-5-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕亚环己基〕乙基〕二苯基氰化膦在醚类溶剂如四氢呋喃中，在正丁基锂作为碱存在下反应，转化为其中R是氢的相应式Ia化合物。
另外，式XIV化合物通过与〔3S-(3α，5β，Z)〕-2-〔2-〔2-亚甲基-3-氟-5-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕亚环己基〕乙基〕二苯基氰化膦在醚类溶剂如四氢呋喃中，在正丁基锂作为碱存在下反应，转化为其中R是氟的相应式Ia化合物。
另外，式XIV化合物通过与〔3R-(3α，5β，Z)-3，5-双〔〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕亚环己基〕乙基〕二苯基氰化膦在醚类溶剂如四氢呋喃中，在正丁基锂作为碱存在下反应，转化为其中R是羟基的相应式Ia化合物。
在上面图解III中，式XII化合物通过与氢和Lindlar催化剂在有机溶剂如，乙酸乙酯，己烷和乙醇的混合物中，在喹啉存在下反应，还原为相应的式XV化合物。
式XV化合物通过与氢在催化剂如1，4-双(二苯基膦基)丁烷1，5-环辛二烯铑四氟硼酸盐和汞在氯代溶剂，如，二氯甲烷中反应，转化为相应的式XVI化合物。
式XVI化合物通过与重铬酸吡啶鎓盐在氯代溶剂，如，二氯甲烷中反应，氧化为相应的式XVII化合物。
式XVII化合物通过与1-(三甲基甲硅烷基)咪唑在氯代溶剂，如，二氯甲烷中反应，转化为相应的式XVIII化合物。
式XVIII化合物通过与〔3S-(1Z，3α，5β)〕-〔2-〔3，5-双〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕-2-亚甲基亚环己基〕乙基〕二苯基氰化膦在正丁基锂作为碱存在下，优选地在-78℃，在作为溶剂的无水四氢呋喃中反应，转化为其中R是羟基而X是＝CH2的相应式Ib化合物。
另外，式XVIII化合物通过与〔3R-(3α，5β，Z)〕-3，5-双〔〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕亚环己基〕乙基〕二苯基氰化膦在正丁基锂作为碱存在下，在作为溶剂的无水四氢呋喃中反应，转化为其中R是羟基而X是氢的相应式Ib化合物。
另外，式XVIII化合物通过与〔3R-(3α，5β，Z)〕-2-〔2-〔2-亚甲基-3-氟-5-〔〔1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕亚环己基〕乙基〕二苯基氰化膦在正丁基锂作为碱存在下，在作为溶剂的四氢呋喃中，在-78℃的温度下反应，转化为其中R是氟的相应式Ib化合物。
另外，式XVIII化合物通过与〔5S，Z〕-2-〔2-〔2-亚甲基-5-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕亚环己基〕乙基〕二苯基氰化膦在正丁基锂作为碱存在下，在作为溶剂的四氢呋喃中，在-78℃的温度下反应，转化为其中R是氢的相应式Ib化合物。
在上面的图解IV中，式XII化合物通过与还原剂如，氢化铝锂，在醚溶剂，如，四氢呋喃，在甲醇钠作为碱存在下反应，转化为相应的式XIX化合物。
式XIX化合物通过与氧化剂如，重铬酸吡啶鎓盐，在氯代溶剂如二氯甲烷中反应，转化为相应的式XX化合物。
式XX化合物通过与1-(三甲基甲硅烷基)咪唑在氯代溶剂如二氯甲烷中反应，转化为相应的式XXI化合物。
式XXI化合物通过与〔3S-(1Z，3α，5β)〕-〔2-〔3，5-双〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕-2-亚甲基亚环己基〕乙基〕二苯基氰化膦在醚溶剂，如四氢呋喃中，在碱，如正丁基锂存在下反应，转化为其中R是羟基而X是＝CH2的相应式Ic化合物。
另外，式XXI化合物通过与〔3R-(3α，5β，Z)-3，5-双〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕亚环己基〕乙基〕二苯基氰化膦在醚溶剂，如四氢呋喃中，在碱，如正丁基锂存在下反应，转化为其中R是羟基而X是氢的相应式Ic化合物。
另外，式XXI化合物通过与〔5S，Z〕-2-〔2-〔2-亚甲基-5-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕亚环己基〕乙基〕二苯基氰化膦在醚溶剂，如四氢呋喃中，在碱，如正丁基锂存在下反应，转化为其中R是氢的相应式Ic化合物。
另外，式XXI化合物通过与〔3S-(3α，5β，Z)〕-2-〔2-〔2-亚甲基-3-氟-5-〔〔1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕亚环己基〕乙基〕二苯基氰化膦在醚溶剂，如四氢呋喃中，在碱，如正丁基锂存在下反应，转化为其中R是氟的相应式Ic化合物。
如上面图解V提出的，式XII化合物通过用Lindlar催化剂在喹啉存在下，在混合溶剂，如乙酸乙酯，己烷和乙醇的混合物中氢化，转化为相应的式XXII化合物。
式XXII化合物通过与氧化剂如，重铬酸吡啶盐，在氯代溶剂如二氯甲烷中反应，转化为相应的式XXIII化合物。
式XXIII化合物通过与1-(三甲基甲硅烷基)咪唑在氯代溶剂如二氯甲烷中反应，转化为相应的式XXIV化合物。
式XXIV化合物通过与〔3S-(1Z，3α，5β)〕-〔2-〔3，5-双〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕2-亚甲基亚环己基〕乙基〕二苯基氰化膦在醚溶剂，如四氢呋喃中，在碱如丁基锂存在下反应，转化为其中R是羟基而X是CH2的相应式Id化合物。
另外，式XXIV化合物通过与〔3R-(3α，5β，Z)-3，5-双〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕亚环己基〕乙基〕二苯基氰化膦在四氢呋喃中，在碱如正丁基锂存在下反应，转化为其中R是羟基而X是氢的相应式Id化合物。
另外，式XXIV化合物通过与〔5S，Z〕-2-〔2-〔2-亚甲基-5-〔〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕亚环己基〕乙基〕二苯基氰化瞵在醚类溶剂如四氢呋喃中，在碱如正丁基锂存在下反应，转化为其中R是氢的相应式Id化合物。
另外，式XXIV化合物通过与〔3S-(3α，5β，Z)〕-2-〔2-〔2-亚甲基-3-氟-5-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕亚环己基〕乙基〕二苯基氰化膦在醚类溶剂如四氢呋喃中，在碱如正丁基锂存在下反应，转化为其中R是氟的相应式Id化合物。
式I化合物可以，例如，以片剂，包衣片剂，糖锭，硬或软明胶胶囊，溶液，乳化液或悬浮液形式口服给药。然而，给药也可以，例如，以栓剂形式直肠内进行，或例如，以注射溶液形式非肠胃内给药。
本发明的组合物可以用用于生产片剂，包衣片剂，糖锭和硬明胶胶囊的药用惰性，无机或有机赋形剂加工。乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐，等等，可被用作这类赋形剂，例如，用于片剂，糖锭和硬明胶胶囊。用于软明胶胶囊的合适赋形剂有，例如，植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇，等等；取决于活性成份的性质。然而，在软明胶胶囊的情况下，通常不需要赋形剂。用于制备溶液和糖浆的合适赋形剂有，例如，水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等等。
用于注射溶液的合适赋形剂有，例如，水，醇类，多元醇，甘油，植物油，等等。
用于栓剂的合适赋形剂有，例如，天然或硬化的油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等等。
而且，药物制剂可含有防腐剂，增溶剂，稳定化剂，湿润剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。
上述式I化合物可以口服或通过注射给药，用于治疗需要这种治疗的温血动物的肿瘤疾病，如白血病。更具体地，上述式I化合物可以对成人以每天约0.25至50μg范围的剂量口服给药，用于治疗肿瘤疾病如白血病或乳腺癌。
上述式I化合物可以对需要这类治疗的温血动物口服给药，用于治疗过度增生的皮肤病如牛皮癣，基底细胞癌，角质化病，和角化病。更具体地，上述式I化合物可对成人以每天约0.25至50μg的范围的剂量口服给药，用于治疗过度增生的皮肤病如牛皮癣，基底细胞癌，角质化疾病，和角化病。这些化合物可以以每天约0.25至50μg；优选每天0.5至5μg的剂量口服给药，用于治疗人的粉刺。
上述式I化合物可以对需要这类治疗的温血动物局部给药，用于治疗过度增生的皮肤病如牛皮癣，基底细胞癌，角质化疾病，和角化病。更具体地，上述式I化合物可以以每天每克局部制剂约0.5至约100μg的剂量局部给药，用于治疗过度增生的皮肤病如牛皮癣，基底细胞癌，角质化疾病，和角化病。
上述式I化合物也可局部给药用于治疗皮脂腺疾病如粉刺或皮脂溢性皮炎。
式I化合物作为治疗肿瘤疾病的药剂的有用活性可由如下试验过程证明。
HL-60细胞分化作用
HL-60细胞的诱导分化作用是通过测量氮蓝四唑(NBT)的还原反应中的氧化突现电位(oxidative burst potential)而测定的。
HL-60细胞保持在用10％胎牛血清(FCS)，2mM L-谷氨酰胺，1mM丙酮酸钠，10％非必需氨基酸，50U/ml青霉素和50μg/ml链霉素补充的RPMI1640培养基(RPMI/FCS)中。HL-60细胞(30000细胞/90μl RPMI/补充的培养基)被接种入平底微量滴定孔中。接种后，立即将10μl用补充的RPMI培养基稀释的试验化合物同时加入孔中，产生最终浓度在10-11至10-6M之间(从在乙醇中的10-2M贮存溶液开始，在-20℃贮存，避光)。3天后，培养基用多道移液管从孔中吸走，并用100μlNBT溶液(1mg/ml在磷酸缓冲的盐水(PBS)含有200nM豆蔻酰佛波醇乙酯(PMA))替换。在37℃再温育1小时后，接着移走NBT溶液并加入100μl在0.01N HCl中的10％十二烷基硫酸钠(SDS)。已还原的NBT的量在540nm用自动板读数器定量分光光度测定。计算了孔平均值。S.E.M.在5至10％之间。数值被表达为在相同实验中用100-1000nM降血钙三醇达到的最大分化作用的百分数。达到此最大值的50％时的浓度(nM)被图解测定并以ED50在表I中给出。
                            表I
  化合物     ED50(nM)
  1，25-二羟基胆钙化甾醇     6.0
  1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇     2.0
  1，25-二羟基-16，23E-二烯-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇     0.37
  1，25-二羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇     2.3
  1，25-二羟基-16-烯-23-炔-20-表-胆钙化甾醇     15.0
  1，25-二羟基-16-烯-20-表-胆钙化甾醇     2.5
  1α-氟-25-羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇     20.0
  1，25-二羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-20-表-19-降胆钙化甾醇     4.5
在T47-D和MCF-7乳腺癌细胞中的抗增生活性
用于这些实验中的两个细胞系和其生长需要列在下面：
1，T47-D乳腺癌细胞在用10lμg/ml牛胰岛素，和10％胎牛血清补充的RPMI1640培养基中生长。
2，MCF-7乳腺癌细胞在用非必需氨基酸，1mM丙酮酸钠，10μg/ml牛胰岛素，和10％胎牛血清补充的MEM(Eagles)中生长。
细胞在适当的培养基中生长至对数生长晚期(～80％铺满)。T47-D或MCF-7细胞然后被胰蛋白化，并分别接种在4000或2000细胞/孔中。接种后24小时，在相同培养基中制备系列乙醇增溶的药物的稀释液，并以1000至0.1nM和0.1％乙醇的最终浓度加到三份孔中。在药物加入的第3至第7天，将50μl 5mg/mlMTT溶液(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物在磷酸缓冲的食盐水中的溶液)加到各个孔中，并继续在37℃温育2.5小时。板然后通过在800xg离心5分钟而简短旋转，将培养基从孔中吸走，将50μl乙醇/孔加入以溶解在用MTT温育期间形成的甲。摇动15分钟后，在570和660nm用自动板读数器测定每孔的光学密度。通过比较用试验化合物处理的细胞与只用0.1％乙醇处理的细胞的光学密度而计算细胞生长的抑制百分数。基于Reed和Muench公式(Reed，L.J.and H.Muench，A Simple method of estimating fifty percent endpoint.Am.J.Hyg.27：493-497(1938))测定IC50值，结果列于下表II。
                          表II
化合物     T47-D     MCF-7
1，25-二羟基胆钙化甾醇     81.0     149
1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇     6.7     0.95
1，25-二羟基-16，23E-二烯-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇     10.0     ND
1α-氟-25-羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇     11
1α-氟-25-羟基-16，23E-二烯-26，27-六氟-     9
20-表-胆钙化甾醇
1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-双高-20-表-胆钙化甾醇     11
1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-双高-19-降-20-表-胆钙化甾醇     12
1α-氟-25-羟基-16，23E-二烯-26，27-双高-20-表-胆钙化甾醇     30
式I化合物作为治疗过度增殖皮肤病药剂的有用活性由下文证明。
抑制角质形成细胞增殖
HaCaT细胞系-使用无限增殖的人细胞系HaCaT。在试验化合物的存在下培养6天后在指数生长的培养物中测量3H-胸苷的掺入。
细胞培养-在含4.5g/l葡萄糖并补充有1-0％胎牛血清(Gibco，FCS)，L-各氨酰胺(Gibco，2mM)，青霉素(Gibco，50UI/ml)，链霉素(Gibco，50/μg/ml)，EGF(10ng/ml)，氢化可的松(400ng/ml)，霍乱毒素(8.5ng/ml)和胰岛素(5ng/ml)的Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)和NutrientMixture Ham′s F12(F12)，3∶1(v/v，ICN)中培养HaCaT细胞。细胞维持于含5％CO2和95％空气的潮湿环境中，每隔3-4天传代一次。
3H-胸苷摄取抑制-HaCat细胞(在完全培养的培养基中的250细胞)被接种到96-孔培养皿中，并在37℃用5％CO2和95％空气温育6天。以10x浓度溶于1％乙醇中的抑制剂在试验的开始立即加入。将3H-胸苷(5Ci/mmol，Amersham)以1μCi/孔的浓度加入，将细胞在生长周期的最后6小时脉冲标记。然后将细胞在37℃，剧烈搅拌下胰蛋白化10分钟，并用Micro Mate 196细胞收获器(Packard)收获到96-孔GF/C过滤板(Uni Filter，Packard)上。在40℃真空干燥20-30分钟后，加入20μl MicroScint O闪烁计算剂(Packard)，结合在过滤器上的放射活性在TOP COUNT(Packard)上计数。结果列于表III中。
                        表III
  化合物     IC50(nM)
  1，25-二羟基-胆钙化甾醇     55.0
  1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇     50.0
  1，25-二羟基-16，23E-二烯-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇     0.7
  1，25-二羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇     ND
  1，25-二羟基-16-烯-23-炔-20-表-胆钙化甾醇     93.0
  1，25-二羟基-16-烯-20-表-胆钙化甾醇     4.0
式I化合物作为治疗皮脂腺疾病的药剂的有用活性可通过如下证明。
人皮脂细胞增生的体外抑制
皮脂细胞通过结合酶法和机械法(Doran et al.，Characterization of Human Sebaceous Cells In Vitro，J.Invest.Dermatol.96：341-8(1991))从成人皮脂腺分离出来。细胞在生长停滞的3T3鼠成纤维细胞层上，在含10％胎牛血清和4μg/ml地塞米松的Iscove′s培养基中培养。细胞被平铺于没有试验化合物的培养基中，然后在启动平铺之后24-48小时在新鲜培养基中加入试验化合物。将培养物每48小时给含试验化合物的新鲜培养基。在收获的那天，培养物用PBS(磷酸缓冲的盐水)中的0.03％ EDTA(乙二胺四乙酸)清洗，只除去3T3成纤维细胞，接着在0.05％胰蛋白/0.03％EDTA中温育。将细胞悬浮，剧烈混合以制备单细胞悬浮液，并用血细胞计数器计数。
化合物的贮存溶液以在脱气的100％乙醇中的10-2M溶液补偿，并在-20℃暗处贮存。在实验应用期间，已被等分的溶液被升至室温，并通过直接稀释到完整的培养基中成适当的浓度而应用。
将化合物在10-6，10-7和10-8M试验体外皮脂细胞生长的增生抑制。结果列于表IV中，为与载体处理的培养物相比抑制50％皮脂细胞增生(ED50)所需化合物的量(nM)。
                      表IV
  化合物     ED50(nM)
  1，25-二羟基胆钙化甾醇     50
  1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇     ＜10
  1，25-二羟基-16，23E-二烯-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇     ＜10
  1，25-二羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇     ND
  1，25-二羟基-16-烯-23-炔-20-表-胆钙化甾醇     50
  1，25-二羟基-16-烯-20-表-胆钙化甾醇     ＜1
在鼠中的钙耐受试验
钙稳定的深刻变化强烈地影响鼠的体重发展
鼠(25-30g体重)连续4天接受化合物的每日皮下给药。在5天处理周期刚开始之前和结尾登记体重。“最高耐受剂量”(HTD)是在此处理期间导致零体重增长的剂量。结果列于表V。
                            表V
  化合物   HTD(μg/kg)
  1，25-二羟基胆钙化甾醇   0.5
  1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇   6.0
  1，25-二羟基-16，23E-二烯-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇   2.5
  1，25-二羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇   2.5
  1，25-二羟基-16-烯-23-炔-20-表-胆钙化甾醇   100
  1，25-二羟基-16-烯-20-表-胆钙化甾醇   30
  1α-氟-25-羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇   8.0
  1，25-二羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-20-表-19-降-胆钙化甾醇   3.0
式I化合物当局部施用于皮肤时，逆转与光伤害有关的状况，因而减缓和阻止由日光曝晒引起的皮肤伤害。由日光曝晒引起的伤害包括早衰，弹性组织变性和起皱。此伤害在老年患者身上更明显。通过以有效量对皮肤局部施用式I化合物逆转与光伤害有关的状况，达到皮肤修复的加速，增强皮肤的光滑性并显得更年轻。式I化合物将被施用到被光伤害影响或需要治疗的皮肤的部分或区域。根据本发明的式I化合物的应用可提供抗老化和抗皱作用，以及促进太阳伤害的皮肤的修复。
式I化合物，或式I化合物的组合可以根据本发明以常规局部组合物施用于人皮肤。这些组合物可被用于将式I化合物施用于身体的皮肤，尤其是脸，腿，胳膊和手。优选的将式I化合物局部施用以产生最佳效果的方法将在当患者年龄在30至55岁之间开始，当弹性组织变性开始出现时，并变得更明显。据此，此组合物可被连续地施用于患者以减少与阳光曝晒有关的作用和伤害。一般地，优选地当患者达到大约30岁时开始治疗，并贯穿其一生继续治疗，以减少弹性组织变性作用并预防光伤害的进一步发展。
式I化合物可以根据本发明以任何常规的合适局部制剂给药，即，与可用于局部给药的任何合适的普通载体结合。因此，式I化合物可以根据本发明以任何合适的局部组合物如乳膏，软膏，肥皂，溶液，洗剂，乳剂，洗发水等等给药。一般地，为了最有效的结果，这些局部组合物含有整个组合物重量的约0.00001％至约0.1％的式I化合物，而含组合物重量的约0.0001％至约0.1％的量是特别优选的。如果需要，可以根据性质和弹性组织变性的程度应用更高的浓度。
在配制这些组合物时，可以应用任何使式I化合物稳定的常规无毒的，皮肤可接受的基质或载体。用于本发明的优选的组合物是常规的美容组合物，可以含有对人皮肤局部给药以产生美容作用的美容活性成份。在可被用于此组合物的常规美容活性物中包括：防晒剂，穿透阻滞剂，湿化剂，表面活性剂，润滑剂，着色剂，调理剂，杀菌剂，收敛剂，洗涤剂，等等。如果需要，本发明的局部组合物可以含有合适的防晒剂。任何常规防晒剂都可被用于配制含有根据本发明可被应用的式I化合物的制剂。
这些含有式I化合物的局部组合物可含有常用于制备局部组合物的任何常规赋形剂和佐剂。在常规佐剂或赋形剂中，根据本发明可被用于制备这些美容组合物的有防腐剂，增稠剂，香料等等。另外，常规抗氧化剂，如丁基化的羟基茴香醚(BHA)，抗坏血酸棕榈酸酯，棓酸丙脂，柠檬酸，丁基化的羟基甲苯(BHT)，ethoxyquin，生育酚，等等可被掺入这些组合物中。这些局部组合物可以含有用于局部应用的常用于这些组合物中的常用载体。这些组合物可含有增稠剂，湿润剂，乳化剂和粘度稳定化剂，如常用的那些。另外，这些组合物可含有常用于制备美容组合物的调味剂，着色剂，和香料。
含有式I化合物的局部组合物可被用于皮肤，并且优选地每天施用于皮肤一次。为了得到弹性组织变性的逆转以给予皮肤光滑和年轻的外观，局部组合物优选地施用6个月的周期。之后，应连续施用含有式I化合物的组合物以保持更年轻和更光滑的皮肤的效果。这些制剂可以根据患者的需要由开处方的医生确定施用。在任何情况下，用于将此组合物施用于患者的具体制度将典型地取决于个体的年龄，重量和皮肤状况。
式I化合物用于逆转阳光曝晒的皮肤的光伤害的有用活性可以如下证明：
由式I化合物修复无毛鼠身上的UVB-诱导的表皮伤害
将裸鼠(雌性，HRS/J系，Jackson Labs，在实验开始时5-7周龄)笼罩于黄光中，并用放在动物上方约20cm的一排8个Westing-house Sunlamps(FS72T12HO，峰辐射在313nm)每周照射三次。用SEE240检测器在International Light ResearchRadiometer，IL 1700型上测量UVB输出。用此装置，灯泡输出约3.5mW/cm2，对0.06J/cm2的曝晒时间是约17秒；1MED是约0.03J/cm2。精确的剂量通过IL 844A Phototherapy ExposureControl输送。日剂量0.03J/cm2两周，0.06J/cm2两周，此后0.08J/cm2，直至积累总剂量大约4J/cm2。为了实施表皮伤害的修复，将UVB辐射中断，动物被分成约8组，每周用各种浓度的溶于乙醇中的维生素D类似物处理三次。所有用药都在黄光下进行。包括只用丙酮处理的对照组。将背部皮肤的两-cm条在照射(和处理)区域中心的下方纵向取下。将弹性硬蛋白纤维用Luna′s醛品红和胶原由Van Gieson染色。在此模型中，修复由从表皮延伸至压缩的弹性硬蛋白层的正常化的皮肤的外观定义。修复的程度由此区域的宽度反映。在这些研究中，因为带宽明显变化，在标准长度的组织横断面上的区域面积通过图像分析测量。化合物在三个剂量试验并计算近似ED50。
结果在表VI中给出。
                       表VI
    化合物    剂量(μg)     修复带mm2
    对照     0.0028±0.0008
    化合物A    0.10.5     0.0282±0.0092***0.0102±0.0067*
*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001对载体对照化合物A是1，25-二羟基-16，23E-二烯-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇。
下面实施例用于进一步描述本发明，并不在任何意义上限制本发明。
                        实施例1
在氩气氛中，往电磁搅拌的14.06g(25mmol)〔1R-〔1α(S*)，3aα，4β，7aβ〕〕八氢-4-羟基-β，7a-二甲基-1H-茚-1-乙醇在75ml二氯甲烷中的溶液中加入47ml(33.8g，331mmol)乙酐，接着加入53.5ml吡啶和1.0g二甲基氨基吡啶。3.5小时后，加入25ml甲醇。15分钟后，将反应混合物倒入750ml 1M磷酸中，加入400ml二氯甲烷。分相，水相用500ml二氯甲烷萃取多于2次。有机相用250ml水洗，接着用750ml 1M碳酸氢钠洗，用Na2SO4干燥后，过滤，并蒸发，给出19.85g(定量)〔1R〔1α(S*)，3aα，4β，7aβ〕〕-4-(乙酰氧基)八氢-β，7a-二甲基-1H-茚-1-乙醇乙酸酯白色固体。
                        实施例2
在氩气氛中，往电磁搅拌的20.81g(20.6mmol)〔1R-〔1α(S*)，3aα，4β，7a，β〕〕-4-(乙酰氧基)八氢-β，7a-二甲基-1H-茚-1-乙醇乙酸酯在200ml甲醇中的溶液中加入8.18g(77.2mmol)碳酸钠。将悬浮液搅拌16小时，然后在旋转蒸发器上将绝大部分甲醇减压除去。将浓缩物分配在300ml水和250ml乙醚之间。水相用250ml乙醚萃取多于3次，醚相用300ml水洗，Na2SO4干燥，过滤，并蒸发给出18.02g粗产物。中压层析LC(Waters 500)，用2∶1己烷-乙酸乙酯洗脱，给出1.42g未水解的二乙酸酯，16.08g(90％产率)〔1R〔1α(S*)，3aα，4β，7aβ〕〕-4-(乙酰氧基)-八氢-β，7a-二甲基-1H-茚-1-乙醇无色油。
                        实施例3
将配有磁搅拌器，温度计，和滴液漏斗并保持在氩气氛中的二升三颈烧瓶中装入6.62ml(75.8mmol)草酰氯在50ml二氯甲烷中的溶液。烧瓶在干冰-丙酮浴中冷至-65℃；然后在保持温度为-62°至63°时，以超过20分钟的速度滴加10.7ml(151mmol)二甲亚砜在125ml二氯甲烷中的溶液。加完后，反应物再搅拌5分钟；然后保持温度在-65°，超过20分钟滴加16.0g〔1R-〔1α(S*)，3aα，4β，7aβ〕〕-4-(乙酰氧基)-八氢-β，7a-二甲基-1H-茚-1-乙醇在200ml二氯甲烷(在40分子筛上干燥)中的溶液。在加入期间形成沉淀。在-70°另外20分钟后，15分钟内加入42.1ml(302mmol)三乙胺在75ml干燥的二氯甲烷中的溶液。将悬浮液搅拌45分钟，移走冷浴，使反应混合物达到室温(1.5小时)。在旋转蒸发器上减压(室温浴)除去绝大部分二氯甲烷，剩余物用500ml水和750ml乙醚分配。水相用750ml乙醚萃取3次，醚相用500ml水以逆流方式洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发给出15.36g粗产物。中压硅胶层析，用4∶1己烷-乙醚作洗脱剂(在氮气氛中收集洗出液)给出14.95g(94％产率)〔1R-〔1α(S*)，3aα，4β，7aβ〕〕-4-(乙酰氧基)-八氢-α，7a-二甲基-1H-茚-1-乙醛无色油。
                        实施例4
在氨气氛中，往电磁搅拌的2.0g(7.95mmol)〔1R-〔1α(S*)，3aα，4β，7aβ〕〕-4-(乙酰氧基)-八氢-α，7a-二甲基-1H-茚-1-乙醛在10ml乙醚中的溶液中加入100mg Pd/C。室温20分钟后，将悬浮液过滤。将滤液减压蒸发。往剩余物中加入1.40g(9.5mmol)亚苄基丙酮和200mg Pd/C。悬浮液通过抽空脱气，用氩气再充满烧瓶。然后将烧瓶部分浸渍于230℃油浴中30分钟。冷却后，烧瓶的内容用100g硅胶快速层析，从Δ17E，Δ172，Δ16，和Δ20茚烯烃的平衡混合物，它们分别以65∶4∶27∶4的比率存在，中除去更极性的亚苄基丙酮和其还原产物(苄基丙酮)。用硝酸银浸渍的硅胶柱(两道)中压层析以较少极性(以洗脱顺序为Δ172，Δ16，和Δ20)的烯烃分出所需产物(Δ17E)。纯化可以接着用tlc板，该板在使用前用10％硝酸银的乙腈溶液喷雾并晾干。这样，得到总共976mg(55％产率)〔3aR-(1E，3aα，4β，7aβ)〕-1-乙亚基八氢-7a-甲基-1H-茚-4-醇乙酸酯无色油。
更极性的混合物(420mg，24％产率)可以通过加到后续醛裂解反应中普通地再平衡。
                        实施例5
〔3aS-〔3(1R*，2R*S*，3aβ，7β，7aα)〕-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3-〔2-羟基-1-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁炔基〕-3a-甲基-1H-茚-7-醇乙酸酯
往配有搅拌器，滴液漏斗，温度计、和氢气通头的火焰干燥的两升三颈烧瓶中装入22.3g(100mmol)〔3aR-(1E，3aα，4β，7aβ)〕-1-亚乙基八氢-7a-甲基-1H-茚-4-醇乙酸酯和干燥的二氯甲烷。将溶液用根据需要加入干冰的丙酮浴冷却至-20°。此时，将试剂增量加入。开始，在5分钟内快速滴加200ml(200mmol)1M氯化二甲基铝的己烷溶液，10分钟后，接着在1小时内慢慢滴加50ml用干燥的二氯甲烷稀释至260ml的55.5g(500mmol)3-三甲基甲硅烷基丙醛溶液。试剂的加入以此方式重复多于4次，用100ml(100mmol)1M二甲基氯化铝的己烷溶液，接着在1小时内慢慢加入50ml 3-三甲基甲硅烷基丙醛。最后加完后，TLC(CH2Cl2-Et2O，98∶2)确证原料烯烃不存在，在剧烈搅拌下将反应混合物例入2L 20％ Rochelle盐溶液中，往其中加入约500g冰(最终温度为20°)。通过加入25ml 4N氢氧化钠使混合物成碱性，并加入1L乙醚。分相，乙醚相用500ml食盐水洗涤。水相用1.5升乙醚以逆流方式萃取，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，给出78g油。由于产物与副产物4-三甲基甲硅烷基-3-丁炔-2-醇分开困难而使中压硅胶层析复杂化。随后，最好是挥发4-三甲基甲硅烷基-3-炔-2-醇而将其从层析洗出液中除去。这样，得到25.54g更极性的纯的主要异构体，2.07g主要和次要异构体87∶13混合物(由NMR估计)，和0.53g纯的次要异构体。总产率为79％(主要异构体77％产率)。
从乙酸乙酯-己烷中得到主要异构体的分析样品，〔3aS-〔3(1R*，2S*，3aβ，7β，7aα)〕-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3-〔2-羟基-1-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)-3-丁炔基〕-3a-甲基-1H-茚-7-醇乙酸酯，m.p.66-67°，白色固体。
得到次要异构体的分析样品，〔3aS-〔3(1R*，2R*，3aβ，7β，7aα)〕-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3-〔2-羟基-1-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)-3-丁炔基〕-3a-甲基-1H-茚-7-醇乙酸酯无色油。
                        实施例6
往磁搅拌的24.2g(69mmol)〔3aS-〔3(1R*，S*，3aβ，7β，7aα)〕-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3-〔2-羟基-1-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)-3-丁炔基〕-3a-甲基-1H-茚-7-醇乙酸酯在300ml干燥的二氯甲烷和23.3ml干燥的吡啶中的溶液中加入25.0g(145mmol)氯代硫代甲酸苯基酯。形成琥珀色。将反应混合物搅拌3小时，然后加入10ml甲醇。15分钟后，将反应混合物转移到含1升乙醚的分液漏斗中。醚相依次用2×250ml 1M磷酸，500ml水，和500ml 1M碳酸氢钠洗涤。水相用500ml乙醚以逆流方式萃取。合并的乙醚相用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发结出47g粗产物。用500g硅胶快速层析给出33.4g(定量产率)硫代羰基碳酸酯。
往配有搅拌器，滴液漏斗，温度计，和氩气导管的两升三颈烧瓶中装入在500ml甲苯中的33.4g(69mmol)上述硫代羰基碳酸酯，在5分钟内快速滴加135ml(500mmol)三正丁基氢化锡，接着在15分钟内加入276ml(276mmol)三乙基硼烷。1.3小时后，加入额外的15ml(56mmol)三正丁基氢化锡。50分钟后，将反应混合物倒入500ml10％碳酸氢钠中，并加入500ml乙醚。醚相用250ml水以逆流方式洗三次。用Na2SO4干燥后，过滤，减压蒸发，给出粗产物，将其用500g硅胶快速层析。含有在二氯甲烷溶液中的洗出部分的产物用10％碳酸钠洗涤以除去在反应中形成的苯酚。中压层析需要几次通过以除去副产物并给出16.13g纯的〔3aS-〔(1S*，3aβ，7β，7aα)〕-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3-〔1-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)-3-丁炔基〕-3a-甲基-1H-茚-7-醇乙酸酯无色油。
                        实施例7
〔3aS-〔1(S*)，3aβ，7β，7aα)〕-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3-〔1-甲基-3-丁炔基〕-3a-甲基-1H-茚-7-醇
往5.01g(15mmol)〔3aS-〔(1S*，3aβ，7β，7aα)〕-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3-〔1-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)-3-丁炔基〕-3a-甲基-1H-茚-7-醇乙酸酯在50ml乙醇中的溶液中加入30ml(60mmol)2N氢氧化钠，并在80℃加热4小时。然后用500ml K-食盐水(1∶1)稀释，用乙酸乙酯充分萃取。合并的萃取液用水和食盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物通过用己烷-乙酸乙酯(4∶1)快速层析给出3.14g(95.4％)标题化合物。
                        实施例8
〔3aS-〔(1S*)，3aβ，7β，7aα)〕-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3-〔1-甲基-3-丁炔基〕-3a-甲基-7-〔(三甲基甲硅烷基)氧基〕-1H-茚
往3.14g(14.4mmol)〔3aS-〔1(S*)，3aβ，7β，7aα)〕-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3-〔1-甲基-3-丁炔基〕-3a-甲基-1H-茚-7-醇在30ml无水二氯甲烷中的溶液中加入4.22ml(28.8mmol)1-(三甲基甲硅烷基)咪唑，反应混合物在室温搅拌1小时。然后通过加入碎冰淬灭，并搅拌15分钟。用水和食盐水稀释后，用己烷充分萃取。合并的萃取液用水和食盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物通过用己烷-二氯甲烷(40∶1)快速层析，给出3.55g(85％)标题化合物。
                        实施例9
〔1(S*)，3aR-(3aα，4β，7aβ)〕-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1-(1，5-二甲基-5-羟基-3-己炔基)-7a-甲基-4-〔(三甲基甲硅烷基)氧基〕-3H-茚
在氩气氛中，-78℃，往612mg(2.10mmol)〔3aS-〔1(S*)，3aβ，7β，7aα)〕-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3-〔1-甲基-3-丁炔基〕-3a-甲基-7-〔(三甲基甲硅烷基)氧基〕-1H-茚在15ml无水乙醚中的溶液中加入1.6ml(2.52mmol)1.6M正丁基锂的己烷溶液。在-78℃搅拌1小时后，加入1.5ml(21mmol)无水丙酮，继续搅拌1小时。将反应用水-盐水(1∶1)淬灭，并用乙酸乙酯充分萃取。合并的萃取液用水和食盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发至干。通过用己烷-乙酸乙酯(9∶1)快速层析再生166mg(27％)原料，并给出521mg(71％)标题化合物。
                        实施例10
〔1(S*)，3aR-(3aα，4β，7aβ)〕-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1-(1，5-二甲基-5-羟基-3-己炔基)-7a-甲基-3H-茚-4-醇
往搅拌的521mg(1.50mmol)〔1(S*)，3aR-(3aα，4β，7aβ)〕-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1-(1，5-二甲基-5-羟基-3-己炔基)-7a-甲基-4-〔(三甲基甲硅烷基)氧基〕-3H-茚在10ml无水四氢呋喃中的溶液中加入3ml(3mmol)1M氟化四丁基铵。混合物在室温搅拌1.5小时，然后用水和食盐水稀释，并用乙酸乙酯充分萃取。合并的萃取液用水和食盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物是晶体。将其用己烷重结晶给出360mg(87％)标题化合物，m.p.115-116℃(从己烷中得来)。
                        实施例11
〔1(S*)，3aR-(3aα，7aβ)〕-3，3a，5，6，7，7a-六氢-1-(1，5-二甲基-5-羟基-3-己炔基)-7a-甲基-4H-茚-4-酮
往240mg(0.868mmol)〔1(S*)，3aR-(3aα，4β，7aβ)〕-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1-(1，5-二甲基-5-羟基-3-己炔基)-7a-甲基-3H-茚-4-醇在7ml无水二氯甲烷中的溶液中加入980mg(2.6mmol)重铬酸吡啶鎓。此混合物在室温搅拌2小时，然后再加入500mg(1.33mmol)重铬酸吡啶鎓，继续搅拌2.25小时。加入30ml乙醚后，搅拌15分钟，将混合物滤过硅藻土，硅藻土垫用3×50ml乙酸乙酯洗涤。合并的滤液用20ml 1N HCl，水，40ml 2N碳酸氢钾，和水和食盐水1∶1洗涤。水层用2×100ml乙酸乙酯再萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物通过用己烷-乙酸乙酯2∶1快速层析，给出214mg(89％)标题化合物。
                        实施例12
〔1(S*)，3aR-(3aα，7aβ)〕-3，3a，5，6，7，7a-六氢-1-(1，5-二甲基-5-〔(三甲基甲硅烷基)氧基〕-3-己炔基)-7a-甲基-4H-茚-4-酮
往214mg(0.78mmol)〔1(S*)，3aR-(3aα，7aβ)〕-3，3a，5，6，7，7a-六氢-1-(1，5-二甲基-5-羟基-3-己炔基)-7a-甲基-4H-茚-4-酮在7ml无水二氯甲烷中的溶液中加入750mg(4.7mmol)1-(三甲基甲硅烷基)咪唑。混合物在室温下在氩气氛中搅拌17小时，然后用5ml水淬灭，搅拌20分钟。然后用3×100ml乙酸乙酯萃取。萃取液被合并，用5×50ml水和食盐水混合物洗涤，硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物通过用己烷-乙酸乙酯(12∶1)快速层析给出255mg(94％)标题化合物。
                        实施例13
1，25-二羟基-16-烯-23-炔-20-表-胆钙化甾醇
在氩气氛中，-78℃，往搅拌的730mg(1.25mmol)〔3S-(1Z，3α，5β)〕-〔2-〔3，5-双〔〔1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕-2-亚甲基亚环己基〕乙基〕二苯基氰化膦，一个已知化合物，在7ml无水四氢呋喃中的溶液中滴加0.78ml(1.25mmol)1.6M正丁基锂的己烷溶液。搅拌5分钟后，往这样得到的红色溶液中在10分钟的期间滴加255mg(0.736mmol)〔1(S*)，3aR-(3aα，7aβ)〕-3，3a，5，6，7，7a-六氢-1-(1，5-二甲基-5-〔(三甲基甲硅烷基)氧基〕-3-己炔基)-7a-甲基-4H-茚-4-酮在4.5ml无水四氢呋喃中的溶液，反应混合物在-78℃搅拌90分钟。反应然后通过加入10ml1∶1的2N Rochelle盐和2N碳酸氢钾混合物而淬灭，并使其温热至室温。再加入30ml Rochelle盐/碳酸氢钾溶液，反应混合物用3×100ml乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗三次，硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物通过用己烷-乙酸乙酯40∶1快速色谱纯化给出467mg(89％)三甲基甲硅烷基化的中间体。往三甲基甲硅烷基化的中间体(467mg)在4.5ml无水四氢呋喃中的溶液中加入7ml(7mmol)1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液。此混合物在氩气氛中室温下搅拌17小时。反应然后通过加入5ml水而淬灭，并搅拌20分钟。真空除去四氢呋喃，剩余物用水稀释并用3×100ml乙酸乙酯萃取。萃取液用水和食盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物通过用己烷-乙酸乙酯1∶5快速层析纯化给出250mg(83％)晶状标题化合物。将其从1.5ml四氢呋喃通过加入7ml甲酸甲酯重结晶；m.p.148-149℃。
                        实施例14
〔1(S*)，3aR-(3aα，4β，7aβ)〕-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1-(1，5-二甲基-5-羟基-3Z-己烯基)-7a-甲基-3H-茚-4-醇
1.02g(3.6mmol)〔1(S*)，3aR-(3aα，4β，7aβ)〕-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1-(1，5-二甲基-5-羟基-3-己炔基)-7a-甲基-3H-茚-4-醇，13.5ml乙酸乙酯，34ml己烷，1.3ml无水乙醇，0.067ml喹啉和225mgLindlar催化剂的混合物在室温下搅拌3.5小时。将反应混合物滤过硅藻土垫，随后将垫用乙酸乙酯洗涤。合并的滤液用1N HCl，水，2N碳酸氢钾，水和食盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物通过用己烷-乙酸乙酯3∶2用硅胶制备性HPLC纯化。给出954mg(92.6％)标题化合物，m.p.88-90℃(得自CH2Cl2-己烷)。
                        实施例15
〔1(S*)，3aR-(3aα，4β，7aβ)〕-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1-(1，5-二甲基-5-羟基己基)-7a-甲基-3H-茚-4-醇
往601mg(2.16mmol)〔1(S*)，3aR-(3aα，4β，7aβ)〕-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1-(1，5-二甲基-5-羟基-3Z-己烯基)-7a-甲基-3H-茚-4-醇在35ml无水二氯甲烷中的溶液中加入120mg1，4-双(二苯基膦基)丁烷1，5-环辛二烯铑四氟硼酸盐和1滴汞，然后用Paar装置在室温和50p.s.i.压力下氢化1.25小时。TLC(己烷-乙酸乙酯，3∶2)显示反应已完成。将反应混合物滤过硅藻土垫，然后将该垫用乙酸乙酯洗涤。合并的滤液被蒸发至干。通过用己烷-乙酸乙酯3∶2快速层析而纯化，然后通过用硅胶柱用己烷-乙酸乙酯3∶2，100ml/分制备性HPLC纯化。给出550mg(91％)晶状标题化合物。
                        实施例16
〔1(S*)，3aR-(3aα，7aβ)〕-3，3a，5，6，7，7a-六氢-1-(1，5-二甲基-5-羟基己基)-7a-甲基-4-茚-4-酮
往270mg(0.963mmol)〔1(S*)，3aR-(3aα，4β，7aβ)〕-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1-(1，5-二甲基-5-羟基己基)-7a-甲基-3H-茚-4-醇在7ml无水二氯甲烷中的溶液中加入1.58g(4.2mmol)重铬酸吡啶鎓。将反应混合物在室温搅拌4.75小时。然后用25ml乙醚稀释，再搅拌15分钟，滤过硅薄土垫。将该垫用3×50ml乙醚洗涤。合并的滤液用40ml 2N碳酸氢钾和水-盐水混合物洗涤。水层用2×90ml乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物通过用己烷-乙酸乙酯(2∶1)快速层析纯化给出254mg(95％)标题化合物。
                        实施例17
〔1(S*)，3aR-(3aα，7aβ)〕-3，3a，5，6，7，7a-六氢-1-(1，5-二甲基-5-〔(三甲基甲硅烷基)基〕-7a-甲基-4H-茚-4-酮
往254mg(0.912mmol)〔1(S*)，3aR-(3aR-(3aα，7aβ)〕-3，3a，5，6，7，7a-六氢-1-(1，5-二甲基-5-羟基己基)-7a-甲基-4H-茚-4-酮在6ml无水二氯甲烷中的溶液中加入0.8ml(5.45mmol)1-(三甲基甲硅烷基)咪唑。反应混合物在室温下，氩气中搅拌4.25小时。然后通过加入5ml水并搅拌5分钟淬灭，用3×90ml乙酸乙酯萃取。萃取液用水和食盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物通过用己烷-乙酸乙酯(12∶1)快速层析纯化，给出308mg(96％)标题化合物。
                        实施例18
1，25-二羟基-16-烯-20-表-胆钙化甾醇
在氩气氛中，-78℃，往搅拌的850mg(1.46mmol)〔3S-(1Z，3α，5β)〕-〔2-〔3，5-双〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕-2-亚甲基亚环己基〕乙基〕二苯基氰化膦在9ml无水四氢呋喃中的溶液中滴加0.91ml(1.46mmol)1.6M正丁基锂的己烷溶液。搅拌5分钟后，往这样得到的红色溶液中在10分钟内滴加308mg(0.878mmol)〔1(S*)，3aR-(3aα，7aβ)〕-3，3a，5，6，7，7a-六氢-1-(1，5-二甲基-5-〔(三甲基甲硅烷基)氧基〕己基)-7a-甲基-4H-茚-4-酮在4.5ml无水四氢呋喃中的溶液。反应混合物在-78℃搅拌2小时，然后通过加入10ml1∶1的2N Rochelle盐和2N碳酸氢钾混合物并温热至室温而淬灭。加入30ml Rochelle盐/碳酸氢钾后、混合物用3×100ml乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用盐水洗，硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物通过用己烷-乙酸乙酯50∶1快速层析给出541mg甲硅烷基化的中间体。
往此中间体在5ml无水四氢呋喃中的溶液中加入5.5ml(5.5mmol)1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液，溶液在室温下氩气中搅拌23小时。反应用5ml水淬灭并搅拌20分钟。加入25ml食盐水后，用3×100ml乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水和食盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物首先通过用己烷-乙酸乙酯(1∶9)快速层析，然后通过HPLC(硅胶柱)用乙酸乙酯纯化，给出296mg(81％)晶状标题化合物，m.p.124-125℃(甲酸甲酯)。
                        实施例19
〔3aR-〔1(S*)，3aα，4β，7aβ)〕-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-〔6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-5-(三氟甲基)-3-己炔基〕-4-〔(三甲基甲硅烷基)氧基〕-3H-茚
在配有导气管的100ml心形烧瓶内放入1g(3.44mmol)〔3aS-〔1(S*)，3aβ，7β，8aα〕-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3-(1-甲基-3-丁炔基〕-3a-甲基-7-〔(三甲基甲硅烷基)氧基〕-1H-茚在25ml无水四氢呋喃中的溶液。冷却至-78℃后，在10分钟内滴加3.2ml(5.16mmol)1.6M正丁基锂的己烷溶液，产生的混合物被搅拌30分钟。加入10ml无水四氢呋喃后，将六氟丙酮气流鼓入混合物中1分钟。搅拌1小时15分钟后，TLC显示反应约70％完成。此时通过加入25ml饱和食盐水淬灭反应，接着温热至室温。然后用己烷萃取。合并的有机萃取液用食盐水洗，硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物通过用己烷-乙酸乙酯(10∶1)快速层析纯化。给出270mg(27％)原料和1.15g(73％)标题化合物。
在第二个实验中，在氩气氛中，-78℃，往起始的炔1.38g(4.75mmol)在20ml无水四氢呋喃中的溶液在10分钟内滴加4.5ml(7.2mmol)1.6M正丁基锂己烷溶液。搅拌30分钟后，以低速鼓入六氟丙酮2分钟。搅拌30分钟，再鼓入1分钟，搅拌60分钟，最后鼓入30秒并搅拌30分钟。此时TLC显示反应完成。在此实验中，反应用2N Rochelle盐淬灭，并通过用己烷-乙酸乙酯(14∶1)快速层析纯化。给出1.97g(91％)标题化合物。
                        实施例20
〔3aR-〔1(S*)，3aα，4β，7aβ〕〕-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-〔6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-5-(三氟甲基)-3-己炔基〕-3H-茚-4-醇
往1.17g(2.56mmol)〔3aR-〔1(S*)，3aα，4β，7aβ〕〕-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-〔6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-5-(三氟甲基)-3-己炔基〕-4-〔(三甲基甲硅烷基)氧基〕-3H-茚在20ml无水四氢呋喃中的溶液加入7.12ml(7.12mmol)1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液，并在氩气氛中搅拌3.5小时。反应混合物然后用250ml水-食盐水1∶1混合物稀释，并用乙酸乙酯充分萃取。萃取液用水和食盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物通过快速层析纯化给出946mg(96％)标题化合物；从己烷重结晶后m.p.75-76℃。
                        实施例21
〔1(S*)，3aR-(3aα，7aβ)〕-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-〔6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-5-(三氟甲基)-3-己炔基〕-4H-茚-4-酮
往284mg(0.74mmol)〔3aR-〔1(S*)，3aα，4β，7aβ〕〕-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-〔6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-5-(三氟甲基)-3-己炔基〕-3H-茚-4-醇在10ml无水二氯甲烷中的溶液分批加入2.15g(5mmol)重铬酸吡啶鎓，反应混合物在室温搅拌5小时。加入50ml乙醚并搅拌15分钟后，将反应混合物滤过硅藻土垫，该垫随后用3×50ml乙酸乙酯洗涤。合并的滤液用2N HCl，水，2N碳酸氢钾，水和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，并蒸发至干。粗产物通过用己烷-乙酸乙酯(3∶1)快速层析纯化，给出259mg(91％)晶状标题化合物。
                        实施例22
1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇
在氩气氛中，-78℃，往搅拌的987mg(1.69mmol)〔3S-(1Z，3α，5β)〕-〔2-〔3，5-双〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕-2-亚甲基亚环己基〕乙基〕二苯基氰化膦在10ml无水四氢呋喃中的溶液滴加1.05ml(1.69mmol)1.6M正丁基锂己烷溶液。搅拌15分钟后，往这样得到的红色溶液中滴加259mg(0.677mmol)〔1(S*)，3aR-(3aα，7aβ)〕-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-〔6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-5-(三氟甲基)-3-己炔基〕-4H-茚-4-酮在5ml无水四氢呋喃中的溶液，这样得到的反应混合物在-78℃搅拌1小时。然后通过加入2N Rochelle盐溶液并温热至室温淬灭反应。加入饱和食盐水后，用乙酸乙酯充分萃取。合并的萃取液用水和食盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物通过用己烷-乙酸乙酯(9∶1)快速层析纯化，给出370mg中间体二甲硅烷基醚。
往此中间体(370mg)在10ml无水四氢呋喃中的溶液加入3ml(3mmol)1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液，这样得到的反应混合物在室温搅拌过夜。然后用水和食盐水稀释，用4×50ml乙酸乙酯充分萃取。合并的萃取液用水和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发至干。粗产物通过用己烷-乙酸乙酯(1∶4)快速层析给出标题化合物泡沫。
                        实施例23
〔3aR-〔1(S*)，3aα，4β，7aβ〕〕-3a，4，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-〔6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-5-(三氟甲基)-3E-己炔基〕-3H-茚-4-醇
在氩气中，冰浴冷却下，往搅拌的165mg(4.34mmol)氢化铝锂在15ml无水四氢呋喃中的悬浮液首先加入235mg(4.34mmol)固体甲醇钠，然后滴加溶于10ml无水四氢呋喃的334mg(0.87mmol)〔3aR-1(S*)，3aα，4β，7aβ〕〕-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1-〔6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-5-(三氟甲基)-3-己炔基〕-3H-茚-4-醇。这样得到的反应混合物被加热回流(80℃)2.5小时，TLC指示反应完成。将混合物在冰浴中冷却，然后小心地用1ml水和1ml2N氢氧化钠淬灭。加入20ml乙醚后，将其搅拌0.5小时，加入2.2g硫酸镁，搅拌0.5小时，过滤并蒸发至干。给出335mg(100％)晶状标题化合物(TLC纯)。
                        实施例24
〔1(S*)，3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-〔6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-5-(三氟甲基)-3E-己烯基〕4H-茚-4-酮
往256mg(0.66mmol)〔3aR-〔1(S*)，3aα，4β，7aβ〕〕-3a，4，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-〔6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-5-(三氟甲基)-3E-己烯基〕-3H-茚-4-醇在10ml无水二氯甲烷中的溶液分批加入1.12g(3mmol)重铬酸吡啶鎓，反应混合物在室温搅拌4小时。加入25ml乙醚并搅拌15分钟后，将反应混合物滤过硅藻土垫，将该垫随后用3×20ml乙酸乙酯洗涤。合并的滤液用2N碳酸氢钾，水和食盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物通过用二氯甲烷-乙酸乙酯(9∶1)快速层析纯化，给出230mg(90％)晶状标题化合物。
                        实施例25
〔1(S*)，3aR(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-〔6，6，6-三氟-5-(三甲基甲硅烷基)氧基-1-甲基-5-(三氟甲基)-3E-己烯基〕-4H-茚-4-酮
在室温下，往搅拌的268mg(0.697mmol)〔1(S*)，3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-〔6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-5-(三氟甲基)-3E-己烯基〕-4H-茚-4-酮在8ml无水二氯甲烷中的溶液加入0.92ml(6.27mmol)1-(三甲基甲硅烷基)咪唑，将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用水稀释，并用己烷充分萃取。合并的萃取液用水和食盐水洗至中性，硫酸镁干燥并蒸发至干。粗产物通过用己烷-乙酸乙酯9∶1快速层析纯化给出310mg(97％)标题化合物。
                        实施例26
1，25-二羟基-16，23E-二烯-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇
在氩气氛中，-78℃，往搅拌的725mg(1.24mmol)〔3S-(1Z，3α，5β)〕-〔2-〔3，5-双〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕-2-亚甲基亚环己基〕乙基〕二苯基氰化膦在15ml无水四氢呋喃中的溶液滴加0.78ml(1.24mmol)1.6M正丁基锂己烷溶液。搅拌5分钟后，往这样得到的红色溶液中滴加307mg(0.672mmol)〔1(S*)，3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-〔6，6，6-三氟-5-(三甲基甲硅烷基)氧基-1-甲基-5-(三氟甲基)-3E-己烯基〕-4H-茚-4-酮在9ml无水四氢呋喃中的溶液。反应混合物在-78℃搅拌2.5小时，然后用水淬灭，使其温热至室温。进-步用水稀释后，将其用3×30ml乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发至干。这样得到的二甲硅烷基醚中间体通过用己烷-乙酸乙酯9∶1快速层析，给出449mg纯中间体(25-甲硅烷氧基在反应期间被水解)。
往此中间体(449mg)在10ml无水四氢呋喃中的溶液中加入3.6ml(3.6mmol)1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液，这样得到的反应混合物在室温下搅拌过夜。反应用冰淬灭，搅拌15分钟，用水和食盐水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物通过用己烷-乙酸乙酯(1∶2)快速层析纯化，给出标题化合物白色泡沫，291mg(83％)。
                        实施例27
〔3aR-〔1(S*)，3aα，4β，7aβ〕〕-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-〔6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-5-(三氟甲基)-3Z-己烯基〕-3H-茚-4-醇
1.62g(4.21mmol)〔3aR-〔1(S*)，3aα，4β，7aβ〕〕-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-〔6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-5-(三氟甲基)-3-己炔基〕-3H-茚-4-醇，16ml乙酸乙酯，40ml己烷，1.6ml无水乙醇，0.080ml喹啉和320mg Lindlar催化剂的混合物在氢气氛中室温搅拌70分钟。然后将其滤过硅藻土，滤饼用3×60ml乙酸乙酯洗涤。滤液用25ml1N HCl洗涤，并用水和食盐水的混合物洗4次。水层用2×90ml乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物通过用己烷-乙酸乙酯(3∶1)在硅胶柱上HPLC纯化，流速100ml/分，给出1.51g(93％)标题化合物白色固体。
                        实施例28
〔1(S*)，3aR(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-〔6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-5-(三氟甲基)-3Z-己烯基〕-4H-茚-4-酮
往750mg(1.94mmol)〔3aR-〔1(S*)，3aα，4β，7aβ〕〕-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-〔6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-5-(三氟甲基)-3Z-己烯基〕-3H-茚-4-醇在14ml二氯甲烷中的溶液分批加入3.64g(9.68mmol)重铬酸吡啶鎓，反应混合物在室温搅拌5小时。然后往反应混合物中加入30ml乙醚，搅拌15分钟，滤过硅藻土垫，该垫用3×50ml乙醚洗涤。合并的滤液用2N碳酸氢钾(50ml)洗涤，并用水和盐水1∶1洗三次。水层用硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物通过用己烷-乙酸乙酯快速层析纯化，给出720mg(96.5％)标题化合物白色固体。
                        实施例29
〔1(S*)，3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-〔6，6，6-三氟-5-三甲基甲硅烷氧基-1-甲基-5-三氟甲基-3Z-己烯基〕-4H-茚-4-酮
在室温下，往搅拌的720mg(1.87mmol)〔1(S*)，3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-〔6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-5-三氟甲基-3Z-己烯基〕-4H-茚-4-酮在13ml无水二氯甲烷中的溶液加入1.86ml(12.68mmol)1-三甲基甲硅烷基咪唑，反应混合物在氩气氛中搅拌17小时。反应然后用7ml水淬灭并搅拌15分钟，加入20ml盐水，并用3×100ml乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水和盐水洗5次，硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物通过用己烷-乙酸乙酯(9∶1)快速层析纯化，给出825mg(96.5％)无定形标题化合物。
                        实施例301，25-二羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇
在氩气氛中，-78℃，往搅拌的555mg(0.952mmol)〔3S-(1Z，3α，5β)〕-〔2-〔3，5-双〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕-2-亚甲基亚环己基〕乙基〕二苯基氰化膦在6ml无水四氢呋喃的溶液中滴加0.595ml(0.952mmol)1.6M正丁基锂的己烷溶液。搅拌5分钟后，在10分钟内往这样得到的红色溶液中滴加270mg(0.591mmol)〔1(S*)，3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-〔6，6，6-三氟-5-三甲基甲硅烷氧基-1-甲基-5-三氟甲基-3Z-己烯基〕-4H-茚-4-酮在4ml无水四氢呋喃中的溶液。反应混合物在-78℃搅拌1.75小时，然后通过加入10ml 2N Rochelle盐并温热至室温而淬灭。将其用30ml 2N Rochelle盐稀释，并用3×100ml乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用盐水洗三次，硫酸钠干燥并蒸发至干。粗的甲硅烷基化的中间体通过用己烷-乙酸乙酯(10∶1)快速层析纯化，给出355mg纯中间体。氩气保护下，往此中间体在4ml无水四氢呋喃中的溶液加入3.8ml(3.8mmol)1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液，反应混合物在室温搅拌19小时。然后用5ml水淬灭反应并搅拌15分钟。用20ml食盐水稀释后，将其用3×90ml乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水和食盐水的混合物洗4次，硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物通过用己烷-乙酸乙酯(1∶3)快速层析纯化，给出237mg(77％)晶状标题化合物；m.p.120-122℃(从四氢呋喃-甲酸甲酯重结晶)。
                        实施例31
1，25-二羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-20-表-19-降-胆钙化甾醇
将700mg(1.23mmol)〔3R-(3α，5β，Z)-3，5-双〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕亚环己基〕乙基〕二苯基氰化膦在7ml无水四氢呋喃中的溶液在干冰浴中冷却至-78℃，并在氩气氛中用0.77ml(1.23mmol)1.6M正丁基锂的己烷溶液处理并搅拌5分钟。在10分钟内往其中滴加277mg(0.607mmol)〔1(S*)，3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-〔6，6，6-三氟-5-三甲基甲硅烷氧基-1-甲基-5-三氟甲基-3Z-己烯基〕-4H-茚-4-酮在4ml无水四氢呋喃中的溶液。这样得到的反应混合物在-78℃搅拌2小时。加入10ml 2N Rochelle盐后，将其温热至室温。进一步用25ml 2N Rochelle盐稀释后，将其用3×100ml乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物用己烷-乙酸乙酯(10∶1)硅胶柱层析，接着用己烷-乙酸乙酯(1∶3)洗脱回收环A前体。给出329mg环A二甲硅烷基化的标题化合物。
往329mg二甲硅烷基化的标题化合物在2.5ml无水四氢呋喃中的溶液加4.4ml(4.4mmol)1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液，反应混合物在室温搅拌65小时。然后将其用10ml水淬灭，搅拌15分钟，加入20ml食盐水，并用3×90ml乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和食盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物先用己烷-乙酸乙酯(1∶8)快速色谱，然后用硅胶柱HPLC纯化，给出210mg(68％)标题化合物白色泡沫。
                        实施例32
1α-氟-25-羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇
在氩气氛中，-78℃，往460mg(0.977mmol)〔3S-(3α，5β，2)〕-2-〔2-〔2-亚甲基-3-氟-5-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕亚环己基〕乙基〕二苯基氰化膦在6ml无水四氢呋喃中的溶液滴加0.61ml(0.976mmol)1.6M正丁基锂的己烷溶液。搅拌5分钟后，在10分钟内滴加277mg(0.607mmol)〔1(S*)，3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-〔6，6，6-三氟-5-(三甲基甲硅烷基)氧基-1-甲基-5-(三氟甲基)-3Z-己烯基〕-4H-茚-4-酮在4ml无水四氢呋喃中的溶液。反应混合物然后在-78℃搅拌2小时。将其然后用10ml2N Rochelle盐淬灭，并温热至室温。进一步用30ml 2N Rochelle盐稀释后，用3×100ml乙酸乙酯萃取。合并的有机层用食盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发至干给出630mg粗中间体。将其通过用己烷-乙酸乙酯(10∶1)快速层析纯化，给出220mg二甲硅烷基化的标题化合物。(在此过程中，25-甲硅烷基醚被水解)。在氩气保护下，往220mg二甲硅烷基化的中间体在4ml无水四氢呋喃中的溶液加入2.5ml(2.5mmol)1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液，然后在室温搅拌18小时。此时，加入5ml水并搅拌15分钟，接着加入20ml食盐水，并用3×90ml乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和食盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物通过用己烷-乙酸乙酯(2∶1)快速层析纯化，给出170mg(53％)标题化合物白色泡沫。
                        实施例33
1α-氟-25-羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇
在氩气保护下，-78℃，往740mg(1.57mmol)〔3S-(1Z，3α，5β)〕-〔2-〔5-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕-3-氟-2-亚甲基亚环己基〕乙基〕二苯基氰化膦在8ml无水四氢呋喃中的溶液搅拌下滴加0.98ml(1.57mmol)1.6M正丁基锂的己烷溶液。搅拌5分钟后，在10分钟内往这样形成的红色溶液中滴加262mg(0.685mmol)〔3aR-〔1(S*)，3aα，7aβ〕〕-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-〔6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-5-(三氟甲基)-3-己炔基〕-4H-茚-4-酮在5ml四氢呋喃中的溶液。然后将反应混合物在-78℃搅拌2小时。然后通过加入15ml 1∶1 2N Rochelle盐和2N碳酸氢钾混合物淬灭，接着温热至室温。加入30ml相同的盐混合物后，用3×100ml乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和食盐水洗三次，硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物通过用己烷-乙酸乙酯(5∶1)硅胶柱快速层析给出250mg单甲硅烷基化的标题化合物。
在氩气保护下，往250ml甲硅烷基中间体在3ml无水四氢呋喃中的溶液中加入2.8ml(2.8mmol)1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液。反应混合物在室温下搅拌18小时。加入10ml水并搅拌15分钟，然后用20ml食盐水稀释，用3×90ml乙酸乙酯萃取。有机层用水和食盐水洗4次，硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物通过用己烷-乙酸乙酯(2∶1)硅胶柱快速层析并通过硅胶柱HPLC纯化。给出175mg(49％)无定形标题化合物。
                        实施例34
1α-氟-25-羟基-16，23E-二烯-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇
在氩气保护下，-78℃，往搅拌的350mg(0.744mmol)〔3S-(1Z，3α，5β)〕-〔2-〔5-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕-3-氟-2-亚甲基亚环己基〕乙基〕二苯基氰化膦在5ml无水四氢呋喃中的溶液滴加0.463ml(0.74mmol)1.6M正丁基锂的己烷溶液。搅拌5分钟后，在10分钟内，往这样形成的红色溶液中滴加230mg(0.503mmol)〔3aR-〔1(S*，3E)，3aα，7aβ〕〕-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-〔6，6，6-三氟-1-甲基-5-(三氟甲基)-5-〔(三甲基甲硅烷基)氧基〕-3-己烯基〕-4H-茚-4-酮在4.5ml无水四氢呋喃中的溶液。反应混合物在-78℃搅拌两小时。然后通过加入10ml 1∶1 2N Rochelle盐和2N碳酸氢钾混合物淬灭并温热至室温。加入30ml相同的盐混合物后，用3×100ml乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和食盐水洗三次，硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物通过用己烷-乙酸乙酯硅胶柱快速层析纯化给出236mg二甲硅烷基化的标题化合物。
在氩气保护下，往236mg二甲硅烷基中间体在3.5ml无水四氢呋喃中的溶液加入3ml(3mmol)1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液，反应混合物在室温下搅拌18小时。通过加入5ml水并搅拌10分钟而淬灭。用20ml食盐水稀释后，混合物用3×90ml乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和食盐水洗涤，硫酸干燥并蒸发至干。粗产物通过用己烷-乙酸乙酯(2∶1)硅胶柱快速层析，并用硅胶柱HPLC纯化，给出140mg(53％)无定形标题化合物。
                        实施例35
1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-双高-20-表-胆钙化甾醇
在氩气保护下，-78℃，往搅拌的435mg(0.746mmol)〔3S-(1Z，3α，5β)〕-〔2-〔3，5-双〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕-2-亚甲基亚环己基〕乙基〕二苯基氰化膦在5ml无水四氢呋喃中的溶液滴加0.465ml(0.744mmol)1.6M正丁基锂的己烷溶液。搅拌5分钟后，在10分钟内往这样得到的红色溶液中滴加169mg(0.451mmol)〔3aR-〔1(S*)，3aα，7aβ〕〕-1-〔5-乙基-1-甲基-5-〔(三甲基甲硅烷基)氧基〕-3-庚炔基〕-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-4H-茚-4-酮在4ml无水四氢呋喃中的溶液。反应混合物在-78℃搅拌2.5小时。然后通过加入10ml 1∶1 2N Rochelle盐和2N碳酸氢钾混合物淬灭，并温热至室温。加入25ml相同的盐混合物后，用3×90ml乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和食盐水洗三次，硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物用己烷-乙酸乙酯(40∶1)硅胶柱快速层析纯化，给出260mg三甲基甲硅烷基化的标题化合物。
在氩气氛中，往260mg三甲硅烷基化的中间体在3ml无水四氢呋喃中的溶液加入3ml(3mmol)1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液。反应混合物在室温下搅拌17小时，然后通过加入10ml水并搅拌10分钟淬灭。用20ml水和食盐水稀释后，用3×80ml乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和食盐水洗4次，硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物通过用己烷-乙酸乙酯(1∶3)硅胶柱快速层析纯化，给出158mg(80％)标题化合物，从甲酸甲酯中结晶，m.p.103-105℃。
                        实施例36
1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-双高-19-降-20-表-胆钙化甾醇
在氩气氛中，-78℃，往搅拌的300mg(0.525mmol)〔3R-反式-〔2-〔3，5-双〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕亚环己基〕乙基〕二苯基氰化膦在4ml无水四氢呋喃中的溶液滴加0.325ml(0.520mmol)1.6M正丁基锂的己烷溶液。搅拌5分钟后，在5分钟内往这样得到的红色溶液中滴加77mg(0.205mmol)〔3aR-〔1(S*)，3aα，7a β〕〕-1-〔5-乙基-1-甲基-5-〔(三甲基甲硅烷基)氧基〕-3-庚炔基〕-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-4H-茚-4-酮在2.5ml无水四氢呋喃中的溶液。反应物在-78℃搅拌2.5小时。然后通过加入10ml 1∶1 2N Rochelle盐和2N碳酸氢钾并温热至室温而淬灭。进-步用25ml相同的盐混合物稀释后，用3×75ml乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和食盐水洗三次，硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物通过用己烷-乙酸乙酯3硅胶柱快速层析给出58mg三甲硅烷基化的标题化合物。
在氩气保护下，往124mg三甲硅烷基中间体(从两个偶合反应得到)在2.5ml无水四氢呋喃中的溶液滴加2.5ml(2.5mmol)1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液。反应混合物在室温搅拌40小时。然后通过加入10ml水并搅拌15分钟而淬灭。用20ml水的食盐水稀释后，用3×70ml乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和食盐水洗4次，硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物通过用己烷-乙酸乙酯(1∶7)硅胶柱快速层析纯化给出74mg(25.3％)标题化合物，用甲酸甲酯重结晶，m.p.130-132℃。
                        实施例37
1α-氟-25-羟基-16-烯-23-炔-26，27-双高-20-表-胆钙甾醇
在氩气氛中，-78℃，往390mg(0.829mmol)〔3S-(1Z，3α，5β)〕-〔2-〔5-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕-3-氟-2-亚甲基亚环己基〕乙基〕二苯基氰化膦在5ml无水四氢呋喃中的溶液滴加0.53ml(0.848mmol)1.6M正丁基锂的己烷溶液。搅拌5分钟后，在10分钟内往这样得到的红色溶液中滴加200mg(0.534mmol)〔3aR-〔1(S*)，3aα，7aβ〕〕-1-〔5-乙基-1-甲基-5-〔(三甲基甲硅烷基)氧基〕-3-庚炔基〕-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-4H-茚-4-酮在4.5ml无水四氢呋喃中的溶液。然后将反应混合物在-78℃搅拌2小时，通过加入10ml 1∶1 2NRochelle盐和2N碳酸氢钾混和物并温热至室温而淬灭。用30ml相同的盐混和物稀释之后，用3×100ml乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和食盐水洗三次，硫酸钠干燥并蒸发至干。剩余物通过用己烷-乙酸乙酯(30∶1)硅胶柱快速层析纯化，给出254mg二甲硅烷基化的标题化合物。
往254mg二甲硅烷基中间体在3.5ml无水四氢呋喃中的溶液在氩气保护下加入3.5ml(3.5mmol)1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液。反应混合物在室温搅拌18小时，然后通过加入10ml水并搅拌15分钟而淬灭。用20ml水和食盐水稀释之后，用3×80ml乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和食盐水洗四次，硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物通过用己烷-乙酸乙酯(7∶4)硅胶柱快速层析，并通过用己烷-乙酸乙酯(3∶2)硅胶柱HPLC纯化，给出195mg(67.6％)无定形标题化合物。
                        实施例38
1α-氟-25-羟基-16，23E-二烯-26，27-双高-20-表-胆钙化甾醇
在氩气氛中，-78℃，往240mg(0.51mmol)〔3S-(1Z，3α，5β)〕-〔2-〔5-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕-3-氟-2-亚甲基亚环己基〕乙基〕二苯基氰化膦在5ml无水四氢呋喃中的溶液滴加0.319ml(0.51mmol)1.6M正丁基锂的己烷溶液。搅拌5分钟后，在10分钟内往这样得到的红色溶液中滴加103mg(0.273mmol)〔3aR-〔1(S*，3E)，3aα，7aβ〕〕-1-〔5-乙基-1-甲基-5-〔(三甲基甲硅烷基)氧基〕-3-庚炔基〕-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-4H-茚-4-酮在4ml无水四氢呋喃中的溶液。将反应混和物在-78℃搅拌2小时，然后放入冷冻器(-20℃)一小时，通过加入10ml 1∶1 2N Rochelle盐和2N碳酸氢钾混和物并温热至室温而淬灭。用另外25ml相同的盐混和物稀释之后，用3×90ml乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和食盐水洗三次，硫酸钠干燥并蒸发至于。剩余物通过用己烷-乙酸乙酯(1∶4)硅胶柱快速层析纯化，给出145mg二甲硅烷基化的标题化合物。
往145mg二甲硅烷基中间体在3ml无水四氢呋喃中的溶液在氩气保护下加入1.7ml(1.7mmol)1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液。反应混和物在室温搅拌18小时，然后通过加入10ml水并搅拌15分钟而淬灭。用20ml水和食盐水稀释之后，用3×80ml乙酸乙酯萃取。有机层用水和食盐水洗四次，硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物通过用己烷-乙酸乙酯(3∶2)30mm×5”硅胶柱快速层析，并通过用己烷-乙酸乙酯(1∶1)硅胶柱HPLC纯化。给出90mg(74％)标题化合物；m.p.91-92℃，从乙酸甲酯-己烷结晶。
含有在下面实施例A至C中列出的比例的成分的乳膏，凝胶和溶液可以通过常规手段配制。参考化合物A，它是1，25-二羟基-16，23E-二烯-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇，在这些实施例中是任何权利要求化合物的举例。
          实施例A
           乳膏
    成分     ％W/W
    化合物A     0.00001-0.10
    鲸蜡醇     1.50
    硬脂醇     2.50
  脱水山梨醇单硬脂酸酯(Span 60)     2.00
  矿物油     2.00
  甘油基硬脂酸酯和聚乙二醇硬脂酸酯掺和物(Arlacel 1650)     4.00
  多乙氧基醚60(Tween 60)     1.00
  辛酸/癸酸三甘油酯     5.00
  山梨醇溶液     4.00
  乙二胺四乙酸二钠     0.10
  丁基化的羟基茴香醚(BHA)     0.02
  山梨酸     0.20
  山梨酸钾     0.1-0.2
  水补充至     100.0
                    实施例B
                      凝胶
    成分     ％W/W
    化合物A     0.00001-0.10
    丁基化的羟基茴香醚(BHA)     0.02
    羟基丙基纤维素     3.00
    乙醇，USP     45.00
    水补充至     100.00
                    实施例C
                    局部溶液
    成分     ％W/W
    化合物A     0.00001-0.10
    丙二醇     10.00
    辛酸/癸酸三甘油酯     30.00
    丁基化的羟基茴香醚(BHA)     0.02
    无水乙醇补充至     100.00

Claims (17)

1.下式化合物
其中R是氢，氟，或羟基，R2是氢，含有1至4个碳原子的直链或支链烷基或卤素，X是＝CH2，
当R是羟基时，X还可以是(H，H)，
而A是-C≡C-，
Figure C971134310002C2
或-CH2-CH2-，
条件是当A是-CH2-CH2-时，R2是氢或含有1至4个碳原子的直链或支链烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R是羟基。
3.根据权利要求2的化合物，其中A是-C≡C-。
4.根据权利要求2的化合物，其中A是-CH2-CH2-。
5.根据权利要求2的化合物，其中A是
或
6.根据权利要求1的化合物，其中R2是氟。
7.根据权利要求1的化合物，其中R2是氢。
8.根据权利要求1的化合物，其中R是氟。
9.根据权利要求1的化合物，其中X是(H，H)。
10.根据权利要求1的化合物，该化合物为：
1，25-二羟基-16-烯-23-炔-20-表-胆钙化甾醇，
1，25-二羟基-16-烯-20-表-胆钙化甾醇。
11.根据权利要求1的化合物，该化合物为：
1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇，
1，25-二羟基-16，23E-二烯-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇，
1，25-二羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇，
1，25-二羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-20-表-19-降-胆钙化甾醇，
1α-氟-25-羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇，
1α-氟-25-羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇，
1α-氟-25-羟基-16，23E-二烯-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇。
12.根据权利要求1的化合物，该化合物为：
1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-双高-20-表-胆钙化甾醇，
1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-双高-19-降-20-表-胆钙化甾醇，
1α-氟-25-羟基-16-烯-23-炔-26，27-双高-20-表-胆钙化甾醇。
13.根据权利要求1的化合物，该化合物为：
1α-氟-25-羟基-16，23E-二烯-26，27-双高-20-表-胆钙化甾醇。
14.一种药物组合物，含有有效量的权利要求1的式I化合物和药用载体。
15.生产如权利要求1的式I化合物的方法，包括将含有甲硅烷基保护的羟基的相应化合物脱保护。
16.根据权利要求1的式I化合物的用途，用于生产用来诱导分化作用并抑制皮肤增生和癌细胞系，治疗过度增生的皮肤病，肿瘤病和皮脂腺疾病的药物组合物。
17.根据权利要求1的式I化合物的用途，用于生产用来逆转与光伤害有关的病况的药物组合物。
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