CN110294782B - 一种11烯甾体化合物的制备方法 - Google Patents

一种11烯甾体化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种11烯甾体化合物的制备方法，以式I化合物为底物，三甲基卤硅烷为脱水剂，在非质子反应溶剂中脱水反应生成11烯甾体式II化合物，所述三甲基卤硅烷选自三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷中的一种或多种。本发明的有益效果是供一种反应条件温和，环境友好，易操作，成本低，摩尔收率高的11烯甾体化合物的制备方法，用三甲基卤硅烷作为脱水剂，便宜易得，该发明新工艺更具产业化价值，能够有效控制副反应，提高反应收率和质量。

Description

一种11烯甾体化合物的制备方法
技术领域
本发明属于化学医药合成领域，尤其是涉及一种11烯甾体化合物制备方法。
背景技术
在甾体药物合成领域，常用的中间体甾环的9，11位双键大多易形成，但基本都有11，12烯的异构体生成，产物需要提纯。
9位为H时，文献“Journal of the Chemical Society，1983，p.2669-2674”，用到试剂N-溴代丁二酰亚胺(NBS)在吡啶中脱水反应，得到的产物大多是9，11烯甾体化合物，含有5％的11，12烯甾体化合物。文献“Journal of the Chemical Society；(1955)； p3420-3425”，需要先形成醋酸酯，然后用到高温300℃加热，此方法要求温度高，不利于实现操作，且产物有二烯混合物，需要色谱纯化；文献“Helvetica Chimica Acta；(1974)； p1217-1233”用到POCL3以及加热(90℃，18h)，硅胶处理等，步骤繁琐，时间较长且产生异构体。
文献“Helvetica Chimica Acta；(1943)；p.586-592”用到的质子酸方法，该方法产生异构体，且主要产物是9，11烯的甾体化合物；文献“Tetrahedron Letters； (2001)；p2639-2642”用到五氯化磷法，该方法也易产生异构体混合物。
当9位有卤素时，11位羟基脱水与12位形成11，12双键，这种结构也是甾体类药物常用的中间体，但由于空间位阻效应，该类反应不易进行或收率较低。
目前制备该类化合物的报道较少：
已公开的制备11，12烯的方法目前均是采用氟试剂：Avery等人发表在Journal ofMedicinal Chemistry；1990，p1852-1858的文章和专利US5646136用均用DAST(CarbolabsInc)氟试剂作为脱水剂，专利US4172075中用哌啶硫三氟化物为脱水试剂，WO9518621 中均用氟试剂(Et2NSF3)作为脱水反应试剂，目前已报道的方法所用氟试剂价格昂贵，收率在53％-93％。这些氟试剂价格都很昂贵，而且产物中都有9，11烯甾体化合物，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种11烯甾体化合物的制备方法，以三甲基卤硅烷为脱水剂，该方法工艺简单，易于工业化，所用脱水剂价格低廉。
本发明的技术方案是：
一种11烯甾体化合物的制备方法，以式I化合物为底物，三甲基卤硅烷为脱水剂，在非质子反应溶剂中脱水反应生成11烯甾体式II化合物，所述三甲基卤硅烷选自三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷中的一种或多种。
Figure BDA0001604377580000021
Figure BDA0001604377580000022
为单键或双键
R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地选择且其中：
R1＝α构型的-Cl，-Br，-F，或-I；
R2＝α，或β构型的-CH3，-Cl，-F，-Br，或＝CH2，或＝O，或-H；
R3＝α，或β构型的-C1-3烷基，或-H；
R4＝-OH或-H，或R3和R4一起形成16α，17α-环氧，或R3和R4形成双键；
R5＝-C1-3烷基，-CH2-X，或-CH2-O-CO-R6，所述X为卤素，R6为C1-6烷基。
为了取得更好的技术性果，以上11烯甾体化合物的制备方法，R1、R2、R3、R4、R5 彼此独立地选择且其中：
R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地选择且其中：
R1＝α构型的-Cl，-Br，-F，或-I；
R2＝α，或β构型的-CH3，-Cl，-F，-Br，或＝CH2，或＝O，或-H；
R3＝α，或β构型的-CH3；
R4＝-OH或-H；或R3和R4一起形成16α，17α-环氧，或R3和R4形成双键；
R5＝-CH3，-CH2-X，或-CH2-O-CO-R6，所述X为卤素，R6为C1-3烷基。
为了取得更好的技术性果，以上11烯甾体化合物的制备方法，R1、R2、R3、R4、R5 彼此独立地选择且其中：
R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地选择且其中：
R1＝α构型的-Cl，-Br，或-F；
R2＝α，或β构型的-CH3，-F，或-H；
R3＝α，或β构型的-CH3；
R4＝-H；或R3和R4一起形成16α，17α-环氧，或R3和R4形成双键；
R5＝-CH3，-CH2-Cl，-CH2-I，或-CH2-O-CO-CH3。
为了取得更好的技术性果，所述三甲基卤硅烷为三甲基碘硅烷。
为了取得更好的技术性果，所述三甲基卤硅烷选自三甲基氯硅烷或三甲基溴硅烷中的一种或两种时，所述脱水反应还包括催化剂，所述催化剂选自NaI、KI。
为了取得更好的技术性果，所述三甲基卤硅烷与式I化合物的摩尔比为大于1.0。
为了取得更好的技术性果，所述式I化合物的R4＝-OH时，三甲基卤硅烷与式I化合物的摩尔比小于2.5。
为了取得更好的技术性果，所述脱水反应的反应温度为-10～70℃，优选30～70℃。
为了取得更好的技术性果，所述非质子反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、丙酮、二甲基亚砜、乙醚、四氢呋喃中的一种或几种。
为了取得更好的技术性果，所述脱水反应结束后，用终止反应试剂进行终止，所述终止反应试剂为具有还原性的碱性试剂，选自Na2S2O3、Na2SO3或Na2S。
为了取得更好的技术性果，所述脱水反应的反应时间为1～3h。
本发明的目的在于提供一种反应条件温和，环境友好，易操作，成本低，产率高的11烯甾体化合物的制备方法，用三甲基卤硅烷作为脱水剂，便宜易得，在11位存在烷基的空间位阻效应时，仍能够得到高纯度和高产率的11，12烯甾体化合物。该发明新工艺更具产业化价值，能够有效控制副反应，提高反应收率和质量；工艺设计中不涉及高危反应，易于实现工业化；不存在高污染反应，减轻了环保处理压力。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1
Figure BDA0001604377580000041
实施例1-1
将化合物1(5g，13.5mmol)溶解于乙腈(100ml)中，加入三甲基碘硅烷(3.8ml，27.0mmol)，50℃搅拌反应，TLC监测反应进程，直至反应完全，加入Na2S2O3 aq(300ml， 10％w/v)终止反应后，加入200ml乙酸乙酯萃取分液，减压蒸馏后通过乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色固体2-1(4.4g)，纯度99.2％，摩尔收率92％。经检测母液中有少量化合物2生成。
实施例1-2
将化合物1(5g，13.5mmol)溶解于乙腈(100ml)中，加入三甲基碘硅烷(5.8ml，40.5mmol)，50℃搅拌反应，TLC监测反应进程，直至反应完全，加入Na2S2O3 aq(300ml， 10％w/v)终止反应后，分液，200ml乙酸乙酯萃取分液，合并有机相减压蒸馏，通过乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色固体2(4.4g)，纯度98.5％，摩尔收率92％。经检测母液中有少量化合物2-1生成。
实施例1-3
将化合物1(5g，13.5mmol)溶解于乙腈(100ml)中，加入三甲基碘硅烷(4.8ml，33.8mmol)，50℃搅拌反应，TLC监测反应进程，直至反应完全，加入Na2S2O3 aq(300ml， 10％w/v)终止反应后，分液，200ml乙酸乙酯萃取分液，合并有机相减压蒸馏，通过乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色固体2(4.3g)，纯度96％，摩尔收率89％。经检测母液中有少量化合物2-1生成。
三甲基卤硅烷与化合物1的摩尔比在1-2之间时，产物为化合物2-1，摩尔比在2.5以上时产物为化合物2。可通过控制脱水剂的量和监测反应进程得到目标化合物。
实施例2
Figure BDA0001604377580000051
实施例2-1
将化合物3(10g，22.1mmol)溶解于三氯甲烷(300ml)中，加入三甲基氯硅烷(5.1ml， 40.5mmol)，NaI(6.0g，40.5mmol)，40℃搅拌反应，TLC监测反应进程，直至反应完全，加入Na2SO3 aq(500ml，10％w/v)终止反应后，分液，200ml氯仿萃取水相，合并有机相后减压蒸馏，通过乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色固体4-1(8.6g)，纯度98.9％，摩尔收率90％。经检测母液中有少量化合物4生成。
实施例2-2
将化合物3(10g，22.1mmol)溶解于三氯甲烷(300ml)中，加入三甲基氯硅烷(11.4ml， 90.0mmol)，NaI(13.3g，90.0mmol)，40℃搅拌反应，TLC监测反应进程，直至反应完全，加入Na2SO3 aq(500ml，10％w/v)终止反应后，分液，200ml氯仿萃取水相，合并有机相后减压蒸馏，通过乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色固体4(8.8g)，纯度98.2％，摩尔收率98％。经检测母液中有少量化合物4-1生成。
实施例2-3
将化合物3(10g，22.1mmol)溶解于三氯甲烷(300ml)中，加入三甲基氯硅烷(7ml，55.5mmol)，NaI(8.2g，55.5mmol)，40℃搅拌反应，TLC监测反应进程，直至反应完全，加入Na2SO3 aq(500ml，10％w/v)终止反应后，分液，200ml氯仿萃取水相，合并有机相后减压蒸馏，通过乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色固体4(8.3g)，纯度96.2％，摩尔收率92％。经检测母液中有少量化合物4-1生成。
三甲基卤硅烷与化合物2的摩尔比在1-2之间时，产物为化合物4-1，摩尔比在2.5以上时产物为化合物4。可通过控制脱水剂的量和监测反应进程得到目标化合物。
实施例3
Figure BDA0001604377580000061
实施例3-1
将化合物5(12g，25.4mmol)溶解于二氯甲烷/乙腈(150/7.5ml)中，加入三甲基溴硅烷(4.7ml，35.3mmol)，加入催化剂KI(11.7g，70.5mmol)，30℃搅拌反应，TLC 监测反应进程，直至反应完全，加入Na2S2O3 aq(400ml，10％w/v)终止反应后，分液， 200ml氯仿萃取水相，合并有机相后减压蒸馏，通过乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色固体6-1(10.3g)，纯度98.5％，摩尔收率90.0％。经检测母液中有少量化合物6生成。
实施例3-2
将化合物5(12g，25.4mmol)溶解于二氯甲烷/乙腈(150/7.5ml)中，加入三甲基溴硅烷(9.3ml，70.5mmol)，加入催化剂KI(11.7g，70.5mmol)，30℃搅拌反应，TLC 监测反应进程，直至反应完全，加入Na2S2O3 aq(400ml，10％w/v)终止反应后，分液， 200ml氯仿萃取水相，合并有机相后减压蒸馏，通过乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色固体6(10.4g)，纯度98.9％，摩尔收率93％。经检测母液中有少量化合物6-1生成。
实施例3-3
将化合物5(12g，25.4mmol)溶解于二氯甲烷/乙腈(150/7.5ml)中，加入三甲基溴硅烷(8.4ml，63.5mmol)，加入催化剂KI(11.7g，70.5mmol)，30℃搅拌反应，TLC 监测反应进程，直至反应完全，加入Na2S2O3 aq(400ml，10％w/v)终止反应后，分液， 200ml氯仿萃取水相，合并有机相后减压蒸馏，通过乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色固体6(10g)，纯度91％，摩尔收率88％。经检测母液中有少量化合物6-1生成。
三甲基卤硅烷与化合物5的摩尔比在1-2之间时，产物为化合物6-1，摩尔比在2.5以上时产物为化合物6。可通过控制脱水剂的量和监测反应进程得到目标化合物。
实施例4
Figure BDA0001604377580000071
将化合物7(10g，19.8mmol)溶解于二氯甲烷/乙腈(150/7.5ml)中，加入三甲基碘硅烷(5.7ml，40.5mmol)，30℃搅拌反应，TLC监测反应进程，直至反应完全，加入 Na2S aq(500ml，10％w/v)终止反应后，分液，250ml氯仿萃取水相，合并有机相后减压蒸馏，通过乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色固体8(9.1g)，纯度99.5％，摩尔收率 94％。
实施例5
Figure BDA0001604377580000072
实施例5-1
将化合物9(10g，26.5mmol)溶解于丙酮(150ml)中，加入三甲基碘硅烷(18.1ml，127.0mmol)，45℃搅拌反应，TLC监测反应进程，直至反应完全，加入Na2SO3 aq(600ml， 10％w/v)终止反应后，分液，300ml氯仿萃取水相，合并有机相后减压蒸馏，通过乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色固体10(9.3g)，纯度98.5％，摩尔收率98％。
实施例5-2
将化合物9(10g，26.5mmol)溶解于丙酮(150ml)中，加入三甲基碘硅烷(10.2ml，73.0mmol)，45℃搅拌反应，TLC监测反应进程，直至反应完全，加入Na2SO3 aq(600ml， 10％w/v)终止反应后，分液，300ml氯仿萃取水相，合并有机相后减压蒸馏，通过乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色固体10(9.1g)纯度95.6％，摩尔收率96％。
实施例5-3
将化合物9(10g，26.5mmol)溶解于丙酮(150ml)中，加入三甲基碘硅烷(3.8ml，26.5mmol)，45℃搅拌反应，TLC监测反应进程，直至反应完全，加入Na2SO3 aq(600ml， 10％w/v)终止反应后，分液，300ml氯仿萃取水相，合并有机相后减压蒸馏，通过乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色固体10(9.2g)，纯度97.8％，摩尔收率97％。
通过实施例5可以得出，当脱水剂三甲基卤硅烷的量在大于1:1时，11烯的化合物10的收率和纯度都在90％以上；不随脱水剂的增加而变化。
实施例6
Figure BDA0001604377580000081
实施例6-1
将化合物11(10.5g，28.9mmol)溶解于丙酮(150ml)中，加入三甲基氯硅烷(5.7ml，44.8mmol)，NaI(6.0g，40.5mmol)，45℃搅拌反应，TLC监测反应进程，直至反应完全，加入Na2SO3 aq(600ml，10％w/v)终止反应后，分液，300ml氯仿萃取水相，合并有机相后减压蒸馏，通过乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色固体12-1(9.6g)，纯度95.3％，摩尔收率96％。经检测母液中有少量化合物12生成。
实施例6-2
将化合物11(10.5g，29.2mmol)溶解于丙酮(150ml)中，加入三甲基氯硅烷(9.3ml，73mmol)，NaI(6.0g，40.5mmol)，45℃搅拌反应，TLC监测反应进程，直至反应完全，加入Na2SO3 aq(600ml，10％w/v)终止反应后，分液，300ml氯仿萃取水相，合并有机相后减压蒸馏，通过乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色固体12(9.3g)，纯度90.4％，摩尔收率98％。经检测母液中有少量化合物12-1生成。
三甲基卤硅烷与化合物11的摩尔比在1-2之间时，产物为化合物12-1，摩尔比在2.5 以上时产物为化合物12。可通过控制脱水剂的量和监测反应进程得到目标化合物。
实施例7
Figure BDA0001604377580000091
实施例7-1
将化合物13(5g，13.2mmol)溶解于二氯甲烷(100ml)中，加入三甲基碘硅烷(1.9ml， 23.5mmol)，50℃搅拌反应，TLC监测反应进程，直至反应完全，加入Na2S2O3 aq(300ml， 10％w/v)终止反应后，分液，二氯甲烷萃取，合并有机相后减压蒸馏，通过乙酸乙酯/ 石油醚重结晶得到白色固体14-1(4.1g)，纯度96.4％，摩尔收率91％。经检测母液中有少量化合物14生成。
实施例7-2
将化合物13(5g，13.2mmol)溶解于二氯甲烷(100ml)中，加入三甲基碘硅烷(4.7ml， 33mmol)，50℃搅拌反应，TLC监测反应进程，直至反应完全，加入Na2S2O3 aq(300ml， 10％w/v)终止反应后，分液，二氯甲烷萃取，合并有机相后减压蒸馏，通过乙酸乙酯/ 石油醚重结晶得到白色固体14(4.5g)，纯度94.2％，摩尔收率90％。经检测母液中有少量化合物14-1生成。
实施例8
Figure BDA0001604377580000092
将化合物15(5g，12.8mmol)溶解于二氯甲烷(100ml)中，加入三甲基碘硅烷(1.9ml， 23.5mmol)，50℃搅拌反应，TLC监测反应进程，直至反应完全，加入Na2SO3 aq(300ml， 10％w/v)终止反应后，分液，二氯甲烷萃取，合并有机相后减压蒸馏，通过乙酸乙酯/ 石油醚重结晶得到白色固体16(4.4g)，纯度97％，摩尔收率92％。
实施例9
Figure BDA0001604377580000101
将化合物17(5g，12mmol)溶解于二氯甲烷(100ml)中，加入三甲基碘硅烷(1.2ml，15mmol)，30℃搅拌反应，TLC监测反应进程，直至反应完全，加入Na2SO3 aq(300ml， 10％w/v)终止反应后，分液，二氯甲烷萃取，合并有机相后减压蒸馏，通过乙酸乙酯/ 石油醚重结晶得到白色固体18(4.4g)，纯度96％，摩尔收率92％。
以上对本发明的一个实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。

Claims (6)

1.一种11烯甾体化合物的制备方法，其特征在于：以式I化合物为底物，三甲基卤硅烷为脱水剂，在非质子反应溶剂中脱水反应生成11烯甾体式II化合物，所述三甲基卤硅烷选自三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷中的一种或多种；所述三甲基卤硅烷选自三甲基氯硅烷或三甲基溴硅烷中的一种或两种时，所述脱水反应还包括催化剂，所述催化剂选自NaI、KI；所述三甲基卤硅烷与式I化合物的摩尔比为1-2；所述非质子反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、丙酮、二甲基亚砜、乙醚、四氢呋喃中的一种或几种；所述脱水反应结束后，用终止反应试剂进行终止，所述终止反应试剂为具有还原性的碱性试剂，选自Na2S2O3、Na2SO3或Na2S，
Figure FDA0004087075280000011
Figure FDA0004087075280000012
为单键或双键
R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地选择且其中：
R1＝α构型的-Cl，-Br，-F，或-I；
R2＝α，或β构型的-CH3，-Cl，-F，-Br，或＝CH2，或＝O,或-H；
R3＝α，或β构型的-C1-3烷基，或-H；
R4＝-OH或-H；或R3和R4一起形成16α，17α-环氧，或R3和R4形成双键；
R5＝-C1-3烷基，-CH2-X，或-CH2-O-CO-R6，所述X为卤素，R6为C1-6烷基。
2.一种11烯甾体化合物的制备方法，其特征在于：R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地选择且其中：
R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地选择且其中：
R1＝α构型的-Cl，-Br，-F，或-I；
R2＝α，或β构型的-CH3，-Cl，-F，-Br，或＝CH2，或＝O,或-H；
R3＝α，或β构型的-CH3；
R4＝-OH或-H；或R3和R4一起形成16α，17α-环氧，或R3和R4形成双键；
R5＝-CH3，-CH2-X，或-CH2-O-CO-R6，所述X为卤素，R6为C1-3烷基。
3.根据权利要求1所述的一种11烯甾体化合物的制备方法，其特征在于：以上11烯甾体化合物的制备方法，R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地选择且其中：
R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地选择且其中：
R1＝α构型的-Cl，-Br，或-F；
R2＝α，或β构型的-CH3，-F，或-H；
R3＝α，或β构型的-CH3；
R4＝-H；或R3和R4一起形成16α，17α-环氧，或R3和R4形成双键；
R5＝-CH3，-CH2-Cl，-CH2-I，或-CH2-O-CO-CH3。
4.根据权利要求1所述的一种11烯甾体化合物的制备方法，其特征在于：所述三甲基卤硅烷为三甲基碘硅烷。
5.根据权利要求1所述的一种11烯甾体化合物的制备方法，其特征在于：所述式I化合物的R4＝-OH时，三甲基卤硅烷与式I化合物的摩尔比小于2。
6.根据权利要求1所述的一种11烯甾体化合物的制备方法，其特征在于：所述脱水反应的反应温度为-10～70℃。
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WO2002048169A1 (en) * 2000-12-15 2002-06-20 Akzo Nobel N.V. 14(15)-unsaturated 15- and/or 16- substituted androgens with mixed androgen-progestational profile
CN101279997A (zh) * 2008-05-29 2008-10-08 鲁南制药集团股份有限公司 布地奈德的一种新的制备方法
CN105254697A (zh) * 2015-11-17 2016-01-20 湖南成大生物科技有限公司 △16甾体类化合物的制备方法

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