JPH1045713A - ビタミンｄ３類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 過増殖性皮膚疾患の治療用の新規薬剤を提供
すること。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化１１】 〔式中、Ｒは、水素、フッ素、又はヒドロキシ；Ｒ₂
は、水素、低級アルキル又はハロゲン；Ｘは、＝ＣＨ
₂ 、又はＲが、ヒドロキシであるとき、Ｘは、（Ｈ，
Ｈ）又は＝ＣＨ₂ ；Ａは、−Ｃ≡Ｃ−又は−ＣＨ₂ −Ｃ
Ｈ₂ −などであるが、ただし、Ａが、−ＣＨ₂ −ＣＨ₂
−であるとき、Ｒ₂ は、水素又は低級アルキルである〕
で示される化合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、ビタミンＤ₃ 類似体、特に式
（Ｉ）：

【０００２】

【化３】

【０００３】〔式中、Ｒは、水素、フッ素、又はヒドロ
キシであり；Ｒ₂ は、水素、低級アルキル又はハロゲン
であり；Ｘは、＝ＣＨ₂ であるか、又はＲが、ヒドロキ
シであるときは、Ｘは、（Ｈ，Ｈ）若しくは＝ＣＨ₂ で
あり；そしてＡは、−Ｃ≡Ｃ−若しくは下記式：

【０００４】

【化４】

【０００５】の基のいずれか、又は−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −
であるが、ただし、Ａが、−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −であると
き、Ｒ₂ は、水素又は低級アルキルである〕で示される
ビタミンＤ₃ の２０−エピ−１６−エン類似体に関す
る。

【０００６】本明細書で使用される「低級アルキル」
は、１〜４個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖アル
キル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好適には低
級アルキルは、メチル又はエチルである。ハロゲンは、
フッ素、ヨウ素、臭素又は塩素を意味し、好適にはフッ
素である。

【０００７】式（Ｉ）の化合物は、種々の皮膚及び癌細
胞株における、分化及び増殖の阻害を誘導する。したが
って、式（Ｉ）の化合物は、乾癬のような過増殖性皮膚
疾患の治療用の薬剤として有用である。式（Ｉ）の化合
物は、また、白血病又は乳癌のような新生物疾患、及び
ざ瘡又は脂漏性皮膚炎のような皮脂腺疾患の治療におい
ても有用である。式（Ｉ）の化合物、特に１α−フルオ
ロ−２５−ヒドロキシ−１６，２３Ｅ−ジエン−２６，
２７−ビスホモ−２０−エピ−コレカルシフェロール
は、骨粗鬆症の治療において有用である。

【０００８】更には、患者の皮膚に局所塗布されると、
式（Ｉ）の化合物は、光損傷に関係する症状を一変させ
る。このため、日焼けにより損傷を受けた患者の皮膚に
式（Ｉ）の化合物を局所塗布することにより、しわ、弾
力線維症、早発の老化の作用を一変させて、皮膚の外見
における改善をもたらすことができる。言い換えると、
式（Ｉ）の化合物の局所投与により、皮膚損傷の修復促
進を達成して、皮膚に滑らかさと若い外見を与える。

【０００９】本発明は、また、式（Ｉ）の化合物及び薬
剤学的に許容しうる担体を含む、薬剤組成物に関する。
このような組成物は、皮膚及び癌細胞株における分化及
び増殖の阻害を誘導することにおいて、特に乾癬のよう
な過増殖性皮膚疾患；白血病のような新生物疾患；及び
ざ瘡のような皮脂腺疾患の治療のために、更には光損傷
に関係する症状を一変させることにおいて、特に日焼け
によって損傷された皮膚の、しわ、弾力線維症、早発の
老化の作用の局所治療のために使用することができる。
本発明はまた、上述の疾患及び症状の治療用の医薬の製
造における、式（Ｉ）の化合物の用途に関する。本発明
は、また、式（Ｉ）の化合物及び式（XII)の中間体の製
造方法に関する。

【００１０】好適な実施態様において、Ｒはヒドロキシ
である。式（Ｉ）の化合物において、Ｒ₂ は好適には水
素又はフッ素である。好適な実施態様において、Ａは−
Ｃ≡Ｃ−又は−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −である。式（Ｉ）の好
適な化合物は、下記のものである：１，２５−ジヒドロ
キシ−１６−エン−２３−イン−２０−エピ−コレカル
シフェロール；１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−
２０−エピ−コレカルシフェロール；１，２５−ジヒド
ロキシ−１６−エン−２３−イン−２６，２７−ヘキサ
フルオロ−２０−エピ−コレカルシフェロール；１α−
フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６，２３Ｚ−ジエン−
２６，２７−ヘキサフルオロ−２０−エピ−コレカルシ
フェロール；１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６
−エン−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２
０−エピ−コレカルシフェロール；１，２５−ジヒドロ
キシ−１６，２３Ｅ−ジエン−２６，２７−ヘキサフル
オロ−２０−エピ−コレカルシフェロール；１，２５−
ジヒドロキシ−１６，２３Ｚ−ジエン−２６，２７−ヘ
キサフルオロ−２０−エピ−コレカルシフェロール；
１，２５−ジヒドロキシ−１６，２３Ｚ−ジエン−１９
−ノル−２６，２７−ヘキサフルオロ−２０−エピ−コ
レカルシフェロール；１α−フルオロ−２５−ヒドロキ
シ−１６，２３Ｅ−ジエン−２６，２７−ヘキサフルオ
ロ−２０−エピ−コレカルシフェロール；１，２５−ジ
ヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−２６，２７−ビ
スホモ−２０−エピ−コレカルシフェロール；１，２５
−ジヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−２６，２７
−ビスホモ−１９−ノル−２０−エピ−コレカルシフェ
ロール；１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６−エ
ン−２３−イン−２６，２７−ビスホモ−２０−エピ−
コレカルシフェロール；１α−フルオロ−２５−ヒドロ
キシ−１６，２３Ｅ−ジエン−２６，２７−ビスホモ−
２０−エピ−コレカルシフェロール。

【００１１】式（Ｉ）の化合物は、スキームＩ〜Ｖ及び
実施例に後述されるように調製される。

【００１２】式（Ｉ）の化合物の製造方法における最後
の工程は、シリル保護ヒドロキシ基を含有する対応する
化合物を脱保護することを含む。

【００１３】

【化５】

【００１４】〔ここで、Ｒ₂ は、上記と同義である〕

【００１５】

【化６】

【００１６】〔ここで、Ｒ、Ｘ及びＲ₂ は、上記と同義
である〕

【００１７】

【化７】

【００１８】〔ここで、Ｒ及びＸは、上記と同義であ
り；そしてＲ₂ は、水素又は低級アルキルである〕

【００１９】

【化８】

【００２０】〔ここで、Ｒ、Ｘ及びＲ₂ は、上記と同義
である〕

【００２１】

【化９】

【００２２】〔ここで、Ｒ、Ｘ及びＲ₂ は、上記と同義
である〕

【００２３】上記スキームＩにおいて、既知化合物であ
る式（II）の化合物（B.M. Trost,P.R. Bernstein, P.
C. Funfschilling, J. American Chemical Society 10
1, 4378 (1979))は、ジクロロメタンのような塩素化炭
化水素溶媒中の、無水酢酸、ピリジン及びジメチルアミ
ノピリジンとの反応により式（III)の化合物に変換され
る。この反応は、０℃〜５０℃、好適には室温で、好適
にはアルゴン雰囲気下で行われる。

【００２４】式（III)の化合物は、好適にはアルゴン雰
囲気下で、メタノールのようなアルコール溶媒中の炭酸
ナトリウムのような塩基との反応により、式（IV）の化
合物に変換される。

【００２５】式（IV）の化合物は、アルゴン雰囲気下
で、ジクロロメタンのような塩素化炭化水素溶媒中の、
塩素オキサリル及びジメチルスルホキシドとの反応によ
り、式（Ｖ）の化合物に変換される。

【００２６】式（Ｖ）の化合物は、パラジウム担持活性
炭素触媒の存在下に、ベンザルアセトンとの反応によ
り、式（VI）の化合物に変換される。

【００２７】式（VI）の化合物は、ジクロロメタンのよ
うな塩素化炭化水素溶媒中の、３−トリメチルシリルプ
ロピナール及び塩化ジメチルアルミニウムのようなルイ
ス酸との反応により、式（VII)の化合物に変換される。

【００２８】式（VII)の化合物は、トルエン中で、対応
するフェニルチオノカーボナートの、水素化トリ−ｎ−
ブチルスズ及びトリエチルボランとの反応により、式
（VIII）の化合物に変換される。

【００２９】式（VIII）の化合物は、エタノールのよう
なアルコール溶媒中で、水酸化ナトリウムのような塩基
との反応により、式（IX）の化合物に変換される。この
反応は、５０℃〜１００℃の範囲、好適には８０℃の温
度で行われる。

【００３０】式（IX）の化合物は、無水塩化メチレンの
ような塩素化炭化水素溶媒中で、１−（トリメチルシリ
ル）イミダゾールとの反応により、式（Ｘ）の化合物に
変換される。

【００３１】式（Ｘ）の化合物は、ｎ−ブチルリチウム
のような塩基の存在下に、下記式：

【００３２】

【化１０】

【００３３】〔式中、Ｒ₂ ′は、水素、又は低級アルキ
ルである〕で示される対応する化合物との反応により、
式（XI）の化合物に変換される。この反応は、好適には
−７８℃で行われる。

【００３４】Ｒ₂ がハロゲンである式（Ｉ）の化合物を
調製するとき、式（Ｘ）の化合物は、ｎ−ブチルリチウ
ムのような塩基の存在下に、ヘキサフルオロアセトンの
ようなハロゲン化アセトンと反応させる。

【００３５】式（XI）の化合物は、テトラヒドロフラン
のようなエーテル溶媒中で、フッ化テトラブチルアンモ
ニウムとの反応により、対応する式（XII)の化合物に変
換される。

【００３６】スキームIIに記載されるように、式（XII)
の化合物は、無水塩化メチレンのような塩素化炭化水素
溶媒中で、ピリジニウムジクロマートのような酸化剤と
の反応により、対応する式（XIII）の化合物に変換され
る。

【００３７】式（XIII）の化合物は、無水塩化メチレン
のような塩素化炭化水素溶媒中で、１−（トリメチルシ
リル）イミダゾールとの反応により、対応する式（XIV)
の化合物に変換される。

【００３８】式（XIV)の化合物は、テトラヒドロフラン
のようなエーテル様溶媒中で、塩基としてｎ−ブチルリ
チウムの存在下に、〔３Ｓ−（１Ｚ，３α，５β）〕−
〔２−〔３，５−ビス〔〔（１，１−ジメチルエチル）
−ジメチルシリル〕オキシ〕−２−メチレンシクロヘキ
シリデン〕エチル〕ジフェニルホスフィンオキシドとの
反応により、対応する式（Ｉａ）〔式中、Ｒは、ヒドロ
キシであり；そしてＸは、＝ＣＨ₂ である〕の化合物に
変換される。

【００３９】あるいは、式（XIV)の化合物は、テトラヒ
ドロフランのようなエーテル様溶媒中で、塩基としてｎ
−ブチルリチウムの存在下に、〔５Ｓ，Ｚ〕−２−〔２
−〔２−メチレン−５−〔〔（１，１−ジメチルエチ
ル）−ジメチルシリル〕オキシ〕シクロヘキシリデン〕
エチル〕ジフェニルホスフィンオキシドとの反応によ
り、対応する式（Ｉａ）〔式中、Ｒは、水素である〕の
化合物に変換される。

【００４０】あるいは、式（XIV)の化合物は、テトラヒ
ドロフランのようなエーテル様溶媒中で、塩基としてｎ
−ブチルリチウムの存在下に、〔３Ｓ−（３α，５β，
Ｚ）〕−２−〔２−〔２−メチレン−３−フルオロ−５
−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オ
キシ〕シクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェニルホスフ
ィンオキシドとの反応により、対応する式（Ｉａ）〔式
中、Ｒは、フッ素である〕の化合物に変換される。

【００４１】あるいは、式（XIV)の化合物は、テトラヒ
ドロフランのようなエーテル様溶媒中で、塩基としてｎ
−ブチルリチウムの存在下に、〔３Ｒ−（３α，５β，
Ｚ）〕−３，５−ビス〔〔（１，１−ジメチルエチル）
ジメチルシリル〕オキシ〕シクロヘキシリデン〕エチ
ル〕ジフェニルホスフィンオキシドとの反応により、対
応する式（Ｉａ）〔式中、Ｒは、ヒドロキシであり；そ
してＸは、水素である〕の化合物に変換される。

【００４２】上記スキームIII において、式（XII)の化
合物は、キノリンの存在下に、酢酸エチル、ヘキサン及
びエタノールの組合せのような有機溶媒中の、水素及び
リンドラー触媒との反応により、対応する式（XV）の化
合物に還元される。

【００４３】式（XV）の化合物は、塩化メチレンのよう
な塩素化炭化水素溶媒中で、１，４−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）ブタン １，５−シクロオクタジエンテト
ラフルオロホウ酸ロジウム及び水銀のような触媒の存在
下に、水素との反応により、対応する式（XVI)の化合物
に変換される。

【００４４】式（XVI)の化合物は、塩化メチレンのよう
な塩素化炭化水素溶媒中で、ピリジニウムジクロマート
との反応により、対応する式（XVII）の化合物に酸化さ
れる。

【００４５】式（XVII）の化合物は、塩化メチレンのよ
うな塩素化炭化水素溶媒中で、１−（トリメチルシリ
ル）−イミダゾールとの反応により、対応する式（XVII
I)の化合物に変換される。

【００４６】式（XVIII)の化合物は、溶媒として無水テ
トラヒドロフラン中で、好適には−７８℃の温度で、塩
基としてｎ−ブチルリチウムの存在下に、〔３Ｓ−（１
Ｚ，３α，５β）〕−〔２−〔３，５−ビス〔〔（１，
１−ジメチルエチル）−ジメチルシリル〕オキシ〕−２
−メチレン−シクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェニル
ホスフィンオキシドとの反応により、対応する式（Ｉ
ｂ）〔式中、Ｒは、ヒドロキシであり；そしてＸは、＝
ＣＨ₂ である〕の化合物に変換される。

【００４７】あるいは、式（XVIII)の化合物は、溶媒と
して無水テトラヒドロフラン中で、塩基としてｎ−ブチ
ルリチウムの存在下に、〔３Ｒ−（３α，５β，Ｚ）〕
−〔２−〔３，５−ビス〔〔（１，１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル〕オキシ〕シクロヘキシリデン〕エ
チル〕ジフェニルホスフィンオキシドとの反応により、
対応する式（Ｉｂ）〔式中、Ｒは、ヒドロキシであり；
そしてＸは、水素である〕の化合物に変換される。

【００４８】あるいは、式（XVIII)の化合物は、−７８
℃の温度で、溶媒として無水テトラヒドロフラン中で、
塩基としてｎ−ブチルリチウムの存在下に、〔３Ｓ−
（３α，５β，Ｚ）〕−２−〔２−〔２−メチレン−３
−フルオロ−５−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメ
チルシリル〕オキシ〕シクロヘキシリデン〕エチル〕ジ
フェニルホスフィンオキシドとの反応により、対応する
式（Ｉｂ）〔式中、Ｒは、フッ素である〕の化合物に変
換される。

【００４９】あるいは、式（XVIII)の化合物は、−７８
℃の温度で、溶媒として無水テトラヒドロフラン中で、
塩基としてｎ−ブチルリチウムの存在下に、〔５Ｓ，
Ｚ〕２−〔２−〔２−メチレン−５−〔〔（１，１−ジ
メチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕シクロヘキシ
リデン〕エチル〕ジフェニルホスフィンオキシドとの反
応により、対応する式（Ｉｂ）〔式中、Ｒは、水素であ
る〕の化合物に変換される。

【００５０】上記スキームIVにおいて、式（XII ）の化
合物は、塩基としてナトリウムメトキシドの存在下に、
テトラヒドロフランのようなエーテル溶媒中で、水素化
アルミニウムリチウムのような還元剤との反応により、
対応する式（XIX)の化合物に変換される。

【００５１】式（XIX)の化合物は、塩化メチレンのよう
な塩素化炭化水素溶媒中で、ピリジニウムジクロマート
のような酸化剤との反応により、対応する式（XX）の化
合物に変換される。

【００５２】式（XX）の化合物は、塩化メチレンのよう
な塩素化炭化水素溶媒中で、１−（トリメチルシリル）
−イミダゾールとの反応により、対応する式（XXI)の化
合物に変換される。

【００５３】式（XXI)の化合物は、テトラヒドロフラン
のようなエーテル溶媒中で、ｎ−ブチルリチウムのよう
な塩基の存在下に、〔３Ｓ−（１Ｚ，３α，５β）〕−
〔２−〔３，５−ビス〔〔（１，１−ジメチルエチル）
ジメチルシリル〕オキシ〕−２−メチレン−シクロヘキ
シリデン〕エチル〕ジフェニルホスフィンオキシドとの
反応により、対応する式（Ｉｃ）〔式中、Ｒは、ヒドロ
キシであり；そしてＸは＝ＣＨ₂ である〕の化合物に変
換される。

【００５４】あるいは、式（XXI)の化合物は、テトラヒ
ドロフランのようなエーテル溶媒中で、ｎ−ブチルリチ
ウムのような塩基の存在下に、〔３Ｒ−（３α，５β，
Ｚ）〕−〔２−〔３，５−ビス〔〔（１，１−ジメチル
エチル）ジメチルシリル〕オキシ〕シクロヘキシリデ
ン〕エチル〕ジフェニルホスフィンオキシドとの反応に
より、対応する式（Ｉｃ）〔式中、Ｒは、ヒドロキシで
あり；そしてＸは水素である〕の化合物に変換される。

【００５５】あるいは、式（XXI)の化合物は、テトラヒ
ドロフランのようなエーテル様溶媒中で、ｎ−ブチルリ
チウムのような塩基の存在下に、〔５Ｓ，Ｚ〕−２−
〔２−〔２−メチレン−５−〔〔（１，１−ジメチルエ
チル）ジメチルシリル〕オキシ〕シクロヘキシリデン〕
エチル〕ジフェニルホスフィンオキシドとの反応によ
り、対応する式（Ｉｃ）〔式中、Ｒは、水素である〕の
化合物に変換される。

【００５６】あるいは、式（XXI)の化合物は、テトラヒ
ドロフランのようなエーテル様溶媒中で、ｎ−ブチルリ
チウムのような塩基の存在下に、〔３Ｓ−（３α，５
β，Ｚ）〕−２−〔２−〔２−メチレン−３−フルオロ
−５−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル〕オキシ〕シクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェニル
ホスフィンオキシドとの反応により、対応する式（Ｉ
ｃ）〔式中、Ｒは、フッ素である〕の化合物に変換され
る。

【００５７】上記スキームＶに記載されるように、式
（XII)の化合物は、酢酸エチル、ヘキサン及びエタノー
ルの組合せのような、混合溶媒中で、キノリンの存在下
に、リンドラー触媒による水素化により、対応する式
（XXII）の化合物に変換される。

【００５８】式（XXII）の化合物は、塩化メチレンのよ
うな塩素化炭化水素溶媒中で、ピリジニウムジクロマー
トのような酸化剤との反応により、対応する式（XXIII)
の化合物に変換される。

【００５９】式（XXIII)の化合物は、塩化メチレンのよ
うな塩素化炭化水素溶媒中で、１−（トリメチルシリ
ル）−イミダゾールとの反応により、対応する式（XXI
V）の化合物に変換される。

【００６０】式（XXIV）の化合物は、ブチルリチウムの
ような塩基の存在下に、テトラヒドロフランのようなエ
ーテル溶媒中で、〔３Ｓ−（１Ｚ，３α，５β）〕−
〔２−〔３，５−ビス〔〔（１，１−ジメチルエチル）
ジメチルシリル〕オキシ〕−２−メチレンシクロヘキシ
リデン〕エチル〕ジフェニルホスフィンオキシドとの反
応により、対応する式（Ｉｄ）〔式中、Ｒは、ヒドロキ
シであり；そしてＸは、ＣＨ₂ である〕の化合物に変換
される。

【００６１】あるいは、式（XXIV）の化合物は、ｎ−ブ
チルリチウムのような塩基の存在下に、テトラヒドロフ
ラン中で、〔３Ｒ−（３α，５β，Ｚ）〕−〔２−
〔３，５−ビス〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチ
ルシリル〕オキシ〕シクロヘキシリデン〕エチル〕ジフ
ェニルホスフィンオキシドとの反応により、対応する式
（Ｉｄ）〔式中、Ｒは、ヒドロキシであり；そしてＸ
は、水素である〕の化合物に変換される。

【００６２】あるいは、式（XXIV）の化合物は、ｎ−ブ
チルリチウムのような塩基の存在下に、テトラヒドロフ
ランのようなエーテル様溶媒中で、〔５Ｓ，Ｚ〕−２−
〔２−〔２−メチレン−５−〔〔（１，１−ジメチルエ
チル）ジメチルシリル〕オキシ〕シクロヘキシリデン〕
エチル〕ジフェニルホスフィンオキシドとの反応によ
り、対応する式（Ｉｄ）〔式中、Ｒは、水素である〕の
化合物に変換される。

【００６３】あるいは、式（XXIV）の化合物は、ｎ−ブ
チルリチウムのような塩基の存在下に、テトラヒドロフ
ランのようなエーテル様溶媒中で、〔３Ｓ−（３α，５
β，Ｚ）〕−２−〔２−〔２−メチレン−３−フルオロ
−５−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル〕オキシ〕シクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェニル
ホスフィンオキシドとの反応により、対応する式（Ｉ
ｄ）〔式中、Ｒは、フッ素である〕の化合物に変換され
る。

【００６４】式（Ｉ）の化合物は、例えば、錠剤、被覆
錠、糖衣錠、硬若しくは軟ゼラチンカプセル剤、液剤、
乳剤又は懸濁剤の形で、経口投与することができる。し
かしながら、投与は、例えば坐剤の形で直腸内又は例え
ば注射用液剤の形で非経口的に行うこともできる。

【００６５】本発明の組成物は、錠剤、被覆錠、糖衣錠
及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬剤学的に
不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することがで
きる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タ
ルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、
糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のこのような賦形剤
として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤用
の適切な賦形剤は、活性成分の性質に依存して、例え
ば、植物油、ロウ、脂質、半固体及び液体ポリオールな
どである。しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、
通常賦形剤は必要としない。液剤及びシロップ剤の調製
用の適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ
糖、転化糖、グルコースなどである。

【００６６】注射液用の適切な賦形剤は、例えば、水、
アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などで
ある。

【００６７】坐剤用の適切な賦形剤は、例えば、天然又
は硬化油、ロウ、脂質、半液体又は液体ポリオールなど
である。

【００６８】更には、本薬剤は、保存料、可溶化剤、安
定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透
圧を変えるための塩、緩衝化剤、マスキング剤又は抗酸
化剤を含有することができる。

【００６９】上述の式（Ｉ）の化合物は、白血病のよう
な新生物疾患の治療のために、このような治療を必要と
する温血動物に、経口又は注射により投与することがで
きる。更に具体的には、上述の式（Ｉ）の化合物は、白
血病又は乳癌のような新生物疾患の治療のために、成人
ヒトに、約０．２５〜５０μg/日の範囲の用量で経口投
与することができる。

【００７０】上述の式（Ｉ）の化合物は、乾癬、基底細
胞癌、角質化障害、及び角化症のような過増殖性皮膚疾
患の治療のために、このような治療を必要とする温血動
物に、経口投与することができる。更に具体的には、上
述の式（Ｉ）の化合物は、乾癬、基底細胞癌、角質化障
害、及び角化症のような過増殖性皮膚疾患の治療のため
に、成人ヒトに、約０．２５〜５０μg/日の範囲の用量
で経口投与することができる。これらの化合物は、ざ瘡
の治療のために、ヒトに、約０．２５〜５０μg/日、好
適には０．５〜５μg/日の用量で経口投与することがで
きる。

【００７１】上述の式（Ｉ）の化合物は、乾癬、基底細
胞癌、角質化障害、及び角化症のような過増殖性皮膚疾
患の治療のために、このような治療を必要とする温血動
物に、局所投与することができる。更に具体的には、上
述の式（Ｉ）の化合物は、乾癬、基底細胞癌、角質化障
害、及び角化症のような過増殖性皮膚疾患の治療のため
に、約０．５〜約１００μg/g 局所用製剤/ 日の範囲の
用量で局所投与することができる。

【００７２】上述の式（Ｉ）の化合物は、また、ざ瘡又
は脂漏性皮膚炎のような皮脂腺疾患の治療のために、局
所投与することができる。

【００７３】新生物疾患の治療用薬としての式（Ｉ）の
化合物の有用な活性は、以下の試験方法により証明する
ことができる。

【００７４】ＨＬ−６０細胞の分化 ＨＬ−６０細胞の分化の誘導は、ニトロブルーテトラゾ
リウム（ＮＢＴ）の還元によるその酸化的破裂電位（ox
idative burst potential)を測定することにより評価し
た。

【００７５】ＨＬ−６０細胞は、１０％ウシ胎児血清
（ＦＣＳ）、Ｌ−グルタミン２mM、ピルビン酸ナトリウ
ム１mM、１％非必須アミノ酸、５０U/mlペニシリン及び
５０μg/mlストレプトマイシンを補足したＲＰＭＩ１６
４０培地（ＲＰＭＩ／ＦＣＳ）で維持培養した。ＨＬ−
６０細胞（３０，０００細胞／ＲＰＭＩ補足培地９０μ
l)を平底マイクロタイターウェルに接種した。接種直後
に、補足したＲＰＭＩ培地に希釈した試験化合物１０μ
l を同時に添加して、１０^-11 〜１０^-6M の間の最終濃
度を得た（−２０℃で保存して遮光した、エタノール中
の１０^-2M の保存液から出発する）。３日後、マルチチ
ャネルピペットにより培地をウェルから取り出し、ＮＢ
Ｔ溶液（２００nMホルボールミリステートアセテート
（ＰＭＡ）を含むリン酸塩緩衝化食塩水（ＰＢＳ）中の
１mg/ml)１００μl で置換した。更に１時間３７℃でイ
ンキュベーション後、ＮＢＴ溶液を取り出して、０．０
１N ＨＣｌ中の１０％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤ
Ｓ）１００μl を添加した。還元されたＮＢＴの量は、
自動化プレートリーダーを使用して、５４０nmで吸光度
により定量した。３ウェルの平均値を計算した。標準誤
差（S.E.M.）は、５〜１０％の間であった。値は、同じ
実験の１００〜１，０００nMカルシトリオールにより達
成される最大分化のパーセントとして表した。この最大
値の５０％に至る濃度（nM）を、グラフから決定し、Ｅ
Ｄ₅₀として表Ｉに示されている。

【００７６】

【表１】

【００７７】Ｔ４７−Ｄ及びＭＣＦ−７乳癌細胞におけ
る抗増殖活性 これらの実験に使用した２つの細胞株及びこれらの増殖
必要物は、以下に示されている： １．Ｔ４７−Ｄ乳癌細胞は、ウシインスリン１０μg/m
l、及び１０％ウシ胎児血清を補足したＲＰＭＩ１６４
０培地で増殖させた。 ２．ＭＣＦ−７乳癌細胞は、非−必須アミノ酸、ピルビ
ン酸ナトリウム１mM、ウシインスリン１０μg/ml、及び
１０％ウシ胎児血清を補足したＭＥＭ（イーグル（Eagl
e)）で増殖させた。

【００７８】後期対数増殖相（〜８０％収斂（confluen
cy))まで細胞を適切な培地で増殖させた。次にＴ４７−
Ｄ又はＭＣＦ−７細胞をトリプシン処理して、各々４０
００又は２，０００細胞／ウェルで接種した。接種の２
４時間後、同じ培地でエタノール可溶化薬剤の連続希釈
物を調製し、１，０００〜０．１nMの最終濃度及び０．
１％エタノールで３個ずつのウェルに添加した。薬剤添
加の３〜７日目に、５mg/ml ＭＴＴ溶液（リン酸塩緩衝
化食塩水中の臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−
２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム）５０
μl を各ウェルに添加して、３７℃で２．５時間インキ
ュベーションを続けた。次にプレートを、８００×ｇで
５分間遠心分離することにより短時間回転して、培地を
ウェルから吸引し、エタノール５０μl/ウェルを添加し
て、ＭＴＴとのインキュベーション中に生成したホルマ
ザンを溶解した。１５分の振盪後、自動プレートリーダ
ーで５７０及び６６０nmで各ウェルの光学密度を測定し
た。試験化合物により処理した細胞の光学密度を、０．
１％エタノールのみにより処理した細胞の光学密度と比
較することにより、細胞増殖のパーセント阻害を計算し
た。Reedと Muenchの式（Reed, L.J., and H. Muench,
A simple method of estimating fifty percent endpoi
nt Am. J. Hyg. 27: 493-497 (1938))に基づいてＩＣ
₅₀値を決定し、結果は以下の表IIに示されている。

【００７９】

【表２】

【００８０】過増殖性皮膚疾患の治療用薬剤としての式
（Ｉ）の化合物の有用な活性は、以下により証明するこ
とができる。

【００８１】角化細胞増殖の阻害 ＨａＣａＴ細胞株： 不死化ヒト細胞株ＨａＣａＴを使
用した。試験化合物の存在下の培養６日後、指数的に増
殖する培養物において、 ³Ｈ−チミジン取り込みを測定
した。

【００８２】細胞培養： グルコース４．５g/l を含有
し、かつ１０％ウシ胎児血清（Gibco 、ＦＣＳ）、Ｌ−
グルタミン（Gibco 、２mM）、ペニシリン（Gibco 、５
０UI/ml)、ストレプトマイシン（Gibco 、５０μg/m
l）、ＥＧＦ（１０ng/ml)、ヒドロコルチゾン（４００n
g/ml)、コレラ毒素（８．５ng/ml)及びインスリン（５n
g/ml)を補足した、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭ
ＥＭ）及びニュートリエント混合物ハムＦ１２（Nutrie
nt Mixture Ham's F12）の３：１（v/v 、ＩＣＮ）で、
ＨａＣａＴ細胞を培養した。５％ＣＯ₂ 及び９５％空気
を含有する加湿雰囲気で細胞を維持培養して、３〜４日
毎に継代した。

【００８３】³Ｈ−チミジン取り込みの阻害： ＨａＣ
ａＴ細胞（完全培地中２５０細胞）を９６ウェル培養プ
レートに接種し、３７℃で５％ＣＯ₂ 及び９５％空気に
より６日間インキュベートした。１％エタノールに１０
×濃度で溶解した阻害剤をアッセイの開始時直ちに添加
した。 ³Ｈ−チミジン（５Ci/mmol 、Amersham）を１μ
Ci/ ウェルの濃度で添加して、増殖期の最後の６時間、
細胞をパルス標識した。次に細胞を、３７℃で激しい振
盪下で１０分間トリプシン処理し、マイクロメート１９
６（Micro Mate 196）細胞回収器（Packard)を使用し
て、９６ウェルＧＦ／Ｃフィルタープレート（Uni Filt
er、Packard)上に回収した。真空下で４０℃で２０〜３
０分間乾燥後、マイクロシント０（Micro Scint 0)シン
チレーター（Packard)２０μl を添加して、トップカウ
ント（TOP COUNT 、Packard)でフィルターに結合した放
射活性を計測した。結果は表III に記載されている。

【００８４】

【表３】

【００８５】皮脂腺疾患の治療用薬剤としての式（Ｉ）
の化合物の有用な活性は、以下により証明することがで
きる。

【００８６】インビトロのヒト皮脂腺細胞増殖の阻害 酵素的及び機械的方法の組合せにより、皮脂腺細胞を成
人ヒト皮脂腺から単離した（Doran et al., Characteri
zation Of Human Sebaceous Cells In Vitro,J. Inves
t. Dermatol. 96: 341-8 (1991))。この細胞を、増殖阻
止した３Ｔ３マウス繊維芽細胞の層上で１０％ウシ胎児
血清及びデキサメタゾン４μg/mlを含有するイスコブ培
地で培養した。細胞を試験化合物を含まない培地に蒔い
て、次に最初に蒔いてから２４〜４８時間後、新鮮培地
中の試験化合物を加えた。培養物に、試験化合物を含有
する新鮮培地を４８時間毎に加えた。回収の当日、培養
物を、ＰＢＳ（リン酸塩緩衝化食塩水）中の０．０３％
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）により洗浄して、
３Ｔ３繊維芽細胞のみを除去し、続いて０．０５％トリ
プシン／０．０３％ＥＤＴＡ中でインキュベーションし
た。この細胞を懸濁し、激しく混合して、単細胞懸濁液
を調製して、血球計で計測した。

【００８７】化合物の保存溶液を、脱気した１００％エ
タノールで１０^-2M 溶液として暗所で−２０℃で保存し
た。実験使用の際、アリコートにした溶液は、室温にし
て、直接完全培地中に適切な濃度に希釈することにより
使用した。

【００８８】１０^-6、１０^-7及び１０^-8M で、インビト
ロの皮脂腺細胞の増殖の阻害について本化合物を試験し
た。結果は、担体処理した培養物に比較して、皮脂腺細
胞の増殖を５０％阻害するのに必要な化合物の量（nM）
として、表IVに要約されている。

【００８９】

【表４】

【００９０】マウスにおけるカルシウム負荷試験 カルシウム恒常性の大きな変化は、マウスの体重増加に
強く影響する。

【００９１】４連続日間、本化合物をマウス（体重２５
〜３０ｇ）に毎日皮下投与した。処理期間５日間の直前
及び最後に体重を記録した。「最大耐量（ＨＴＤ）」
は、この処理期間で体重増加がゼロに終わる用量であ
る。結果は表Ｖに記載されている。

【００９２】

【表５】

【００９３】皮膚に局所投与されるとき式（Ｉ）の化合
物は、光損傷に関係する症状を一変させて、日焼けによ
り引き起こされる皮膚の損傷を緩和し遅延させる。日焼
けにより引き起こされる損傷は、早発の老化、弾力線維
症及びしわを含む。この損傷は、老齢の患者でより著し
い。式（Ｉ）の化合物を、光損傷に関係する症状を一変
させるのに有用な量で皮膚に局所適用することにより、
皮膚修復の促進が達成され、滑らかで若い外見を有する
皮膚を増強する。式（Ｉ）の化合物は、光損傷により影
響を受ける皮膚の領域、又は治療を必要とする皮膚の部
分に適用される。本発明の式（Ｉ）の化合物の使用は、
抗老化及び抗しわの効果を提供し、更には日焼けで損傷
した皮膚の修復を増強する。

【００９４】式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉ）の化合物
の組合せは、通常の局所用組成物として、本発明により
ヒトの皮膚に適用することができる。これらの組成物
は、身体の皮膚、特に顔、足、腕及び手に式（Ｉ）の化
合物を適用するのに使用することができる。最良の効果
を生む式（Ｉ）の化合物の好適な局所投与の方法は、弾
力線維症が出現し始めて更に著しくなる、患者が３０〜
５５歳の間で開始すべきである。そしてこの組成物は、
患者に連続的に適用して、日焼けに関係する作用及び傷
害を低下させることができる。一般に、弾力線維症の影
響を減少させるため、患者が約３０歳に到達するときに
治療を開始して一生涯治療を続け、そして光損傷の更な
る進行を予防することが好適である。

【００９５】式（Ｉ）の化合物は、本発明により任意の
通常の適切な局所用製剤として、即ち、局所投与に有用
な任意の通常の担体との組合せで投与することができ
る。したがって、式（Ｉ）の化合物は、本発明により、
クリーム剤、軟膏剤、石鹸、液剤、ローション剤、乳
剤、シャンプーなどのような任意の適切な局所用組成物
にして投与することができる。一般に、最も有効な結果
を得るためには、これらの局所用組成物は、全組成物の
約０．００００１重量％〜約０．１重量％の式（Ｉ）の
化合物を含有し、組成物の約０．０００１重量％〜約
０．０１重量％の量が特に好適である。必要であれば、
弾力線維症の性質と程度によって更に高濃度で使用する
ことができる。

【００９６】これらの組成物を処方する際、式（Ｉ）の
化合物がその中で安定でありうる、任意の通常の非毒性
の皮膚科学的に許容しうる基剤又は担体を使用すること
ができる。本発明における使用のための好適な組成物
は、ヒトに局所投与されて美容効果を与える美容的に活
性な成分を含有することができる、通常美容用の組成物
である。本組成物において使用することができる通常の
美容的に活性な物質には、以下のものが含まれる：日焼
け止め剤、浸透促進剤、保湿剤、界面活性剤、柔軟剤、
着色料、コンディショナー、殺菌剤、収斂剤、洗浄剤な
ど。本発明の局所用組成物は、必要であれば、適切な日
焼け止め剤を含有してもよい。本発明により使用するこ
とができる式（Ｉ）の化合物を含有する製剤を処方する
のに、任意の通常の日焼け止め剤を使用することができ
る。

【００９７】式（Ｉ）の化合物を含有するこれらの局所
用組成物は、局所用組成物を調製するときに普通使用さ
れる任意の通常の賦形剤及び添加剤を含有してよい。本
発明のこれらの美容用組成物を調製するのに使用するこ
とができる通常の添加剤又は賦形剤には、保存料、増粘
剤、香料などがある。更に、ブチル化ヒドロキシアニソ
ール（ＢＨＡ）、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸
プロピル、クエン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン（Ｂ
ＨＴ）、エトキシキン、トコフェロールなどのような通
常の抗酸化剤をこれらの組成物に組み込むことができ
る。これらの局所用組成物は、これらの組成物に一般に
使用される局所投与用の通常の許容しうる担体を含有し
てよい。これらの組成物は、一般に使用されるような、
増粘剤、湿潤剤、乳化剤及び粘度安定化剤を含有してよ
い。更に、これらの組成物は、美容用組成物を調製する
際に通常使用される香味料、着色料、及び香料を含有し
てよい。

【００９８】式（Ｉ）の化合物を含有する局所用組成物
は、皮膚に塗布することができ、好適には１日１回皮膚
に塗布される。弾力線維症を一変して皮膚を滑らかで若
い外見にするために、本局所用組成物は、好適には６ケ
月間塗布すべきである。その後、式（Ｉ）の化合物を含
有する組成物は、若く滑らかな皮膚の効果を維持するた
めに継続的に塗布すればよい。これらの製剤は、処方す
る医師により決定される患者の必要により適用すること
ができる。少なくとも、患者への本組成物の適用に関す
る詳しい投与法は、典型的には、個人の年齢、体重及び
皮膚の状態に依存する。

【００９９】日焼けした皮膚の光損傷を回復させるため
の式（Ｉ）の化合物の有用な活性は、以下のように証明
することができる：

【０１００】式（Ｉ）の化合物によるヌードマウス（ha
irless mice)のＵＶＢ誘発皮膚損傷の修復ヌードマウス
（メス、ＨＲＳ／Ｊ種、（Jackson Labs）、実験開始時
で５〜７週齢）を黄色照明下に飼育し、マウスの上方約
２０cmに配置した８個のウェスティングハウスサンラン
プ（Westinghouse Sunlamps)（ＦＳ７２Ｔ１２ＨＯ、３
１３nmでピーク照射）の列により週に３回照射した。Ｕ
ＶＢ出力は、ＳＥＥ２４０検出器を使用して、インター
ナショナル・ライト・リサーチ・ラジオメーター（Inte
rnational Light Research Radiometer)、モデルＩＬ１
７００で測定した。この設定で、ランプの出力は約３．
５mW/cm²であり、０．０６J/cm² の暴露時間は約１７秒
であった；１MED は約０．０３J/cm² である。正確な線
量は、ＩＬ８４４Ａフォトセラピー・エクスポージャー
・コントロール（Phototherapy Exposure Control)によ
り得た。１日線量は、約４J/cm² の合計線量まで累積す
るまで、２週間に０．０３J/cm² 、２週間に０．０６J/
cm² 及びそれ以後０．０８J/cm² であった。皮膚損傷の
修復を行うために、ＵＶＢ照射を中止して、マウスを約
８群に分け、週に３回エタノールに溶解した種々の濃度
のビタミンＤ類似体により処理した。全ての投薬は黄色
照明下で行った。アセトン単独で処理した対照群を含め
た。背側皮膚の２cm細片を、照射（及び処理）領域の中
央を縦方向にとった。エラスチン線維をルナ（Luna's）
のアルデヒドフクシンにより染色し、コラーゲンをファ
ン・ギーソン（Van Gieson）により染色した。このモデ
ルにおいて、修復は、圧縮したエラスチンの層への表皮
から下に伸長する正常化した真皮の出現により定義され
る。修復の程度は、このゾーンの幅により反映される。
これらの検討において、このゾーンの幅は相当変化する
ため、画像解析により組織切片の標準的長さでこのゾー
ンの面積を測定した。化合物は３用量で試験して、概算
のＥＤ₅₀を計算した。

【０１０１】結果は表VIに示されている。

【０１０２】

【表６】

【０１０３】担体の対照に対して＊：Ｐ＜０．０５、＊
＊：Ｐ＜０．０１、＊＊＊：Ｐ＜０．００１。化合物Ａ
は、１，２５−ジヒドロキシ−１６，２３Ｅ−ジエン−
２６，２７−ヘキサフルオロ−２０−エピ−コレカルシ
フェロールである。

【０１０４】

【実施例】以下の実施例は、本発明を更に説明するため
に提供されるものであり、本発明を何ら限定するもので
はない。

【０１０５】実施例１：ジクロロメタン７５mlに溶解し
た〔１Ｒ−〔１α（Ｓ^*)，３ａα，４β，７ａβ〕〕オ
クタヒドロ−４−ヒドロキシ−β，７ａ−ジメチル−１
Ｈ−インデン−１−エタノール１４．０６ｇ（２５mmol
e)の溶液に、磁気的に撹拌しながらアルゴン雰囲気下、
無水酢酸４７ml（３３．８ｇ、３３１mmole)、次いでピ
リジン５３．５ml及びジメチルアミノピリジン１．０ｇ
を加えた。３．５時間後、メタノール２５mlを加え、１
５分後、反応混合物を１M リン酸溶液７５０ml中に注加
し、ジクロロメタン４００mlを加えた。二相を分離し、
水相をジクロロメタン５００mlで２回以上抽出した。有
機相を水２５０ml、１M 重曹水７５０mlで順次洗浄し、
Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、濃縮して、〔１Ｒ−
〔１α（Ｓ^*)，３ａα，４β，７ａβ〕〕−４−（アセ
チルオキシ）オクタヒドロ−β，７ａ−ジメチル−１Ｈ
−インデン−１−エタノール酢酸エステル１９．８５ｇ
（定量的収率）を白色固体として得た。

【０１０６】実施例２：メタノール２００mlに溶解した
〔１Ｒ−〔１α（Ｓ^*)，３ａα，４β，７ａβ〕〕−４
−（アセチルオキシ）オクタヒドロ−β，７ａ−ジメチ
ル−１Ｈ−インデン−１−エタノール酢酸エステル２
０．８１ｇ（２０．６mmole)の溶液に、磁気的に撹拌し
ながらアルゴン雰囲気下、炭酸ナトリウム８．１８ｇ
（７７．２mmole)を加えた。この懸濁液を１６時間撹拌
し、次いでロータリエバポレーターを用いてメタノール
の大部分を減圧下に留去した。濃縮物を水３００mlとエ
ーテル２５０mlとの間に分配した。水相をエーテル２５
０mlで３回以上抽出し、エーテル相を併せて水３００ml
で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、濃縮して、
粗生成物１８．０２ｇを得た。中圧ＬＣ（Waters 500）
によるクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチ
ル（２：１）で溶出して、加水分解されていないジアセ
テート１．４２ｇ及び〔１Ｒ−〔１α（Ｓ^*)，３ａα，
４β，７ａβ〕〕−４−（アセチルオキシ）オクタヒド
ロ−β，７ａ−ジメチル−１Ｈ−インデン−１−エタノ
ール１６．０８ｇ（収率９０％）を無色の油状物質とし
て得た。

【０１０７】実施例３：磁気撹拌装置、温度計、及び滴
下漏斗を備えた２リットルの３頚フラスコに、アルゴン
雰囲気下、ジクロロメタン５０mlに溶解した塩化オキサ
リル６．６２ml（７５．８mmole)の溶液を充填した。こ
のフラスコをドライアイス−アセトン浴で−６５^o に冷
却し；次いで、ジクロロメタン１２５mlに溶解したジメ
チルスルホキシド１０．７ml（１５１mmole)の溶液を、
−６２℃〜−６３℃の温度に維持しながら、２０分間か
けて速やかに滴下した。滴下終了後、更に５分間反応混
合物を撹拌した；次いで、（４Åモレキュラーシーブで
乾燥した）ジクロロメタン２００mlに溶解した〔１Ｒ−
〔１α（Ｓ^*)，３ａα，４β，７ａβ〕〕−４−（アセ
チルオキシ）オクタヒドロ−β，７ａ−ジメチル−１Ｈ
−インデン−１−エタノール１６．０ｇの溶液を、−６
５℃の温度を維持しながら、２０分間で滴下した。滴下
の間に、沈殿物が生成した。更に２０分間−７０℃に保
持した後、無水ジクロロメタン７５mlに溶解したトリエ
チルアミン４２．１ml（３０２mmole)の溶液を１５分か
けて加えた。この懸濁液を４５分間撹拌し、冷却浴を除
去して、反応混合物を室温まで昇温させた（１．５時
間）。ロータリエバポレーターを用いて減圧下にジクロ
ロメタンの大部分を留去し（室温浴）、残渣に水５００
ml及びエーテル７５０mlを加えて平衡させた。水相をエ
ーテル７５０mlで３回抽出し、エーテル相を水５００ml
で向流的に洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥、濾過、減圧下
濃縮後、粗生成物１５．３６ｇを得た。溶出液としてヘ
キサン−酢酸エチル（４：１）を用いたシリカゲルの中
圧クロマトグラフィーに付し、〔１Ｒ−〔１α（Ｓ^*)，
３ａα，４β，７ａβ〕〕−４−（アセチルオキシ）オ
クタヒドロ−α，７ａ−ジメチル−１Ｈ−インデン−１
−アセトアルデヒド１４．９５ｇ（９４％収率）を無色
の油状物質として得た。

【０１０８】実施例４：エーテル１０mlに溶解した〔１
Ｒ−〔１α（Ｓ^*)３ａα，４β，７ａβ〕〕−４−（ア
セチルオキシ）オクタヒドロ−α，７ａ−ジメチル−１
Ｈ−インデン−１−アセトアルデヒド２．０ｇ（７．９
５mmole)の溶液に、磁気的に撹拌しながらアルゴン雰囲
気下、１０％パラジウム炭素１００mgを加えた。室温で
２０分経過後、この懸濁液を濾過した。濾液を減圧下に
濃縮し、残渣にベンザルアセトン１．４０ｇ（９．５mm
ole)及び１０％パラジウム炭素２００mgを加えた。この
フラスコを真空にすることによって懸濁液を脱気し、ア
ルゴンで再充填した。次いで、フラスコの一部を２３０
℃の油浴に３０分間浸した。冷却後、フラスコの内容物
をシリカゲル１００ｇを用いたフラッシュクロマトグラ
フィーに付し、Δ^17E 、Δ^17Z 、Δ¹⁶、及びΔ²⁰のイン
デンオレフィンの平衡混合物（それぞれ、６５：４：２
７：４の割合で存在する）から、より極性の高いベンザ
ルアセトン及びその還元生成物（ベンジルアセトン）を
除去した。硝酸銀を含浸したシリカゲルカラム（２回）
を用いた中圧クロマトグラフィーに付し、極性の低いオ
レフィン類（溶出の順にΔ^17Z 、Δ¹⁶、そしてΔ²⁰）か
ら所望の生成物（Δ^17E)を分離した。次に、硝酸銀の１
０％アセトニトリル溶液を噴霧し、使用前に乾燥したｔ
ｌｃプレートによって精製を行った。かくして、総計９
７６mg（収率５５％）の〔３ａＲ−（１Ｅ，３ａα，４
β，７ａβ）〕−１−エチリデンオクタヒドロ−７ａ−
メチル−１Ｈ−インデン−４−オール酢酸エステルを、
無色の油状物質として得た。より極性の高いオレフィン
混合物（４２０mg、収率２４％）は、次のアルデヒド分
解反応に加えることによって好都合に再平衡を行わせ
た。

【０１０９】実施例５： 〔３ａＳ−〔３（１Ｒ^* ，２Ｒ^* Ｓ^* ，３ａβ，７β，
７ａα）〕〕−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒ
ドロ−３−〔２−ヒドロキシ−１−メチル−４−（トリ
メチルシリル）−３−ブチニル〕−３ａ−メチル−１Ｈ
−インデンー ７−オール酢酸エステル 撹拌装置、滴下漏斗、温度計及びアルゴン導入管を備え
た２リットルの３頚フラスコを炎で乾燥した後、〔３ａ
Ｒ−（１Ｅ，３ａα，４β，７ａβ）〕−１−エチリデ
ンオクタヒドロ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−４−
オール酢酸エステル２２．３ｇ（１００mmole)及び無水
ジクロロメタン３００mlを入れた。この溶液を、アセト
ン浴で、所要のドライアイスを加えることによって−２
０℃に冷却した。この点で、試薬を増量しながら加え
た。最初に、ジメチルアルミニウムクロリドの１M ヘキ
サン溶液２００ml（２００mmole)を５分間で急速に滴下
し、次いで、１０分後、無水ジクロロメタンで２６０ml
に希釈した３−トリメチルシリルプロピナール５５．５
ｇ（５００mmole)の溶液５０mlを１時間かけて徐々に滴
下した。この方法で、速やかに加えるジメチルアルミニ
ウムクロリドの１M ヘキサン溶液１００ml（１００mmol
e)、次いで１時間かけて徐々に加える３−トリメチルシ
リルプロピナールの溶液５０mlを用い、試薬の添加を４
回以上繰り返した。最終の添加後、ＴＬＣ（ＣＨ₂ Ｃｌ
₂ −Ｅｔ₂ Ｏ、９８：２）によって、原料オレフィンの
消失を確かめ、約５００ｇの氷を加えた２０％ロッシェ
ル塩溶液２リットルに激しく撹拌しながら、反応混合物
を注加した（最終温度は２０℃であった）。この混合物
に４N 水酸化ナトリウム溶液２５mlを加えてアルカリ性
にし、エーテル１リットルを加えた。二相を分離し、エ
ーテル相を食塩水５００ｍｌで洗浄した。水相を向流的
にエーテル１．５リットルで２回抽出し、Ｎａ_２ ＳＯ
₄ で乾燥、濾過、減圧下に濃縮後、油状物質７８ｇを得
た。シリカゲルによる中圧クロマトグラフィーは、副生
成物の４−トリメチルシリル−３−ブチン−２−オール
からの生成物の分離が困難であり複雑であった。次に、
クロマトグラフィーの画分から４−トリメチルシリル−
３−ブチン−２−オールを除くために、その揮発性を利
用した。かくして、より極性の高い純粋な多量の異性体
２５．５４ｇ 多量と少量の異性体の８７：１３混合物
（ＮＭＲによって算出）２．０７ｇ、及び少量の純粋な
異性体０．５３ｇを得た。生成物の総収率は７９％（多
量の異性体の収率は７７％）であった。

【０１１０】多量の異性体、〔３ａＳ−〔３（１Ｒ^* ，
２Ｓ^* ，３ａβ，７β，７ａα）〕〕−３ａ，４，５，
６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３−〔２−ヒドロキシ−
１−メチル−４−（トリメチルシリル）−３−ブチニ
ル〕−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−７−オール酢酸
エステルの分析サンプルは、酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶して融点６６℃〜６７℃の白色固体として得た。

【０１１１】少量の異性体、〔３ａＳ−〔３（１Ｒ^* ，
２Ｒ^* ，３ａβ，７β，７ａα）〕−３ａ，４，５，
６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３−〔２−ヒドロキシ−
１−メチル−４−（トリメチルシリル）−３−ブチニ
ル〕−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−７−オール酢酸
エステルの分析サンプルは、無色の油状物質として得
た。

【０１１２】実施例６：無水ジクロロメタン３００ml及
び無水ピリジン２３．３mlに溶解した〔３ａＳ−〔３
（１Ｒ^* ，２Ｓ^* ，３ａβ，７β，７ａα）〕−３ａ，
４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３−〔２−ヒド
ロキシ−１−メチル−４−（トリメチルシリル）−３−
ブチニル〕−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−７−オー
ル酢酸エステル２４．２ｇ（６９mmole)の溶液に、磁気
的に撹拌しながら、フェニル クロロ−チオノホルマー
ト２５．０ｇ（１４５mmole)を加えた。黄褐色に着色し
た。反応混合物を３時間撹拌した後、メタノール１０ml
を加え、１５分後、エーテル１リットルを含む分液漏斗
に移した。エーテル相を、順次、１M リン酸溶液２×２
５０ml、水５００ml、次いで１M 重曹水５００mlで洗浄
した。水相を向流的にエーテル５００mlで抽出した。エ
ーテル相を併せ、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、濾過して減圧
下に濃縮し、粗生成物４７ｇを得た。シリカゲル５００
ｇを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、チオ
ノ炭酸エステル３３．４ｇ（定量的収率）を得た。

【０１１３】撹拌装置、滴下漏斗、温度計、及びアルゴ
ン導入管を備えた２リットルの３頚フラスコに、トルエ
ン５００mlに溶解した上記のチオノ炭酸エステル３３．
４ｇ（６９mmole)を入れ、５分間に水素化トリ−ｎ−ブ
チルスズ１３５ml（５００mmole)、次いで１５分間にト
リエチルボラン２７６ml（２７６mmole)を速やかに滴下
した。１．３時間後、更に水素化トリ−ｎ−ブチルスズ
１５ml（５６mmole)を加えた。５０分後、反応混合物を
１０％重曹水５００ml中に注加し、エーテル５００mlを
加えた。水相をエーテル５００mlで２回抽出した。エー
テル相を向流的に水２５０mlで３回洗浄し；Ｎａ₂ ＳＯ
₄ で乾燥後、濾過して減圧下に濃縮し、粗生成物を得、
シリカゲル５００ｇによるフラッシュクロマトグラフィ
ーに付した。ジクロロメタン溶液として画分に含まれる
生成物を１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄して、反応中
に形成されたフェノールを除去した。中圧クロマトグラ
フィーを数回行って副生成物を除去し、純粋な〔３ａＳ
−〔３（１Ｓ^* ，３ａβ，７β，７ａα）〕〕−３ａ，
４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３−〔１−メチ
ル−４−（トリメチルシリル）−３−ブチニル〕−３ａ
−メチル−１Ｈ−インデン−７−オール酢酸エステル１
６．１３ｇ（７０％）を得た。

【０１１４】実施例７： 〔３ａＳ−〔１（Ｓ^*)，３ａβ，７β，７ａα〕〕−３
ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３−〔１−
メチル−３−ブチニル〕−３ａ−メチル−１Ｈ−インデ
ン−７−オール エタノール５０mlに溶解した〔３ａＳ−〔１Ｓ^* ，３ａ
β，７β，７ａα〕〕−３ａ，４，５，６，７，７ａ−
ヘキサヒドロ−３−〔１−メチル−４−（トリメチルシ
リル）−３−ブチニル〕−３ａ−メチル−１Ｈ−インデ
ン−７−オール酢酸エステル５．０１ｇ（１５mmole)の
溶液に、２N 水酸化ナトリウム溶液３０ml（６０mmole)
を加え、８０℃に４時間加熱した。次いで、水−食塩水
（１：１）５００mlで希釈し、酢酸エチルで徹底的に抽
出した。抽出液を併せ、水及び食塩水で順次洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固した。粗生成物をヘキ
サン−酢酸エチル（４：１）を用いたフラッシュクロマ
トグラフィーに付して精製し、標題化合物３．１４ｇ
（９５．４％）を得た。

【０１１５】実施例８： 〔３ａＳ−〔１（Ｓ^*)，３ａβ，７β，７ａα〕〕−３
ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３−〔１−
メチル−３−ブチニル〕−３ａ−メチル−７−〔（トリ
メチルシリル）オキシ〕−１Ｈ−インデン 無水ジクロロメタン３０mlに溶解した〔３ａＳ−〔１
（Ｓ^*)，３ａβ，７β，７ａα〕〕−３ａ，４，５，
６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３−〔１−メチル−３−
ブチニル〕−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−７−オー
ル３．１４ｇ（１４．４mmole)の溶液に、１−（トリメ
チルシリル）イミダゾール４．２２ml（２８．８mmole)
を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、
砕氷を加えて反応を停止して、１５分間撹拌した。水及
び食塩水で希釈した後、ヘキサンで徹底的に抽出した。
抽出液を併せ、水及び食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥して濃縮乾固した。粗生成物をヘキサン−ジ
クロロメタン（４０：１）を用いたフラッシュクロマト
グラフィーにより精製し、標題化合物３．５５ｇ（８５
％）を得た。

【０１１６】実施例９： 〔１（Ｓ^*)，３ａＲ−（３ａα，４β，７ａβ）〕−３
ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１，
５−ジメチル−５−ヒドロキシ−３−ヘキシニル）−７
ａ−メチル−４−〔（トリメチルシリル）オキシ〕−３
Ｈ−インデン 無水エーテル１５mlに溶解した〔３ａＳ−〔１（Ｓ^*)，
３ａβ，７β，７ａα〕〕−３ａ，４，５，６，７，７
ａ−ヘキサヒドロ−３−〔１−メチル−３−ブチニル〕
−３ａ−メチル−７−〔（トリメチルシリル）オキシ〕
−１Ｈ−インデン６１２mg（２．１０mmole)の溶液に、
−７８℃でアルゴン雰囲気下、ｎ−ブチルリチウムの
１．６M ヘキサン溶液１．６ml（２．５２mmole)を加え
た。−７８℃で１時間撹拌した後、無水アセトン１．５
ml（２１mmole)を加えて撹拌を１時間続けた。水−食塩
水（１：１）で反応を停止し、酢酸エチルで徹底的に抽
出した。抽出液を併せて水及び食塩水で順次洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固した。ヘキサン−酢酸
エチル（９：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィ
ーに付して分離し、原料１６６mg（２７％）を回収し、
標題化合物５２１mg（７１％）を得た。

【０１１７】実施例１０： 〔１（Ｓ^*)，３ａＲ−（３ａα，４β，７ａβ）〕−３
ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１，
５−ジメチル−５−ヒドロキシ−３−ヘキシニル）−７
ａ−メチル−３Ｈ−インデン−４−オール 無水テトラヒドロフラン１０mlに溶解した〔１（Ｓ^*)，
３ａＲ−（３ａα，４β，７ａβ）〕−３ａ，４，５，
６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１，５−ジメチル
−５−ヒドロキシ−３−ヘキシニル）−７ａ−メチル−
４−〔（トリメチルシリル）オキシ〕−３Ｈ−インデン
５２１mg（１．５０mmole)の溶液を撹拌しながら、１M
テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液３ml（３mmol
e)を加えた。この混合物を室温で１．５時間撹拌し、次
いで水及び食塩水で希釈し、酢酸エチルで徹底的に抽出
した。抽出液を併せ、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥して濃縮乾固した。粗生成物は結晶であ
り、ヘキサンから再結晶して融点１１５℃〜１１６℃の
標題化合物３６０mg（８７％）を得た。

【０１１８】実施例１１： 〔１（Ｓ^*)，３ａＲ−（３ａα，７ａβ）〕−３，３
ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１，５−
ジメチル−５−ヒドロキシ−３−ヘキシニル）−７ａ−
メチル−４Ｈ−インデン−４−オン 無水ジクロロメタン７mlに溶解した〔１（Ｓ^*)，３ａＲ
−（３ａα，４β，７ａβ）〕−３ａ，４，５，６，
７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１，５−ジメチル−５
−ヒドロキシ−３−ヘキシニル）−７ａ−メチル−３Ｈ
−インデン−４−オール２４０mg（０．８６８mmole)の
溶液に、ピリジニウムジクロマート９８０mg（２．６mm
ole)を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、次い
で更にピリジニウムジクロマート５００mg（１．３３mm
ole)を加え、撹拌を２．２５時間続けた。エーテル３０
mlを加えて１５分間撹拌した後、セライトを助剤として
濾過し、セライト助剤を酢酸エチル３×５０mlで洗浄し
た。濾液を併せ、順次、１NのＨＣｌ２０ml、水、２N
重炭酸カリウム溶液４０ml、そして水と食塩水の１：１
混液で洗浄した。水相を、酢酸エチル２×１００mlで再
抽出した。有機相を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥して濃
縮乾固した。ヘキサン−酢酸エチル（２：１）を用いた
フラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製
し、標題化合物２１４mg（８９％）を得た。

【０１１９】実施例１２： 〔１（Ｓ^*)，３ａＲ−（３ａα，７ａβ）〕−３，３
ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１，５−
ジメチル−５−〔（トリメチルシリル）オキシ〕−３−
ヘキシニル）−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オ
ン 無水ジクロロメタン７mlに溶解した〔１（Ｓ^*)，３ａＲ
−（３ａα，７ａβ）〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ
−ヘキサヒドロ−１−（１，５−ジメチル−５−ヒドロ
キシ−３−ヘキシニル）−７ａ−メチル−４Ｈ−インデ
ン−４−オン２１４mg（０．７８mmole)の溶液に、１−
（トリメチルシリル）イミダゾール７５０mg（４．７mm
ole)を加えた。この混合物を、アルゴン雰囲気下、室温
で１７時間撹拌した後、水５mlを加えて反応を停止し、
２０分間撹拌してから酢酸エチル３×１００mlで抽出し
た。抽出液を併せ、水と食塩水の混液５×５０mlで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固した。ヘキサン
−酢酸エチル（１２：１）を用いたフラッシュクロマト
グラフィーによって粗生成物を精製し、標題化合物２５
５mg（９４％）を得た。

【０１２０】実施例１３： １，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−２
０−エピ−コレカルシフェロール 無水テトラヒドロフラン７mlに溶解した既知化合物、
〔３Ｓ−（１Ｚ，３α，５β）〕−〔２−〔３，５−ビ
ス〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オ
キシ〕−２−メチレンシクロヘキシリデン〕エチル〕ジ
フェニルホスフィンオキシド７３０mg（１．２５mmole)
の溶液に撹拌しながら、−７８℃でアルゴン雰囲気下、
ｎ−ブチルリチウムの１．６M ヘキサン溶液０．７８ml
（１．２５mmole)を滴下した。５分間撹拌した後、得ら
れた赤色の溶液に、無水テトラヒドロフラン４．５mlに
溶解した〔１（Ｓ^*)，３ａＲ−（３ａα，７ａβ）〕−
３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−
（１，５−ジメチル−５−〔（トリメチルシリル）オキ
シ〕−３−ヘキシニル）−７ａ−メチル−４Ｈ−インデ
ン−４−オン２５５mg（０．７３６mmole)の溶液を１０
分かけて滴下し、反応混合物を−７８℃で９０分間撹拌
した。次いで、２N ロッシェル塩溶液と２N 重炭酸カリ
ウム溶液の１：１混液１０mlを加えて反応を停止し、室
温まで昇温させた。更にロッシェル塩／重炭酸カリウム
の溶液３０mlを加え、反応混合物を酢酸エチル３×１０
０mlで抽出した。抽出液を食塩水で３回洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥して濃縮乾固した。ヘキサン−酢酸エチ
ル（４０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィー
によって粗生成物を精製し、トリシリル化された中間体
４６７mg（８９％）を得た。無水テトラヒドロフラン
４．５mlに溶解したトリシリル化された中間体４６７mg
の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドの１M
テトラヒドロフラン溶液７ml（７mmole)を加え、アルゴ
ン雰囲気下、この混合物を室温で１７時間撹拌した。次
いで、水５mlを加えて反応を停止し、２０分間撹拌し
た。その後、減圧下にテトラヒドロフランを留去し、残
渣を水で希釈して酢酸エチル３×１００mlで抽出した。
抽出液を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
して濃縮乾固した。ヘキサン−酢酸エチル（１：５）を
用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物
を精製し、結晶性の標題化合物２５０mg（８３％）を得
た。テトラヒドロフラン１．５ml溶液にギ酸メチル７ml
を加えて再結晶し、融点１４８℃〜１４９℃の結晶を得
た。

【０１２１】実施例１４： 〔１（Ｓ^*)，３ａＲ−（３ａα，４β，７ａβ）〕−３
ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１，
５−ジメチル−５−ヒドロキシ−３Ｚ−ヘキセニル）−
７ａ−メチル−３Ｈ−インデン−４−オール 〔１（Ｓ^*)，３ａＲ−（３ａα，４β，７ａβ）〕−３
ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１，
５−ジメチル−５−ヒドロキシ−３Ｚ−ヘキシニル）−
７ａ−メチル−３Ｈ−インデン−４−オール１．０２ｇ
（３．６mmole)、酢酸エチル１３．５ml、ヘキサン３４
ml、無水エタノール１．３ml、キノリン０．０６７ml及
びリンドラー触媒２２５mgの混合物を、室温で３．５時
間水素化した。反応混合物を、セライトを助剤として濾
過し、次いで助剤を酢酸エチルで洗浄した。濾液を併
せ、１N のＨＣｌ、水、２N 重炭酸カリウム溶液、水そ
して食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃
縮乾固した。シリカゲルの分取用ＨＰＬＣにより、粗生
成物をヘキサン−酢酸エチル（３：２）で溶出して精製
し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ −ヘキサンから再結晶して融点８８℃
〜９０℃を有する標題化合物９５４mg（９２．６％）を
得た。

【０１２２】実施例１５： １（Ｓ^*)，３ａＲ−（３ａα，４β，７ａβ）〕−３
ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１，
５−ジメチル−５−ヒドロキシヘキサニル）−７ａ−メ
チル−３Ｈ−インデン−４−オール 無水ジクロロメタン３５mlに溶解した〔１（Ｓ^*)，３ａ
Ｒ−（３ａα，４β，７ａβ）〕−３ａ，４，５，６，
７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１，５−ジメチル−５
−ヒドロキシ−３Ｚ−ヘキセニル）−７ａ−メチル−３
Ｈ−インデン−４−オール６０１mg（２．１６mmole)の
溶液に、〔１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタ
ン〕（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム・テトラ
ヒドロボラート１２０mg及び水銀１滴を加え、パール装
置を使用して室温で５０p.s.i.の圧力下に、１．２５時
間水素化した。ＴＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル、３：
２）は反応の完結を示した。セライトを助剤として用
い、反応混合物を濾過し、助剤を酢酸エチルで洗浄し
た。濾液を併せて濃縮乾固した。精製は、ヘキサン−酢
酸エチル（３：２）を用いたフラッシュクロマトグラフ
ィー、次いで、シリカゲルカラムを用いた分取用ＨＰＬ
Ｃにより、流速１００ml/minのヘキサン−酢酸エチル
（３：２）で溶出して行い、結晶性の標題化合物５５０
mg（９１％）を得た。

【０１２３】実施例１６： 〔１（Ｓ^*)，３ａＲ−（３ａα，７ａβ）〕−３，３
ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１，５−
ジメチル−５−ヒドロキシヘキサニル）−７ａ−メチル
−４−インデン−４−オン 無水ジクロロメタン７mlに溶解した〔１（Ｓ^*)，３ａＲ
−（３ａα，４β，７ａβ）〕−３ａ，４，５，６，
７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１，５−ジメチル−５
−ヒドロキシヘキサニル）−７ａ−メチル−３Ｈ−イン
デン−４−オール２７０mg（０．９６３mmole)の溶液
に、ピリジニウムジクロマート１．５８ｇ（４．２mmol
e)を加え、反応混合物を室温で４．７５時間撹拌した。
次いで、エーテル２５mlで希釈し、更に１５分間撹拌し
てから、セライトを助剤として用い濾過した。この助剤
をエーテル３×５０mlで洗浄した。濾液を併せ、２N 重
炭酸カリウム溶液４０ml及び水−食塩水の混液で洗浄
し、水相を酢酸エチル２×９０mlで抽出した。有機相を
併せ、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固した。ヘキサ
ン−酢酸エチル（２：１）を用いたフラッシュクロマト
グラフィーによって粗生成物を精製し、標題化合物２５
４mg（９２．６％）を得た。

【０１２４】実施例１７： 〔１（Ｓ^*)，３ａＲ−（３ａα，７ａβ）〕−３，３
ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１，５−
ジメチル−５−〔（トリメチルシリル）オキシ〕ヘキサ
ニル）−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オン 無水ジクロロメタン６mlに溶解した〔１（Ｓ^*)，３ａＲ
−（３ａα，７ａβ）〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ
−ヘキサヒドロ−１−（１，５−ジメチル−５−ヒドロ
キシヘキサニル）−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４
−オン２５４mg（０．９１２mmole)の溶液に、１−（ト
リメチルシリル）イミダゾール０．８ml(5.45mmole)を
加え、アルゴン雰囲気下、反応混合物を室温で４．２５
時間撹拌した。次いで、水５mlを加えて反応を停止して
２０分間撹拌し、酢酸エチル３×９０mlで抽出した。抽
出液を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
て濃縮乾固した。ヘキサン−酢酸エチル（１２：１）を
用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物
を精製し、標題化合物３０８mg（９６％）を得た。

【０１２５】実施例１８： １，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２０−エピ−コ
レカルシフェロール 無水テトラヒドロフラン９mlに溶解した〔３Ｓ−（１
Ｚ，３α，５β）〕−〔２−〔３，５−ビス〔〔（１，
１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕−２−
メチレンシクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェニルホス
フィンオキシド８５０mg（１．４６mmole)の溶液に、撹
拌しながらアルゴン雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリ
チウムの１．６M ヘキサン溶液０．９１ml（１．４６mm
ole)を滴下した。５分間撹拌した後、かくして得られた
赤色溶液に、無水テトラヒドロフラン４．５mlに溶解し
た〔１（Ｓ^*)，３ａＲ−（３ａα，７ａβ）〕−３，３
ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１，５−
ジメチル−５−〔（トリメチルシリル）オキシ〕ヘキサ
ニル）−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オン３０
８mg（０．８７８mmole)の溶液を１０分間かけて滴下し
た。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、２N ロ
ッシェル塩溶液と２N 重炭酸カリウム溶液の１：１混液
１０mlを加え、室温まで昇温させて反応を停止した。ロ
ッシェル塩／重炭酸カリウムの溶液３０mlを添加後、反
応混合物を酢酸エチル３×１００mlで抽出した。抽出液
を併せ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃
縮乾固した。ヘキサン−酢酸エチル（５０：１）を用い
たフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製
し、シリル化された中間体５４１mgを得た。この中間体
を無水テトラヒドロフラン５mlに溶解した溶液に、テト
ラブチルアンモニウムフルオリドの１M テトラヒドロフ
ラン溶液５．５ml（５．５mmole)を加え、アルゴン雰囲
気下、室温で２３時間撹拌した。反応混合物に水５mlを
加えて２０分間撹拌し、反応を停止した。食塩水２５ml
を加えた後、酢酸エチル３×１００mlで抽出した。抽出
液を併せ、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥して濃縮乾固した。ヘキサン−酢酸エチル（１：９）
を用いたフラッシュクロマトグラフィー、次いで、溶出
液として酢酸エチルを用いたＨＰＬＣ（シリカゲルカラ
ム）によって粗生成物を精製し、ギ酸メチルから再結晶
して融点１２４℃〜１２５℃を有する結晶性の標題化合
物２９６mg（８１％）を得た。

【０１２６】実施例１９： 〔３ａＲ−〔１（Ｓ^*)，３ａα，４β，７ａβ〕〕−
３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メ
チル−１−〔６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキ
シ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−３−ヘ
キシニル〕−４−〔（トリメチルシリル）オキシ−３Ｈ
−インデン ガス導入管を備えた１００mlのハート型フラスコに、無
水テトラヒドロフラン２５mlに溶解した〔３ａＳ−〔１
（Ｓ^*)，３ａβ，７β，７ａα〕〕−３ａ，４，５，
６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３−〔１−メチル−３−
ブチニル〕−３ａ−メチル−７−〔（トリメチルシリ
ル）オキシ〕−１Ｈ−インデン１ｇ（３．４４mmole)の
溶液を入れた。−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチ
ウムの１．６M ヘキサン溶液３．２ml（５．１６mmole)
を１０分間かけて滴下し、得られた混合物を３０分間撹
拌した。無水テトラヒドロフラン１０mlを加えた後、こ
の混合物中にヘキサフルオロアセトンを１分間通気し
た。１時間１５分撹拌した後、ＴＬＣは、反応が約７０
％完了したことを示した。この時点で、飽和食塩水２５
mlを加え、次いで室温まで昇温させて反応を停止した
後、ヘキサンで抽出した。有機の抽出液を併せ、食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固した。粗
生成物の精製は、ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）を
用いたフラッシュクロマトグラフィーによって行い、原
料２７０mg（２７％）を回収し、標題化合物１．１５ｇ
（７３％）を得た。

【０１２７】第二の実験において、無水テトラヒドロフ
ラン２０mlに溶解した原料アセチレン１．３８ｇ（４．
７５mmole)の溶液に、−７８℃でアルゴン雰囲気下、ｎ
−ブチルリチウムの１．６M ヘキサン溶液４．５ml
（７．２mmole)を１０分かけて滴下した。３０分間撹拌
した後、ヘキサフルオロアセトンを、遅い速度で、２分
間通気して３０分間撹拌し、更に１分間通気して６０分
間撹拌し、そして最後に３０秒間通気して３０分間撹拌
した。この時点でのＴＬＣは反応の完結を示した。この
実験において、反応は２N ロッシェル塩溶液で停止さ
れ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製はヘキサ
ン−酢酸エチル（１４：１）を用いて行い、標題化合物
１．９７ｇ（９１％）を得た。

【０１２８】実施例２０： 〔３ａＲ−〔１（Ｓ^*)，３ａα，４β，７ａβ〕〕−
３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メ
チル−１−〔６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキ
シ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−３−ヘ
キシニル〕−３Ｈ−インデン−４−オール 無水テトラヒドロフラン２０mlに溶解した〔３ａＲ−
〔１（Ｓ^*)，３ａα，４β，７ａβ〕〕−３，３ａ，
５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−１−
〔６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−メ
チル−５−（トリフルオロメチル）−３−ヘキシニル〕
−４−〔（トリメチルシリル）オキシ〕−３Ｈ−インデ
ン１．１７ｇ（２．５６mmole)の溶液に、テトラブチル
アンモニウムフルオリドの１M テトラヒドロフラン溶液
を加え、アルゴン雰囲気下、３．５時間撹拌した。次い
で、反応混合物を水−食塩水の１：１混液２５０mlで希
釈し、酢酸エチルで徹底的に抽出した。抽出液を水及び
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固し
た。フラッシュクロマトグラフィーで粗生成物の精製を
行い、ヘキサンから再結晶して融点７５℃〜７６℃を有
する標題化合物９４６mg（９６％）を得た。

【０１２９】実施例２１： 〔１（Ｓ^*)，３ａＲ−（３ａα，７ａβ）〕−３，３
ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−
１−〔６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１
−メチル−５−（トリフルオロメチル）−３−ヘキシニ
ル〕−４Ｈ−インデン−４−オン 無水ジクロロメタン１０mlに溶解した〔３ａＲ−〔１
（Ｓ^*)，３ａα，４β，７ａβ〕〕−３，３ａ，５，
６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−１−
〔６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−メ
チル−５−（トリフルオロメチル）−３−ヘキシニル〕
−３Ｈ−インデン−４−オール２８４mg（０．７４mmol
e)の溶液に、ピリジニウムジクロマート２．１５ｇ（５
mmole)を少量づつ加え、反応混合物を室温で５時間撹拌
した。エーテル５０mlを加えて１５分間撹拌した後、反
応混合物をセライトを助剤として濾過し、次いで、助剤
を酢酸エチル３×５０mlで洗浄した。濾液を併せ、順
次、２N のＨＣｌ、水、２N 重炭酸カリウム溶液、水次
いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾
固した。ヘキサン−酢酸エチル（３：１）を用いたフラ
ッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、
結晶性の標題化合物２５９mg（９１％）を得た。

【０１３０】実施例２２： １，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−２
６，２７−ヘキサフルオロ−２０−エピ−コレカルシフ
ェロール 無水テトラヒドロフラン１０mlに溶解した〔３Ｓ−（１
Ｚ，３α，５β）〕−〔２−〔３，５−ビス〔〔（１，
１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕−２−
メチレンシクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェニルホス
フィンオキシド９８７mg（１．６９mmole)の溶液に、撹
拌しながらアルゴン雰囲気下、−７８℃でブチルリチウ
ムの１．６M ヘキサン溶液１．０５ml（１．６９mmole)
を滴下した。１５分間撹拌した後、かくして得られた赤
色溶液に、無水テトラヒドロフラン５mlに溶解した〔１
（Ｓ^*)，３ａＲ−（３ａα，７ａβ）〕−３，３ａ，
５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−１−
〔６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−メ
チル−５−（トリフルオロメチル）−３−ヘキシニル〕
−４Ｈ−インデン−４−オン２５９mg（０．６７７mmol
e)の溶液を滴下し、かくして得られた反応混合物を−７
８℃で１時間撹拌した。次いで、２N ロッシェル塩溶液
を加え、室温まで昇温させることによって反応を停止し
た。飽和食塩水の添加後、酢酸エチルで徹底的に抽出し
た。抽出液を併せ、水及び食塩水で順次洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥して濃縮乾固した。この残渣を、ヘキサ
ン−酢酸エチル（９：１）を用いたフラッシュクロマト
グラフィーによって精製し、中間体のジシリルエーテル
３７０mgを得た。この中間体（３７０mg）を無水テトラ
ヒドロフラン１０mlに溶解した溶液に、テトラブチルア
ンモニウムフルオリドの１M テトラヒドロフラン溶液３
ml（３mmole)を加え、かくして得られた反応混合物を室
温で一夜撹拌した。次いで、水及び食塩水で希釈し、酢
酸エチル４×５０mlで徹底的に抽出した。抽出液を併
せ、水及び食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
して濃縮乾固した。ヘキサン−酢酸エチル（１：４）を
用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物
を精製し、標題化合物２４９mg（７１％）を泡状物質と
して得た。

【０１３１】実施例２３： 〔３ａＲ−〔１（Ｓ^*)，３ａα，４β，７ａβ〕〕−３
ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチ
ル−１−〔６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ
−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−３Ｅ−ヘ
キセニル〕−３Ｈ−インデン−４−オール 無水テトラヒドロフラン１５mlに懸濁した水素化アルミ
ニウムリチウム１６５mg（４．３４mmole)の懸濁液に、
アルゴン雰囲気下に撹拌しながら、最初に固体のナトリ
ウムメトキシド２３５mg（４．３４mmole)を加え、次い
で無水テトラヒドロフラン１０mlに溶解した〔３ａＲ−
〔１（Ｓ^*)，３ａα，４β，７ａβ〕〕−３ａ，４，
５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−１−
〔６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−メ
チル−５−（トリフルオロメチル）−３−ヘキシニル〕
−３Ｈ−インデン−４−オール３３４mg（０．８７mmol
e)の溶液を滴下した。かくして得られた反応混合物を、
還流下（８０℃）に２．５時間加熱し、この時点でＴＬ
Ｃは反応の完結を示した。反応混合物を氷浴で冷却し
て、水１ml及び２N 水酸化ナトリウム溶液１mlを注意し
ながら加えて反応を停止させた。エーテル２０mlを加え
た後、０．５時間撹拌し、硫酸マグネシウム２．２ｇを
加えて０．５時間撹拌し、濾過して濃縮乾固した。ＴＬ
Ｃ的に純粋な結晶性の標題化合物３３５mg（１００％）
を得た。

【０１３２】実施例２４： 〔１（Ｓ^*)，３ａＲ−（３ａα，７ａβ）〕−３，３
ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−
１−〔６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１
−メチル−５−（トリフルオロメチル）−３Ｅ−ヘキセ
ニル〕−４Ｈ−インデン−４−オン 無水ジクロロメタン１０mlに溶解した〔３ａＲ−〔１
（Ｓ^*)，３ａα，４β，７ａβ〕〕−３ａ，４，５，
６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−１−
〔６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−メ
チル−５−（トリフルオロメチル）−３Ｅ−ヘキセニ
ル〕−３Ｈ−インデン−４−オ−ル２５６mg（０．６６
mmole)の溶液に、ピリジニウムジクロマート１．１２ｇ
（３mmole)を少量づつ加え、反応混合物を室温で４時間
撹拌した。エーテル２５mlを加え、１５分間撹拌した
後、反応混合物をセライトを助剤として濾過し、次いで
助剤を酢酸エチル３×２０mlで洗浄した。濾液を併せ、
２N 重炭酸カリウム溶液、水及び食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥して濃縮乾固した。ジクロロメタン−
酢酸エチル（９：１）を用いたフラッシュクロマトグラ
フィーによって粗生成物を精製し、結晶性の標題化合物
２３０mg（９０％）を得た。

【０１３３】実施例２５： 〔１（Ｓ^*)，３ａＲ−（３ａα，７ａβ）〕−３，３
ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−
１−〔６，６，６−トリフルオロ−５−（トリメチルシ
リル）オキシ−１−メチル−５−（トリフルオロメチ
ル）−３Ｅ−ヘキセニル〕−４Ｈ−インデン−４−オン 無水ジクロロメタン８mlに溶解した〔１（Ｓ^*)，３ａＲ
−（３ａα，７ａβ）〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ
−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−ト
リフルオロ−５−ヒドロキシ−１−メチル−５−（トリ
フルオロメチル）−３Ｅ−ヘキセニル〕−４Ｈ−インデ
ン−４−オン２６８mg（０．６９７mmole)の溶液に、室
温で撹拌しながら、１−（トリメチルシリル）イミダゾ
ール０．９２ml（６．２７mmole ）を加え、反応混合物
を室温で一夜撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈
し、ヘキサンで徹底的に抽出した。抽出液を併せ、中性
になるまで水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥して濃縮乾固した。ヘキサン−酢酸エチル（９：１）
を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成
物を精製し、標題化合物３１０mg（９７％）を得た。

【０１３４】実施例２６： １，２５−ジヒドロキシ−１６，２３Ｅ−ジエン−２
６，２７−ヘキサフルオロ−２０−エピ−コレカルシフ
ェロール 無水テトラヒドロフラン１５mlに溶解した〔３Ｓ−（１
Ｚ，３α，５β）〕−〔２−〔３，５−ビス〔〔（１，
１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕−２−
メチレンシクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェニルホス
フィンオキシド７２５mg（１．２４mmole)の溶液に、−
７８℃で撹拌しながらアルゴン雰囲気下、ｎ−ブチルリ
チウムの１．６M ヘキサン溶液０．７８ml（１．２４mm
ole)を加えた。５分間撹拌した後、かくして得られた赤
色溶液に、無水テトラヒドロフラン９mlに溶解した〔１
（Ｓ^*)，３ａＲ−（３ａα，７ａβ）〕−３，３ａ，
５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−１−
〔６，６，６−トリフルオロ−５−（トリメチルシリ
ル）オキシ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）
−３Ｅ−ヘキセニル〕−４Ｈ−インデン−４−オン３０
７mg（０．６７２mmole)の溶液を滴下した。反応混合物
を、−７８℃で２．５時間撹拌した後、水を加えて反応
を停止し、室温まで昇温させた。更に水で希釈した後、
酢酸エチル３×３０mlで抽出した。抽出液を併せ、水及
び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固
した。ヘキサン−酢酸エチル（９：１）を用いたフラッ
シュクロマトグラフィーによって、得られたジシリルエ
ーテル中間体を精製し、純粋な中間体（２５−シリルオ
キシ基は、反応の間に加水分解される）４４９mgを得
た。

【０１３５】この中間体（４４９mg）の無水テトラヒド
ロフラン１０mlに溶解した溶液に、テトラブチルアンモ
ニウムフルオリドの１M テトラヒドロフラン溶液３．６
ml（３．６mmole)を加え、かくして得られた反応混合物
を室温で一夜撹拌した。氷を加えて反応を停止して１５
分間撹拌し、水及び食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を併せて水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し
て濃縮乾固した。ヘキサン−酢酸エチル（１：２）を用
いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を
精製し、標題化合物２９１mg（８３％）を白色泡状物質
として得た。

【０１３６】実施例２７： 〔３ａＲ−〔１（Ｓ^*)，３ａα，４β，７ａβ〕〕−
３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メ
チル−１−〔６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキ
シ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−３Ｚ−
ヘキセニル〕−３Ｈ−インデン−４−オール 〔３ａＲ−〔１（Ｓ^*)，３ａα，４β，７ａβ〕〕−
３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メ
チル−１−〔６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキ
シ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−３−ヘ
キシニル〕−３Ｈ−インデン−４−オール１．６２ｇ
（４．２１mmole)、酢酸エチル１６ml、ヘキサン４０m
l、無水エタノール１．６ml、キノリン０．０８０ml及
びリンドラー触媒３２０mgの混合物を、水素雰囲気下に
７０分間室温で撹拌した。この混合物をセライトを助剤
として濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル３×６０mlで洗
浄した。濾液を２５mlの１N のＨＣｌ、次いで水と食塩
水の混液で４回洗浄した。水相を酢酸エチル２×９０ml
で抽出した。有機相を併せて硫酸ナトリウムで乾燥して
濃縮乾固した。ヘキサン−酢酸エチル（３：１）を流速
１００ml/minで用いたシリカゲルのＨＰＬＣによって粗
生成物を精製し、標題化合物１．５１ｇ（９３％）を白
色固体として得た。

【０１３７】実施例２８： 〔１（Ｓ^*)，３ａＲ−（３ａα，７ａβ）〕−３，３
ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−
１−〔６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１
−メチル−５−（トリフルオロメチル）−３Ｚ−ヘキセ
ニル〕−４Ｈ−インデン−４−オン ジクロロメタン１４mlに溶解した〔３ａＲ−〔１
（Ｓ^*)，３ａα，４β，７ａβ〕〕−３，３ａ，５，
６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−１−
〔６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−メ
チル−５−（トリフルオロメチル）−３Ｚ−ヘキセニ
ル〕−３Ｈ−インデン−４−オール７５０mg（１．９４
mmole)の溶液に、ピリジニウムジクロマート３．６４ｇ
（９．６８mmole)を少量づつ加え、反応混合物を室温で
５時間撹拌した。次いで、この反応混合物にエーテル３
０mlを加え、１５分間撹拌し、セライトを助剤として濾
過し、この助剤をエーテル３×５０mlで洗浄した。濾液
を併せ、２N 重炭酸カリウム溶液５０ml、次いで水と食
塩水の１：１混液で３回洗浄した。水相を酢酸エチル２
×１００mlで抽出した。有機相を併せ、硫酸ナトリウム
で乾燥して濃縮乾固した。ヘキサン−酢酸エチルを用い
たフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精
製し、標題化合物７２０mg（９６．５％）を白色固体と
して得た。

【０１３８】実施例２９： 〔１（Ｓ^*)，３ａＲ−（３ａα，７ａβ）〕−３，３
ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−
１−〔６，６，６−トリフルオロ−５−トリメチルシリ
ルオキシ−１−メチル−５−トリフルオロメチル−３Ｚ
−ヘキセニル〕−４Ｈ−インデン−４−オン 無水ジクロロメタン１３mlに溶解した〔１（Ｓ^*)，３ａ
Ｒ−（３ａα，７ａβ）〕−３，３ａ，５，６，７，７
ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−
トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−メチル−５−トリ
フルオロメチル−３Ｚ−ヘキセニル〕−４Ｈ−インデン
−４−オン７２０mg（１．８７mmole)の溶液に、室温で
撹拌しながら、１−トリメチルシリルイミダゾール１．
８６ml（１２．６８mmole)を加え、アルゴン雰囲気下、
反応混合物を１７時間撹拌した。次いで、水７mlを加え
て１５分間撹拌して反応を停止し、食塩水２０mlを加え
て酢酸エチル３×１００mlで抽出した。抽出液を併せ、
水及び食塩水で５回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して
濃縮乾固した。ヘキサン−酢酸エチル（９：１）を用い
たフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精
製し、無晶形の標題化合物８２５mg（９６．５％）を得
た。

【０１３９】実施例３０： １，２５−ジヒドロキシ−１６，２３Ｚ−ジエン−２
６，２７−ヘキサフルオロ−２０−エピ−コレカルシフ
ェロール 無水テトラヒドロフラン６mlに溶解した〔３Ｓ−（１
Ｚ，３α，５β）〕−〔２−〔３，５−ビス〔〔（１，
１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕−２−
メチレンシクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェニルホス
フィンオキシド５５５mg（０．９５２mmole)の溶液を、
−７８℃で撹拌しながらアルゴン雰囲気下、ｎ−ブチル
リチウムの１．６M ヘキサン溶液０．５９５ml（０．９
５２mmole)を滴下した。５分間撹拌した後、かくして得
られた赤色溶液に、無水テトラヒドロフラン４mlに溶解
した〔１（Ｓ^*)，３ａＲ−（３ａα，７ａβ）〕−３，
３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル
−１−〔６，６，６−トリフルオロ−５−トリメチルシ
リルオキシ−１−メチル−５−トリフルオロメチル−３
Ｚ−ヘキセニル〕−４Ｈ−インデン−４−オン２７０mg
（０．５９１mmole)を１０分間かけて滴下した。反応混
合物を−７８℃で１．７５時間撹拌してから、２N ロッ
シェル塩溶液１０mlを加え、室温まで昇温させて反応を
停止した。次いで、２N ロッシェル塩溶液３０mlを加え
て希釈し、酢酸エチル３×１００mlで抽出した。抽出液
を併せて食塩水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
て濃縮乾固した。ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）を
用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、粗製の
シリル化された中間体を精製し、純粋な中間体３５５mg
を得た。この中間体を無水テトラヒドロフラン４mlに溶
解した溶液に、アルゴン雰囲気下にテトラブチルアンモ
ニウムフルオリドの１M テトラヒドロフラン溶液３．８
ml（３．８mmole)を加え、この反応混合物を室温で１９
時間撹拌した。水５mlを加えて１５分間撹拌して反応を
停止した。食塩水２０mlで希釈した後、酢酸エチル３×
９０mlで抽出した。抽出液を併せて水と食塩水の混液で
４回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固した。
ヘキサン−酢酸エチル（１：３）を用いたフラッシュク
ロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、テトラヒ
ドロフラン−ギ酸メチルから再結晶して融点１２０℃〜
１２２℃を有する結晶性の標題化合物２３７mg（７７
％）を得た。

【０１４０】実施例３１： １，２５−ジヒドロキシ−１６，２３Ｚ−ジエン−２
６，２７−ヘキサフルオロ−２０−エピ−１９−ノル−
コレカルシフェロール 無水テトラヒドロフラン７mlに溶解した〔３Ｒ−（３
α，５β，Ｚ）−〔２−〔３，５−ビス〔〔（１，１−
ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕シクロヘキ
シリデン〕エチル〕ジフェニルホスフィンオキシド７０
０mg（１．２３mmole)の溶液をドライアイス浴で−７８
℃に冷却し、アルゴン雰囲気下、ｎ−ブチルリチウムの
１．６M ヘキサン溶液０．７７ml（１．２３mmole)を加
えて５分間撹拌した。これに、無水テトラヒドロフラン
４mlに溶解した〔１（Ｓ^*)，３ａＲ−（３ａα，７ａ
β）〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−
７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリフルオロ−５−
トリメチルシリルオキシ−１−メチル−５−トリフルオ
ロメチル−３Ｚ−ヘキセニル〕−４Ｈ−インデン−４−
オン２７７mg（０．６０７mmole)の溶液を１０分間かけ
て滴下した。かくして得られた反応混合物を−７８℃で
２時間撹拌し、２N ロッシェル塩溶液１０mlを加えた
後、室温まで昇温させた。２N ロッシェル塩溶液２５ml
を加えて更に希釈した後、酢酸エチル３×１００mlで抽
出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥して濃縮乾固した。残渣を、ヘキサン−酢酸エチル
（１０：１）を用いたシリカゲルカラムのクロマトグラ
フィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（１：３）で溶出
してＡ環の前駆物質を回収し、Ａ環のジシリル化された
標題化合物３２９mgを得た。ジシリル化された標題化合
物３２９mgを無水テトラヒドロフラン２．５mlに溶解し
た溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドの１M
テトラヒドロフラン溶液４．４ml（４．４mmole)を加
え、反応混合物を室温で６５時間撹拌した。次いで、水
１０mlを加えて反応を停止し、１５分間撹拌し、食塩水
２０mlを加えて酢酸エチル３×９０mlで抽出した。有機
相を併せて水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥して濃縮乾固した。最初にヘキサン−酢酸エチル
（１：８）を用いたフラッシュクロマトグラフィー、次
いでシリカゲルカラムによるＨＰＬＣによって粗生成物
を精製し、標題化合物２１０mg（６８％）を白色泡状物
質として得た。

【０１４１】実施例３２： １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６，２３Ｚ−ジ
エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２０−エピ−コレ
カルシフェロール 無水テトラヒドロフラン６mlに溶解した〔３Ｓ−（３
α，５β，Ｚ）〕−２−〔２−〔２−メチレン−３−フ
ルオロ−５−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチル
シリル〕オキシ〕シクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェ
ニルホスフィンオキシド４６０mg（０．９７７mmole)の
溶液に、−７８℃でアルゴン雰囲気下、ｎ−ブチルリチ
ウムの１．６M ヘキサン溶液０．６１ml（０．９７６mm
ole)を滴下した。５分間撹拌した後、無水テトラヒドロ
フラン４mlに溶解した〔１（Ｓ^*)，３ａＲ−（３ａα，
７ａβ）〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒド
ロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリフルオロ−
５−（トリメチルシリル）オキシ−１−メチル−５−
（トリフルオロメチル）−３Ｚ−ヘキセニル〕−４Ｈ−
インデン−４−オン２７７mg（０．６０７mmole)の溶液
を１０分かけて滴下した。次いで、反応混合物を−７８
℃で２時間撹拌した後、２N ロッシェル塩溶液１０mlを
加えて反応を停止し、室温まで昇温させた。２N ロッシ
ェル塩溶液３０mlで更に希釈した後、酢酸エチル３×１
００mlで抽出した。有機相を併せて食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固し、粗製の中間体６３
０mgを得た。ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）を用い
たフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ジシ
リル化された標題化合物２２０mgを得た。（この２５−
シリルエーテルは、この反応処理の間に加水分解され
た）。ジシリル化された中間体２２０mgを無水テトラヒ
ドロフラン４mlに溶解した溶液に、アルゴン雰囲気下、
テトラブチルアンモニウムフルオリドの１M テトラヒド
ロフラン溶液２．５ml（２．５mmole)を加えた後、室温
で１８時間撹拌した。この時点で、水５mlを加えて１５
分間撹拌してから、食塩水２０mlを加え、酢酸エチル３
×９０mlで抽出した。有機相を併せて水及び食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固した。ヘキサ
ン−酢酸エチル（２：１）を用いたフラッシュクロマト
グラフィーによって粗生成物を精製し、標題化合物１７
０mg（５３％）を白色泡状物質として得た。

【０１４２】実施例３３： １α−フルオロ−２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２
３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２０−エピ−
コレカルシフェロール 無水テトラヒドロフラン８mlに溶解した〔３Ｓ−（１
Ｚ，３α，５β）〕−〔２−〔５−〔〔（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕−３−フルオロ
−２−メチレンシクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェニ
ルホスフィンオキシド７４０mg（１．５７mmole)の溶液
に、−７８℃で撹拌しながらアルゴン雰囲気下、ｎ−ブ
チルリチウムの１．６M ヘキサン溶液０．９８ml（１．
５７mmole)を滴下した。５分間撹拌した後、かくして得
られた赤色溶液に、無水テトラヒドロフラン５mlに溶解
した〔３ａＲ−〔１（Ｓ^*)，３ａα，７ａβ〕〕−３，
３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル
−１−〔６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−
１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−３−ヘキシ
ニル〕−４Ｈ−インデン−４−オン２６２mg（０．６８
５mmole)の溶液を１０分かけて滴下した。次いで、反応
混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、２N ロッシェル
塩溶液と２N 重炭酸カリウム溶液の１：１混液１５mlを
加えて反応を停止し、室温まで昇温させた。同じ塩の混
液３０mlを加えた後、酢酸エチル３×１００mlで抽出し
た。有機相を併せて水及び食塩水で３回洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥して濃縮乾固した。ヘキサン−酢酸エチ
ル（５：１）を用いたシリカゲルカラムのフラッシュク
ロマトグラフィーによって残渣を精製し、モノシリル化
された標題化合物２５０mgを得た。シリル中間体２５０
mgを無水テトラヒドロフラン３mlに溶解した溶液に、ア
ルゴン雰囲気下、テトラブチルアンモニウムフルオリド
の１M テトラヒドロフラン溶液２．８ml（２．８mmole)
を加えた後、この反応混合物を室温で１８時間撹拌し
た。水１０mlを加えて１５分間撹拌してから、食塩水２
０mlで希釈し、酢酸エチル３×９０mlで抽出した。有機
相を水及び食塩水で４回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
して濃縮乾固した。ヘキサン−酢酸エチル（２：１）を
用いたシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィ
ー、そしてシリカカラムのＨＰＬＣによって粗生成物を
精製し、無晶形の標題化合物１７５mg（４９％）を得
た。

【０１４３】実施例３４： １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６，２３Ｅ−ジ
エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２０−エピ−コレ
カルシフェロール 無水テトラヒドロフラン５mlに溶解した〔３Ｓ−（１
Ｚ，３α，５β）〕−〔２−〔５−〔〔（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕−３−フルオロ
−２−メチレンシクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェニ
ルホスフィンオキシド３５０mg（０．７４４mmole)の溶
液に、−７８℃で撹拌しながらアルゴン雰囲気下、ｎ−
ブチルリチウムの１．６M ヘキサン溶液０．４６３ml
（０．７４mmole)を滴下した。５分間撹拌した後、かく
して得られた赤色溶液に、無水テトラヒドロフラン４．
５mlに溶解した〔３ａＲ−〔１（Ｓ^* ，３Ｅ），３ａ
α，７ａβ〕〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサ
ヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリフルオ
ロ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−５−
〔（トリメチルシリル）オキシ〕−３−ヘキセニル〕−
４Ｈ−インデン−４−オン２３０mg（０．５０３mmole)
の溶液を１０分かけて滴下した。反応混合物を−７８℃
で２時間撹拌した後、２N ロッシェル塩溶液と２N 重炭
酸カリウム溶液の１：１混液１０mlを加えて反応を停止
し、室温まで昇温させた。同じ塩の混液３０mlを加えた
後、酢酸エチル３×１００mlで抽出した。有機相を併せ
て水及び食塩水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
て濃縮乾固した。ヘキサン−酢酸エチルを用いたシリカ
ゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーによって残
渣を精製し、ジシリル化された標題化合物２３６mgを得
た。ジシリル中間体２３６mgを無水テトラヒドロフラン
３．５mlに溶解した溶液に、アルゴン雰囲気下、テトラ
ブチルアンモニウムフルオリドの１M テトラヒドロフラ
ン溶液３ml（３mmole)を加えた後、反応混合物を室温で
１８時間撹拌した。反応の停止は、水５mlを加えて１０
分間撹拌することによって行われた。食塩水２０mlで希
釈した後、酢酸エチル３×９０mlで反応混合物を抽出し
た。有機相を併せて水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥して濃縮乾固した。ヘキサン−酢酸エチル
（２：１）を用いたシリカゲルカラムのフラッシュクロ
マトグラフィー、そしてシリカカラムのＨＰＬＣによっ
て粗生成物を精製し、無晶形の標題化合物１４０mg（５
３％）を得た。

【０１４４】実施例３５： １，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−２
６，２７−ビスホモ−２０−エピ−コレカルシフェロー
ル 無水テトラヒドロフラン５mlに溶解した〔３Ｓ−（１
Ｚ，３α，５β）〕−〔２−〔３，５−ビス〔〔（１，
１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕−２−
メチレンシクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェニルホス
フィンオキシド４３５mg（０．７４６mmole)の溶液に、
−７８℃で撹拌しながらアルゴン雰囲気下、ｎ−ブチル
リチウムの１．６M ヘキサン溶液０．４６５ml（０．７
４４mmole)を滴下した。５分間撹拌した後、かくして得
られた赤色溶液に、無水テトラヒドロフラン４mlに溶解
した〔３ａＲ−〔１（Ｓ^*)，３ａα，７ａβ〕〕−１−
〔５−エチル−１−メチル−５−〔（トリメチルシリ
ル）オキシ〕−３−ヘプチニル〕−３，３ａ，５，６，
７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−４Ｈ−インデ
ン−４−オン１６９mg（０．４５１mmole)の溶液を１０
分かけて滴下した。反応混合物を−７８℃で２．５時間
撹拌した後、２N ロッシェル塩溶液と２N 重炭酸カリウ
ム溶液の１：１混液１０mlを加えて反応を停止し、室温
まで昇温させた。同じ塩の混液２５mlを加えた後、反応
混合物を酢酸エチル３×９０mlで抽出した。有機相を併
せて水及び食塩水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
して濃縮乾固した。ヘキサン−酢酸エチル（４０：１）
を用いたシリカゲルカラムによるフラッシュクロマトグ
ラフィーによって残渣を精製し、トリシリル化された標
題化合物２６０mgを得た。トリシリル化された中間体２
６０mgを無水テトラヒドロフラン３mlに溶解した溶液
に、アルゴン雰囲気下、テトラブチルアンモニウムフル
オリドの１M テトラヒドロフラン溶液３ml（３mmole)を
加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌した後、水１
０mlを加えて１０分間撹拌することによって反応を停止
した。水及び食塩水の２０mlで希釈した後、酢酸エチル
３×８０mlで反応混合物を抽出した。有機相を併せて水
及び食塩水で４回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃
縮乾固した。ヘキサン−酢酸エチル（１：３）を用いた
シリカゲルカラムによるフラッシュクロマトグラフィー
によって粗生成物を精製し、ギ酸メチルから結晶させて
融点１０３℃〜１０５℃を有する標題化合物１５８mg
（８０％）を得た。

【０１４５】実施例３６： １，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−２
６，２７−ビスホモ−１９−ノル−２０−エピ−コレカ
ルシフェロール 無水テトラヒドロフラン４mlに溶解した〔３Ｒ−トラン
ス〕−〔２−〔３，５−ビス〔〔（１，１−ジメチルエ
チル）ジメチルシリル〕オキシ〕シクロヘキシリデン〕
エチル〕ジフェニルホスフィンオキシド３００mg（０．
５２５mmole)の溶液に、−７８℃で撹拌しながらアルゴ
ン雰囲気下、ｎ−ブチルリチウムの１．６M ヘキサン溶
液０．３２５ml（０．５２０mmole)を滴下した。５分間
撹拌した後、かくして得られた赤色溶液に、無水テトラ
ヒドロフラン２．５mlに溶解した〔３ａＲ−〔１
（Ｓ^*)，３ａα，７ａβ〕〕−１−〔５−エチル−１−
メチル−５−〔（トリメチルシリル）オキシ〕−３−ヘ
プチニル〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒド
ロ−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オン７７mg
（０．２０５mmole)の溶液を５分かけて滴下した。反応
混合物を−７８℃で２．５時間撹拌した後、２N ロッシ
ェル塩溶液と２N 重炭酸カリウム溶液の１：１混液１０
mlを加え、室温まで昇温させて反応を停止した。同じ塩
の混液２５mlで更に希釈した後、反応混合物を酢酸エチ
ル３×７５mlで抽出した。有機相を併せて水及び食塩水
で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固し
た。ヘキサン−酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムに
よるフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製
し、トリシリル化された標題化合物５８mgを得た。（前
記の２回のカップリング反応から得られた）トリシリル
中間体１２４mgを無水テトラヒドロフラン２．５mlに溶
解した溶液に、アルゴン雰囲気下、テトラブチルアンモ
ニウムフルオリドの１M テトラヒドロフラン溶液２．５
ml（２．５mmole)を加えた。反応混合物を室温で４０時
間撹拌した後、水１０mlを加えて１５分間撹拌すること
によって反応を停止した。水及び食塩水の２０mlで希釈
した後、酢酸エチル３×７０mlで反応混合物を抽出し
た。有機相を併せて水及び食塩水で４回洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥して濃縮乾固した。ヘキサン−酢酸エチ
ル（１：７）を用いたシリカゲルカラムによるフラッシ
ュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、ギ酸
メチルから再結晶して融点１３０℃〜１３２℃を有する
標題化合物７４mg（２５．３％）を得た。

【０１４６】実施例３７： １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６−エン−２３
−イン−２６，２７−ビスホモ−２０−エピ−コレカル
シフェロール 無水テトラヒドロフラン５mlに溶解した〔３Ｓ−（１
Ｚ，３α，５β）〕−〔２−〔５−〔〔（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕−３−フルオロ
−２−メチレンシクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェニ
ルホスフィンオキシド３９０mg（０．８２９mmole)の溶
液に、−７８℃で撹拌しながらアルゴン雰囲気下、ｎ−
ブチルリチウムの１．６M ヘキサン溶液０．５３ml
（０．８４８mmole)を滴下した。５分間撹拌した後、か
くして得られた赤色溶液に、無水テトラヒドロフラン
４．５mlに溶解した〔３ａＲ−〔１（Ｓ^*)，３ａα，７
ａβ〕〕−１−〔５−エチル−１−メチル−５−〔（ト
リメチルシリル）オキシ〕−３−ヘプチニル〕−３，３
ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−
４Ｈ−インデン−４−オン２００mg（０．５３４mmole)
の溶液を１０分かけて滴下した。反応混合物を−７８℃
で２．５時間撹拌した後、２N ロッシェル塩溶液と２N
重炭酸カリウム溶液の１：１混液１０mlを加え、室温ま
で昇温させて反応を停止した。同じ塩の混液３０mlで希
釈した後、反応混合物を酢酸エチル３×１００mlで抽出
した。有機相を併せて水及び食塩水で３回洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥して濃縮乾固した。ヘキサン−酢酸エ
チル（３０：１）を用いたシリカゲルカラムによるフラ
ッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、ジシ
リル化された標題化合物２５４mgを得た。ジシリル中間
体２５４mgを無水テトラヒドロフラン３．５mlに溶解し
た溶液に、アルゴン雰囲気下、テトラブチルアンモニウ
ムフルオリドの１M テトラヒドロフラン溶液３．５ml
（３．５mmole)を加えた。反応混合物を室温で１８時間
撹拌した後、水１０mlを加えて１５分間撹拌することに
よって反応を停止した。水及び食塩水の２０mlで希釈し
た後、酢酸エチル３×８０mlで反応混合物を抽出した。
有機相を併せて水及び食塩水で４回洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥して濃縮乾固した。ヘキサン−酢酸エチル
（７：４）を用いたシリカゲルカラムによるフラッシュ
クロマトグラフィー、そしてヘキサン−酢酸エチル
（３：２）を用いたシリカゲルカラムによるＨＰＬＣに
よって粗生成物を精製し、無晶形の標題化合物１５９mg
（６７．６％）を得た。

【０１４７】実施例３８： １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６，２３Ｅ−ジ
エン−２６，２７−ビスホモ−２０−エピ−コレカルシ
フェロール 無水テトラヒドロフラン５mlに溶解した〔３Ｓ−（１
Ｚ，３α，５β）〕−〔２−〔５−〔〔（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕−３−フルオロ
−２−メチレンシクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェニ
ルホスフィンオキシド２４０mg（０．５１mmole)の溶液
に、−７８℃で撹拌しながらアルゴン雰囲気下、ｎ−ブ
チルリチウムの１．６M ヘキサン溶液０．３１９ml
（０．５１mmole)を滴下した。５分間撹拌した後、かく
して得られた赤色溶液に、無水テトラヒドロフラン４ml
に溶解した〔３ａＲ−〔１（Ｓ^* ，３Ｅ），３ａα，７
ａβ〕〕−１−〔５−エチル−１−メチル−５−〔（ト
リメチルシリル）オキシ〕−３−ヘプチニル〕−３，３
ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−
４Ｈ−インデン−４−オン１０３mg（０．２７３mmole)
の溶液を１０分かけて滴下した。反応混合物を−７８℃
で２時間撹拌した後、１時間冷凍器（−２０℃）に入
れ、２N ロッシェル塩溶液と２N 重炭酸カリウム溶液の
１：１混液１０mlを加えて反応を停止し、室温まで昇温
させた。同じ塩の混液２５mlで希釈した後、反応混合物
を酢酸エチル３×９０mlで抽出した。有機相を併せて水
及び食塩水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃
縮乾固した。ヘキサン−酢酸エチル（１：４）を用いた
シリカゲルカラムによるフラッシュクロマトグラフィー
によって残渣を精製し、ジシリル化された標題化合物１
４５mgを得た。ジシリル中間体１４５mgを無水テトラヒ
ドロフラン３mlに溶解した溶液に、アルゴン雰囲気下、
テトラブチルアンモニウムフルオリドの１M テトラヒド
ロフラン溶液１．７ml（１．７mmole)を加えた。反応混
合物を室温で１８時間撹拌した後、水１０mlを加えて１
５分間撹拌することによって反応を停止した。水及び食
塩水の２０mlで希釈した後、酢酸エチル３×８０mlで反
応混合物を抽出した。有機相を併せて水及び食塩水で４
回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固した。ヘ
キサン−酢酸エチル（３：２）を用いたシリカゲルカラ
ムによるフラッシュクロマトグラフィー、そしてヘキサ
ン−酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルカラムの
ＨＰＬＣによって粗生成物を精製し、酢酸メチル−ヘキ
サンから結晶化させて融点９１℃〜９２℃を有する標題
化合物９０mg（７４％）を得た。

【０１４８】下記の実施例Ａ〜Ｃで説明される比率の範
囲内で組成成分を含む、乳剤、懸濁剤及び液剤は、通常
の方法によって調製される。１，２５−ジヒドロキシ−
１６，２３Ｅ−ジエン−２６，２７−ヘキサフルオロ−
２０−エピ−コレカルシフェロールである化合物Ａを参
照して、特許請求の化合物の何れも、これらの実施例で
説明される。

【０１４９】実施例Ａ．乳剤

【０１５０】

【表７】

【０１５１】実施例Ｂ．ゲル

【０１５２】

【表８】

【０１５３】実施例Ｃ．局所用液

【０１５４】

【表９】

フロントページの続き (72)発明者 グレイム・フィンドレィ・ブライス アメリカ合衆国、ニュージャージー 07043、アッパー・モンクレア、ノース・ マウンテン・アベニュー 245 (72)発明者 ベルナルド・マイケル・ヘネシー アメリカ合衆国、ニュージャージー 07110、ナットレー、パセイック・アベニ ュー 111 (72)発明者 ジェローム・アンソニー・アイアコベリ アメリカ合衆国、ニュージャージー 07652、パラマス、テューレン・コート 459 (72)発明者 ミラン・ラドージェ・ウスココヴィック アメリカ合衆国、ニュージャージー 07043、アッパー・モンクレア、ハイラン ド・アベニュー 253

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒは、水素、フッ素、又はヒドロキシであり；
   Ｒ₂ は、水素、低級アルキル又はハロゲンであり；Ｘ
   は、＝ＣＨ₂ であるか、又はＲが、ヒドロキシであると
   きは、Ｘは、（Ｈ，Ｈ）若しくは＝ＣＨ₂ であり；そし
   てＡは、−Ｃ≡Ｃ−若しくは、下記式： 【化２】 の基のいずれか、又は−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −であるが、た
   だし、Ａが、−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −であるとき、Ｒ₂ は、
   水素又は低級アルキルである〕で示される化合物。
2. 【請求項２】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の有効
   量、及び薬剤学的に許容しうる担体を含むことを特徴と
   する、薬剤組成物。