DE69730774T2

DE69730774T2 - Vitamin D3 Analoge

Info

Publication number: DE69730774T2
Application number: DE69730774T
Authority: DE
Inventors: Andrew David Batcho; Graeme Findlay Bryce; Bernard Michael Hennessy; Jerome Anthony Iacobelli; Milan Radoje Uskokovic
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1996-05-23
Filing date: 1997-05-20
Publication date: 2005-09-29
Anticipated expiration: 2017-05-21
Also published as: IL120843A0; HUP9700926A2; PT808833E; AR007241A1; UY24561A1; CZ157897A3; NO972304D0; AU723929B2; DE69730774D1; BR9703384A; KR970074765A; ATE277008T1; MA24251A1; EP0808833A2; HU9700926D0; JP2859247B2; EP1464640A2; MX9703774A; CN1176072C; ZA974336B

Description

Die Erfindung betrifft Vitamin-D₃-Analoge, insbesondere 20-Epi-16-en-Analoge von Vitamin-D₃ der Formel
worin R Fluor darstellt, R₂ Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen darstellt, X =CH₂ darstellt und A -C≡C-,
oder -CH₂-CH₂- darstellt, mit der Maßgabe, dass, wenn A -CH₂-CH₂- darstellt, R₂ Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt.
Wie hierin verwendet, bedeutet "Niederalkyl" eine gerade oder verzweigtkettige Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder t-Butyl. Vorzugsweise ist Niederalkyl Methyl oder Ethyl. Halogen bedeutet Fluor, Jod, Brom oder Chlor, vorzugsweise Fluor.
Die Verbindungen der Formel I unterscheiden sich von bekannten Verbindungen durch das Vorliegen eines Fluoratoms in Position 1 anstelle von Hydroxy. Beispiele für solche 1-Hydroxyverbindungen sind aus EP 325279 (mit "natürlicher" Konfiguration in Position 20); Cancer Research 1995, 55, 2822–2830 (mit „Epi"-Konfiguration in Position 20); und von WO 92/03414 und JP 7188281 (mit Sättigung in Position 16) bekannt.
Verbindungen der Formel I induzieren Differenzierung und Inhibierung von Proliferation von verschiedenen Haut- und Krebszelllinien. Folglich sind die Verbindungen der Formel I als Mittel für die Behandlung von hyperproliferativen Hauterkrankungen, wie Psoriasis, verwendbar. Verbindungen der Formel I sind auch bei der Behandlung von neoplastischen Erkrankungen, wie Leukämie oder Brustkrebs, und sebacösen Drüsenerkrankungen, wie Akne oder seborrhöischer Dermatitis, verwendbar.
Verbindungen der Formel I, insbesondere 1α-Fluor-25-hydroxy-16,23E-dien-26,27-bishomo-20-epi-cholecalciferol, sind bei der Behandlung von Osteoporose verwendbar.
Wenn die Verbindungen der Formel I weiterhin örtlich auf die Haut eines Patienten aufgetragen werden, kehren sich die mit Lichtschädigung verbundenen Zustände um. Folglich können durch die örtliche Auftragung von Verbindungen der Formel I auf die Haut von Patienten, die durch Sonnenaussetzung geschädigt wurde, die Wirkungen von Faltenbildung, Elastose und vorzeitigem Altern umgekehrt werden, was zu einer Verbesserung des Aussehens der Haut führt. In anderen Worten, durch örtliche Auftragung der Verbindungen der Formel I erfolgt die Beschleunigung der Reparatur von dermaler Schädigung, um die Haut mit einem glatteren und jüngeren Aussehen auszustatten.
Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch verträglichen Träger. Solche Zusammensetzungen können beim Induzieren von Differenzierung und Inhibierung von Proliferation der Haut und Krebszelllinien, insbesondere zum Behandeln von hyperproliferativen Hauterkrankungen, wie Psoriasis; neoplastischen Erkrankungen, wie Leukämie; und sebacösen Drüsenerkrankungen, wie Akne; sowie beim Umkehren der mit Lichtschädigung verbundenen Zustände, insbesondere für die örtliche Auftragung auf Haut, geschädigt durch Sonnenaussetzung, den Wirkungen der Faltenbildung, Elastose und vorzeitigem Altern, verwendet werden. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von Verbindungen der Formel I bei der Herstellung von Arzneimitteln zum Behandeln der vorstehend erwähnten Erkrankungen und Zustände. Die Erfindung betrifft auch ein Ver fahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel I und Zwischenprodukten der Formel XII.
In einer Verbindung der Formel I ist R₂ vorzugsweise Wasserstoff oder Fluor. Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind:
1α-Fluor-25-hydroxy-16,23Z-dien-26,27-hexafluor-20-epi-cholecalciferol;
1α-Fluor-25-hydroxy-16-en-23-in-26,27-hexafluor-20-epi-cholecalciferol.
Die Verbindungen der Formel I werden wie hierin anschließend in Schemata I–V und in den Beispielen beschrieben hergestellt.
Der letzte Schritt in dem Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Formel I umfasst Schutzgruppenentfernung der entsprechenden Verbindungen, die Silyl-geschützte Hydroxygruppen enthalten. SCHEMA I
worin R₂ wie vorstehend beschrieben ist. SCHEMA II
worin R, X und R₂ wie vorstehend beschrieben sind. SCHEMA III
worin R, X wie vorstehend beschrieben sind und R₂ Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt. SCHEMA IV
worin R, X und R₂ wie vorstehend beschrieben sind. SCHEMA V
worin R, X und R₂ wie vorstehend beschrieben sind.
In vorstehend angegebenem Schema I wird die Verbindung der Formel II, eine bekannte Verbindung (B. M. Trost, P. R. Bernstein, P. C. Fünfschilling, J. American Chemical Society 101, 4378 (1979)), durch Reaktion mit Acetanhydrid, Pyridin und Dimethylaminopyridin in einem chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Dichlormethan, zu der Verbindung der Formel III umgewandelt. Die Reaktion wird bei 0°C bis 50°C, vorzugsweise Raumtemperatur, vorzugsweise unter einer Argonatmosphäre, ausgeführt.
Die Verbindung der Formel III wird durch Reaktion mit einer Base, wie Natriumcarbonat, in einem Alkohollösungsmit tel, wie Methanol, vorzugsweise unter einer Argonatmosphäre zu der Verbindung der Formel IV umgewandelt.
Die Verbindung der Formel IV wird durch Reaktion mit Oxalylchlorid und Dimethylsulfoxid in einem chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Dichlormethan, unter einer Argonatmosphäre zu der Verbindung der Formel V umgewandelt.
Die Verbindung der Formel V wird durch Reaktion mit Benzalaceton, in Gegenwart von Palladium-auf-Aktivkohlekatalysator, zu der Verbindung der Formel VI umgewandelt.
Die Verbindung der Formel VI wird durch Reaktion mit einem 3-Trimethylsilylpropinal und einer Lewis-Säure, wie Dimethylaluminumchlorid, in einem chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Dichlormethan, zu der Verbindung der Formel VII umgewandelt.
Die Verbindung der Formel VII wird durch Reaktion des entsprechenden Phenylthionocarbonats mit Tri-n-butylzinnhydrid und Triethylboran in Toluol zu der Verbindung der Formel VIII umgewandelt.
Die Verbindung der Formel VIII wird durch Reaktion mit einer Base, wie Natriumhydroxid, in einem Alkohollösungsmittel, wie Ethanol, zu der Verbindung der Formel IX umgewandelt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von 50°C bis 100°C, vorzugsweise 80°C, ausgeführt.
Die Verbindung der Formel IX wird durch Reaktion mit 1-(Trimethylsilyl)imidazol in einem chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie wasserfreiem Methylenchlorid, zu der Verbindung der Formel X umgewandelt.
Die Verbindung der Formel X wird durch Reaktion mit der entsprechenden Verbindung der Formel
worin R₂' Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, in Gegenwart einer Base, wie n-Butyllithium, zu der Verbindung der Formel XI umgewandelt.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei –78°C ausgeführt.
Wenn die Verbindungen der Formel I, worin R₂ Halogen darstellt, hergestellt werden, wird die Verbindung der Formel X mit einem halogenierten Aceton, wie Hexafluoraceton, in Gegenwart einer Base, wie n-Butyllithium, umgesetzt.
Die Verbindung der Formel XI wird durch Reaktion mit Tetrabutylammoniumfluorid in einem Etherlösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, zu der entsprechenden Verbindung der Formel XII umgewandelt.
Wie in Schema II angeführt, wird eine Verbindung der Formel XII durch Reaktion mit einem Oxidationsmittel, wie Pyridiniumdichromat, in einem chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie wasserfreiem Methylenchlorid, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel XIII umgewandelt.
Eine Verbindung der Formel XIII wird durch Reaktion mit 1-(Trimethylsilyl)imidazol in einem chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie wasserfreiem Methylenchlorid, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel XIV umgewandelt.
Eine Verbindung der Formel XIV wird durch Reaktion mit [3S-(3α,5β,Z)]-2-[2-[2-Methylen-3-fluor-5-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyclohexyliden]ethyl)diphenyl-phosphinoxid in einem Ether-artigen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in Gegenwart von n-Butyllithium als einer Base, zu der entsprechenden Verbindung der Formel Ia, worin R Fluor darstellt, umgewandelt.
In dem vorstehenden Schema III wird eine Verbindung der Formel XII durch Reaktion mit Wasserstoff und Lindlar-Katalysator in einem organischen Lösungsmittel, wie einer Kombination von Essigsäureethylester, Hexan und Ethanol, in Gegenwart von Chinolin, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel XV umgewandelt.
Eine Verbindung der Formel XV wird durch Reaktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie 1,4-Bis(diphenylphosphin)butan-1,5-cyclooctadienrhodiumtetrafluoroborat und Quecksilber in einem chlorierten Kohlenwasserstofflösungs mittel, wie Methylenchlorid, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel XVI umgewandelt.
Eine Verbindung der Formel XVI wird durch Reaktion mit Pyridiniumdichromat in einem chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Methylenchlorid, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel XVII oxidiert.
Eine Verbindung der Formel XVII wird durch Reaktion mit 1-(Trimethylsilyl)imidazol in einem chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Methylenchlorid, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel XVIII umgewandelt.
Eine Verbindung der Formel XVIII wird durch Reaktion mit [3S-(3α,5β,Z)]-2-[2-[2-[Methylen-3-fluor-5-[[1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyclohexyliden]ethyl]diphenyl-phosphinoxid in Gegenwart von n-Butyllithium als einer Base in wasserfreiem Tetrahydrofuran als einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von –78°C zu der entsprechenden Verbindung der Formel Ib, worin R Fluor darstellt, umgewandelt.
In vorstehendem Schema IV wird eine Verbindung der Formel XII durch Reaktion mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminumhydrid, in einem Etherlösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in Gegenwart von Natriummethoxid als einer Base zu einer entsprechenden Verbindung der Formel XIX umgewandelt.
Eine Verbindung der Formel XIX wird durch Reaktion mit einem Oxidationsmittel, wie Pyridiniumdichromat, in einem chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Methylenchlorid, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel XX umgewandelt.
Eine Verbindung der Formel XX wird durch Reaktion mit 1-(Trimethylsilyl)imidazol in einem chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Methylenchlorid, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel XXI umgewandelt.
Eine Verbindung der Formel XXI wird durch Reaktion mit [3S-(3α,5β,Z)]-2-[2-[2-Methylen-3-fluor-5-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyclohexyliden]ethyl]diphenyl-phosphinoxid in einem Ether-artigen Lösungsmittel, wie Tetrahydro furan, in Gegenwart einer Base, wie n-Butyllithium, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel Ic, worin R Fluor darstellt, umgewandelt.
Wie in vorstehendem Schema V ausgewiesen, wird eine Verbindung der Formel XII durch Hydrierung mit Lindlar-Katalysator in Gegenwart von Chinolin in einem Gemisch von Lösungsmitteln, wie einer Kombination von Essigsäureethylester, Hexan und Ethanol, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel XXII umgewandelt.
Eine Verbindung der Formel XXII wird durch Reaktion mit Oxidationsmittel, wie Pyridiniumdichromat, in einem chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Methylenchlorid, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel XXIII umgewandelt.
Eine Verbindung der Formel XXIII wird durch Reaktion mit 1-(Trimethylsilyl)imidazol in einem chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Methylenchlorid, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel XXIV umgewandelt.
Eine Verbindung der Formel XXIV wird durch Reaktion mit [3S-(3α,5β,Z)]-2-[2-[2-Methylen-3-fluor-5-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyclohexyliden]ethyl]diphenyl-phosphinoxid in einem Ether-artigen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer Base, wie n-Butyllithium, zu der entsprechenden Verbindung der Formel Id, worin R Fluor darstellt, umgewandelt.
Die Verbindungen der Formel I können oral, beispielsweise in Form von Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Hart- oder Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch auch rektal, beispielsweise in Form von Suppositorien, oder parenteral, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, bewirkt werden.
Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung kann mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Exzipienten zur Herstellung von Tabletten, Filmtabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verarbeitet werden. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talkum, Stearinsäure oder deren Salze, können als solche Exzipienten für beispielsweise Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln angewendet werden. Geeignete Exzipienten für Weichgelatinekapseln sind zum Beispiel Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole, in Abhängigkeit von der Beschaffenheit des Wirkbestandteils. Keine Exzipienten sind jedoch gewöhnlich im Fall von Weichgelatinekapseln erforderlich. Geeignete Exzipienten zur Herstellung von Lösungen und Sirupen sind beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose.
Geeignete Exzipienten für Injektionslösungen sind zum Beispiel Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin, Pflanzenöle.
Geeignete Exzipienten für Suppositorien sind zum Beispiel natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole.
Darüber hinaus können die pharmazeutischen Zubereitungen Konservierungsmittel, Solubilisierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Geschmacksmittel, Salze, zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidantien enthalten.
Die Verbindungen der Formel I können, wie vorstehend beschrieben, oral oder durch Injektion für die Behandlung von neoplastischen Erkrankungen, wie Leukämie, an Warmblutlebewesen bei Bedarf solcher Behandlung verabreicht werden. Insbesondere können die wie vorstehend beschriebenen Verbindungen der Formel I oral an einen erwachsenen Menschen in Dosierungen, die im Bereich von 0,25 bis 50 μg pro Tag für die Behandlung von neoplastischen Erkrankungen, wie Leukämie oder Brustkrebs, liegen, verabreicht werden.
Die wie vorstehend beschriebenen Verbindungen der Formel I können oral für die Behandlung von hyperproliferativen Hauterkrankungen, wie Psoriasis, Basalzellenkarzinomen, Störungen von Keratinisierung und Keratose, an Warmblutlebewesen bei Bedarf solcher Behandlung verabreicht werden. Insbesondere können die wie vorstehend beschriebenen Verbindungen der For mel I oral an einen erwachsenen Menschen in Dosierungen verabreicht werden, die im Bereich von 0,25 bis 50 μg pro Tag für die Behandlung von hyperproliferativen Hauterkrankungen, wie Psoriasis, Basalzellenkarzinomen, Störungen von Keratinisierung und Keratose, liegen. Diese Verbindungen können oral für die Behandlung von Akne bei Menschen bei einer Dosierung von 0,25 bis 50 μg pro Tag, vorzugsweise 0,5 bis 5 μg pro Tag, verabreicht werden.
Die wie vorstehend beschriebenen Verbindungen der Formel I können örtlich zur Behandlung von hyperproliferativen Hauterkrankungen, wie Psoriasis, Basalzellenkarzinomen, Störungen von Keratinisierung und Keratose, an Warmblutlebewesen bei Bedarf solcher Behandlung verabreicht werden. Insbesondere können die wie vorstehend beschriebenen Verbindungen der Formel I örtlich in Dosierungen verabreicht werden, die im Bereich von 0,5 bis 100 μg pro Gramm örtliche Formulierung pro Tag für die Behandlung von hyperproliferativen Hauterkrankungen, wie Psoriasis, Basalzellenkarzinomen, Störungen der Keratinisierung und Keratose, liegen.
Die wie vorstehend beschriebenen Verbindungen der Formel I können auch örtlich zur Behandlung von sebacösen Drüsenerkrankungen, wie Akne oder seborrhöischer Dermatitis, verabreicht werden.
Die verwendbare Wirksamkeit von Verbindungen der Formel I als Mittel für die Behandlung von neoplastischen Erkrankungen kann durch die nachstehenden Testverfahren gezeigt werden.
HL-60-Zell-Differenzierung
Die Induktion von Differenzierung von HL-60-Zellen wurde durch Messen ihres oxidativen Zerberstungspotenzials über die Reduktion von Nitroblautetrazolium (NBT) bestimmt.
HL-60-Zellen wurden in RPMI 1640 Medium, ergänzt mit 10%igem fötalem Kalbsserum (FCS), 2 mM L-Glutamin, 1 mM Natriumpyruvat, 1% nicht-essentiellen Aminosäuren, 50 U/ml Penicillin und 50 μg/ml Streptomycin (RPMI/FCS), gehalten. HL-60-Zellen (30 000 Zellen/90 μl RPMI/ergänztem Medium) wurden in Flachboden-Mikrotitervertiefungen beimpft. Unmittelbar nach Beimpfen wurden 10 μl Testverbindungen, verdünnt in ergänztem RPMI-Medium, zur gleichen Zeit zu den Vertiefungen gegeben, um Endkonzentrationen zwischen 10^–10 und 10^–6 M (ausgehend von Stammlösungen von 10^–2 M in Ethanol, gelagert bei –20°C und vor Licht geschützt) zu ergeben. Nach 3 Tagen wurde das Medium mit einer Multikanalpipette aus den Vertiefungen entfernt und mit 100 μl NBT-Lösung (1 mg/ml in Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS) mit 200 nM Phorbolmyristatacetat (PMA) ersetzt. Nach einer weiteren Stunde Inkubation bei 37°C wurde die NBT-Lösung entfernt und 100 μl 10%iges Natriumdodecylsulfat (SDS) in 0,01 N HCl wurde zugegeben. Die Menge an vermindertem NBT wurde photometrisch bei 540 nm, unter Verwendung eines automatisierten Plattenlesers, quantifiziert. Der Durchschnitt von 3 Vertiefungen wurde berechnet. S. E. M. waren zwischen 5 und 10%. Werte wurden als Prozent maximale Differenzierung, erreicht mit 100–1000 nM Calcitriol in dem gleichen Versuch, ausgedrückt. Die Konzentration (nM), die zu 50% von diesem Maximumwert führte, wird graphisch bestimmt und in Tabelle I als ED₅₀ angegeben.
TABELLE I
Die 1,25-Dihydroxyderivate in Tabelle I sind nicht erfindungsgemäß.
Antiproliferative Wirksamkeit in T47-D- und MCF-7-Brustkarzinomzellen
Die in diesen Versuchen verwendeten zwei Zelllinien und deren Wachstumserfordernisse sind nachstehend angeführt:

1. T47-D-Brustkarzinomzellen wurden in RPMI 1640-Medium, ergänzt mit 10 μg/ml Rinderinsulin und 10%igem fötalem Rinderserum, wachsen lassen.
2. MCF-7-Brustkarzinomzellen wurden in MEM (Eagles), ergänzt mit nicht-essentiellen Aminosäuren, 1 mM Natriumpyruvat, 10 μg/ml Rinderinsulin und 10% fötalem Rinderserum, wachsen lassen.

Zellen wurden in geeignetem Medium zur späten Log-Phase (≈ 80% Zusammenfluss) wachsen lassen. T47-D- oder MCF-7-Zellen wurden dann trypsinisiert und bei 4000 bzw. 2000 Zellen/Vertiefung beimpft. Bei 24 Stunden nach Beimpfen werden serielle, verdünnte Ethanol-solubilisierte Arzneistoffe in dem gleichen Medium hergestellt und zu dreifachen Vertiefungen bei einer Endkonzentration von 1 000 bis 0,1 nM und 0,1% Ethanol gegeben. Am Tag 3 bis 7 nach Arzneimittelzugabe werden 50 μl einer 5 mg/ml MTT-Lösung (3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid in Phosphat-gepufferter Salzlösung) zu jeder Vertiefung gegeben und Inkubation wird 2,5 Stunden bei 37°C fortgesetzt. Die Platten werden dann kurz durch Zentrifugierung bei 800 × G für 5 Minuten gesponnen, das Medium wird von den Vertiefungen belüftet und 50 μl Ethanol/Vertiefung werden zum Auflösen des während des Inkubationszeitraums mit MTT gebildeten Formazans zugegeben. Nach einem Schütteln für 15 Minuten wird die optische Dichte für jede Vertiefung in einem automatischen Plattenleser bei 570 und 660 nm bestimmt. Prozent Inhibierung von Zellwuchs wird durch Vergleichen der optischen Dichten der mit Testverbindungen behandelten Zellen gegen nur mit 0,1%igem Ethanol behandelte Zellen berechnet. IC₅₀ Werte werden, basierend auf Reed und Muench Formel (Reed, L. J., und H. Muench, A simple method of estimating fifty percent endpoint. Am. J. Hyg. 27: 493–497 (1938)), bestimmt und die Ergebnisse werden nachstehend in Tabelle II wiedergegeben.
TABELLE II
Die 1,25-Dihydroxyderivate in Tabelle II sind nicht erfindungsgemäß.
Die verwendbare Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I als Mittel für die Behandlung von hyperproliferativer Hauterkrankung kann durch das Nachstehende gezeigt werden.
Inhibierung von Keratinozyten-Proliferation
HaCaT-Zelllinie – Die immortalisierte Humanzelllinie HaCaT wurde verwendet. ³H-Thymidineinbau wurde in exponenziell wachsenden Kulturen nach 6 Tagen Kultur in Gegenwart der Testverbindung gemessen.
Zellkultur – HaCaT-Zellen wurden in Dulbecco's Modifiziertem Eagle-Medium (DMEM) und Nährgemisch Ham's F12 (F12), 3 : 1 (Volumen/Volumen, ICN), enthaltend 4,5 g/l Glucose und er gänzt mit 10%igem fötalem Kalbsserum (Gibco, FCS), L-Glutamin (Gibco, 2 mM), Penicillin (Gibco, 50 UI/ml), Streptomycin (Gibco, 50/μg/ml), EGF (10 ng/ml), Hydrocortison (400 ng/ml), Choleratoxin (8,5 ng/ml) und Insulin (5 ng/ml), kultiviert. Die Zellen wurden in einer befeuchteten Atmosphäre, enthaltend 5% CO₂ und 95% Luft, gehalten und alle 3–4 Tage passiert.
Inhibierung von ³H-Thymidinaufnahme (Uptake) – HaCaT-Zellen (250 Zellen in komplettem Kulturmedium) wurde in 96-Vertiefungskulturschalen beimpft und bei 37°C mit 5% CO₂ und 95% Luft für 6 Tage inkubiert. Inhibitoren, gelöst bei 10 × Konzentration in 1%igem Ethanol, wurden unmittelbar am Beginn des Assays zugegeben. ³H-Thymidin (5 Ci/mMol, Amersham) wurde bei einer Konzentration von 1 μCi/Vertiefung zugegeben und die Zellen wurden für mindestens 6 Stunden des Wachstumszeitraums impulsmarkiert. Die Zellen wurden dann für 10 Minuten bei 37°C unter heftigem Bewegen trypsinisiert und auf 96-Vertiefungs-GF/C-Filterplatte (Uni Filter, Packard), unter Verwendung eines Micro Mate 196 Zellernters (Packard), geerntet. Nach Trocknen bei 40°C unter Vakuum für 20–30 Minuten wurden 20 μl Micro Scint 0 Szintillator (Packard) zugegeben und die an die Filter gebundene Radioaktivität wurde auf einem TOP COUNT (Packard) gezählt. Die Ergebnisse werden in Tabelle III angegeben.
TABELLE III
Die 1,25-Dihydroxyderivate in Tabelle III sind nicht erfindungsgemäß.
Die verwendbare Wirksamkeit von Verbindungen der Formel I als Mittel für die Behandlung von sebacösen Drüsenerkrankungen kann durch das Nachstehende gezeigt werden.
In Vitro-Inhibierung von humaner Sebozyten-Proliferation
Sebacöse Zellen wurden aus erwachsenen humanen sebacösen Drüsen durch eine Kombination von enzymatischen und mechanischen Verfahren (Doran et al., Characterization Of Human Sebaceous Cells In Vitro, J. Invest. Dermatol. 96: 341–8 (1991)) isoliert. Die Zellen wurden in Iscove's Medium, enthaltend 10% fötales Kalbsserum und 4 μg/ml Dexamethason, auf einer Schicht von Wachstums-gestoppten 3T3-Mausfibroblasten kultiviert. Die Zellen wurden in Medium ohne die Testverbindung angeordnet und dann die Testverbindung in frischem Medium 24–48 Stunden nach anfänglichem Plattieren zugegeben. Den Kulturen wurde frisches Medium, enthaltend die Testverbindung, alle 48 Stunden zugegeben. Am Tag des Erntens wurden die Kulturen mit 0,03 EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure) in PBS (Phosphat-gepufferte Salzlösung) zum Entfernen nur der 3T3-Fibroblasten, gefolgt von Inkubation in 0,05 Trypsin/0,03% EDTA, gespült. Die Zellen wurden suspendiert, heftig vermischt, um eine einzelne Zellsuspension herzustellen, und in einem Hämocytometer gezählt.
Die Stammlösungen der Verbindungen wurden als 10^–2 M Lösungen in entgastem 100%igem Ethanol aufgefüllt und bei –20°C im Dunkeln gelagert. Während der experimentellen Verwendung wurden Lösungen, die ins Gleichgewicht gebracht wurden, auf Raumtemperatur gebracht und wurden durch Verdünnen direkt in komplettes Medium zu der geeigneten Konzentration verwendet.
Die Verbindungen wurden auf die Inhibierung von Proliferation von sebacösem Zellwachstum in vitro bei 10^–6, 10^–7 und 10^–8 M getestet. Die Ergebnisse werden in Tabelle IV, wie die Menge der Verbindung, die notwendig ist, um die Proliferation von sebacösen Zellen um 50% (ED₅₀) in nM, verglichen mit einer trägerbehandelten Kultur, zu inhibieren, zusammengefasst.
TABELLE IV
Die 1,25-Dihydroxyderivate in Tabelle IV sind nicht erfindungsgemäß.
Calciumtoleranztest bei Mäusen
Profunde Veränderungen in der Calciumhomeostasis beeinflussen stark die Gewichtsentwicklung bei Mäusen.
Mäuse (25–30 g Körpergewicht) empfingen täglich subkutane Verabreichungen der Verbindung für 4 aufeinanderfolgende Tage. Das Körpergewicht wurde kurz vorher und am Ende eines 5-Tage-Behandlungszeitraums registriert. Die "höchste tolerierte Dosis" (HTD) ist die Dosis, die während dieses Behandlungszeitraums null Gewichtszuwachs ergibt. Die Ergebnisse werden in Tabelle V angeführt.
TABELLE V
Die 1,25-Dihydroxyderivate in Tabelle V sind nicht erfindungsgemäß.
Die Verbindungen der Formel I, wenn örtlich auf die Haut aufgetragen, kehren den mit Lichtschädigung verbundenen Zustand um, um die Schädigung, die durch Sonnenaussetzung auf der Haut verursacht wurde, zu moderieren und zu verzögern. Die durch Sonnenaussetzung verursachte Schädigung kann vorzeitiges Altern, Elastose und Faltenbildung einschließen. Diese Schädigung ist bei älteren Patienten stärker ausgeprägt. Durch Auftragen der Verbindungen der Formel I örtlich auf die Haut in einer wirksamen Menge zum Umkehren der mit Lichtschädigung verbundenen Zustände wird die Beschleunigung der Hautreparatur zur Verstärkung der Haut mit einem glatteren und jüngeren Aussehen vervollständigt. Die Verbindungen der Formel I sollten auf den Teil oder auf die Fläche der Haut aufgetragen werden, die von Lichtschädigung beeinflusst ist oder worin Behandlung erwünscht ist. Die Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung kann die Wirkungen von Antialterung und Antifaltenbildung sowie die Verstärkung der Reparatur von sonnengeschädigter Haut bereitstellen.
Eine Verbindung der Formel I oder eine Kombination von Verbindungen der Formel I kann gemäß dieser Erfindung auf menschliche Haut in herkömmlichen örtlichen Zusammensetzungen aufgetragen werden. Diese Zusammensetzungen können zum Auftragen von Verbindungen der Formel I auf die Haut des Körpers, insbesondere das Gesicht, die Beine und Hände, angewendet werden. Das bevorzugte Verfahren der Auftragung von Verbindungen der Formel I örtlich zur Erzeugung der besten Wirkungen sollte beginnen, wenn ein Patient zwischen 30 und 55 Jahre alt ist, wenn Elastose aufzutreten beginnt und zunimmt. Anschließend kann diese Zusammensetzung durchgehend auf Patienten zum Vermindern der Wirkungen und Schädigung, die mit Sonnenaussetzung verbunden ist, aufgetragen werden. Im Allgemeinen ist es bevorzugt, die Behandlung zu beginnen, wenn der Patient ungefähr ein Alter von 30 Jahren erreicht und die Behandlung lebenslang fortzusetzen, um die Wirkungen der Elastose zu vermindern und ein weiteres Fortschreiten von Lichtschädigung zu verhindern.
Die Verbindungen der Formel I können gemäß dieser Erfindung in beliebiger herkömmlicher, geeigneter örtlicher Zubereitung; das heißt in Kombination mit jedem geeigneten herkömmlichen Träger, der zur örtlichen Verabreichung verwendbar ist, verabreicht werden. Deshalb können die Verbindungen der Formel I gemäß dieser Erfindung in jeder geeigneten örtlichen Zusammensetzung, wie einer Creme, Salbe, Seife, Lösung, Lotion, Emulsion, Shampoo, verabreicht werden. Im Allgemeinen enthalten für die wirksamsten Ergebnisse diese örtlichen Zusammensetzungen 0,00001% bis 0,1 Gewichtsprozent der Gesamtzusammensetzung einer Verbindung der Formel I, wobei Mengen von 0,0001 bis 0,01 Gewichtsprozent der Zusammensetzung besonders bevorzugt sind. Falls erwünscht, können höhere Konzentrationen, in Abhängigkeit von der Beschaffenheit und dem Ausmaß der Elastose, angewendet werden.
Beim Formulieren dieser Zusammensetzungen kann jede herkömmliche, nicht-toxische, dermatologisch verträgliche Base oder Träger, worin eine Verbindung der Formel I stabil ist, angewendet werden. Die bevorzugten Zusammensetzungen zur Verwendung in dieser Erfindung sind herkömmliche kosmetische Zusammensetzungen, die einen kosmetischen Wirkbestandteil ent halten können, der zur Bereitstellung einer kosmetischen Wirkung örtlich auf menschliche Haut verabreicht wird. Unter den herkömmlichen kosmetischen Wirkmaterialien, die in dieser Zusammensetzung angewendet werden können, sind eingeschlossen-Sonnenschutzmittel, Eindringverstärker, Befeuchtungsmittel, Tenside, Erweichungsmittel, Färbemittel, Konservierungsmittel, Bacteriozide, Adstringentien, Waschmittel. Die erfindungsgemäßen örtlichen Zusammensetzungen können, falls erwünscht, geeignete Sonnenschutzmittel enthalten. Beliebiges herkömmliches Sonnenschutzmittel kann beim Formulieren der die Verbindungen der Formel I, die gemäß der Erfindung angewendet werden können, enthaltenen Formulierungen angewendet werden.
Diese örtlichen Zusammensetzungen, die Verbindungen der Formel I enthalten, können beliebige von den herkömmlichen Exzipienten und Additiven, die herkömmlicherweise beim Herstellen örtlicher Zusammensetzungen verwendet werden, enthalten. Unter den herkömmlichen Additiven oder Exzipienten, die beim Herstellen der kosmetischen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen angewendet werden, sind Konservierungsmittel, Verdickungsmittel, Parfüms. Zusätzlich können die herkömmlichen Antioxidantien, wie butylierte Hydroxyanisole (BHA), Palmitinsäureascorbylester, Gallussäurepropylester, Zitronensäure, butyliertes Hydroxytoluol (BHT), Ethoxychin, Tocopherol, in diese Zusammensetzungen eingearbeitet werden. Diese örtlichen Zusammensetzungen können herkömmlicherweise verträgliche Träger zur örtlichen Auftragung enthalten, die im Allgemeinen in diesen Zusammensetzungen verwendet werden. Diese Zusammensetzungen können Verdickungsmittel, Feuchthaltemittel, emulgierende Mittel und Viskositätsstabilisatoren, wie jene, die im Allgemeinen verwendet werden, enthalten. Außerdem können diese Zusammensetzungen Geschmacksmittel, Färbemittel und Parfüms, die beim Herstellen von kosmetischen Zusammensetzungen üblich sind, enthalten.
Die örtlichen Zusammensetzungen, die Verbindungen der Formel I enthalten, können auf die Haut aufgetragen werden und sollten vorzugsweise einmal täglich auf die Haut aufgetragen werden. Zum Erhalten der Umkehrung von Elastose, um der Haut ein glattes und jüngeres Aussehen zu verleihen, sollten die örtlichen Zusammensetzungen vorzugsweise für einen Zeitraum von 6 Monaten aufgetragen werden. Danach sollten die Zusammensetzungen, die Verbindungen der Formel I enthalten, kontinuierlich zum Beibehalten der Wirkung von jüngerer und glatterer Haut aufgetragen werden. Diese Zubereitungen können gemäß dem Bedarf des Patienten, wie durch den verschreibenden Arzt bestimmt, aufgetragen werden. In jedem Fall wird das besondere Regime zur Auftragung dieser Zusammensetzung für einen Patienten typischerweise von dem Alter, Gewicht und Zustand der Person abhängen.
Die verwendbare Wirksamkeit von Verbindungen der Formel I zum Umkehren der Lichtschädigung von sonnenausgesetzter Haut kann wie nachstehend gezeigt werden:
Reparatur von UVB-induzierter dermaler Schädigung bei der haarlosen Maus durch Verbindungen der Formel I
Haarlose Mäuse (weiblich, HRS/J Stamm, Jackson Labs, 5–7 Wochen alt am Beginn der Versuche) wurden im hellen Licht gehalten und dreimal pro Woche mit einer Bank von 8 Westinghouse Sonnenlampen (FS72T12 HO, Spitzenstrahlung bei 313 nm), angeordnet etwa 20 cm oberhalb der Tiere, bestrahlt. Die UVB-Leistung wurde an einem International Light Research Radiometer, Modell IL 1700, unter Verwendung eines SEE240 Detektors, gemessen. Mit diesem Aufsatz war die Lampenleistung ungefähr 3,5 mW/cm² und die Belichtungszeit für 0,06 J/cm² war etwa 17 Sekunden; 1 MED ist ungefähr 0,03 J/cm². Die genaue Dosis wurde durch eine IL 844A Phototherapy Exposure Control geliefert. Tägliche Dosen waren 0,03 J/cm² für zwei Wochen, 0,06 J/cm² für zwei Wochen und 0,08 J/cm² anschließend, bis eine Gesamtdosis von ungefähr 4 J/cm² akkumuliert war. Um Reparatur der dermalen Schädigung zu bewirken, wurde die UVB-Bestrahlung gestoppt und die Tiere wurden in zwei Gruppen von ungefähr acht geteilt und dreimal pro Woche mit verschiedenen Konzentrationen der Vitamin-D-Analoge, gelöst in Ethanol, behandelt. Alle Dosierungen wurden unter gelbem Licht ausgeführt. Eine nur mit Aceton behandelte Kontrollgruppe war eingeschlossen. Zwei-cm-Streifen von dorsaler Haut wurden längs unter der Mitte der bestrahlten (und behandelten) Fläche genommen. Elastinfasern wurden mit Luna's Aldehydfuchsin und Collagen von Van Gieson angefärbt. Bei diesem Modell wird Reparatur durch das Aussehen von normalisierter Dermis, die sich über die Epidermis hinunter zu der Schicht von verdichtetem Elastin erstreckt, definiert. Das Ausmaß der Reparatur wird durch die Breite dieser Zone reflektiert. Da in diesen Studien die Breite der Zone stark variiert, wird die Fläche der Zone auf einer Standardlänge von histologischer Sektion durch Bildanalyse gemessen. Die Verbindungen werden bei drei Dosen getestet und eine ungefähre ED₅₀ berechnet.
Die Ergebnisse werden in Tabelle VI angegeben.
TABELLE VI
Verbindung A ist 1,25-Dihydroxy-16,23E-dien-26,27-hexafluor-20-epi-cholecalciferol (nicht erfindungsgemäß).
Die nachstehenden Beispiele werden zur weiteren Beschreibung der Erfindung bereitgestellt und sind nicht vorgesehen, sie in irgendeiner Weise zu begrenzen.
Beispiel 1
Zu einer magnetisch gerührten Lösung von 14,06 g (25 mMol) [1R-[1α(S*),3aα,4β,7aβ]]-Octahydro-4-hydroxy-β,7a-dimethyl-1H-inden-1-ethanol in 75 ml Dichlormethan unter einer Argonatmosphäre wurden 47 ml (33,8 g, 331 mMol) Acetanhydrid gegeben, gefolgt von 53,5 ml Pyridin und 1,0 g Dimethylaminopyridin. Nach 3,5 Stunden wurden 25 ml Methanol zugegeben. Nach 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in 750 ml 1 M Phosphorsäure gegossen und 400 ml Dichlormethan wurden zugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde 2 weitere Male mit 500 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit 250 ml Wasser gewaschen, gefolgt von 750 ml 1 M Natriumbicarbonat, unter Bereitstellung nach Trocknen mit Na₂SΟ₄, Filtration und Verdampfung von 19,85 g (quantitative Ausbeute) von [1R[1α(S*),3aα,4β,7aβ]]-4-(Acetyloxy)-octahydroβ,7a-dimethyl-1H-inden-1-ethanolacetat als einen weißen Feststoff.
Beispiel 2
Zu einer magnetisch gerührten Lösung von 20,81 g (20,6 mMol) [1R-[1α(S*),3aα,4β,7aβ]]-4-(Acetyloxy)-octahydro-β,7a-dimethyl-1H-inden-1-ethanolacetat in 200 ml Methanol unter einer Argonatmosphäre wurden 8,18 g (77,2 mMol) Natriumcarbonat gegeben. Die Suspension wurde 16 Stunden gerührt und dann das meiste Methanol unter vermindertem Druck an einem Rotationsverdampfer entfernt. Das Konzentrat wurde zwischen 300 ml Wasser und 250 ml Ether verteilt. Die wässrige Phase wurde 3 weitere Male mit 250 ml Ether extrahiert und die Etherphasen wurden mit 300 ml Wasser gewaschen, mit Na₂SΟ₄ getrocknet, filtriert und eingedampft, unter Gewinnung von 18,02 g Rohprodukt. Chromatographie an Mitteldruck-LC (Waters 500) ergab nach Elution mit 2 : 1 Hexan-Essigsäureethylester 1,42 g nichthydrolysiertes Diacetat, 16,08 g (90% Ausbeute) [1R- [1a(S*),3aα,4β,7aβ]]-4-(Acetyloxy)-octahydro-β,7a-dimethyl-1H-inden-1-ethanol als ein farbloses Öl.
Beispiel 3
Ein mit magnetischer Rührung, Thermometer und Tropftrichter ausgestatteter und unter einer Argonatmosphäre gehaltener Zwei-Liter-Dreihalskolben wurde mit 6,62 ml (75,8 mMol) Oxalylchlorid in 50 ml Dichlormethan beschickt. Der Kolben wurde auf –65°C in einem Trockeneis-Aceton-Bad gekühlt, dann wurde eine Lösung von 10,7 ml (151 mMol) Dimethylsulfoxid in 125 ml Dichlormethan tropfenweise bei einer schnellen Geschwindigkeit innerhalb 20 min, unter Halten der Temperatur bei –62° bis –63°C, zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Reaktion für weitere 5 min gerührt, dann wurde eine Lösung von 16,0 g [1R-[1a(S*),3aα,4β,7aβ])-4-(Acetyloxy)-octahydro-β,7a-dimethyl-1H-inden-1-ethanol in 200 ml Dichlormethan (getrocknet über 4 A Molekularsieben) tropfenweise innerhalb 20 min, unter Halten der Temperatur bei –65° zugegeben. Während der Zugabe bildete sich ein Niederschlag. Nach weiteren 20 min bei –70° wurde eine Lösung von 42,1 ml (302 mMol) Triethylamin in 75 ml trockenem Dichlormethan innerhalb 15 min zugegeben. Die Suspension wurde 45 min gerührt, das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch Raumtemperatur erreichen lassen (1,5 h). Das Meiste von dem Dichlormethan wurde an einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck (Raumtemperaturbad) entfernt und der Rückstand wurde mit 500 ml Wasser und 750 ml Ether ins Gleichgewicht gebracht. Die wässrige Phase wurde 3-mal mit 750 ml Ether extrahiert und die Etherphasen in einer Gegenstromweise mit 500 ml Wasser gewaschen, unter Bereitstellung nach Trocknen mit Na₂SO₄, Filtration und Eindampfung unter vermindertem Druck von 15,36 g Rohprodukt. Mitteldruck-Chromatographie an Kieselgel, unter Verwendung von 4 : 1 Hexanen-Ether als das Elutionsmittel (Fraktionen unter einer Stickstoffatmosphäre gesammelt), ergab 14,95 g (94% Ausbeute) von [1R-[1α(S*),3aα,4β,7aβ]]-4-(Acetyloxy)-octahydro-α,7a-dimethyl-1H-inden-1-acetaldehyd als ein farbloses Öl.
Beispiel 4
Zu einer magnetisch gerührten Lösung von 2,0 g (7,95 mMol) [1R[1α(S*),3aα,4β,7aβ]]-4-(Acetyloxy)-octahydro-α,7a-dimethyl-1H-inden-1-acetaldehyd in 10 ml Ether unter einer Argonatmosphäre wurden 100 mg 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle gegeben. Nach 20 min bei Umgebungstemperatur wurde die Suspension filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Zu dem Rückstand wurden 1,40 g (9,5 mMol) Benzalaceton und 200 mg 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle gegeben. Die Suspension wurde durch Evakuieren des Kolbens und erneutes Füllen mit Argon entgast. Dann wurde der Kolben teilweise in ein Ölbad von 230°C für 30 min getaucht. Nach Kühlen wurde der Inhalt des Kolbens an 100 g Kieselgel flash-chromatographiert, um das polarere Benzalaceton und sein Reduktionsprodukt (Benzylaceton) aus dem Gleichgewichtsgemisch von Δ^17E, Δ^17Z, Δ¹⁶ und Δ²⁰ Indenolefinen, die bei einem Verhältnis von 65 : 4 : 27 : 4 vorliegen, zu entfernen. Mitteldruck-Chromatographie an Silbernitrat-imprägnierten Kieselgelsäulen (zwei Durchgänge) trennte das gewünschte Produkt (Δ^17E) von den weniger polaren (Δ^17Z, Δ¹⁶ und Δ²⁰ in der Reihenfolge der Elution) Olefinen ab. Reinigung konnte mit DC-Platten, die mit einer 10%igen Lösung von Silbernitrat in Acetonitril besprüht und vor der Verwendung luftgetrocknet wurden, gefolgt werden. Somit wurden insgesamt 976 mg (55% Ausbeute) [3aR-(1E,3aα,4β,7aβ)]-1-Ethylidenoctahydro-7a-methyl-1H-inden-4-ol-acetat als ein farbloses Öl erhalten.
Das polarere Olefingemisch (420 mg, 24% Ausbeute) konnte durch Zugabe zu einer anschließenden Aldehydfragmentierungsreaktion in herkömmlicher Weise erneut ins Gleichgewicht gebracht werden.
Beispiel 5
[3aS-[3(1R*,2R*S*,3aβ,7β,7aα)]-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-3-[2-hydroxy-1-methyl-4-(trimethylsilyl)-3-butinyl]-3a-methyl-1H-inden-7-ol-acetat
Ein flammgetrockneter, mit Rührer, Tropftrichter, Thermometer und Argoneinlass ausgestatteter Zwei-Liter-Dreihalskolben wurde mit 22,3 g (100 mMol) [3aR-(1E,3aα,4β,7aβ)]-1-Ethylidenoctahydro-7a-methyl-1H-inden-4-ol-acetat und 300 ml trockenem Dichlormethan beschickt. Die Lösung wurde auf –20° mit einem Acetonbad durch Zugabe von Trockeneis, wie erforderlich, gekühlt. An diesem Punkt wurden die Reagenzien schrittweise zugegeben. Anfänglich wurden 200 ml (200 mMol) 1 M Dimethylaluminumchlorid in Hexan schnell tropfenweise innerhalb 5 min, gefolgt nach 10 min, durch langsame tropfenweise Zugabe innerhalb 1 h von 50 ml einer Lösung von 55,5 g (500 mMol) 3-Trimethyl-silylpropinal, verdünnt mit 260 ml trockenem Dichlormethan, zugegeben. Die Zugabe der Reagenzien wurde in dieser Weise für 4 weitere Male, unter Verwendung von 100 ml (100 mMol) 1 M Dimethylaluminumchlorid in Hexan, schnell zugegeben, gefolgt von 50 ml einer Lösung von 3-Trimethylsilylpropinal, langsam innerhalb 1 h zugegeben, wiederholt. Nach der Endzugabe bestätigte DC (CH₂Cl₂-Et₂O, 98 : 2) die Abwesenheit von Ausgangsolefin und das Reaktionsgemisch wurde unter heftigem Rühren in 2 l 20%ige Rochelle-Salzlösung gegossen, zu der etwa 500 g Eis (Endtemperatur war 20°) gegeben wurde. Das Gemisch wurde durch Zugabe von 25 ml 4 N Natriumhydroxid alkalisch gemacht und 1 l Ether wurde zugegeben. Die Phasen wurden abgetrennt und die Etherphase wurde mit 500 ml Salzlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen wurden in einer Gegenstromweise mit zweimal 1,5 l Ether, unter Bereitstellung nach Trocknen mit Na₂SO₄, Filtration und Eindampfung unter vermindertem Druck, von 78 g eines Öls, gewaschen. Mitteldruck-Chromatographie an Kieselgel wurde durch die Schwierigkeit des Abtrennens der Produkte von einem Nebenprodukt, 4-Trimethylsilyl-3-butin-2-ol, verkompliziert. Anschließend wurde der Vorteil der Flüchtigkeit von dem 4-Trimethylsilyl-3-butin-2-ol zum Entfernen desselben aus chromatographischen Fraktionen genutzt. Somit wurden 25,54 g polareres, reines Hauptisomer, 2,07 g eines 87 : 13 Gemisches (geschätzt durch NMR) von Haupt- und Nebenisomeren und 0,53 g reines Nebenisomer erhalten. Die Gesamtausbeute von Produkten war 79% (77% Ausbeute des Hauptisomers).
Eine analytische Probe des Hauptisomers, [3aS-[3(1R*,2S*,3aβ,7β,7aα)]-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-3-[2-hydroxy-1-methyl-4-(trimethylsilyl)-3-butinyl]-3a-methyl-1H-inden-7-ol-acetat, wurde als ein weißer Feststoff aus Essigsäureethylester-Hexan, Fp. 66–67°C, erhalten.
Eine analytische Probe des Nebenisomers, [3aS-[3(1R*,2R*,3aβ,7β,7aα)]-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-3-[2-hydroxy-1-methyl-4-(tri-methylsilyl)-3-butinyl]-3a-methyl-1H-inden-7-ol-acetat, wurde als ein farbloses Öl erhalten.
Beispiel 6
Zu einer magnetisch gerührten Lösung von 24,2 g (69 mMol) [3aS-[3(1R*,2S*,3aβ,7β,7aα)]-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-3-[2-hydroxy-1-methyl-4-(trimethylsilyl)-3-butinyl]-3a-methyl-1H-inden-7-ol-acetat in 300 ml trockenem Dichlormethan und 23,3 ml trockenem Pyridin wurden 25,0 g (145 mMol) Phenylchlorthionoformiat gegeben. Eine gelbe Bernsteinfarbe entwickelte sich. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h gerührt und dann 10 ml Methanol zugegeben. Nach 15 min wurde das Reaktionsgemisch zu einem Scheidetrichter, der 1 Liter Ether enthält, überführt. Die Etherphase wurde nacheinander mit 2 × 250 ml 1 M Phosphorsäure, 500 ml Wasser und 500 ml 1 M Natriumbicarbonat gewaschen. Die wässrigen Phasen wurden in einer Gegenstromweise mit 500 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden mit Na₂SΟ₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Gewinnung von 47 g Rohprodukt. Flash-Chromatographie an 500 g Kieselgel lieferte 33,4 g (quantitative Ausbeute) des Thionocarbonatesters.
Zu einem mit Rührer, Tropftrichter, Thermometer und Argoneinlass ausgestatteten Zwei-Liter-Dreihalskolben, beschickt mit 33,4 g (69 mMol) des vorstehenden Thionocarbonatesters in 500 ml Toluol, wurden schnell tropfenweise innerhalb 5 min 135 ml (500 mMol) Tri-n-butylzinnhydrid, gefolgt von 276 ml (276 mMol) Triethylboran innerhalb 15 min, gegeben. Nach 1,3 h wurden weitere 15 ml (56 mMol) Tri-n-butylzinnhydrid zugegeben. Nach 50 min wurde das Reaktionsgemisch in 500 ml 10%iges Natriumbicarbonat gegossen und 500 ml Ether wurden zugegeben. Die wässrige Phase wurde zweimal mit 500 ml Ether extrahiert. Die Etherphasen wurden in einer Gegenstromweise dreimal mit 250 ml Wasser gewaschen und nach Trocknen mit Na₂SO₄, Filtration und Verdampfung unter vermindertem Druck ergab sich das Rohprodukt, das an 500 g Kieselgel flash-chromatographiert wurde. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen in Dichlormethanlösung wurden mit 10%igem Natriumcarbonat gewaschen, um das in der Reaktion gebildete Phenol zu entfernen. Mitteldruck-Chromatographie erforderte einige Durchgänge, um die Nebenprodukte zu entfernen und lieferte 16,13 g (70%) reines [3aS-[(1S*,3aβ,7β,7aα)]-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-3-[1-methyl-4-(trimethylsilyl)-3-butinyl]-3a-methyl-1H-inden-7-ol-acetat als ein farbloses Öl.
Beispiel 7
[3aS-[1(S*),3aβ,7β,7aα)]-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-3-[1-methyl-3-butinyl]-3a-methyl-1H-inden-7-ol
Zu einer Lösung von 5,01 g (15 mMol) [3aS-[(1S*,3aβ,7β,7aα)]-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-3-[1-methyl-4-(trimethylsilyl)-3-butinyl]-3a-methyl-1H-inden-7-ol-acetat in 50 ml Ethanol wurden 30 ml (60 mMol) 2 N Natriumhydroxid gegeben und für vier Stunden auf 80°C erhitzt. Es wurde dann mit 500 ml Wasser-Salzlösung (1 : 1) verdünnt und sorgfältig mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat ge trocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch FLASH-Chromatographie mit Hexan-Essigsäureethylester (4 : 1) gereinigt, um 3,14 g (95,4%) der Titelverbindung zu ergeben.
Beispiel 8
[3aS-[1(S*),3aβ,7β,7aα)]-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-3-[1-methyl-3-butinyl]-3a-methyl-7-[(trimethylsilyl)oxy]-1H-inden.
Zu einer Lösung von 3,14 g (14,4 mMol) [3aS-[1(S*),3aβ,7β,7aα)]-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-3-[1-methyl-3-butinyl]-3a-methyl-1H-inden-7-ol in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden 4,22 ml (28,8 mMol) 1-(Trimethylsilyl)imidazol gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde dann durch Zugabe von zerstoßenem Eis und Rühren für 15 Minuten gestoppt. Nach Verdünnung mit Wasser und Salzlösung wurde es sorgfältig mit Hexan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch FLASH-Chromatographie mit Hexan-Methylenchlorid (40 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von 3,55 g (85%) der Titelverbindung.
Beispiel 9
[1(S*),3aR-(3aα,4β,7aβ))-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1-(1,5-dimethyl-5-hydroxy-3-hexinyl)-7a-methyl-4-[(trimethylsilyl)oxy]-3H-inden
Zu einer Lösung von 612 mg (2,10 mMol) [3aS-[1(S*),3aβ,7β,7aα]-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-3-[1-methyl-3-butinyl]-3a-methyl-7-[(trimethylsilyl)oxy]-1H-inden in 15 ml wasserfreiem Ether bei –78°C wurden 1,6 ml (2,52 mMol) 1,6 M n-Butyllithium in Hexan unter Argonatmosphäre gegeben. Nach Rühren für 1 Stunde bei –78°C wurden 1,5 ml (21 mMol) wasserfreies Aceton zugegeben und das Rühren wurde 1 Stunde fortgesetzt. Die Reaktion wurde mit Wasser-Salzlösung (1 : 1) gestoppt und sorgfältig mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Trennung durch FLASH-Chromatographie mit Hexan-Essigsäureethylester (9 : 1) regenerierte 166 mg (27%) Ausgangsmaterial und ergab 521 mg (71%) der Titelverbindung.
Beispiel 10
[1(S*),3aR-(3aα,4β,7aβ)]-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1-(1,5-dimethyl-5-hydroxy-3-hexinyl)-7a-methyl-3H-inden-4-ol
Zu einer gerührten Lösung von 521 mg (1,50 mMol) [1(S*),3aR-(3aα,4β,7aβ]-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1-(1,5-dimethyl-5-hydroxy-3-hexinyl)-7a-methyl-4-[(trimethylsilyl)oxy]-3H-inden in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 3 ml (3 mMol) 1 M Tetrabutylammoniumfluorid gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser und Salzlösung verdünnt und sorgfältig mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt war kristallin. Es wurde aus Hexan umkristallisiert, unter Gewinnung von 360 mg (87%) der Titelverbindung, Fp. 115–116°C (aus Hexan).
Beispiel 11
[1(S*),3aR-(3aα,7aβ)]-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-1-(1,5-dimethyl-5-hydroxy-3-hexinyl)-7a-methyl-4H-inden-4-on
Zu einer Lösung von 240 mg (0,868 mMol) [1(S*),3aR-(3aα,4β,7aβ)]-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1-(1,5-dimethyl-5-hydroxy-3-hexinyl)-7a-methyl-3H-inden-4-ol in 7 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden 980 mg (2,6 mMol) Pyridiniumdichromat gegeben. Dieses Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann weitere 500 mg (1,33 mMol) Pyridiniumdichromat zugegeben und das Rühren wurde 2,25 Stunden fortgesetzt. Nach Zugabe von 30 ml Ether und Rühren für 15 min wurde das Gemisch durch Celite filtriert und die Celitelage wurde mit 3 × 50 ml Essigsäureethylester gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit 20 ml 1 N HCl, Wasser, 40 ml 2 N Kaliumbicarbonat und einem Gemisch von Wasser und Salzlösung 1 : 1 gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden mit 2 × 100 ml Essigsäureethylester erneut extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch FLASH-Chromatographie mit Hexan-Essigsäureethylester 2 : 1 gereinigt, unter Gewinnung von 214 mg (89%) der Titelverbindung.
Beispiel 12
[1(S*),3aR-(3aα,7aβ)]-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-1-(1,5-dimethyl-5-[(trimethylsilyl)oxy]-3-hexinyl)-7a-methyl-4H-inden-4-on
Zu einer Lösung von 214 mg (0,78 mMol) [1(S*),3aR-(3aα,7aβ)]-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-1-(1,5-dimethyl-5-hydroxy-3-hexinyl)-7a-methyl-4H-inden-4-on in 7 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden 750 mg (4,7 mMol) 1-(Trimethylsilyl)-imidazol gegeben. Das Gemisch wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur in einer Argonatmosphäre gerührt und dann mit 5 ml Wasser gestoppt und 20 min gerührt. Es wurde dann mit 3 × 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und mit 5 × 50 ml Wasser und Salzlösungsgemisch gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch FLASH-Chromatographie mit Hexan-Essigsäureethylester (12 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von 255 mg (94%) der Titelverbindung.
Beispiel 13
1,25-Dihydroxy-16-en-23-in-20-epi-cholecalciferol (nicht erfindungsgemäß)
Zu einer gerührten Lösung von 730 mg (1,25 mMol) [3S-(1Z,3a,5β)]-[2-[3,5-Bis[[1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2-methylencyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid, eine be kannte Verbindung, in 7 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei –78°C 0,78 ml (1,25 mMol) 1,6 M n-Butyllithium in Hexan tropfenweise in einer Argonatmosphäre gegeben. Nach Rühren für 5 Minuten wurde zu der so erhaltenen, rot gefärbten Lösung tropfenweise eine Lösung von 255 mg (0,736 mMol) [1(S*),3aR-(3aα,7aβ)]-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-1-(1,5-dimethyl-5-[(trimethylsilyl)oxy]-3-hexinyl)-7a-methyl-4H-inden-4-on in 4,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb eines Zeitraums von 10 min gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 90 min bei –78°C gerührt. Die Reaktion wurde dann durch Zugabe von 10 ml eines 1 : 1 Gemisches von 2 N Rochellesalz und 2 N Kaliumbicarbonat gestoppt und wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Weitere 30 ml Rochellesalz/Kaliumbicarbonat-Lösungen wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde mit 3 × 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden dreimal mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch FLASH-Chromatographie mit Hexan-Essigsäureethylester 40 : 1 gereinigt, unter Gewinnung von 467 mg (89%) des trisilylierten Zwischenprodukts. Zu der Lösung des trisilylierten Zwischenprodukts (467 mg) in 4,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 7 ml (7 mMol) eines 1 M Tetrabutylammoniumfluorids in Tetrahydrofuran gegeben und dieses Gemisch wurde in Argonatmosphäre für 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde dann durch Zugabe von 5 ml Wasser und Rühren für 20 min gestoppt. Tetrahydrofuran wurde dann im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit 3 × 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch FLASH-Chromatographie mit Hexan-Essigsäureethylester 1 : 5 gereinigt, unter Gewinnung von 250 mg (83%) kristalliner Titelverbindung. Es wurde aus 1,5 ml Tetrahydrofuran durch Zugabe von 7 ml Ameisensäuremethylester umkristallisiert; Fp. 148–149°C.
Beispiel 14
[1(S*),3aR-(3aα,4β,7aβ)]-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1-(1,5-dimethyl-5-hydroxy-3Z-hexenyl)-7a-methyl-3H-inden-4-ol
Ein Gemisch von 1,02 g (3,6 mMol) [1(S*),3aR-(3aα,4β,7aβ)]-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1-(1,5-dimethyl-5-hydroxy-3-hexinyl)-7a-methyl-3H-inden-4-ol, 13,5 ml Essigsäureethylester, 34 ml Hexan, 1,3 ml absolutem Ethanol, 0,067 ml Chinolin und 225 mg Lindlar-Katalysator wurde 3,5 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Celitelage filtriert, die anschließend mit Essigsäureethylester gewaschen wurde. Die vereinigten Filtrate wurden mit 1 N HCl, Wasser, 2 N Kaliumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC, unter Anwendung von Kieselgel mit Hexan-Essigsäureethylester 3 : 2, gereinigt. Es ergab 954 mg (92,6%) der Titelverbindung, Fp. 88–90°C (aus CH₂Cl₂-Hexan).
Beispiel 15
[1(S*),3aR-(3aα,4β,7aβ)]-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1-(1,5-dimethyl-5-hydroxy-hexanyl)-7a-methyl-3H-inden-4-ol
Zu einer Lösung von 601 mg (2,16 mMol) [1(S*),3aR-(3aα,4β,7aβ)]-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1-(1,5-dimethyl-5-hydroxy-3Z-hexenyl)-7a-methyl-3H-inden-4-ol in 35 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden 120 mg 1,4-Bis(diphenyl-phospheno)butan-1,5-cyclooctadienrhodiumtetrafluoroborat und ein Tropfen Quecksilber gegeben und dann unter Verwendung einer Parr-Apparatur bei Raumtemperatur und 50 p. s. i. Druck für 1,25 Stunden hydriert. DC (Hexan-Essigsäureethylester, 3 : 2) zeigte, dass die Reaktion vollständig war. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Celitelage filtriert, die dann mit Essigsäureethylester gewaschen wurde. Die vereinigten Filtrate wurden zur Trockne eingedampft. Die Reinigung wurde durch FLASH-Chromatographie mit Hexan-Essigsäureethylester 3 : 2 und dann durch präparative HPLC, unter Anwendung einer Kieselgelsäule mit Hexan-Essigsäureethylester 3 : 2, 100 ml/min ausgeführt. Sie ergab 550 mg (91%) kristalline Titelverbindung.
Beispiel 16
[1(S*),3aR(3aα,7aβ)]-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-1-(1,5-dimethyl-5-hydroxyhexanyl)-7a-methyl-4-inden-4-on
Zu einer Lösung von 270 mg (0,963 mMol) [1(S*),3aR-(3aα,4β,7aβ)]-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1-(1,5-dimethyl-5-hydroxy-hexanyl)-7a-methyl-3H-inden-4-ol in 7 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden 1,58 g (4,2 mMol) Pyridiniumdichromat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 4,75 h gerührt. Es wurde dann mit 25 ml Ether verdünnt, weitere 15 min gerührt und durch eine Celitelage filtriert. Die Lage wurde mit 3 × 50 ml Ether gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit 40 ml 2 N Kaliumbicarbonat und Wasser-Salzlösungs-Gemisch gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden mit 2 × 90 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch FLASH-Chromatographie mit Hexan-Essigsäureethylester (2 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von 254 mg (95%) der Titelverbindung.
Beispiel 17
[1(S*),3aR(3aα,7aβ)]-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-1-(1,5-dimethyl-5-[(trimethylsilyl)oxy]-hexanyl)-7a-methyl-4H-inden-4-on
Zu einer Lösung von 254 mg (0,912 mMol) [1(S*),3aR-(3aα,7aβ)]-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-1-(1,5-dimethyl-5-hydroxyhexanyl)-7a-methyl-4H-inden-4-on in 6 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden 0,8 ml (5,45 mMol) 1-(Trimethylsilyl)imidazol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Argon bei Raumtemperatur 4,25 h gerührt. Es wurde dann durch Zugabe von 5 ml Wasser und Rühren für 20 min gestoppt und mit 3 × 90 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden mit Was ser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch FLASH-Chromatographie mit Hexan-Essigsäureethylester (12 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von 308 mg (96%) der Titelverbindung.
Beispiel 18
1,25-Dihydroxy-16-en-20-epi-cholecalciferol (nicht erfindungsgemäß)
Zu einer gerührten Lösung von 850 mg (1,46 mMol) [3S-(1Z,3a,5β)]-[2-[3,5-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2-methylen-cyclohexyliden]-ethyl]diphenylphosphinoxid in 9 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei –78°C 0,91 ml (1,46 mMol) 1,6 M n-Butyllithium in Hexan tropfenweise unter einer Argonatmosphäre gegeben. Nach Rühren für 5 min wurde zu der so erhaltenen rot gefärbten Lösung tropfenweise eine Lösung von 308 mg (0,878 mMol) [1(S*),3aR-(3aα,7aβ)]-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-1-(1,5-dimethyl-5-[(trimethylsilyl)oxy]-hexanyl)-7a-methyl-4H-inden-4-on in 4,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb eines Zeitraums von 10 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei –78°C gerührt und dann durch Zugabe von 10 ml 1 : 1 Gemisch 2 N Rochellesalz und 2 N Kaliumbicarbonat und durch Erwärmen auf Raumtemperatur gestoppt. Nach Zugabe von 30 ml Rochellesalz/Kaliumbicarbonat wurde das Gemisch mit 3 × 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch FLASH-Chromatographie mit Hexan-Essigsäureethylester 50 : 1 gereinigt, unter Gewinnung von 541 mg silyliertem Zwischenprodukt.
Zu der Lösung von diesem Zwischenprodukt in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 5,5 ml (5,5 mMol) 1 M Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran gegeben und die Lösung wurde unter Argon für 23 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit 5 ml Wasser und Rühren für 20 min gestoppt. Nach Zugabe von 25 ml Salzlösung wurde sie mit 3 × 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde zuerst durch FLASH-Chromatographie mit Hexan-Essigsäureethylester (1 : 9) und dann durch HPLC (Kieselgelsäule) mit Essigsäureethylester gereinigt, unter Gewinnung von 296 mg (81%) kristalliner Titelverbindung, Fp. 124–125°C (Ameisensäuremethylester).
Beispiel 19
[3aR-[1(S*),3aα,4β,7aβ]]-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-7a-methyl-1-[6,6,6-trifluor-5-hydroxy-1-methyl-5-(trifluormethyl)-3-hexinyl]-4-[(trimethylsilyl)oxy]-3H-inden
In einen mit Gaseinlass ausgestatteten herzförmigen 100 ml-Kolben wurde eine Lösung von 1 g (3,44 mMol) [3aS-[1(S*),3aβ,7β,7aα]-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-3-[1-methyl-3-butinyl]-3a-methyl-7-[(trimethylsilyl)oxy]-1H-inden in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran vorgelegt. Nach Kühlen auf –78°C wurden 3,2 ml (5,16 mMol) 1,6 M n-Butyllithium in Hexan tropfenweise innerhalb eines Zeitraums von 10 Minuten zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Nach Zugeben von 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde ein Strom von Hexafluoraceton in das Gemisch für eine Minute geleitet. Nach 1 Stunde und 15 Minuten Rühren zeigte DC, dass die Reaktion etwa zu 70% vollständig war. An diesem Punkt wurde die Reaktion durch Zugabe von 25 ml gesättigter Salzlösung, gefolgt von Erwärmen auf Raumtemperatur, gestoppt. Sie wurde dann mit Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Reinigung des Rohprodukts wurde durch FLASH-Chromatographie mit Hexan-Essigsäureethylester (10 : 1) ausgeführt. Dies ergab 270 mg (27%) Ausgangsmaterial und 1,15 g (73%) der Titelverbindung.
In einem zweiten Versuch wurden zu der Lösung des Ausgangsacetylens 1,38 g (4,75 mMol) in 20 ml wasserfreiem Tetra hydrofuran bei –78°C in Argonatmosphäre tropfenweise innerhalb 10 Minuten 4,5 ml (7,2 mMol) 1,6 M n-Butyllithium in Hexan gegeben. Nach Rühren für 30 min wurde Hexafluoraceton mit einer langsamen Geschwindigkeit für 2 Minuten durchgeleitet, 30 Minuten gerührt, für eine weitere Minute durchgeleitet, 60 Minuten gerührt und schließlich 30 Sekunden durchgeleitet und 30 Minuten gerührt. Zu dieser Zeit zeigte DC, dass die Reaktion vollständig ist. In diesem Versuch wurde die Reaktion mit 2 N Rochellesalz gestoppt und die Reinigung durch FLASH-Chromatographie war mit Hexan-Essigsäureethylester (14 : 1). Sie ergab 1,97 g (91%) der Titelverbindung.
Beispiel 20
[3aR-[1(S*),3aα,4β,7aβ]]-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-7a-methyl-1-[6,6,6-trifluor-5-hydroxy-1-methyl-5-(trifluormethyl)-3-hexinyl]-3H-inden-4-ol
Zu einer Lösung von 1,17 g (2,56 mMol) [3a-[1(S*),3aα,4β,7aβ]]-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-7a-methyl-1-[6,6,6-trifluor-5-hydroxy-1-methyl-5-(trifluormethyl)-3-hexinyl]-4-[(trimethysilyl)oxy]-3H-inden in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 7,12 ml (7,12 mMol) 1 M Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran gegeben und unter Argonatmosphäre 3,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 250 ml Wasser-Salzlösung 1 : 1 Gemisch verdünnt und sorgfältig mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Reinigung des Rohprodukts wurde durch FLASH-Chromatographie ausgeführt, unter Gewinnung von 946 mg (96%) der Titelverbindung; Fp. 75–76°C nach Umkristallisation aus Hexan.
Beispiel 21
[1(S*),3aR-(3aα,7aβ)-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-7a-methyl-1-[6,6,6-trifluor-5-hydroxy-1-methyl-5-(trifluormethyl)-3-hexinyl]-4H-inden-4-on
Zu einer Lösung von 284 mg (0,74 mMol) [3aR-[1(S*),3aα,4β,7aβ]]-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-7a-methyl-1-[6,6,6-trifluor-5-hydroxy-1-methyl-5-(trifluormethyl)-3-hexinyl]-3H-inden-4-ol in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden in Portionen 2,15 g (5 mMol) Pyridiniumdichromat gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 50 ml Ether und Rühren für 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch durch eine Celitelage filtriert, welche anschließend mit 3 × 50 ml Essigsäureethylester gewaschen wurde. Die vereinigten Filtrate wurden mit 2 N HCl, Wasser, 2 N Kaliumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch FLASH-Chromatographie mit Hexan-Essigsäureethylester (3 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von 259 mg (91%) der kristallinen Titelverbindung.
Beispiel 22
1,25-Dihydroxy-16-en-23-in-26,27-hexafluor-20-epi-cholecalciferol (nicht erfindungsgemäß)
Zu einer gerührten Lösung von 987 mg (1,69 mMol) [3S-(1Z,3a,5β)]-[2-[3,5-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2-methylen-cyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden tropfenweise bei –78°C 1,05 ml (1,69 mMol) 1,6 M n-Butyllithium in Hexan in einer Argonatmosphäre gegeben. Nach Rühren für 15 Minuten wurde zu der so erhaltenen rot gefärbten Lösung tropfenweise eine Lösung von 259 mg (0,677 mMol) [1(S*),3aR-(3aα,7aβ)-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-7a-methyl-1[6,6,6-trifluor-5-hydroxy-1-methyl-5-(trifluormethyl)-3-hexinyl]-4H-inden-4-on in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben und das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt. Die Reaktion wurde dann durch Zugabe von 2 N Rochelle-Salzlösung und durch erwärmen lassen auf Raumtemperatur gestoppt. Nach Zugabe von gesättigter Salzlösung wurde sie sorgfältig mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch FLASH-Chromatographie mit Hexan-Essigsäureethylester (9 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von 370 mg des Zwischenprodukts Disilylether.
Zu der Lösung dieses Zwischenprodukts (370 mg) in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 3 ml (3 mMol) eines 1 M Tetrabutylammoniumfluorids in Tetrahydrofuran gegeben, und das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde dann mit Wasser und Salzlösung verdünnt und sorgfältig mit 4 × 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch FLASH-Chromatographie mit Hexan-Essigsäureethylester (1 : 4) gereinigt, unter Gewinnung von 249 mg (71%) der Titelverbindung als ein Schaum.
Beispiel 23
[3aR-[1(S*),3aα,4β,7aβ]]-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-7a-methyl-1-[6,6,6-trifluor-5-hydroxy-1-methyl-5-(trifluormethyl)-3E-hexenyl]-3H-inden-4-ol
Zu einer unter Argon gerührten Suspension von 165 mg (4,34 mMol) Lithiumaluminumhydrid in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, gekühlt in einem Eisbad, wurden zuerst 235 mg (4,34 mMol) festes Natriummethoxid und dann tropfenweise 334 mg (0,87 mMol) [3aR-1(S*),3aα,4β,7aβ]]-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-7a-methyl-1-[6,6,6-trifluor-5-hydroxy-1-methyl-5-(trifluormethyl)-3-hexinyl]-3H-inden-4-ol, gelöst in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, gegeben. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss (80°C) 2,5 Stunden erhitzt, wenn DC aus wies, dass die Reaktion vollständig war. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und dann vorsichtig mit 1 ml Wasser und 1 ml 2 N Natriumhydroxid gestoppt. Nach Zugabe von 20 ml Ether wurde es 0,5 Stunden gerührt, 2,2 g Magnesiumsulfat wurden zugegeben, 0,5 Stunden gerührt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Es ergab 335 mg (100) kristalline Titelverbindung (DC rein).
Beispiel 24
[1(S*),3aR-(3aα,7aβ)-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-7a-methyl-1-[6,6,6-trifluor-5-hydroxy-1-methyl-5-(trifluormethyl)-3E-hexenyl]-4H-inden-4-on
Zu einer Lösung von 256 mg (0,66 mMol) [3aR-[1(S*),3aα,4β,7aβ]]-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-7a-methyl-1-[6,6,6-trifluor-5-hydroxy-1-methyl-5-(trifluormethyl)-3E-hexenyl]-3H-inden-4-ol in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden in Portionen 1,12 g (3 mMol) Pyridiniumdichromat gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 25 ml Ether und Rühren für 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch durch eine Celitelage filtriert, die anschließend mit 3 × 20 ml Essigsäureethylester gewaschen wurde. Die vereinigten Filtrate wurden mit 2 N Kaliumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch FLASH-Chromatographie mit Methylenchlorid-Essigsäureethylester (9 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von 230 mg (90%) kristalliner Titelverbindung.
Beispiel 25
[1(S*),3aR-(3aα,7aβ)-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-7a-methyl-1-[6,6,6-trifluor-5-(trimethylsilyl)oxy-1-methyl-5-trifluormethyl)-3E-hexenyl]-4H-inden-4-on
Zu einer gerührten Lösung von 268 mg (0,697 mMol) [1(S*),3aR-(3aα,7aβ)-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-7a-methyl-1- [6,6,6-trifluor-5-hydroxy-1-methyl-5-(trifluormethyl)-3E-hexenyl]-4H-inden-4-on in 8 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden bei Raumtemperatur 0,92 ml (6,27 mMol) 1-(Trimethylsilyl)imidazol gegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser verdünnt und sorgfältig mit Hexan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch FLASH-Chromatographie mit Hexan-Essigsäureethylester 9 : 1 gereinigt, unter Gewinnung von 310 mg (97%) der Titelverbindung.
Beispiel 26
1,25-Dihydroxy-16,23E-dien-26,27-hexafluor-20-epi-cholecalciferol (nicht erfindungsgemäß)
Zu einer gerührten Lösung von 725 mg (1,24 mMol) [3S-(1Z,3α,5β)]-[2-[3,5-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2-methylencyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei –78°C 0,78 ml (1,24 mMol) 1,6 M n-Butyllithium in Hexan tropfenweise in einer Argonatmosphäre gegeben. Nach Rühren für 5 Minuten wurde zu der so erhaltenen rot gefärbten Lösung tropfenweise eine Lösung von 307 mg (0,672 mMol) [1(S*),3aR-(3aα,7aβ)-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-7a-methyl-1-[6,6,6-trifluor-5-(trimethylsilyl)oxy-1-methyl-5-(trifluor-methyl)-3E-hexenyl]-4H-inden-4-on in 9 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C 2,5 h gerührt und dann mit Wasser und erwärmen lassen auf Raumtemperatur gestoppt. Nach weiterer Verdünnung mit Wasser wurde sie mit 3 × 30 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Disilylether-Zwischenprodukt wurde durch FLASH-Chromatographie mit Hexan-Essigsäureethylester 9 : 1 gereinigt, unter Gewinnung von 449 mg reinem Zwi schenprodukt (die 25-Silyloxygruppe wurde während der Reaktion hydrolysiert).
Zu der Lösung dieses Zwischenprodukts (449 mg) in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 3,6 ml (3,6 mMol) eines 1 M Tetrabutylammoniumfluorids in Tetrahydrofuran gegeben und das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Eis gestoppt, 15 Minuten gerührt, mit Wasser und Salzlösung verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch FLASH-Chromatographie mit Hexan-Essigsäureethylester (1 : 2) gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung als weißen Schaum, 291 mg (83%).
Beispiel 27
[3aR-[1(S*),3aα,4β,7aβ]]-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-7a-methyl-1-[6,6,6-trifluor-5-hydroxy-1-methyl-5-(trifluormethyl)-3Z-hexenyl]-3H-inden-4-ol
Ein Gemisch von 1,62 g (4,21 mMol) [3aR-1(S*)-3aα,4β,7aβ]]-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-7a-methyl-1-[6,6,6-trifluor-5-hydroxy-1-methyl-5-(trifluormethyl)-3-hexinyl]-3H-inden-4-ol, 16 ml Essigsäureethylester, 40 ml Hexan, 1,6 ml absolutem Ethanol, 0,080 ml Chinolin und 320 mg Lindlar-Katalysator wurde unter Wasserstoffatmosphäre 70 min bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde dann über Celite filtriert und der Filterkuchen wurde mit 3 × 60 ml Essigsäureethylester gewaschen. Das Filtrat wurde mit 25 ml 1 N HCl und 4-mal mit einem Gemisch von Wasser und Salzlösung gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden mit 2 × 90 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch HPLC an einer Kieselgelsäule mit Hexan-Essigsäureethylester (3 : 1), Fluss 100 ml/min, gereinigt, unter Gewinnung von 1,51 g (93%) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
Beispiel 28
[1(S*),3aR-(3aα,7aβ)-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-7a-methyl-1-[6,6,6-trifluor-5-hydroxy-1-methyl-5-(trifluormethyl)-3Z-hexenyl]-4H-inden-4-on
Zu einer Lösung von 750 mg (1,94 mMol) [3aR-[1(S*),3aα,4β,7aβ]]-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-7a-methyl-1-[6,6,6-trifluor-5-hydroxy-1-methyl-5-(trifluormethyl)-3Z-hexenyl]-3H-inden-4-ol in 14 ml Methylenchlorid wurden in Portionen 3,64 g (9,68 mMol) Pyridiniumdichromat gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden dann 30 ml Ether gegeben, 15 Minuten gerührt, durch eine Celitelage filtriert und die Lage wurde mit 3 × 50 ml Ether gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit 2 N Kaliumbicarbonat (50 ml) und dreimal mit Wasser und Salzlösung 1 : 1 gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden mit 2 × 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch FLASH-Chromatographie mit Hexan-Essigsäureethylester gereinigt, unter Gewinnung von 720 mg (96,5%) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
Beispiel 29
[1(S*),3aR-(3aα,7aβ)-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-7a-methyl-1-[6,6,6-trifluor-5-trimethylsilyloxy-1-methyl-5-trifluormethyl-3Z-hexenyl]-4H-inden-4-on
Zu einer gerührten Lösung von 720 mg (1,87 mMol) [1(S*),3aR-(3aα,7aβ)-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-7a-methyl-1-[6,6,6-trifluor-5-hydroxy-1-methyl-5-trifluormethyl-3Z-hexenyl]-4H-inden-4-on in 13 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden bei Raumtemperatur 1,86 ml (12,68 mMol) 1-Trimethylsilyl imidazol gegeben und das Reaktionsgemisch wurde unter Argonatmosphäre 17 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde dann mit 7 ml Wasser und Rühren für 15 min gestoppt, 20 ml Salzlösung wurden zugegeben und mit 3 × 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden fünfmal mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch FLASH-Chromatographie mit Hexan-Essigsäureethylester (9 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von 825 mg (96,5% der amorphen Titelverbindung.
Beispiel 30
1,25-Dihydroxy-16,23Z-dien-26,27-hexafluor-20-epi-cholecalciferol (nicht erfindungsgemäß)
Zu einer gerührten Lösung von 555 mg (0,952 mMol) [3S-(1Z,3α,5β)]-[2-[3,5-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2-methylen-cyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei –78°C 0,595 ml (0,952 mMol) 1,6 M n-Butyllithium in Hexan tropfenweise unter einer Argonatmosphäre gegeben. Nach Rühren für 5 Minuten wurde zu der so erhaltenen rot gefärbten Lösung tropfenweise eine Lösung von 270 mg (0,591 mMol) [1(S*),3aR-(3aα,7aβ)-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-7a-methyl-1-[6,6,6-trifluor-5-trimethylsilyloxy-1-methyl-5-trifluormethyl-3Z-hexenyl]-4H-inden-4-on in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb eines Zeitraums von 10 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,75 Stunden bei –78°C gerührt und wurde dann durch Zugabe von 10 ml 2 N Rochellesalz und durch Erwärmen auf Raumtemperatur gestoppt. Es wurde dann mit 30 ml 2 N Rochellesalz verdünnt und mit 3 × 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden dreimal mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das rohe, silylierte Zwischenprodukt wurde durch FLASH-Chromatographie mit Hexan-Essigsäureethylester (10 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von 355 mg reinem Zwischenprodukt.
Zu der Lösung dieses Zwischenprodukts in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 3,8 ml (3,8 mMol) 1 M Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran unter Argon gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde dann mit 5 ml Wasser und Rühren für 15 min gestoppt. Nach Verdünnung mit 20 ml Salzlösung wurde sie mit 3 × 90 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden 4-mal mit einem Gemisch von Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch FLASH-Chromatographie mit Hexan-Essigsäureethylester (1 : 3) gereinigt, unter Gewinnung von 237 mg (77%) kristalliner Titelverbindung; Fp. 120–122°C (aus Tetrahydrofuran-Ameisensäuremethylester-Umkristallisation).
Beispiel 31
1,25-Dihydroxy-16,23Z-dien-26,27-hexafluor-20-epi-19-nor-cholecalciferol (nicht erfindungsgemäß)
Eine Lösung von 700 mg (1,23 mMol) [3R-(3α,5β,Z)-3,5-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyclohexyliden]ethyl]diphenyl-phosphinoxid in 7 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde in einem Trockeneisbad auf –78°C gekühlt und mit 0,77 ml (1,23 mMol) 1,6 M n-Butyllithium in Hexan behandelt und für 5 min unter einer Argonatmosphäre gerührt. Dazu wurde tropfenweise im Verlauf von 10 min eine Lösung von 277 mg (0,607 mMol) [1(S*),3aR-(3aα,7aβ)-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-7a-methyl-1-[6,6,6-trifluor-5-trimethylsilyloxy-1-methyl-5-trifluormethyl-3Z-hexenyl]-4H-inden-4-on in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei –78°C gerührt. Nach Zugabe von 10 ml 2 N Rochellesalz wurde es auf Raumtemperatur erwärmt. Nach weiterer Verdünnung mit 25 ml 2 N Rochellesalz wurde es mit 3 × 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Kie selgelsäule mit Hexan-Essigsäureethylester (10 : 1) chromatographiert, gefolgt von Elution mit Hexan-Essigsäureethylester (1 : 3), um die Ring-A-Vorstufe wiederzugewinnen. Es ergab 329 mg der disilylierten Ring-A-Titelverbindung.
Zu der Lösung von 329 mg der disilylierten Titelverbindung in 2,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 4,4 ml (4,4 mMol) 1 M Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 65 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde dann mit 10 ml Wasser gestoppt, 15 min gerührt, 20 ml Salzlösung wurden zugegeben und mit 3 × 90 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde zuerst durch FLASH-Chromatographie mit Hexan-Essigsäureethylester (1 : 8) und dann HPLC an einer Kieselgelsäule gereinigt, unter Gewinnung von 210 mg (68%) der Titelverbindung als weißen Schaum.
Beispiel 32
1α-Fluor-25-hydroxy-16,23Z-dien-26,27-hexafluor-20-epi-cholecalciferol
Zu einer Lösung von 460 mg (0,977 mMol) [3S-(3a,5β,Z)]-2-[2-[2-Methylen-3-fluor-5-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyclohexyliden]ethyl]diphenyl-phosphinoxid in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei –78°C 0,61 ml (0,976 mMol) 1,6 M n-Butyllithium in Hexan tropfenweise unter einer Argonatmosphäre gegeben. Nach Rühren für 5 min wurde eine Lösung von 277 mg (0,607 mMol) [1(S*),3aR-(3aα,7aβ)-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-7a-methyl-1-[6,6,6-trifluor-5-(trimethylsilyl)oxy-1-methyl-5-(trifluormethyl)-3Z-hexenyl]-4H-inden-4-on in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise innerhalb eines Zeitraums von 10 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 h bei –78°C gerührt. Es wurde dann mit 10 ml 2 N Rochellesalz gestoppt und auf Raumtemperatur erwärmt.
Nach einer weiteren Verdünnung mit 30 ml 2 N Rochellesalz wurde es mit 3 × 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, unter Gewinnung von 630 mg rohem Zwischenprodukt. Es wurde durch FLASH-Chromatographie mit Hexan-Essigsäureethylester (10 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von 220 mg disilylierter Titelverbindung. (Der 25-Silylether wird während dieses Verfahrens hydrolysiert).
Zu der Lösung von 220 mg disilyliertem Zwischenprodukt in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 2,5 ml (2,5 mMol) eines 1 M Tetrabutylammoniumfluorids in Tetrahydrofuran unter Argon gegeben und dann 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Zeit wurden 5 ml Wasser zugegeben und 15 min gerührt, gefolgt von der Zugabe von 20 ml Salzlösung und Extraktion mit 3 × 90 ml Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch FLASH-Chromatographie mit Hexan-Essigsäureethylester (2 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von 170 mg (53%) der Titelverbindung als weißen Schaum.
Beispiel 33
1α-Fluor-25-hydroxy-16-en-23-in-26,27-hexafluor-20-epi-cholecalciferol
Zu einer Lösung von 740 mg (1,57 mMol) [3S-(1Z,3α,5β)]-[2-[5-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluor-2-methylencyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid in 8 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei –78°C unter Rühren 0,98 ml (1,57 mMol) 1,6 M n-Butyllithium in Hexan tropfenweise unter Argon gegeben. Nach Rühren für fünf Minuten wurde zu der so gebildeten roten Lösung eine Lösung von 262 mg (0,685 mMol) [3aR-[1(S*),3aα,7aβ]]-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-7a-methyl-1-[6,6,6-trifluor-5-hydroxy-1-methyl-5-(trifluormethyl)-3-hexi nyl]-4H-inden-4-on in 5 ml Tetrahydrofuran tropfenweise innerhalb eines Zeitraums von 10 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 Stunden bei –78°C gerührt. Es wurde anschließend durch Zugabe von 15 ml eines 1 : 1 Gemisches von 2 N Rochellesalz und 2 N Kaliumbicarbonat, gefolgt von Erwärmen auf Raumtemperatur, gestoppt. Nachdem 30 ml desselben Salzgemisches zugegeben wurden, wurde es mit 3 × 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden dreimal mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch FLASH-Chromatographie an einer Kieselgelsäule mit Hexan-Essigsäureethylester (5 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von 250 mg der monosilylierten Titelverbindung.
Zu der Lösung von 250 ml Silylzwischenprodukt in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 2,8 ml (2,8 mMol) 1 M Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran unter Argon gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. 10 ml Wasser wurden zugegeben und 15 min gerührt, dann mit 20 ml Salzlösung verdünnt und mit 3 × 90 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Schichten wurden viermal mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch FLASH-Chromatographie an einer Kieselgelsäule mit Hexan-Essigsäureethylester (2 : 1) und durch HPLC an einer Kieselgelsäule gereinigt. Es ergab 175 mg (49%) amorphe Titelverbindung.
Beispiel 34
1α-Fluor-25-hydroxy-16,23E-dien-26,27-hexafluor-20-epi-cholecalciferol
Zu einer gerührten Lösung von 350 mg (0,744 mMol) [3S-(1Z,3a,5β)]-[2-[5-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluor-2-methylencyclohexyliden]-ethyl]diphenylphosphinoxid in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei –78°C 0,463 ml (0,74 mMol) 1,6 M n-Butyllithium in Hexan tropfenweise unter Argon gegeben. Nach Rühren für 5 min wurden zu der so gebildeten roten Lösung 230 mg (0,503 mMol) [3aR-[1(S*,3E),3aα,7aβ]]-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-7a-methyl-1-[6,6,6-trifluor-1-methyl-5-(trifluor-methyl)-5-[(trimethyl-silyl)oxy]-3-hexenyl]-4H-inden-4-on in 4,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise innerhalb eines Zeitraums von 10 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden bei –78°C gerührt. Es wurde dann durch Zugabe von 10 ml eines 1 : 1 Gemisches von 2 N Rochellesalz und 2 N Kaliumbicarbonat und erwärmt auf Raumtemperatur gestoppt. Nach Zugabe von 30 ml des gleichen Salzgemisches wurde es mit 3 × 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden dreimal mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch FLASH-Chromatographie an einer Kieselgelsäule mit Hexan-Essigsäureethylester gereinigt, unter Gewinnung von 236 mg disilylierter Titelverbindung.
Zu der Lösung von 236 mg disilyliertem Zwischenprodukt in 3,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 3 ml (3 mMol) eines 1 M Tetrabutylammoniumfluorids in Tetrahydrofuran unter Argon gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Stoppen wurde durch Zugabe von 5 ml Wasser und Rühren für 10 min ausgeführt. Nach Verdünnung mit 20 ml Salzlösung wurde das Gemisch mit 3 × 90 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch FLASH-Chromatographie an einer Kieselgelsäule mit Hexan-Essigsäureethylester (2 : 1) und HPLC an einer Kieselgelsäule gereinigt, unter Gewinnung von 140 mg (53%) amorpher Titelverbindung.
Beispiel 35
1,25-Dihydroxy-16-en-23-in-26,27-bishomo-20-epi-cholecalciferol (nicht erfindungsgemäß)
Zu einer gerührten Lösung von 435 mg (0,746 mMol) [3S-(1Z,3a,5β)]-[2-[3,5-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2-methylencyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei –78°C 0,465 ml (0,744 mMol) 1,6 M n-Butyllithium in Hexan tropfenweise unter Argon gegeben. Nach Rühren für 5 min wurde zu der so erhaltenen roten Lösung eine Lösung von 169 mg (0,451 mMol) [3aR-[1(S*),3aα,7aβ]]-1-[5-Ethyl-1-methyl-5-[(trimethyl-silyl)oxy]-3-heptinyl]-3,3a,5,6,7,7a-hexahydro-7a-methyl-4H-inden-4-on in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise über einen Zeitraum von 10 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 h bei –78°C gerührt. Es wurde dann durch Zugabe von 10 ml eines 1 : 1 Gemisches von 2 N Rochellesalz und 2 N Kaliumbicarbonat und erwärmen auf Raumtemperatur gestoppt. Nachdem 25 ml des gleichen Salzgemisches zugegeben wurden, wurde es mit 3 × 90 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden dreimal mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch FLASH-Chromatographie an einer Kieselgelsäule mit Hexan-Essigsäureethylester (40 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von 260 mg der trisilylierten Titelverbindung.
Zu der Lösung von 260 mg trisilyliertem Zwischenprodukt in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 3 ml (3 mMol) 1 M Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran unter Argonatmosphäre gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 17 h bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Zugabe von 10 ml Wasser und Rühren für 10 min gestoppt. Nach Verdünnung mit 20 ml Wasser und Salzlösung wurde es mit 3 × 80 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden viermal mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch FLASH-Chromatographie an einer Kieselgelsäule mit Hexan- Essigsäureethylester (1 : 3) gereinigt, unter Gewinnung von 158 mg (80%) der Titelverbindung, die aus Ameisensäuremethylester kristallisiert wurde, Fp. 103–105°C.
Beispiel 36
1,25-Dihydroxy-16-en-23-in-26,27-bishomo-19-nor-20-epi-cholecalciferol (nicht erfindungsgemäß)
Zu einer gerührten Lösung von 300 mg (0,525 mMol) [3R-trans-[2-[3,5-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyclohexyliden]ethyl]diphenyl-phosphinoxid in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei –78°C 0,325 ml (0,520 mMol) 1,6 M n-Butyllithium in Hexan tropfenweise unter Argon gegeben. Nach Rühren für 5 min wurde zu der so erhaltenen roten Lösung eine Lösung von 77 mg (0,205 mMol) [3aR-[1(S*),3aα,7aβ]]-1-[5-Ethyl-1-methyl-5-[(trimethyl-silyl)oxy]-3-heptinyl]-3,3a,5,6,7,7a-hexahydro-7a-methyl-4H-inden-4-on in 2,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise über einen Zeitraum von 5 min gegeben. Die Reaktion wurde 2,5 h bei –78°C gerührt und dann durch Zugabe von 10 ml eines 1 : 1 Gemisches von 2 N Rochellesalz und 2 N Kaliumbicarbonat und Erwärmen auf Raumtemperatur gestoppt. Nach weiterer Verdünnung mit 25 ml des gleichen Salzgemisches wurde es mit 3 × 75 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden dreimal mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch FLASH-Chromatographie an einer 3-Kieselgelsäule mit Hexan-Essigsäureethylester gereinigt, unter Gewinnung von 58 mg trisilylierter Titelverbindung.
Zu einer Lösung von 124 mg trisilyliertem Zwischenprodukt (erhalten aus zwei vorangehenden Kupplungsreaktionen) in 2,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 2,5 ml (2,5 mMol) 1 M Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran unter Argon gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 40 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde dann durch Zugabe von 10 ml Wasser und Rühren für 15 min gestoppt. Nach Verdünnung mit 20 ml Wasser und Salzlösung wurde es mit 3 × 70 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden viermal mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch FLASH-Chromatographie an einer Kieselgelsäule mit Hexan-Essigsäureethylester (1 : 7) gereinigt, unter Gewinnung von 74 mg (25,3% der Titelverbindung, die aus Ameisensäuremethylester umkristallisiert wurde, Fp. 130–132°C.
Beispiel 37
1α-Fluor-25-hydroxy-16-en-23-in-26,27-bishomo-20-epi-cholecalciferol
Zu einer gerührten Lösung von 390 mg (0,829 mMol) [3S-(1Z,3a,5β)]-[2-[5-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluor-2-methylencyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei –78°C 0,53 ml (0,848 mMol) 1,6 M n-Butyllithium in Hexan tropfenweise unter Argon gegeben. Nach Rühren für 5 min wurde zu der so erhaltenen roten Lösung eine Lösung von 200 mg (0,534 mMol) [3aR-[1(S*),3aα,7aβ]]-1-[5-Ethyl-1-methyl-5-[(trimethyl-silyl)oxy]-3-heptinyl]-3,3a,5,6,7,7a-hexahydro-7a-methyl-4H-inden-4-on in 4,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise innerhalb eines Zeitraums von 10 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 h bei –78°C gerührt und wurde durch Zugabe von 10 ml eines 1 : 1 Gemisches von 2 N Rochellesalz und 2 N Kaliumbicarbonat und Erwärmen auf Raumtemperatur gestoppt. Nach Verdünnen mit 30 ml des gleichen Salzgemisches wurde es mit 3 × 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden dreimal mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch FLASH-Chromatographie an einer Kieselgelsäule mit Hexan-Essigsäureethylester (30 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von 254 mg disilylierter Titelverbindung.
Zu einer Lösung von 254 mg Disilylzwischenprodukt in 3,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden unter Argon 3,5 ml (3,5 mMol) 1 M Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Zugabe von 10 ml Wasser und Rühren für 15 min gestoppt. Nach Verdünnung mit 20 ml Wasser und Salzlösung wurde es mit 3 × 80 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden viermal mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch FLASH-Chromatographie an einer Kieselgelsäule mit Hexan-Essigsäureethylester (7 : 4) und durch HPLC an einer Kieselgelsäule mit Hexan-Essigsäureethylester (3 : 2) gereinigt, unter Gewinnung von 159 mg (67,6%) amorpher Titelverbindung.
Beispiel 38
1α-Fluor-25-hydroxy-16-23E-dien-26,27-bishomo-20-epi-cholecalciferol
Zu einer gerührten Lösung von 240 mg (0,51 mMol) [3S-(1Z,3a,5β)]-[2-[5-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluor-2-methylencyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei –78°C 0,319 ml (0,51 mMol) 1,6 M n-Butyllithium in Hexan tropfenweise unter Argon gegeben. Nach Rühren für 5 min wurde zu der so erhaltenen roten Lösung eine Lösung von 103 mg (0,273 mMol) [3aR-[1(S*,3E),3aα,7aβ]]-1-[5-Ethyl-1-methyl-5-[(trimethylsilyl)oxy]-3-heptinyl]-3,3a,5,6,7,7a-hexahydro-7a-methyl-4H-inden-4-on in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise innerhalb eines Zeitraums von 10 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei –78°C gerührt, dann für eine Stunde in einen Gefrierschrank (–20°C) gestellt, durch Zugabe von 10 ml eines 1 : 1 Gemisches von 2 N Rochellesalz und 2 N Kaliumbicarbonat und Erwärmen auf Raumtemperatur gestoppt. Nach Verdünnen mit weiteren 25 ml des gleichen Salzgemisches wurde es mit 3 × 90 ml Essig säureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden dreimal mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch FLASH-Chromatographie an einer Kieselgelsäule mit Hexan-Essigsäureethylester (1 : 4) gereinigt, unter Gewinnung von 145 mg disilylierter Titelverbindung.
Zu einer Lösung von 145 mg Disilyl-Zwischenprodukt in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 1,7 ml (1,7 mMol) 1 M Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran unter Argon gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Zugabe von 10 ml Wasser und Rühren für 15 min gestoppt. Es wurde mit 20 ml Wasser und Salzlösung verdünnt und mit 3 × 80 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Schichten wurden viermal mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch FLASH-Chromatographie an einer 30 mm × 5''-Kieselgelsäule mit Hexan-Essigsäureethylester (3 : 2) und durch HPLC an einer Kieselgelsäule mit Hexan-Essigsäureethylester (1 : 1) gereinigt. Es ergab 90 mg (74%) der Titelverbindung, Fp. 91–92°C, Kristallisation aus Essigsäuremethylester : Hexan.
Cremes, Gele und Lösungen, die Bestandteile innerhalb der in Beispielen A bis C in nachstehend angeführten Verhältnissen enthalten, können mit herkömmlichen Mitteln formuliert werden. Bezug auf Verbindung A, die 1,25-Dihydroxy-16,23E-dien-26,27-hexafluor-20-epi-cholecalciferol (nicht erfindungsgemäß) darstellt, ist in diesen Beispielen für jede der beanspruchten Verbindungen erläuternd.
Beispiel A Creme
Beispiel B Gel
Beispiel C Örtliche Lösung

Claims

Verbindung der Formel
worin R₂ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder Halogen darstellt, X =CH₂ darstellt, und A -C≡C-,
oder -CH₂-CH₂- darstellt, mit der Maßgabe, dass, wenn A -CH₂-CH₂- darstellt, R₂ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₂ Fluor darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₂ Wasserstoff darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₂ C_1-4-Alkyl darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₂ Methyl oder Ethyl darstellt.
Verbindungen: 1α-Fluor-25-hydroxy-16,23Z-dien-26,27-hexafluor-20-epi-cholecalciferol, 1α-Fluor-25-hydroxy-16-en-23-in-26,27-hexafluor-20-epi-cholecalciferol, 1α-Fluor-25-hydroxy-16,23E-dien-26,27-hexafluor-20-epi-cholecalciferol, 1α-Fluor-25-hydroxy-16-en-23-in-26,27-bishomo-20-epi-cholecalciferol, 1α-Fluor-25-hydroxy-16,23E-dien-26,27-bishomo-20-epi-cholecalciferol.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, das Schutzgruppenentfernung der entsprechenden Silyl-geschützte Hydroxygruppen enthaltenden Verbindungen umfasst.
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 zur Verwendung bei der Induzierung von Differenziation und Inhibierung von Proliferation in Haut- und Krebs-Zellinien, insbesondere zum Behandeln von hyperproliferativen Hauterkrankungen, wie Psoriasis; neoplastischen Erkrankungen, wie Leukämie; und Talgdrüsenerkrankungen, wie Akne, zur Verwendung bei der Umkehrung der Zustände, die mit Lichtschädigung verbunden sind, insbesondere zur örtlichen Behandlung von durch Aussetzen der Sonne geschädigter Haut, den Wirkungen von Faltenbildung, Elastose und vorzeitigem Altern und zur Verwendung bei der Behandlung von Osteoporose.
Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Verwendung nach Anspruch 10 zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Induzierung von Differenziation und Inhibierung von Proliferation in Haut- und Krebs-Zellinien, insbesondere zum Behandeln von hyperproliferativen Hauterkrankungen, wie Psoriasis; neoplastischen Erkrankungen, wie Leukämie; und Talgdrüsenerkrankungen, wie Akne.
Verwendung nach Anspruch 10 zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Umkehrung der Zustände, die mit Lichtschädigung verbunden sind, insbesondere zur örtlichen Behandlung von durch Aussetzen der Sonne geschädigter Haut, den Wirkungen von Faltenbildung, Elastose und vorzeitigem Altern.
Verwendung nach Anspruch 10 zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von Osteoporose.