HU198509B - Process for producing steroids comprising spiro ring in 17-position and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás a 17-es helyzetben spirogyűrűt tartalmazó új szteroidok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmány szerinti eljárással (1) általános képletű vegyületeket álltjuk elő - a képletben

Rí jelentése szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek jelentése a következő: halogénatom, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-, 1—7 szénatomos alkil-tio-, 1—5 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkanoil-, di(l—4 szénatomos alkil)-NO-, 1-5 szénatomos alkil-, Ν-pirrolidinil-, di(l—4 szénatomos alkil )-oxazolil-, di(l —4 szénatomos alkil)-amino-(l —4 szénatomos alkoxi)-, 1—4 szénatomos alkil-tio-1 —4 szénatomos alkoxi-, 3—7 szénatomos alkil-SO₂-, 1-4 szénatomos alkil-amino-1—5 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, (hidroxi-1-6 szénatomos alkil)-amino-karbonil- vagy karboxil-csoport, továbbá tienil- vagy 1-4 szénatomos alkil-2,3 -dihidro-indolil -csoport.

R₂ jelentése 0-1—4 szénatomos alkil-csoport,

A és B jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R’ és R” jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy (b) általános képletű csoport, ahol jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkanoilcsoport, vagy (d) és (e) átalános képletű csoportok, A és B és C jelentése (c) általános képletű csoport, és a 17-es szénatomhoz kapcsolódó spirogyűrű 0-atomja 0-helyzetű, és a 3’ és 4* közötti.....

vonal adott esetben egy további kötést jelent.

Az Rí jelentései közül előnyösek például az 1- 3,

5-6, 9-13, 18, 27-29, 32-33, 36 képletű csoportok.

R₂ jelentése előnyösen egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-, így például metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport, még előnyösebben metilcsoport, előnyösen béta-helyzetben.

Az (1) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében a 17-helyzetű spiro-éter-csoport oxigénatomja béta-helyzetben van és az A és B gyűrűk az (a) szerkezetnek felelnek meg — amely képletben R’ és R” jelentése hidrogénatom.

Előnyösek továbbá azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rí jelentése fenilcsoport, amely -NR3R4 csoporttal van szubsztituálva, amelyben R₃ és R* jelentése 1-4 szénatomos primer, szekunder vagy tercier alkilcsoport vagy R₃ és R4 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal valamely fenti heterodklusos csoportot alkotnak, vagy R_t jelentése metil-tio- vagy etil-tio-csoporttal szubsztituált fenilcsoport.

R₃ és R, jelentése azonos vagy különböző és lehet metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy terc-butil-csoport, vagy a hozzájuk kapcsolódó atommal együtt pédláiű pirrolidinil-csoport.

R_t jelentései közül előnyösek az (1)-(3), (7) (9) és (12) képletű csoportok, különösen az (1) és (9) képletű csoportok.

Előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R₂ jelentése áfa- vagy béta-helyzetű metilcsoport, vagy béta-helyzetű etilcsoport.

Különösen előnyösek az alábbi vegyületek, valamint ezek sói:

(17R) 4’,5’-dihidro-l l-béta-/4-(dimetil-amÍno)-fenil/-spiro(estra-4,9-di én -17,2 ’(3H)-furán)-3 -on, (17 R) ll-béta-/4-(dimetil-amino)-fenil/-spiro(estra-4,9-dién-17,2’-(5H)-furán)-3-on, (17 R) 1 l-béta/4-(metil-tio)-fenil/-spiro(estra-4,9· -dién-17,2’-(5H)-furán>3-on, (17 R) 4’,5’-dihidro-ll-béta-/4-(metil-tio)-fenil/-spiro(estra4,9-dién-17,2’(5H)-furán)-3-on, (17 R) ll-béta-/4-(l-pirrolidinil)-fenil/-spiro(estra-4,9 -di én -17,2 ’-(5 H)-f ur án )-3 -on, (17 R) 4’,5’-dihidro-ll-béta-/4-(l-pirrólidinil)-fenil/-spiro(estra-4,9-dién-17,2 ’-(3H)-furán)-3-on, (17 R)4',5'-dihidro ll-béta-/4-(2,3-dihidro)-l-metil-(l H)-indol-5-il/-spiro(estra-4,9-dién-l 7,2’-(3H)-furán)-3-on, (17 R) 1 l-béta-/4-(etil-tio)-fenil/-spiro(estra-4,9-dián- 17,2 '-(5 H)-furán)-3-on.

A találmány szerinti eljárással az (1) általános kép letű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (a) (IA) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben R, és R₂ jelentése a fenti és R' és R’’ mindegyikének jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy az egyik jelentése hidrogénatom és a másik 1 -4 szénatomos alkilcsoport — a,) egy (A) általános képletű vegyületet — a képletben R, és R₂ jelentése a fenti és K jelentése oxo-védőcsoport — ciklizálunk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet dehidratáljuk & az oxocsoportot felszabadítjuk, vagy a₂) egy (111) általános képletű vegyületet — a képletben R, és R₂ jelentése a fenti - ciklizálunk, vagy b) (IC) általános képletű vegyületek előállítására egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben R, és R₂ jelentése a fenti - ciklizálunk, majd kívánt esetben

i) olyan (IA) általános képletű vegyületben, ahol

Rí N-atomot tartalmaz, azt oxidálással -Λ- csoporttá alakítjuk, ii) olyan (IA) általános képletű vegyületeket, ahol R’ és R hidrogénatom, alkilezéssel olyan (1) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R’ és R” jelentése alkilcsoport, vagy iii) (IB) általános képletű vegyületek előállítására (IA) általános képletű vegyületeket aromatizálunk, majd kívánt esetben a 3-0-adlcsoportot is hidrolizáljuk,

IV) (1D) általános képletű vegyületek előállítására (ΓΑ) általános képletű vegyületeket epoxidálunk, vagy

V) (1E) általános képletű vegyületek előállítására (ΓA) - általános képletű vegyületeket NH₂-OH-val kezelünk, vagy

VI) (IH) általános képletű vegyületek előállítására (IF) általános képletű vegyületeket savval kezelünk,

VII) (1J) általános képletű vegyületek előállítására (IH) általános képletű vegyületeket elszappanosítunk,

- és a fenti képletekben R_t és R₂ jelentése a fenti —, alk jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és X jelentése feniléncsoport.

A (11), (111) vagy (V) általános képletű vegyületek dklizálásánál dklizáló szerként előnyösen tozil-Idoridot alkalmazunk és a reakdót piridin jelenlétében végezzük. Metil-szulfonil-kloridot szintén alkalmazhatunk.

A (IV) általános képletű vegyületek dehidratáló szerrel való kezelésénél a keton védőcsoportot is felszabadíthatjuk. A műveletet előnyösen szulfon-típusú gyanták (sav-forma) segítségével végezzük. Például a következő gyanták alkalmazhatók: szulfon-gyanták polisztirol vagy sztirol-divinil-benzol-polimer hordozóval. Alkalmazhatók továbbá ásványi savak, így például sósav vagy kénsav is rövid szénláncú alkanolban, vagy perklórsav ecetsavban, vagy szulfonsav, igy például para-toluolszulfonsav.

Az (IA) általános képletű vegyületeknél alkalmazott oxidálószer vagy epoxidálószer előnyösen persav, így például meta-klór-benzoesav, perecetsav vagy perftálsav. Alkalmazható továbbá hidrogén-peroxid önmagában vagy hexaklór- vagy hexafluor-aceton jelenlétében.

Az oxidálószer mennyisége a funkciós csoportok számától függően egy vagy több ekvivalens. Így például, ha az R_t szubsztituens által hordozott kénatomot kívánjuk szulfoncsoporttá oxidálni, legalább két ekvivalens mennyiségű oxidálószer szükséges.

Az (IA) általános képletű vegyületek átalakításához alkalmazott erős bázis lehet például alkálifém-amid, igy például nátrium- vagy lítium-amid. előnyösen in situ előállítva: az alkáli-halogenid előnyösen jodid, igy például metil-jodid: az (IB) általános képletű vegyületek előállításához szükséges aromatizáló reagens előnyösen acil-halogenid. így például acetil-bromid vagy savanhidrid, így például ecetsavanhidrid vagy ezek keveréke; az (IB) általános képletű vegyületek adlezését vagy az (IC) általános képletű vegyületeket eredményező acilezést ismert módon, így például acil-halogenidekkel végezzük, az (IB) általános képletű vegyületek alkilezését szintén ismert eljárásokkal, így például alkil-halogenidekkel végezzük, az (IB), (IC) vagy (IJ) általános képletű vegyületek elszappanosítását előnyösen bázisokkal, így például kálium-hidroxiddal végezzük, rövid szénláncú alkanolok, így például metanol vagy etanol jelenlétében, az (ΓΑ) általános képletű vegyületek oxim-származékának előállítását előnyösen hidroxi-aminnal, még előnyösebben annak sójával, így például hidrokloridjával végezzük alkoholokban, a visszafolyatás hőmérsékletén, az (IF) általános képletű vegyület savas hidrolízisét például ismert eljárások szerint végezzük, így például ásványi savval, előnyösen sósavval vizes közegben, az (IH) általános képletű vegyületek előállításához szükséges bázikus reagens előnyösen alkálifém alkoholét, így például nátrium-e tilát.

Az elszappanosítási ismert módon, így például etanolos közegben nátrium hidroxiddal végezzük, de egyéb nátrium-só, így például -karbonát vagy nátriumvagy kálium-hidrogén-karbonát is alkalmazható.

A savas közegben végzett elszappanosítási szintén ismert módon vitelezzük ki. Előnyösen sósavat alkalmazunk éteres közegben.

Az (I) általános képletű vegyületek igen értékes gyógyhatással rendelkeznek. Hormon-receptorokkal végzett vizsgálatok alapján kimutatható volt, hogy e vegyületek progestomimetikus vagy antí-progestomimetikus, androgén vagy anti-androgén hatásúak, különösen anti-progestomimetikus hatásúak.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeknek továbbá anti-glukokortlkoid hatásuk is van. Egyes esetekben azonban az anti-progestomimetikus hatás ezt a hatást felülmúlja

Az anti-progestomimetikus hatással rendelkező (1) általános képletű vegyületek fogamzásgátlóként Is alkalmazhatók és hormon-rendellenességek kezelésére is alkalmasak.

Bizonyos (1) általános képletű vegyületek, valamint sóik progestomimetikus hatásuk alapján alkalmasak amenorrhoea, dismenorrhea és luteális károsodások kezelésére is.

A fentiek alapján az (I) általános képletű vegyületek, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények használhatók glukokortikoid másodlagos hatásának, az ez által kiváltott hiperszekréciónak a kezelésére, továbbá alkalmazhatók magas vérnyomás, atherosclerosis, osteoporosis, diabetes, kóros elhízás, valamint immundepressziók és álmatlanság esetében is.

Az anti-androgén hatással rendelkező (1) általános képletű vegyületek, sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények használhatók hypertrophia, prostatarák, hyperandrogenia, anaemia, hirsutismus és acne esetében.

Az (1) általános képletű vegyületek, valamint sóik anti-proliferatív tulajdonságuk alapján alkalmazhatók hormon-eredetű rákos megbetegedések, különösen például mellrák vagy annak áttételei esetén, továbbá jóindulatú daganatok esetében is.

Bizonyos (1) általános képletű vegyületeknek ösztrogén és/vagy anti-ösztrogén hatásuk is van és ennek alapján alkalmazhatók ösztrogén-eredetű rákos megbetegedések kezelésére is. Alkalmazhatók például a következő esetekben: hypofolliculinia, például amenorrhoea, dismenorrhoea, ismételt abortus, premenstruádós zavarok, menopause.

A fentiek alapján a találmány oltalmi körébe tartoznak az (1) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is.

Különösen előnyösen alkalmazhatók hatóanyagként a következő (I) általános képletnek megfelelő vegyületek.

(17 R) 4.’,5’-dihidro-l 1-béta-/4-(dimetil-amino)-fenil/-spiro(ösztra-4,9-dién-l 7,2'(3H)-furán)-3-on, (17 R) ll-béta-/4-(dimetil-amino)-fenil/-spiro(ös ztra-4,9-dién-l 7,2’-(5HXurán)-3-on, (17 R) ll-béta-/4-(metil-tioXenil/-spiio(ösztra-4,9-dién-l 7,2 -(5H)-furán)-3-on, (17 R) 4’,5’-dihidro-ll-béta-/4-(metil-tio)-fenil/-spiro(ösztra-4,9-dién-17,2’(5HXurán)-3-on, (17 R) 11 -béta-/4-(l -pirrolidinilXenil/-spiro(ös ztra-4,9-dién-l 7,2’(5HXurán-3-on, (17 R) 4‘,5’-dihidro-ll-béta-/4-(l-pirrolidinilXenil/-spiro(ösztra4,9-dién-l 7,2'-(31í)-furán)-3-on, (17 R) 4’.5’-dihidro-l l-béta-/4-(2,3-dihidro-l-metil)-(l H)-indol-5-il/-spiro(ösztra-4,9-dién-l 7,2'-(3H)-furán)-3-on, (17 R) 1 l-béta-/4-(etil-tio)-fenil/-spiΓo(ösztΓa4,9-dién-17,2’-(5H)-furán)-3-on.

A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat általában 10 mg - 1 g mennyiségben adagoljuk naponta felnőtt betegek esetében orálisan.

A találmány szerinti eljárással nyert hatóanyagokat vagy gyógyszerkészítményeket adagolhatjuk a bélrendszeren keresztül, parenterálisan vagy lokálisan, például tabletták, cukor-bevonatú pirulák, kapszulák, granulátumok, kúpok, injekciókészítmények, kenő-31 csők, krémek, gélek formájában.

A gyógyszerkészítmények a hatóanyagokon kívül a szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmazhatják, így például a következőket: talkum, gumi arábikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, kakaóvaj, vizes vagy nem-vizes hordozók, növényi vagy állati zsírok, paraffin-származékok, glikolok, különböző diszpergáló-, nedvesítő- és emulgeálószerek, konzerváló szerek.

A (11), (111) és (V) általános képletű vegyületek Ismertek és ismert eljárások szerint előállíthatók (például a 0.147.361. számú európai szabadalmi leírás).

Azon (11), (111) és (V) általános képletű vegyületek, amelyek képletében a spirogyűrű oxigénatomja alfa-helyzetű a 0.129.499. számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állíthatók elő.

A (IV) általános képletű vegyületek új vegyületek.

A következő táblázatban a korlátozás szándéka nélkül összefoglalunk néhány (1) általános képletnek megfelelő vegyületet.

R1	R2	3’ 4’
	0CH3	c-c
II	M	c-c
	ti	c-c
»1	It	c-c
	II	c-c
»1		c-c
	II	c-c
ti		c-c
	N	c-c
$	P CHj	c-c
gr 1	It	ti
tt	ti	c-c
	β C2Hj	c-c
M	tt	c-c
It	« CHj	c-c

R1	«2	3’
•I 1	0CH3	C-C
1	/1 CHj	c-c
II 0CH3	It	c-c
Φ	tt	c-c
M Λ	tt	c-c
έ	tt	c-c
»1	It	c-c
Ψ	It	c-c
II 1	il	c-c
«Γ-'- 1	It
		c-c
,♦	It	c-c
mhChI J
é 1	tt	c-c
	t	c-c
MHtOCWj
é 1	tt	c-c
II	II	c»c
oe-r·.^
Φ	II	c-c
•1	tt	c-c
Lm J
Φ	n	c-c
It	II	c-e
ser Φ	H	c-c
II	II	c-e
^v/Str (ÖJ	1	c-c

R1	R2	3’ 4’
ti 1	II	c-c
Φ	II	C-C
II	II	C=C
p	II	c-e
ti	··	C-C
Λ/11 3	β CHj	C-C
II	II	C-C
	.1	C-C
í
II	II	C-C
Q	II	c-e
II		c-c
II Ai -i 1 J	II	c«c
φ	II	c-c
I»	II	c-c
φ	II	c-c
-	II	c-c
-	II	c-c
II	··	c-c
tr	M	c-c
9	II	c=c

1. példa (1Ί R)4’,5’-dihidro-l l-béta-/4-(dimetil-ainino)fenil/-spiro(ösztra-4,9-dién-l 7,2 ’-(3H)-furán)-3-on

A lépés: 5-alfa, 17-béta-dihidroxi-l 1 -béta-/4-(dimetil-amino)-fenil/-3,3-/(l,2-etán-diil)bisoxi/-19-nor-17-alfa-pregn-9-an-21 karbonsavja (gamma-lakton) ml tetrahidrofuránt elkeverünk 60 ml 1^6 mólos hexános 15%-os butil-lítium-oldattal —70 C hőmérsékleten, majd —60 °C hőmérsékleten hozzáadunk 9,2 ml Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametil-foszforamidátot 30 ml tetrahidrofuránban oldva, majd a kapott keveréket -10 °C hőmérsékleten 45 percig keverjük és ekkor hozzáadunk 9,95 ml 11 -béta-/4-(dimetil-amino)-fenil/-5-alfa-hidroxi-ösztr-9-en-3,17-dion-3,3-(1,2-etán-diil)-ciklusos acetált 20 ml tetrahidrofuránban oldva, majd további 20 ml tetrahidrofurán adagolása után a kapott reakciókeveréket 20 °C hőmérsékleten egy órán át keverjük. A reakciókeveréket ezután vizes ammónium-kloridba öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk csökkentett nyomáson való desztillációval. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát 3/7), majd a kapott

3,9 g nyers terméket metilén-kloridban oldjuk, szűrjük, a szűrlethez izopropil-étert adagolunk, a inetílén-kloridot Iedesztiíiáljuk, a visszamaradó anyagot mossuk, amely a kívánt termék, mennyisége 3,45 g, op. 198 C.

ÍR* spektrum (kloroform)

OH 1 kombinált 3510 cní . gamma lakton 1760 cm'¹ ketal, aromás kötés 1610, 1560, 1516, 823 cm'¹.

Analízis a C3iH₄₎O₅N (507,67) képletű vegyületre:

számított: C: 73,34, H: 8,14, N: 2,76%, mért: C:73,l, H:8,3, N:2,8%.

B lépés: 5-alfa, 17-béta-dihidroxi-l l-béta-/4-(dimetil-amino)-fenil/-l 7-alfa-(3-hidroxi-propil )-ösztr-9-en-3-on (1,2-etán-diil) ciklusos acetálja

1,014 g fentiek szerint kapott terméket 30 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd állandó keverés közben nitrogén atmoszférában hozzáadunk részletekben 500 mg lítium-alumínium-hidridet, miközben a hőmérséklet 35 °C-ra emelkedik és a keverést 1 óra 30 percen át 20 °C hőmérsékleten végezzük. Eközben etil-acetátot, majd ammónium-klorid telített vizes oldatát adagoljuk hozzá, a felülúszó szerves fázist dekantáljuk, a maradékot keverés közben tetrahidrofurán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. Ily módon 993 mg nyers terméket kapunk, op.: 210 °C.

Az analitikailag tiszta terméket szilikagélen való kromatografálással (etil-acetát/etanol 95/5), majd etanolból való kristályosítással nyerjük, op.: 234 °C.

ÍR spektrum (kloroform)

OH 3620 cní¹ és OH kombinált.

Aromás kötés: 1613,1560, 1517 cm’¹, ketál jelenléte.

Analízis a CaiftjjOjN (511,7) képletű vegyületre:

számított: C: 72,76, H. 8,86, N: 2,73%, mért: C: 72,6, H:9,0, N:2,7%.

C lépés: (17 R)4’,5’-dihidro-ll-béta-/4-(dimetil-amirio)-fenil/-5-alfa-hidroxi-spiro(ösztr-9-én-17,2’-(3H)-furán)-3-on (1,2-etán-dii]) ciklusos acetálja (A vegyület) és (17 R)4’,5'-dihidro-ll-béta-/4-(dimetil-amino)fenil/-spiro(ösztra-4,9-dién-17,2’-(3H)-furán-3-on (B vegyület) keveréke g fentiek szerint nyert terméket 30 ml piridinben oldunk, majd +3 °C hőmérsékleten hozzáadunk

1,52 g tozil-kloridot és a kapott keveréket 40 percen át 20 °C hőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután ismételten +3 °C-ra hűtjük, vizet és nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A piridint toluolos azeotrópos desztillációval távolítjuk el, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/ /etil-acetát 7/3), amikoris 395 mg B vegyületet és 500 mg A vegyületet nyerünk.

A vegyület:

IR spektrum (kloroform). CO kötés nincs, 50 H 3512 cm^-1 .aromások 1613,1557,1517 cm’¹.

D lépés: (17 R) 4’,5’-dihidro-l 1-béta-/4-(dimetil-a mino)-fenil/-s pi ro(ösztra 4,9-dién-17,2'-(3H)-furán)u (B vegyület)

Az előző C lépésben nyert 500 mg A vegyületet 15 ml etanolban oldjuk, hozzáadunk 10 ml 2 n vizes sósavat és a kapott keveréket 45 percen át 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, metilén-kloriddal extraháljuk, mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük, amikoris 390 mg B vegyületet kapunk.

A fentiek szerint nyert B vegyület tisztítása érdekében 395 mg C lépés szerinti és 300 mg D lépés szerinti vegyületet összekeverünk, szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást ciklohexán/etil-acetát 7/3 elegyével végezve, amikoris 645 mg tisztított B vegyületet nyerünk. Ezt a terméket vizes etanolból átkristályosítva 367 mg kívánt terméket nyerünk, op.: 100 °C (nem teljesen tiszta).

B vegyület:

IR spektrum (kloroform): OH nincs, keton 3-as helyzetben, 1653 cm’¹.

C=C, aromás 1612, 1'597, 1560, 1518 cm’¹.

UV spektrum etanolban: max. 260 nm=18,900, max. 302 nm - 22,100, etanol-HCl 0,1 n: max. 300 nm = 20,500, inflexiók 240,249,270 nm.

Analízis a C₂₉H₃₇NO₂ (431,62) képletű vegyületre:

számított: C: 80,7, H: 8,64, N: 3,24%, mért C: 80,6, H. 8,8, N: 3,2%.

NMR spektrum (deutero-kloroform): 0,59 ppm,

18-metil-hidrogénjei, 2,30 ppm, dimetil-amino hidrogénjei, 3,76 ppm, CH₂O hidrogénjei, —4,31 ppm, 11-helyzetű hidrogének, 5,70 ppm, 4-helyzetű hidrogének, 6,64 és 7,03 ppm aromás hidrogének.

2. példa (17 R) ll-béta-/4-(dimetil-amipo)-fenil/-epiro(ösztra-4,9-dién-17,2 ’-(5H)-furán >3 -on

1,425 g (Z) ll-béta-/4-(dimetil-amino)-fenil/-17-béta-3-ont 30 ml piridinben oldunk +3 °C hőmérsékleten, hozzáadunk 3 g tozil-kloridot és a kapott keveréket 4 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután ismételten +3 °C-ra hűtjük, vizet adunk hozzá, 15 percen át keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson desztillációval betöményítjük. A piridin eltávolítását azeotrópos toluolos desztillációval végezzük, a visszamaradó anyagot etil-éterben oldjuk, szűrjük, szárazra pároljuk, és a kapott 1,37 g terméket kikristályosítjuk. Izopropil-éterből való átkristályosítás után 1,23 g tiszta terméket nyerünk.

ÍR spektrum (kloroform): 3 keto delta* C=O 1655, C=C 1612, aromás 1597,1562,1518 cm'¹.

UV spektrum etanol max. 260 nm= 19,600, max. 302 nm= 23,300, Etanol/HCl 0,1 n infl. 215, 238 nm, max 300 nm= 21,600.

Analízis a C₂₉H₃₅NO₂ (429,60) képletű vegyületre:

számított: C: 8« ,08, H: 8,21, N: 3,26%, mért. C: 81,0, H:8,3, N:3,3%.

NMR spektrum (deutero-kloroform): 0,62 ppm, 18 metil hidrogénje. 2,92 ppm dimetil-amino hidrogénje, 4,29 ppm 22-es helyzetű hidrogén, 4,60 ppm CH₂O hidrogénje, 5,78 ppm 4-helyzetű hidrogén,

5,88 ppm 3' és 4‘-helyzetű hidrogének, 6,69, 7,00 és

7,10 ppm aromás hidrogének.

3. példa (17 R) 11-bcta-/4-(metil-tio)-fenil/-spiro(ösztra4,9-dién-l 7,2'-(5H)-furán)-3-on

A lépés. 5-alfa.l0-aIfa-epoxi, 17-béta-hidroxi-17-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2-pirannil-oxi)-2-propinil/-ösztra-9(l 1 )-én-3-on 3,3-(1,2-etán-diil) ciklusos acetálja

Inért atmoszférában elkeverünk 5,06 ml HC=C-CH₂OTHP-t és 30 ml tetrahidrofuránt, lehűtjük —5 °C hőmérsékletre, hozzáadunk cseppenként 20 ml 1,65 mólos butil-lítium-hexános oldatot és a kapott keveréket 30 percen át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután kb. 40 perc leforgása alatt ezen a hőmérsékleten hozzáadagolunk 6,6 g 5-alfa,10-alfa-epoxi/ösztra-9(1 l)-an-3,l 7-dion-3,3-(l,2-etán-di-il)-ciklusos acetált 55 ml tetrahidrofuránban oldva, majd 16 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. A reakci ókeveréket ezután 10%-os vizes ammónium-klorid oldatba öntjük, etil-aceátttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson desztillációval szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát 1/1), amikoris 8,3 g kívánt terméket nyerünk.

ÍR spektrum (kloroform) szabad OH 3601 cm'¹ + + kombinált OH kis abszorpciója, C=C - 1640 cm’¹., OTHP jeleni été.

B lépés: 5-alfa,17-béta-dihidroxi-l l-béta-/4-(metil-tio)-fenil/-l 7-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2-pirannil-oxi)-l -propinil/ösztra-9-en-3-on 3,3-(1,2-etán-di-il) ciklikus acetálja

1. Magnézium-vegyület előállítása

Inért atmoszférában összekeverünk 3 magnézium-forgácsot és 3 ml tetrahidrofuránt, 45 C hőmérsékletre melegítjük és a 70 ml tetrahidrofuránban oldott 20,2 g para-bróm-tioanizol oldatból néhány cseppet hozzáadagolunk. A reakció beindulása után a fenti oldat adagolását folytatjuk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 50 ’C fölé, majd ezen a hőmérsékleten a reakuókeveréket még a beadagolás befejezése után is folytatjuk. Ily módon 1,1 n magné-61

198.509 zium vegyületet nyerünk.

2. Kondenzálás

Inért atmoszférában elkeverünk 80 ml fenti magnézium-vegyület oldatot, 90 ml tetrahidrofuránnal és 887 ml réz-kloriddal, a keveréket —15 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 15 perc leforgása alatt hozzáadunk 25 ml tetrahidrofuránban oldott 12,2 g 5-alfa,10-alfa-epoxi-l 7-béta-hidroxi-17-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-l-propinil/ösztr-9(l l)-án-3-on-(l ,2-etán diil) ciklusos acetált, majd 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. A keveréket ezután 10%-os vizes ammónium-klorid oldatba öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson való desztíllálással betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást dklohexán/etil-acetát 1/1 elegyével végezve, amikoris 15 g terméket nyerünk. Ennek 11 g-ját 50%-os vizes etanolból átkristályositjuk, amikoris

10,2 g terméket nyerünk, op.: 160 c.

ÍR spektrum (kloroform): 17-OH 3600 cm'¹, szabad + kombinált 5 helyzetben: 3510 cm'¹-, aromások: 1596,1556,1492 cm'¹ OTHP jelenléte.

UV spektrum (etanol): infl. 228 nm, max 255 nm (= 15,000),infl. 288 nm, infl. 297 nm.

C lépés. (Z) 5-alfa,17-béta-dihidroxi-lI-béta-/4-(metil-tio)-fenil/-17-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-l-propenil/öeztr-9-en-3-on (1,2-etán-diil) ciklusos acetálja

594 mg 5-alfa,17-béta-dihidroxi-ll-béta-/4-(metil-tio)-fenil/-l 7-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-l -propinil/ösztr-9-én-3-on-(l ,2-etán-diil) ciklusos acetált 20 ml etil-acetátban oldunk, hozzáadunk 60 mg 10%-os aktívszén-hordozós palládium-hidroxid-katalizátort és hidrogénatmoszférában 14 órán át keveijük. A katalizátort ezután leszűrjük, a visszamaradó anyagot csökkentett nyomáson való desztillálással betöményítjük, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (dklohexán/etil-aceátt 1/1), amikoris i51 mg kívánt terméket nyerünk.

ÍR spektrum (kloroform): kevés szabad OH, főleg kombinált OH: 3500 cm'¹, váll: 3410 cm'¹, aromások: 1557,1492, 831 cm'¹, OTHP jelenléte.

NMR spektrum (deutero-kloroform): 0,53 ppm, 18-metil hidrogénje, 2,47 ppm, -SCH₃ hidrogénje,

4,77 ppm, ketál hidrogénje, 5,6—5,84 ppm, etilén hidrogénjei, 3,44—4,5 ppm, CH₂ O hidrogénje és 11-hidrogén, 7,17 ppm, aromás hidrogének.

D lépés: (Z) 17-béta-hidroxi-17-alfa-(3-hidroxi-l-propenii)-l 1 -béta-/4-metil-tio)-fenil/ösztra-4,9-dién-3-on

2,42 g C lépés szerint nyert vegyületet 44 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 20 ml 2 n vizes sósavat és inért gáz atmoszférában 1,5 órán át keveijük. Ezután vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat szárítjuk és csökkentett nyomáson desztilládóval betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk az eluálást dklohexán/etil-acetát 1/1 elegyével végezve, amikoris 904 mg kívánt terméket, és 567 mg (Z) 17-béta-hidroxi-17-aIfa-/3-(tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-l-propenil/-11 -béta-/4-(metil-tio)-fenil/ösztra-4,9-dién-3-ont nyerünk, amely utóbbi vegyületet savas hidrolízisnek vetjük alá, maid a terméket kromatografálással tisztítjuk, amikoris 188 mg kívánt terméket kapunk.

ÍR spektrum (kloroform): OH: 360 cm'¹ + kombinált, dienon: 1653, 1601 cm'¹, aromás: 1555 és

1493 cm’¹.

NMR spektrum (deutero-kloroform): 0,63 ppm, 5 18-metil hidrogénje, 2,47 ppm, -SCH₃ hidrogénje,

4,33 ppm, 11-hidrogén, 4,39 ppm, CH₂O hidrogénjei, 5,59- 5,92 ppnr, etil-hidrogének, 7,04- 7,24 ppm, aromás hidrogének.

E lépés: (17 R) i 1 -béta-/4-(metil-tio)-fenil/spiro-ösztra4,9-dién-17,2’-(5H)-furán)-3-on

11,04 g előző lépés szerint nyert vegyületet 20 ml piridinben oldunk, hozzáadunk 2,1 g tozil-kloridot és a keveréket 2 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután jeges vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat híg vizes sósavval, •j s, majd vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson való desztíllálással betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát 6/4), amikoris 820 mg nyers terméket nyerünk, amelyet metilén-kloridból, majd izopropil éterből átkristályositva 694 mg kívánt termé2C két nyerünk.

ÍR spektrum (kloroform): OH nincs, dienon: 1653, 1601 cm'¹, aromások: 1555,1492 cm'¹.

NMR spektrum (deutero-kloroform): 0,59 ppm, 18-metil hidrogénjei, 2,48 ppm, -SCH₃ hidrogénjei, 4,30—4,34 ppm, 11 hidrogén, 4,6 ppm, CII₂Ohidro25 génjei, 5,81 ppm, 4-hidrogén, 5,89 ppm, 3’ és 4’hidrogének, 7,04-7,27 ppm, aromás hidrogének.

UV spektrum (nyers formula), max . 260 nm = = 16,100, max. 300 nm.

Analízis:

számított: C: 77,73, H: 7,45, N: 7,41%, mért. C:77,8, H: 7,6, N:7,l%.

4. példa (17 R) 4’,5-dihidro-l 1 -béta-/4-(metil-tio)-feni]/-spiro(ösztra-4,9-dién-17,2'-(3H)-furán)-3-on

A lépés: 5-alfa,17-béta-dihidroxi-ll-béta-/4-(metil-tio)-fenil/-17-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-propil/ösztra-9-en-3-on-(l ,2-etán-diil) ciklusos acetálj^a

2,1 g 5-alfa,17-béta-dihidroxi-l l-béta-/4-(metil-tio)-fenil/-l 7-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-l -propinil/-ösztra-9-én-3-on-(l ,2-etán-diil) ciklusos acetált 21 ml benzol és 21 ml etanol elegyében oldunk, hozzáadunk 840 ml Wilkinson-féle reagenst /klór-trisz(trifenil-foszfin)-ródium/, és a kapott reakdó⁴⁰ keveréket 16 órán át hidrogénezzük. Ezután további 420 mg Wilkinson-féle reagenst adagolunk és a hidrogénezést még 3 órán át folytatjuk. Ezt követően a kapott keveréket csökkentett nyomáson való desztíllációval betöményítjük, a visszamaradó anya5q got szilikagélen kromatografáljuk (dklohexán/etilacetát 6/4), amikoris az alábbi vegyületeket nyerjük:

- 336 mg etilén-vegyület, azonos a 3. példa C lépésében nyert termékével,

- 185 mg, a kiindulási etilén-vegyület és a kívánt vegyület keveréke,

- 1,082 g kívánt vegyület, amelyet a következő lépésben alkalmazunk.

IR spektrum (kloroform): OH: 3600, 3504 cm'¹, aromások: 1600,1492 cm¹.______

NMR spektrum (deutero-kloroform): 0,50 ppm,

18-metil-hidrogénjei, 2,46 ppm, -SCH₃ hidrogénjei,

3,33-4,55 ppm, 11-hidrogén és CH₂O hidrogénjei, 4,63 ppm THP ketán hidrogénje, 7,17 ppm, aromás hidrogének.

B lépés: 17-béta-hidroxi-17-alfa-(3-hidroxi-propil)-11 -béta-/4-(metil-tio)-fenil/ösztra-4,9-dién-3-on

1,51 g A lépés szerint nyert vegyületet 25 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 11,5 mg vizes sósavat kétszeres térfogatra hígítva, majd a reakciókeveréket inért atmoszférában 20 °C hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután vízzel hígítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumokat megszárítjuk, csökkentett nyomáson való desztillálással betöményítjük, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást éter és etil-acetát 1/1 arányú elegyével végezve, amikoris 768 mg kívánt terméket nyerünk.

ÍR spektrum (kloroform): szabad OH: 3620 cm'¹ + kombinált 3410 cm'¹, dienon: 1653 és 1601 cm’¹, aromások: 1555 és 1492 cm’¹.

C lépés: (17 R) 4’,5’-dihidro-l l-béta-/4-(metil-tio)-fenil/-s piro(ösztra-4,9-dién-17,2’-(3H)-f urán )-3-on

1,04 g B lépés szerint nyert vegyületet 20 ml piridinben oldunk, hozzáadunk 2,1 g tozil-kloridot és a kapott keveréket 1 órán át 20 *C hőmérsékleten keverjük. Ezután jeges vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat hígított vizes sósavoldattal, majd vízzel, végül vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson való desztillációval szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot metilén-kloridból és etanolból átkristályosítjuk, amikoris 818 mg kívánt terméket nyerünk, op.: 105 °C (nem teljesen tiszta).

ÍR spektrum (kloroform): - C—O-C-: 1078, 1055, dienon: 1653, 1602, aromások: 1555, 1493 cm’¹.

NMR spektrum (deutero-kloroform). 0,57 ppm, 18-metil-hidrogénjei, 2,46 ppm, -SCH₃ hidrogénjei,

3,78 ppm, CH₂ Ó-hidrogénjei, 4,35-4,42 ppm, 11-lüdrogén, 5,81 ppm, 4-hidrogén, 7,17 ppm, aromás hidrogének.

Analízis a C₂gH₃₄O₂S (434,64) képletű vegyületre:

számitott: C: 77,37, H: 7,88%, mért. C:77,l, H: 8,0%.

5. példa (17 R) 1 l -béta-(2-metoxi-fenil)-spiro(ösztra-4,9-dién-l 7,2’-(5H)-furán-3-on

A lépés: 5-alfa,10-alfa-epoxl-17-béta-hidroxi-17-alfa-/3-(tetrahidro-(2H)-2-piranil-oxi)-l-propinil/ösztra-9(l 1 )-én-3-on (Z) dimetil-ketálja

400 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium oldatot lehűtünk 0 °C-ra és ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 98 g HC^C-CH₂OTHP reagenst 180 ml tetrahidrofuránban oldva és a keveréket 30 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk

66,4 g 5-alfa,10-alfa-epoxi-ösztra-9(ll)-én-3,17-dion-dimetoxi-ketont 200 ml tetrahidrofuránban oldva cseppenként állandó keverés közben 2 órán át, majd hagyjuk a hőmérsékletet szobahőmérsékletre emelkedni. A reakciókeveréket ezután vizes ammónium-klorid oldatba öntjük, etil-acetáttal, majd metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (cildohexán/etil-acetát 7/3, 1% trietil-aminnal), amikoris 53 g nyers terméket nyerünk, amelyet kromatografálással tovább tisztítunk (szilikagél, metilén-klorid/aceton 95/5 1% trietil-aminnal).

B lépés: 5-alfa,10-alfa-epoxi-17-béta-hidroxi-17-alfa-/3-(tetrahidro-(2H)-2-piranil-oxi)-l-propenil/ösztra-9(l 1 )-én-3-on (Z) dimetil-ketál

2,5 g A lépés szerint nyert nyers terméket 400 ml etil-acetátban oldunk, 30 percen át 1100 mbar nyomás mellett hidrogénezzük 25 mg 10%-os bárium-szulfát hordozós palládiumkatalizátor és 1 ml piridin jelenlétében. Ezután a katalizátort leszűrjük, etil-acetáttal átmossuk és extraháljuk, a szerves fázisokat összeöntjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Uy módon 2,5 g nyers terméket nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (metilén-klorid/aceton 95/5), amikoris 728 mg kívánt terméket nyerünk.

IR spektrum (CHC1₃): OH 3,600, 3,400 cm’¹, epoxi-alfa jelenléte.

C lépés: 5-alfa,17-béta-dihidroxi-ll-béta-(2-metoxi-fenil)-17-alfa-/3-(tetrahidro-(2H)-2-piranil-oxi)-l-propenil/ösztr-9-én-3-on (Z) dimetil-ketálja

Magnézium-vegyület előállítása:

A 3. példa B lépése szerint járunk el, de kiindulási anyagként magnéziumot és ortobróm-anizolt alkalmazunk. A kapott anyag töménysége 0,72 mól/liter.

Kondenzál ás:

g előzőek szerint nyert terméket 60 ml tetrahidrofuránban oldunk inért gáz atmoszférában, majd hozzáadunk 187 mg réz-kloridot, 34 °C ± 1 °C hőmérsékletű melegítés mellett, majd 20 perc leforgása alatt 26,2 ml előző lépés szerint nyert magnézium-vegyületet adagolunk hozzá és a keverést 16 órán át végezzük. Ezután hagyjuk a hőmérsékletet szobahőmérsékletre emelkedni, majd a reakciókeveréket vizes ammónium-klorid oldatba öntjük, 15 percen át keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vizes nátrium-kloriddal mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük, amikoris 6,58 g nyers terméket nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálással tisztítunk (metilén-klorid/aceton 92/8 1% trietil-aminnal).

IR spektrum (CHG₃) OH, szabad 3,600, kombinált 3,450, aromások 1,597,1,584,1,490 cm’¹.

D lépés: (Z) ll-béta-(2-metoxi-fenil-17-béta-hidroxi-17-alfa-(3-hidroxi-l -propenil )ösztra-4,9-dién-3-on

Környezeti hőmérsékleten 1,08 g B lépés szerint nyert vegyületet feloldunk 10 ml etanolban, hozzáadunk 1,08 g kálium-hidrogén-szulfátot, 6,5 ml vízben oldva és a keveréket 5 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután az etanolt eltávolítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/ /etil-acetát 1/1) 0,703 g kívánt terméket nyerünk.

IR spektrum (CHG₃): OH, szabad 3,612, és kombinált 3,415, dienon, 1,654, 1,597, aromás 1,488 cm’¹.

E lépés: (17 R) ll-béta-(2-metoxi-fenil)-epiro(ösztra-4,9-dién-17,2’-(5H)-furán-3-on

0,661 g előző lépés szerint nyert terméket szobahőmérsékleten feloldunk 13,2 ml piridinben, az olda-81 tót 0 °C-ra lehűtjük és 5 perc leforgása alatt 1,32 g tozil-kloridot adagolunk hozzá, miközben hagyjuk a hőmérsékletet szobahőmérsékletre emelkedni és a keverést ezen a hőmérsékleten 1 órán át folytatjuk, A hőmérsékletet ezután ismételten 0 °C-ra csökkentjük, hozzáadunk 14 ml 6 n sósavat, majd a kapott keveréket dekantáljuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/etil-acetát 8/2) 0,459 g kívánt terméket nyerünk.

IR spektrum (CHC1₃): dienon: 1,665, 1,597, aromás: 1,488, -ő : 1,080, 1,040 cm¹.

6. példa (17 R)-l l-béta-(4-klór-fenil)-4',5’-dihidro-spiro(ösztra4,9 -di én -17,2' -(3H)-f urán -3 -on

A lépés: 5-alfa,10-alfa-epoxi-17-béta-hídroxi-17-alfa-/3-tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-propil/ösztr-9-(l Íjén 3 on dimetil-ketálja g 5. példa A lépése szerint nyert dimetil-ketál vegyületet 60 ml benzolban oldunk, 1860 mbar nyomáson hidrogénezzük 1,5 g Wilkinson-féle reagens jelenlétében 7 órán át, majd a keveréket éterrel hígítjuk, szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (petrol-éter, forráspont: 40 -70 °C és etil-acetát 4/6 arányú elegye), amikoris 4,95 g kívánt terméket nyerünk.

IR spektrum (CHCl₃): OH, szabad 3,620, 3,600, -OC- 1,640 cm’¹.

B lépés: ll-béta-(4-klór-fenil)-5-alfa,17-béta-dihidroxi-17-alfa-/(tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-propil/ /ösztr 9(1 l)-én-3-on dimetil-ketálja

Magnézium-vegyület előállítása:

A 3. példa B lépése szerint járunk el, kiindulási anyagul 1,27 g magnéziumot és 50 ml tetrahidrofuránban oldott 7,65 g para-bróm-klór-benzol oldatból 3 ml-t alkalmazva. A kapott magnézium-vegyület koncentrációja 0,65 mól/liter.

Kondenzálás:

A 3. példa B lépése szerint járunk el, 23 ml magnézium-vegyület oldatot, 165 mg réz-kloridot és 2,46 g előző A lépés szerint nyert terméket alkalmazva 12 ml tetrahidrofurában. A kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk (petrol-éter, f.p.: 40-70 °C, ésetil-acetát 1/1 arányú elegye), amikoris 2 g kívánt terméket nyerünk.

IR spektrum (CHCl₃): 5-OH 3,478, 17-OH max.

3,620, váll. 3,600, aromás kötés —/O5-C1 1,599, 1,489,-0CH₃ 2,835 cm¹.

C lépés: ll-béta-(4-klór-fenil)-17-béta-hidroxi-17-alfa-(3-hidroxi-propil)-ösztra-4,9-dién-3-on

1,99 g előző lépés szerint nyert vegyületet 20 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 15 ml 2 n sósavat, a keveréket 50 °C hőmérsékleten 45 percen át melegítjük, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük, amikoris 1,42 g terméket nyerünk, o.p. 262 °C metilén-klorid és izopropil-éterből való átkristályosítás után.

IR spektrum (CHC1₃): OH szabad kombinált

3,620, dienon 1,655, 1,602, ~/o\-Cl aromás kötés 1,570, 1,490 cm'¹.

Analízis a C₂₇H₃₁GO₂ (422,99) képletü vegyületre:

számított: C: 73,53, H: 7,54, Cl: 8,03%, mért: C:73,3, H: 7,8, Cl: 8,3%.

D lépés: (17 R) ll-béta-(4-klór-fenil-4’,5’-dihidro-spiio(ösztra-4,9-dién-17,2'-(3H)-furán-3-on

Nitrogénatmoszférában 1 g C lépés szerint nyert terméket feloldunk 20 ml piridinben, 0-5 °C hőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 2,2 g tozil-kloridot és szobahőmérsékleten 1 óra és 30 percen át keverjük. Ezután jeges vízbe öntjük, 15 percen át keveijük, majd etil-acetáttal extraháljuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, a kiváló csapadékot elválasztjuk, szárítjuk, amikoris 694 mg kívánt terméket nyerünk.

A fenti szűrletet megszárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát 6/4), amikoris a kívánt terméket nyerjük, amelyet etanol és kloroform 2/1 arányú elegyéből átkristályosítunk, op.. 308 °C.

IR spektrum (CIKI,);

dienon l ,654 cm'¹, 1,603 cm’¹ λ2> Cl aromás, 1,572 cm ¹, 1,490 cm¹

1,073 cm'¹, 1,055 cm¹.

Analízis a C₂₇H_3]C1O (422,99) képletü vegyületre.

számított: C: 76,66, H: 7,38, ü: 8,38%, mért: C:76,7, H: 7,4, 0:9%.

7. példa (17 R)4',5’-dihidTo-l 1 béta-(4-metoxi-fenil)-spiro(ösztr-4,9-dién-17,2 '-(3H)-f urán)-3 -on

A lépés: 5-alfa,17-béta-dihidroxi-ll-béta-(4-metoxi-fenil)-17-alfa/3-(tetrahidro-2H-piranil-oxi)-propil/-ösztr-9-én-3-on dimetil-ketálja

Magnézium-vegyület előállítása:

A 2, példa B lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 45 g magnéziumot és 45 ml tetrahidrofuránban oldott 9,15 g para-bróm-anizolt alkalmazva. A kapott magnézium-vegyület koncentrációja 0,9 mól/liter.

Kondenzáció:

A 3. példában leírtak szerint járunk el, 15 ml fenti magnézium-vegyületet, 15 ml tetrahidrofuránt, 165 mg réz-kloridot és 2,4 g 6. példa A lépése szerint nyert terméket alkalmazva. Szilikagélen való kromatografálás után (petrol-éter f.p. 40- 70 °C, és etil-acetát 1/1) 6 g kívánt terméket nyerünk..

B lépés: 17-béta-hidroxi-17-alfa-(3-hidroxi-propil)-ll-béta-(4-nietoxi-fenil)-östra-4,9-dién-3-on

A 6. példa C lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 6 g A lépés szerint nyert vegyületet alkalmazva. Ily módon 5 g nyers terméket nyerünk, amelyet szilikagélen való kromatografálással (metilén-91

-klorid/aceton 7/3) tisztítunk.

ÍR spektrum (CHC1₃): OH szabad + kombinált

3,620, C=O 1,656, C=C 1,608,1,509 cm'¹.

C lépés: (17 R) 4’,5’-dihidro-ll-béta-(4-metoxi-fenil)-s piro(ösztr-4,9-17,2 ’-(3H)-f urán)-3 -on

A 6. példa D lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 655 mg B lépés szerinti vegyületet, és 1,4 g tozil-kloridot alkalmazva. Kromatografálás után 650 mg nyers terméket nyerünk, amelyet metilén-klorid és izopropil-éter elegyből való átkristályosítással tisztítunk, amikoris 500 mg kívánt terméket nyerünk, op.: 192 °C.

IR spektrum (CHC1₃): C=O 1,655, C=C 1,608, (max.) 1,582 (váll), aromás 1,509, C-O-C 1,078, 1,055 cm’¹.

Analízis a C_2gH₃₄O3 (418,58) képletű vegyületre.

számított: C. 80,34, H: 8,18%, mért: C:8O,2, H.8,2%.

[c*]_D = *133,6° ± 2,5° (c= 1%CHC1₃).

8. példa (17 R) ll-béta-(3-tienil)-spiro(ösztra-4,9-dién)17,2 ’-(5 H)-f urán )-3 -on

A lépés: 5-alfa,10-alfa-epoxi-l 7-alfa-(3-tetrabidro-2H-2-piranil-oxi)-l -propenil/-ösztr-9(l l)-én-3-on (Z) (1,2-etán-diil)- ciklusos acetálja

940 mg 3. példa A lépese szerint nyert terméket 20 ml etil-acetátban oldunk 5 ml piridin jelenlétében, majd hozzáadunk 9 mg 10%-os bárium-szulfát hordozós palládiumkatalizátort és a keveréket 24 órán át atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. Ezután a katalizátort leszűrjük, a szűrletet etil-acetáttal átoblítjük és szárazra pároljuk. Ily módon 965 mg nyers terméket nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (metilén-klorid/etil-acetát 8/2), ily módon 795 mg kívánt terméket nyerünk.

IR spektrum (CHG₃): OH szabad 3,600, kombinált ~ 3,400, delta 9- 11 l,640,epoxi 971 cm'¹.

B lépés: 5-alfa-17-béta-dihidroxi-17-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-l-propenil/-l 1 -béta-(3-tienil)-ösztr-9-én-3-on (Z) (1,2-etán-diil) ciklusos acetálja

Magnézium-vegyület előállítása:

A 3. példa B lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként magnéziumot és 13-bróm-tiofént alkalmazva. A kapott oldat koncentrációja 0,6 mól/liter.

Kondenzáció:

335,2 ml fenti magnézium-vegyület oldatot 14 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, lehűtjük —20 °C hőmérsékletre, hozzáadunk 0,210 g réz-kloridot és 10 percen át keverjük. Ezután 2,5 g A lépés szerint nyert terméket adagolunk hozzá 25 ml tetrahidrofuránban oldva, miközben a hőmérsékletet 20 °C értéken tartjuk és a keveréket állandóan keveijük. Ezután a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, 10 ml telített ammónium-klorid oldatot adagolunk hozzá cseppenként, majd 90 ml telített ammónium-klorid oldatba öntjük és 15 percen át keverjük. Dekantálás után a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon 4,68 g nyers terméket nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálással tisztítunk (ciklohexán/etil-acetát 6/4, 5% trietil-aminnal), amikoris 2,107 g kívánt terméket nyerünk, op.: 158 °C.

ÍR spektrum (CHG₃): 5-OH 3,501 cm'¹.

C lépés. (Z) 17-béta-hídroxi-17-alfa-(3-hidroxi-l-propenil)-l 1 -béta-(3-tienil)-ösztra-4,9-dién-3-on

Inért atmoszférában 2,1 g előző lépés szerint nyert terméket 42 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 6,3 ml 2 n vizes sósavat és a kapott keveréket 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután kb. 5 °€ hőmérsékletre lehűtjük, 42 ml vizet adunk hozzá kis részletekben és 30 percen át állandóan keverjük. A kiváló csapadékot elválasztjuk, vízzel semlegesre mossuk, majd metilén-kloridban oldjuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva 1,15 g kívánt terméket nyerünk, op.: 240 °C.

IR spektrum (CHG₃): OH szabad és kombinált 3,611, dienon 1,667, 1,603 cm'¹.

D lépés: (17 R) 1 l-béta-(3-tienil)-spiro(ösztra-4,9-dién -17,2 ’-(5 H)-f urán -3-on

Az 5. példa D lépése szerint járunk el, kündulási anyagként 1,15 g előző lépés szerint nyert anyagot, 23 ml piridint, 2,3 g tozil-kloridot és 23 ml 6n sósavat alkalmazva.

1,03 g nyers terméket nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálással tisztítunk (metilén-klorid/ /aceton 98/2), amikoris a kapott 0,755 g terméket még izopropanolból átkristályositjuk, op.: 242 °C.

IR spektrum (C1IC1₃): dienon 1,654, 1,603, φ 1,520, <^)l,080 cm'¹.

Analízis a C_2sH₂₈O₂S (392,565) képletű vegyületre:

számított: C: 76,49, II. 7,18, S: 8,16%, mért: C. 76,4, H:7,3, S:8,O%.

9. példa (17 R) 1 l-béta-(4-acetil-fenil)-spiro(ösztra-4,9-dién-17,2’-(5H)-furán)-3-on

A lépés: 5-alfa,l7-béta-dihidroxi-l 1 -béta-/4-(2-metü-1,3-dioxolán-2-il)-fenil/-l 7-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-propenil/-ösztra-9-én-3-on (Z) (1,2-etán-diil) ciklusos acetálja

Magnézium-vegyület előállítása:

A 3. példa B lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,45 g magnéziumot & 12,15 g para-bróm-acetofenon-etilén-ketált alkalmazva. A kapott szuszpenzió koncentrációja 0,8 mól.

Kondenzáció:

Inért atmoszférában 21 mg réz-kloridot és 8 ml fenti magnézium-vegyület-szuszpenziót elkeverünk, 0- 5 °C hőmérsékletre lehűtjük és 15 percen át keverjük. Ezután hozzáadagolunk 1 g 8. példa A lépése szerint nyert vegyületet 15 ml tetrahidrofuránban oldva és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakciókeveréket ezután vizes ammónium-kloridba öntjük, etü-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Ily módon 3,5 g nyers terméket kapunk, amelyet még szilikagélen tisztítunk (ciklohexán/etil-acetát 1/1).

ÍR spektrum (CHG₃): 5-OH 3600, OH ♦ komb. 3600, aromás 1605, C=C 1502 cm'¹.

B lépés: (Z) ll-béta-(4-acetil-fenil)-17-béta-hidroxi-17-alfa (3-hidroxi-l-propenil)-ösztra-4,9-dién-3-on

-101

198.509

2,07 g előző lépés szerint nyert terméket 40 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 16 ml 2 n vizes sósavat és 1 óra és 30 percen át 50 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. Ily módon 1,63 g nyers terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (metilén-klorid/aceton 7/3), majd etanolból átkristályosítunk. A kapott termék mennyisége 1,48 g, op.. 130 °C.

ÍR spektrum (CHG₃): C=O 1678, -CH₃ 1359, C=C + aromás 1604, 1565, díenon 1657, OH szabad 3609, OH komb. 3410 cm .

Analízis a C29H34O4 (444,57)képletű vegyületre: számított: C: 77,99, H: 7,67%, mért: C: 78, H: 7,7%.

C lépés: (17 R) 1 l-béta-(4-acetil-fenil)-spiro(ösztra-4,9-dién-l 7,2’-(5H>furán)-3-on

Inért atmoszférában 0,704 g előző lépés szerint kapott terméket 16 ml piridinben oldunk, az oldatot 0 C-ra lehűtjük, hozzáadunk 1,49 g tozil-kloridot és 2 órán át keverjük, majd hagyjuk a hőmérsékletet szobahőmérsékletre emelkedni. A reakciókeveréket ezután jeges vízbe öntjük, 10 percen át keverjük, etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Ey módon 0,775 g nyers terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (ciklohexán/etil-acetát 1/1), majd etanol és metilén-klorid elegyéből átkristályosítjuk. A kapott termék mennyisége 0,555 g, op.: 125—130

ÍR spektrum (CHC1₃): C=O 1678, CH₃ 1359, C=O ♦ aromás 1604, 1565, dienon 1657 cm'¹.

[a]_D = *231,5° ± 3° (c= 1%CHC1₃).

Analízis a C₂₉H₃2O₃ (428,57)képletű vegyületre:

számított. C: 81,27, H: 7,52%, mért: C:81,1, H:7,8%.

10. példa (17 R) ll-béta-/4-(metil-tio)-fenil/-spiro(ösztra-5(10).9(1 l)-dién-l 7,2’-(5 H)-furán)-3-on és (17 R) ll-béta-/4-(metil-tio)-fenil/-spiro(ösztra-4,9-dién-l 7,2 '-(5 H)-furán)-3-on

1,5 g 3. példa C lépése szerint nyert terméket 30 ml metanolban feloldunk, hozzáadunk 15 ml 1 n sósavat, majd további 30 ml metanolt és 30 ml dioxánt adagolunk hozzá és a kapott keveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vízbe öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, szárazra pároljuk és a visszamaradó 1,23 g anyagot 25 ml piridinben feloldjuk. A kapott oldathoz 1,91 g tozil-kloridot adagolunk és környezeti hőmérsékleten 1 óra 30 percen át keveijük, majd jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A fázist vizes sósavoldattal, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó 1,12 g nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/etil-acetát 9/1) amikoris 98 mg kívánt terméket és 863 mg megfelelő 4,9-dién vegyületet nyerünk (azonos a 3. példa E lépése szerint kapott termékkel).

ÍR spektrum (CHCl₃) (ösztra-5(l 0),9(1 l>dién): C=O 1712, C=C * aromás 1590, 1492, C=C (a spirogyűrűben) 1626, cm’¹

ÍR spektrum (CHC1₃) (estra-4,9-dién): C=O 1653, C=O C=O-val konjugálva 1600, aromás 1492 cm'¹.

11. példa (17 R)4’,5 dihidro-1 l-béta-/4-(dimetil-amino). -fenil/-spiro(ösztra-4,9-dién-l 7,2 ‘-(3H)-furán)’ ³ -3-on N-oxidja

1,43 g (17 R) 4’,5-dihidro-l 1-b éta-/4-(dime til-amino)-fenil/-spiro(ösztra-4,9-dién-l 7,2’-(3H)-furán)-3-ont (1. példa B lépése szerinti termék) 30 ml

J5 metilén-kloridban oldunk, 0-5 °C hőmérsékletre lehűtjük és 15 perc alatt hozzáadagolunk 0,666 g 85%-os metilén-kloridos meta-klór-perbenzoesavat. A kapott reakciókeveréket ezután 1,5 órán át 0-5 °C hőmérsékleten keverjük, majd 100 ml 0,2 nnátrium-tio-szulfát oldatba öntjük ά metilén-kloriddal extra20 háljuk Az extraktumot ezután vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó anyag

11,8 g nyers termék, amelyet szilikagélen kromatografálunk (metilén-klorid/metanol 7/3), amikoris 1,34 g kívánt terméket nyerünk (a szolvát metilén-kloridot tartalmaz), amelyet liofilizálunk.

ÍR spektrum (CHC1₃): -C=O 1,655, C=C és aromás 1,602, 1,498 cm'¹.

(α]ρ +128 ± 2° (c= 1%, etanol).

12. példa (17 R) 4’,5’-dihidro-l l-béta-/4-(l-metil-etil)-fe nil/-s pi ro(ösztra -4,9-dién -17,2 ’-(3 H)-f urán)-3-on

A lépés: 5-alfa,10-alfa-epoxi-17-béta-hidroxi-17-al35 fa-/3-(tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-propil/-ösztr-9(l 1 )-en-3-on (1,2-etén-diil) ciklusos acetálja

A 6. példa A lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 1 g 17-béta-hidroxi-5-alfa,10-epoxi-17-alfa-/4-(tetrahidro-2H-2-piranil-oxi-l-propinil/ösztr-9(l 1)-én-3-ont és 0,25 g Wil kin són-féle katalizátort alkal4C mazva. 1,28 g kívánt terméket nyerünk.

ÍR spektrum (CHG₃). OH szabad. 3,620, 3,605, OH komb., erős 3,485, C=C 1,643 cm' .

B lépés: 5-alfa,17-béta-dihidroxi-l 1 -béta-/4-(l -metil-etil)-fenil-17-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2-piranU-oxi)._c -propil/-ösztr-9-én-3-on (1,2-etán-diil) ciklusos acetálja

2,45 g A lépés szerint nyert terméket 10 ml tetrahidrofuránban oldunk, 0, °C hőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 110 mg réz-kloridot é-s 10 percen át keveijük, majd 15 perc leforgása alatt 32 ml 4-izopropil-fenihmagnézium-bromidot adagolunk hozzá 0,66 mól/liter koncentrációjú tetrahidrofurános oldat formájában. A reakd ókeveréket ezután 2 órán át +3 ± 1 °C hőmérsékleten keveijük, majd jeges ammóniumklorid oldatba öntjük, éterrel, majd metilén-kloriddal extraháljuk és az extraktumokat csökkentett nyomáson betöményítjük. Ily módon 4,65 g nyers terméket nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálással tisztítunk (ciklohexán/etil-acetát).

C lépés: 17-béta-hidroxi-17-alfa-(3-hidroxi-piopil)-11 -béta-/4-( 1 -metil -etil)-fenil/-ösztra-4,9-dién-3-on

2,58 g előző lépés szerint nyert terméket 2 órán át szobahőmérsékleten 20 ml etanollal és 5 ml 2 n só60 savval keverünk, majd betöményítjük és metilén-klo-,

-111 riddal extraháljuk, majd mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon

2,2 g kívánt terméket nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálással tisztítunk (n-hexán/etilacetát 3/7).

ÍR spektrum (CHG₃): OH szabad 3,620 + komb, dienon 1,655, 1,601, aromás 1,590 cm'¹

D lépés: (17 R)4’,5 -dihidro-ll-béta-/4-(l-metil-etil)-feni]/-spiro(ösztra-4,9-dién-17,2’-(3H)-furán)-3-on

1,15 g előző lépés szerint nyert terméket 20 ml piridinben feloldunk, hozzáadunk 2,1 g tozil-kloridót és környezeti hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket 50 ml jeges vízzel hígítjuk, hozzáadunk 20 ml koncentrált sósavat, a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon 1,686 g nyers terméket nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (metilén-klorid/aceton 95/5), majd etanolból átkristályosítunk. A kapott termék mennyisége 659 mg, op.: 114 °C.

ÍR spektrum (CHG₃): keton, konjugált 1,654, C=C 1,601,1,510 cm'¹.

Analízis a C_3OH₃₈O₂ (430,635) képletű vegyületre:

számított: C: 83,68, H: 8,89%, mért. C:83,8, H:9,l%.

13. példa (17 R) ll-béta-/3-(metil-tio)-fenil)-spiro(ösztra-4,9-dién-l 7,2'-(5H>furán)-3-on

A lépés: 5-alfa-17-béta-dihidroxi-l 1 -béta-/3-(metil-tio)-fenil/-l 7-alfa-/3-(l -tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-l -propenil/-ösztr-9-én-3-on (1,2-etán-diil) ciklusos acetálja

A 8. példa B lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 2,5 g 8. példa A lépése szerint nyert terméket, 110 mg réz-ldoridot és 18 ml 3. példa szerinti magnézium-vegyületet (kiindulási anyag 3-bróm-tio-anizol, koncentrádó 1,17 mól/liter) alkalmazva. A kapott termék mennyisége 3 g.

IR spektrum (CHG₃): OH szabad, kb. 3,600 + + komb. 3,498, (max.) 3,440 (váll), aromás 1,587, 1,586 cm’.

B lépés: (Z) 17-béta-hidroxi-17-alfa-(3-hidroxi-l-propenil)-l 1 -béta-/3-metil-tio)-fenil/ösztra4,9-dién-3-on g előző lépés szerint nyert terméket környezeti hőmérsékleten feloldunk 30 ml etanolban, hozzáadunk 5 ml 2 n sósavat és 2 órán át keveijük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük, metilén-kloriddal extraháljuk, mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáíjuk (dklohexán/etil-acetát 5/3), mennyisége 1,083 g, op.: 168 °C.

ÍR spektrum (CHG₃). OH 3,613 ♦ komb. 3,440, dienon 1,656—1,601, aromás 1,587, 1,569, 1,474 cm'¹

C lépés: (17 R) ll-béta-/3-(metil-tioXenil/-spiro(ösztra-4,9-dién-l 7,2-(5 H)-fur án)-3-on

A 12. példa D lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,050 g előző B lépés szerinti terméket alkalmazva, amikoris 592 mg kívánt terméket nyerünk, op : 150 “C.

ÍR spektrum (CHQ₃): dienon 1,657,-1,601, aromás 1,587, 1,569, 1,473, -C-O-C- 1,080-1,041 cm¹.

Analízis a C_2gH₃₂SO₂ (432,62) képletű vegyületre·.

számított: C: 77,7, H: 7,46, S: 7,41%, mért: C: 77,6, H 7,4, S:7,l%.

14. példa (17 R) 1 l-béta-(4-klór-fenil>spiro(ösztra-4,9dién-l 7,2’-(5H)-furán)-3-on

A lépés: ll-béta-(4-klór-fenil)-5-alfa,17-béta-dihidroxi-17-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2- (Z) (1,2-etán-diil) ciklusos acetálja

A 8. példa B lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 2,5 g 8. példa A lépése szerinti terméket, 160 ml réz-ldoridot és 18 ml magnézium-vegyületet (3. példa szerint előállítva, kiindulási anyag 4-klór-bróm-benzol, koncentrádó 0,87 mól/liter) alkalmazva. A kapott termék mennyisége 3,087 g.

ÍR spektrum: OH 3,500 * komb. 3,405 felé, aromás 1,600,1,490 cm'¹.

B lépés: (Z) 11 -béta-(4-klór-fenil)-l 7-béta-hidroxi-17-alfa-(3-hidroxi-l -propenil)-ösztr-4,9-dién-3-on

Környezeti hőmérsékleten 3,05 g előző lépés szerint nyert vegyületet 3 órán át 30 ml etanollal és 30 ml vízzel keverünk 3 g kálium-hidrogén-szulfát jelenlétében. A keveréket ezután csökkentett nyomáson betöményítjük, vízzel hígítjuk, metilén-Úoriddal extraháljuk, az extraktumokat szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Dy módon 2,54 g nyers terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (dklohexán/etil-acetát 5/5), majd etil-acetátból kristályosítunk, op. 214 °C.

ÍR spektrum (CHG₃). OH kb. 3,611 + komb., dienon 1,654—1,602, aromás 1,013 cm'¹.

C lépés: (17 R) ll-béta-(4-klór-fenil)-spiro(ösztra-4,9 -dién -17,2 -(5 H)-furán)-3 -on

A 12. példa D lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,03 g előző lépés szerint nyert terméket, 20 ml piridint, 3 g tozil-ldoridot és 25 ml koncentrált sósavat alkalmazva. A kapott termék mennyisége 726 mg, op.: > 260 °C. .

ÍR spektrum (CHG₃): dienon 1,654—1,602, aromás 1,572, (váll), 1,490, 0 1,081-1,039 cm'¹.

Analízis a C_{2 7}H₂₉G0₂ (420,98) képletű vegyületre:

számított: C: 77,03, H: 6,94, S: 8,42%, mért:

15. példa (17 R) ll-béta-/4-(l -metil-etoxi)-feniJ/-5piro(ösztra-4,9-cUén-l 7,2’-(5H)-furán)-3-on

A lépés: 6-alfa,17-béta-dihidroxi-ll-béta-/4-(l-metil-etoxi)-fenil/-17-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-l-propenil/-ösztr-9-én-3-on (Z) (1,2-etán-diil) dklusos acetálja

A 8. példa B lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 2,5 g 8. példa A lépése szerinti vegyületet,

-121

110 mg réz-kloridot és 35 ml magnézium-vegyületet (3. példa szerint előállítva, 1 -bróm4-(l -metil-epoxi)-benzolból kiindulva) alkalmazva. Uy módon 6,764 g nyers terméket nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (ciklohexán/etil-acetát 7/3, 5% trietil-aminnal). A termék mennyisége 3,173 g.

ÍR spektrum (CHC1₃). 4-OH 3,500, többi OH 3,602 3,458 váll., aromás 1,608, 1,571,1,505 cm'¹.

B lépés: (Z) l7-béta-hidroxi-17-alfa-(3-hidroxi-l-propenil) 1 l-béta-/4-(l-metil-etoxi)-fenil/-ösztra4,9-dién-3-on

A 13. példa B lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 3,14 g előző A lépés szerinti vegyületet, 20 ml etanolt és 20 ml 2 n sósavat alkalmazva. 1,257 g terméket nyerünk.

ÍR spektrum (CHC1₃). OH 3,612 komb., ' = O 3,612, 5 >OC< 1,608, aromás 1,585 (váll), 1,506 cm¹.

C lépés: (17 R) 11 -béta-/4-( 1 -metil-etoxi)-fenil/-s piro(öszt ra-4,9-dién-17,2 '-(5 H)-furán )-3-on

A 12. példa D lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,22 f előző lépés szerinti terméket, 20 ml piridint, 2,1 g tozil-kloridot és 25 ml koncentrált sósavat alkalmazva. 849 mg tiszta terméket nyerünk, amelyet etanolból átkristályosítunk, op.: 155 °C.

ÍR spektrum (CHC1₃): dienon 1,656— 1,608, aro/O-i más 1,506 ¹ .086-1.040 cm’¹.

Analízis a C₃oH36 0₃ (444,619) képietű vegyületre:

számított. C: 81,04, H. 8,16%, mért: C:81,2, H: 8,0%.

16. példa (17 R) ll-béta-/4-(l -pirrolidinil)-fenil/-spiro(ösztra-4,9-dién -17,2 ’ -(5 H)-f urán)-3 -on

A lépés: 5-alfa,17-béta-dihídroxi-ll-béta-/4-(l-pirrolidinil)-fenil/-17-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-1 -propenil/-ösztr-9-én-3-on (Ζ) (1,2-etán-diil) ciklusos acetálja

A 8. példa B lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,71 g 8. példa A lépése szerinti vegyületet, 180 mg réz-kloridot és 20 ml 4-(1-pirroli dinil)-fenil-magnézium-bromidot (koncentráció 1 mól/liter) alkalmazva.

A reakciókeveréket éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, csökkentett nyomáson betöményítjük és a kapott 4,39 g nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát 7/3). Ily módon 2,3 g kívánt terméket nyerünk.

B lépés: (Z) 17-béta-hidroxi-17-alfa-(3-hidroxi-l-propenil)-l l-béta-/4-(l-pirroli dinil)-fenil/-ösztr-4,9-dién-3-on

2,3 g előző lépés szerint nyert terméket elkeverünk 25 ml metanollal, hozzáadunk 10 ml 2 n sósavat és 2,5 órán át szobahőmérsékleten, majd 30 percen át 50 °C hőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután lehűtjük, vízzel hígítjuk, 20 ml 1 n vizes nátrium-hidroxiddal, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon 1,825 g kivánt terméket nyerünk.

ÍR spektrum (CHC1₃): OH 3,612 + komb., dienon

1,054, aromás * 1,614, 1,559, 1,518 , -C=C.

C lépés. (17 R) ll-béta-/l-pirrolidinil)-fenil/-spiro(ösztra4,9-dién-l 7,2’-(5H)-furán)-3-on

A 2. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként ] ,4 g előző lépés szerint nyert terméket, 30 ml piridint, 3 g tozil-kloridot alkalmazva és a kapott terméket éterrel extrahálva. 1,25 g nyers terméket nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (ciklohexán/etil-acetát 7/3, majd ben zol/etil-acetát 85/10). A kapott termék mennyisége 0,9 g.

ÍR spektrum (CHC1₃: dienon 1,654, C=C 1,600, aromás kötés 1,614, 1,519, 1,517, C-O-C, valószínű ciklusos, 1,081,1,040 cm'¹.

Analízis a C₃ )Η₃₇Ν₇Ο₃ képietű vegyületre: számított: C: 81,72, H: 8,18. N: 3,07%, mért. C:8I,6, H.8,2, N:3.0%.

17. példa (17 R) 11 -béta-(2-tienil)-spiro(estra4,9-dién-17,2 -(5H)-furán-3-on

A lépés: 5-alfa.l 7-béta-dihidroxi-l 7-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-l -propenil/-11 -béta-(2-tienil) ösztr-9-én-3-on (Ζ) (1,2-etán-diil) ciklusos acetálja

A 8. példa B lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 2,5 g 8. példa A lépése szerinti vegyületet, 110 mg réz-kloridot és 22,2 ml magnézium-vegyületet (3. példa szerint előállítva, kiindulási anyag 2-bróm-tiofén, koncentráció 1,05 mól/liter) alkalmazva. Uy módon 3,6 g nyers terméket nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (ciklohexán/etil-acetát 5/5), a termék mennyisége 2,196 g.

ÍR spektrum (CHC1₃): OH 3,600 * komb., 3,500, tiofén 1,520, 825 cm'¹.

B lépés. (Z) 17-béta-hidroxi-17-alfa-(3-hidroxi-l-propenil)-l 1-béta-(2-tienil)-ösztra-4,9-dién-3-on

A 13. példa B lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 2,1 g előző lépés szerinti terméket, 20 ml etanolt és 2 ml 2 n sósavat alkalmazva. 1,1 g tiszta terméket nyerünk.

IR spektrum (CHCl₃): OH 3,600 ♦ komb., dienon 1,658, 1,604, tiofén 1,520 cm'¹.

C lépés. (17 R) 1 l-béta-(2-tienil)-spiro(ösztra-4,9-dién-17,2'-(5H)-furán)-3-on

A 12. példa D lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,03 g előző lépés szerinti vegyületet, 20 ml piridint, 2,1 g tozil-kloridot és 25 ml koncentrált sósavat alkalmazva. 984 mg tiszta terméket nyerünk, amelyet etanolból átkristályosítunk, op.: 187 v.

ÍR spektrum (CHC1₃): dienon 1,658, 1,604, o 1,081, 1,041, tiofén 1,520 cm'¹.

Analízis a C2₅H_2gSO₂ képietű vegyületre: számított: C: 76,49, H: 7,19, S; 8,16%, mért: C: 76,4, H: 7,3, S:8,l%.

18. példa (17 R) 1 l-béta-/4-(etil-tio)-fenil/-spiro(ösztra-4,9-dién-17,2 ’-(5H)-furán )-3-on

A lépés: 5-alfa,l 7-béta-dihidroxi-l l-béta-/4-(etil-tio)-fenil/-l 7-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-l -propenil/-ösztr-9-én-3-on (1,2-etán-diil) ciklusos acetálja

-131

Magnézium-vegyület előállítása:

A 3. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,125 g magnéziumot és 9,3 g l-bróm-4-etil-tio-benzolt alkalmazva, a kapott vegyület-koncentráció 0,87 mól/liter.

A 8. példa B lépésében leírtak szerint járunk el, 3 g 8. példa A lépése szerinti vegyületből, 110 mg réz-kloridból és 30 ml fenti magnézium-vegyületből kiindulva. Metilén-kloridos extrakció, mosás, szárítás és az oldószer elpárologtatósa után 10 g nyers terméket nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (ciklohexán/etil-acetát 5/5). A kapott termék menynyisége 3,150 g.

ÍR spektrum (CHG₃): OH 3,600 + együttes 3,452, aromás 1,592, 1,575, 1,492 cm'¹.

B lépés: (Z) Íl-béta74-(etil-tio)-fenil/-i7-béta-hidroxi-17-alfa-(3-hidroxi-l-propenil )-ösztra4,9-dién-3-on

3474 g előző lépés szerint nyert vegyületet 30 percen át 60 ml metanollal és 2 ml metilén-kloriddal keverünk 4 ml 2 n sósav jelenlétében. Ezután a reakciókeveréket betöményítjük, hozzáadunk 10 ml 1 n vizes nátrium-hidroxidot, majd metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A visszamaradó 2,574 g nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát 3/7), és a kapott anyagot etanolból átkristályositjuk. Ily módon 1,052 g kívánt tiszta terméket nyerünk, op.: 100 °C.

ÍR spektrum (CHC1₃): OH 3,615 ♦ komb., C=O 1,654, GC- 1,601, 1,556,1,492 cm'¹.

C lépés: (17 R0 11 -béta-/4-(etiI-tio)-fenil/-spiro(ösztra-4,9-dién-17,2’-(5H)-furán)-3-on

A 12. példa D lépése szerint járunk el, a kiindulási anyag 600 mg előző lépés szerinti vegyület, 15 ml piridin és 1,5 g tozil-klorid. 872 mg nyers terméket nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (dklohexán/etil-acetát 5/5), majd etanolból átkristályosítunk, op.: 100 °C.

ÍR spektrum (CHG₃): keton konjugátum 1,654-1,601, aromás 1,558,1,492, 1,081 cm'¹.

Analízis a C₃oH₃₄0₂S képletű vegyületre (446,657):

számított: C: 77,98, H: 7,67, S: 7,19%, mért: C: 77,9, H:7,7, S:7,l%.

19. példa (17 R) ll-béta-/4-(4,5-dihidro4,4-dimetil-2-oxazolil)-fenil/-epiro(ösztra-4,9-dién-17,2^,-(5H)-furán)-3-on

A lépés: 11 -béta-/4-(4,5-dihidro4,4-dimetil-2-oxazolil)-fenil/-5-alfa,l 7-béta-dihidroxi-l 7-alfa-/3-tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-l-propenil/-ösztr-9-én-3-on (1,2 etán-diü) dklusos acetálja

Magnézium-vegyület előállítása:

A 3. példában leírtak szerint járunk el, a kiindulási anyag 3,5 g magnézium és 25 g 2-{4-bróm-fenil-4,5-dihidro-4,4-dimetÍl-oxazol, és a kapott oldat koncentrádója 0,74 mól/liter.

Kondenzádó:

A 3. példában leirtak szerint járunk el, kiindulási anyag 80 nü fenti magnézium-vegyület, 800 mg réz-klorid és 10 g 8. példa A lépése szerinti vegyület. Szilikagélen való kromatografálás után (dklohexán/ /etil-acetát 3/7) 14,3 g kívánt terméket nyerünk.

ÍR spektrum (CHG₃): 17-OH, szabad 3,605 * ♦ komb. 3,420, 4-OH kb. 3,505, GN

1,646, O aromás 1,6099, 1,653, 1,509 cm'¹ ?

B lépés: (Z) ll-béta-/4-(4,5-dihidro4,4-dimetil-2-oxazolil)-fenil/-17-béta-hidroxi-17-alfa-(3-hidroxi-l-propenil)-ösztra4,9-dién-3-on

Inért atmoszférában feloldunk 13,1 g előző lépés szerinti vegyületet 130 ml dioxánban és 130 ml 2 n sósav jelenlétében 1 órán át keverjük. Az oldatot ezután vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Ily módon 10,3 g nyers terméket nyerünk, amelyet éterből átkristályosítunk, op.: 269 °C.

ÍR spektrum (CHC1₃): GO + GN 1,648, GC dienon kb. 1,603, aromás, aromás kötés 1,563 1,510 cm'¹.

C lépés: (17 R) 1 l-béta-/4-(4,5-dihidro4,4-dimettil-2-oxazolil)-fenil/-spiro(ösztra4,9-dién-17,2’-(5H)-furán)-3-on

0,49 g előző lépés szerint nyert vegyületet 10 nü piridinben szuszpendálunk, hozzáadunk 1 g tozil-kloridot és az egészet 2,5 órán át keverjük. Ezután jeges vízzel hígítjuk, a kiváló csapadékot elválasztjuk és metilén-kloridban oldjuk. A szerves fázist ezután elválasztjuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/etil-acetát 1/1), amikoris 0,41 g kívánt terméket nyerünk, op.: 250 °C.

ÍR spektrum (CHC1₃): GO * GN 1,648, GC dienon, aromás 1,603, 1,564, 1,509, CGO 1,080 cm'¹.

Analízis a C₃₂H₃₇NO₃ (483,65) képletű vegyületre:

számított: C: 79,47, H: 7,71, N: 2,89%, mért: C: 79,5, H:7,8, N: 2,8%.

20. példa (17 R) ll-béta/4-/2-(dimetil-amin)-etoxi/-fenil/-spiro-(ösztra-4,9-dién-17,2’-(5H)-furán)-3-on

A lépés: 5-alfa,l 7-béta-dihidroxi-l 1-béta-/4-/2-(dimetil-amino)-etoxi/-fenil/-17-alfa-/3-tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-l propenil/-ösztra-9-én-3-on (Z) (1,2-etán-diil) ciklusos acetálja

A 8. példa B lépése szerint járunk el, a kiindulási anyag 75,5 ml magnézium-vegyület (4-(N,N-dimetü-amino-etoxi)-bróm-benzolból kiindulva, koncentráció 0,7 mól/Úter), 0,25 g réz-klorid és 5 g 8. példa A lépése szerint nyert vegyület. A terméket szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/trietil-amin 93/2), amikoris 2,62 g kívánt terméket nyerünk.

/C

ÍR spektrum (CHG₃): -N 2,780, aromás 1,609,1,581,1,508 cm'\

B lépés: (Z) ll-béta-/4-/2-(dimetil-amino)-etoxi/-fenil/-17-béta-hidroxi-17-alfa-/3-hidroxi-l-propenil/-ösztra-4,9-dién-3-on

-141

2,62 g előző lépés szerinti vegyületet 13 ml etanolban feloldunk, 0 C hőmérsékletre lehűtjük és hozzáadunk 7,9 inl 2 n sósavat, majd 30 percen át keveijük. Ezután 6 ml ammónium-hidroxidot és 25 ml vizet adunk hozzá, további 30 percen át keverjük, a kiváló csapadékot elválasztjuk, metilén-kloridban oldjuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 1,948 g nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/trietil-amin 8/2) és az eluált terméket izopropanolból átkristályosítjuk, op.; 136

ÍR spektrum (CHC1₃). OH 3,613, dienon 1,656-1,608, aromás 1,582, váll. 1,508,832 cm'¹.

C lépés: (17 R) 11 -béta-/4-/2-(dimetil-amino)-etoxi/-fenil/-spiro-(ösztra4,9-dién-17,2’-(5H)-furán)-3-on

A 12. példa D lépése szerint járunk el, kiindulási anyag 2,268 g előző lépés szerint nyert termék, 45 ml tozil-klorid és 45 ml 6 n sósav. Kromatografálás után (etil-acetát/trietil-amin 95/5) a terméket izopropanolból átkristályosítjuk, a termék mennyisége 0,815 g.op.: 136 °C.

[<*] r> = 456,5° + 3° (c= 0,6%, CHC1₃).

ÍR spektrum (CHC1₃): C=O 1,656, OC 1,580, aromás 1,608, 1,508 cm¹.

21. példa (17 R) 11 -béta-/4-/2-(metil-tio)-etoxi/-fenil/-spiro-(ösztra4,9-dién-l 7,2’-(5H)-furán)-3-on

A lépés: 5-alfa,17-béta-dihidroxi-ll-béta-/4-/2-(metil-tio)-etoxi/-fenil/-17-alfa-/3-(l -tetrahidro-(2H)-2-pirannil-oxi)-l-propenil/-ösztra-9-én-3-on (1,2-etán-diil) ciklusos acetálja

Magnézium-vegyület előállítása:

A 3. példában leírtak szerint járunk el, a kiindulási anyag 0,8 g magnézium és 6,1 g 4-bróm-2-/(metil-tio)-etoxi/-benzol. A kapott oldat koncentrációja 0,59 mól/liter.

Kondenzáció:

A 8. példa B lépése szerint járunk el, a kiindulási anyag 0,472 g 8. példa A lépése szerinti vegyület, 22 mg réz-klorid és 8,3 ml fenti magnézium-vegyület. 0,46 g kívánt terméket nyerünk.

ÍR spektrum (CHG₃): 17-OH 3,600 + komb., 5-OH 3,505, aromás 1,608,1,580,1,507 cm¹.

Az A lépésben alkalmazott 4-bróm-2-/(metil-tio)-etoxi/-benzolt a következőképpen állítjuk elő:

Inért atmoszférában feloldunk 73,9 g para-bróm-fenolt 430 ml 1 n vizes nátrium-hidroxidban, 5 perc leforgása alatt hozzáadagolunk 47,3 g 2-klór-etil-metil-szulfidot és a kapott keveréket 18 órán át viszszafolyatás mellett melegítjük. Ezután lehűtjük, a kiváló nátrium-kloridot elválasztjuk, etanollal mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot vízben felveszszük, éterrel extraháljuk, a szerves fázist 1 n vizes nátrium-hidroxiddal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (hexán/etil-acetát 95/5), amikoris 87 g kív^t terméket nyerünk.

B lépés: 17-béta-hidroxi-l 7-alfa-(3-hidroxi-propenil)-l 1-béta/4-/2-(metil-tio)-etoxi/-fenil/-ösztra4,9-dién-3-on

A 18. példa B lépése szerint járunk el, a kiindulási anyag 2,75 g A lépés szerinti termék, 60 ml metanol, 10 ml metilén-klorid és 6 ml 2 n sósav. Szilikagélen való kromatografálás után (metilén-klorid/aceton 85/15) 3 g terméket kapunk.

IR spektrum (CHCI₃): C=O 1,710, aromás 1,607, 1,507,1,572 cm*¹.

C lépés: (17 R) 1 l-béta-/4-/2-(metil-tio)-etoxi/-feni 1/-s pi ro(öszt ra4,9-di én -17,2 (5H)-f urán)-3-on

A 12. példa D lépése szerint járunk el, a kiindulási anyag 1,4 g előző lépés szerint nyert termék, 28 ml piridin, 2,26 g tozil-klorid és 28 ml 6 n sósav. A kapott termék 1 82 g.

[a]_n = 484,5° ± 2° (c= 1%, CI1C1₃ ).

ÍR spektrum (CHC1₃): C=O 1,656, C=C 1,608, 866, (def) aromás 1,508, C-O-C 1,802-1,042 cm¹.

Analízis a C_3OH₃6O₃S (476,68) képletű vegyületre: 5%· EtOH szolvát számított C. 74,42, H: 7,89, S: 6,39%, mért: C: 74,5, H: 7,9, S: 6,4%.

22. példa (17 R) ll-béta-(3-metoxi-fenil)-spiro(ösztra4,9-di én -17,2'-(5 H)-f urán )-3-on

A lépés. 5-alfa,17-bcta-dihidroxi-ll-béta-(3-metoxi-fenil)-17-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2-piranil-oxi )-l-propenií/-ösztra-9-én-3-on (Z) dimetil-ketálja

Az 5. példa C lépése szerint járunk el, a kiindulási anyag 3 g 5. példa B lépése szerint nyert termék, 100 mg réz-klorid és 19 ml magnézium-vegyület, amelyet

3-bróm-anizolból állítottunk elő, koncentrációja 1 mól/liter. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/etil-acetát 7/3, 1% trietil-aminnal) 1,522 g kívánt terméket nyerünk.

B lépés: (Z)-17-béta-hidroxi-17-alfa-(3-hidroxi-l-propenil)-l l-béta-(3-metoxi-fenil)-oszt ra-4,9-di én-3-on

Az 5. példa D lépése szerint járunk el, a kiindulási anyag 1,5 g előző lépés szerinti termék és 1,5 g kálium-hidrogén-szulfát. Szilikagélen való kromatografálás után (n-hexán/etil-acetát 7/3) 0,8 g kívánt terméket nyerünk, op.: 167—168 °C.

ÍR spektrum (CHC1₃): OH 3,613 + komb., dienon 1,656, 1,603, aromás 1,598, 1,583, 1,487 cm¹.

C lépés: (17 R) ll-béta-(3-metoxi-fenil)-spiro(ösztra-4,9-dién-17,2’-(5H)-furán)-3-on

Az 5. példa E lépése szerint járunk el, a kiindulási anyag 0,77 g előző lépés szerinti termék, 20 ml piridin, 2,7 g tozil-klorid és 25 ml koncentrált sósav. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/ /etil-acetát 5/5) 0,624 g kívánt terméket nverünk, amelyet etanolból átkristályosítunk, op.: 170 C.

ÍR spektrum (CHG₃): C=O 1,656, C=C 1,604,

1,598, 1,583, aromás, C-O-C 1,080-1,040 cm¹.

Analízis a CíeH₃₃O₃ képletű vegyületre: számított: C: 80,73, H: 7,74%, mért C: 80,4, H: 7,9%.

451

23. példa (17 R)· 11 -béta-(4 metoxi-fenil)-spiro(ösztr4,9-dién-17,2’-(5H)-furán)-3-on

A lépés: 5-alfa,l 7-béta-dihidroxi-l l-béta-(4-metoxi-fenil)-l 7-alfa-/3-tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-l -propenil/-ösztr-9-én-3-on (Z) dimetil-ketálja

Az 5. példa C lépése szerint járunk el, kiindulási anyag 3 g 5. példa B lépése szerinti termék, 190 mg réz-klorid és 19 ml magnézium-vegyület, amelyet 4-bróm-anizolból állítottunk elő és koncentrációja 1 mól/liter. Szilikagélen való kromatografálás után (petrol-éter, f.p.: 40—60 °C és etil-acetát 7/3 arányú elegye, 1% trietil-aminnal) 1,078 g kívánt terméket nyerünk 0,625 g megfelelő 5-béta-hidroxi-l l-alfa^(4-metoxi-fenil)izomerrel együtt.

B lépés: (Z)-l 7-béta-hidroxi-l 7-alfa-(3-hidroxi-l-propenil)-l 1 -béta-(4-metoxi-fenil)-ösztra-4,9-dién-3-on

Az 5. példa D lépése szerint járunk el, a kiindulási anyag 1 g előző lépés szerinti termék és 1 g kálium-hidrogén-szulfát. 736 mg nyers terméket nyerünk.

C lépés; (17 R) ll-béta-(4-metoxi-fenil)-spiro(ösztr4,9-dién-i 7,2 ’-(5H)-furán)-3-on

Az 5. példa A lépése szerint járunk el, a kiindulási anyag 736 mg előző lépés szerinti vegyület, 20 ml piridin, 2,1 g tozil-klorid és 25 mi koncentrált sósav. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/ /etil-acetát 7/3) 383 mg kívánt terméket nyerünk, amelyet etanolból átkristályosítunk, op.: 185 C.

ÍR spektrum (CHC1₃): dienon 1,656—1,607, 864, aromás 1,582, 1,509, 975—1,080 cm'¹.

24. példa (17 R)4’,5’-dihidro-ll-béta-/2,3-dihidro-1 -metil-(1 H)-indol-5-il/-spiro(ösztra-4,9-dién-17,2’-(3H)-furán)-3-on

A lépés: ll-béta-/2,3-dihidro-l-metil-(lH)-indol-5-il/-5-alfa,l 7-béta-dihidroxi-l 7-alfa/3-(tetrahidro-2H-2-piranil-oxi-propil)-ösztra-9-én-3-on (1,2-etán-diil) ciklusos acetálja

A 12. példa B lépése szerint járunk el, a kiindulási anyag 2,45 g 12. példa A lépése szerinti vegyület, 110 mg réz-klorid és 35 ml magnézium-vegyület, amelyet a 3. példában leírtak szerint 5-bróm-2-metil-indolilból állítunk elő és koncentrációja 0,6 mól/liter. 1,218 g kívánt terméket kapunk.

ÍR psektrum (CHG₃): 5-OH 3,500, \Ζ„ΑΉ₂dublett 3,615,3,593, aromás 1,612—1,496 cm'¹.

B lépés: ll-béta-/2,3-dihidro-l-metil-(H)4ndol-5-il)-17-béta-hidroxi-17-alfa-(3-hidroxi-propil)-ösztra-4,9-dién-3-on

A 12. példa C lépése szerint járunk el, a kiindulási anyag 3,025 g előző lépés szerint nyert termék, 30 ml etanol és 5 ml 2 n sósav. 1,658 g kívánt terméket nyerünk.

ÍR spektrum (CHC1₃): OH szabad 3,619 ♦ komb., keton konjugált 1,655, aromás 1,611 -1,497 cm'¹.

C lépés: (17 R) 4’,5’-dihidro-l l-béta-/2,3-dihidro-1 -metil-(lH)-indol-5-il/-spiro(ösztra-4,9-dién-17,2’-(3H>furán)-3-on

A 12. példa D lépése szerint járunk el, a kiindulási anyag 1,658 g B lépés szerint nyert vegyület, 20 ml piridin, 2,1 g tozil-klorid és 20 ml koncentrált sósav. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/etil-acetát 7/3) 0,729 g kívánt terméket nyerünk.

ÍR spektrum (CHC1₃) keton konjugált 1,633, aromás ♦ C=C 1,602,1,497 O valószínű.

Analízis a C₃oH₃7N0₂ (443,634) képletű vegyületre:

számított. C: 81,22, H: 8,41, N: 3,16%, mért: C:81,0, H:8,6, N:3,l%.

25. példa (17 R) 4’,5 ’-dihidro-l 1 -béta-/4-/(3-metil-butil)-tio/-fenil/-spiro(ösztra-4,9-dién-17,2'-(3H)-furán)-3-on

A lépés: 5-alfa-l 7-béta-dihidroxi-l 1-béta-/4-/(3-metil-butU)-tiof-fenil/-17-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2-piraniloxi)-propil/-ösztr-9-én-3-on (1,2-etán-diil) ciklusos acetálja

A 12. B lépése szerint járunk el, a kiindulási anyag

3,5 g 12. példa A lépése szerint előállított termék,

1,24 g réz-klorid és 22 ml magnézium-vegyület, amelyet a 3. példa szerint 4-/(3-metil)-butil-tio/-bróm-benzolból állítunk elő és koncentrációja 1,05 mól/ /liter.

A szilikagélen való kromatografálás után (metilén-klorid/aceton 95/5, 1% trietil-aminnal) 4,08 g kívánt terméket nyerünk.

ÍR spektrum (CHC1₃): OH 3,620-3,597 ♦ komb., aromás 1,594,1,552,1,492 cm'¹.

B lépés; 17-béta-hidroxi-l 7-alfa-(3-hidroxi-propil)-11 -béta-/4-/(3-metil-butil)-tio/-fenil/-ösztra-4,9-dién-3-on

A 16. példa Blépése szerint járunk el, a kiindulási anyag 4,05 g fenti lépés szerint nyert termék, 30 ml metanol és 12 ml 2 n sósav. 3,34 g nyers terméket nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálva (metilén-klorid/etil-acetát 3/7) 2,3 g tiszta termékké alakítunk.

ÍR spektrum (CHC1₃): OH szabad 3,620 + komb., dienon 1,654,1,601, aromás 1,554- 1,492 cm'¹.

C lépés: (17 R)4’,5’-dihidro-ll-béta-/4-/(3-metil-bu til )-t io |-fen il/-spiro(ösztra4,9-dién -17,2 ’-(3 H)-f uTán)-3-on

A 2. példában leírtak szerint járunk el, a kiindulási anyag 2,3 g előző lépés szerinti termék, 45 ml piridin és 4,3 g tozil-klorid. A kapott 2,14 g terméket etanolból való átkristályosítással tisztítjuk, op.: 200 ’C.

ÍR spektrum (CHOj): C=O 1,653, -C=C 1,602, 1,555,1,492, C-O-C 1,078-1,055 cm'¹.

26. példa (17 R) 4’,5 -dihidro-ll-béta-/4-(l-pirrolidinil)-fenil/-spiro-(ösztra-4,9-dién-17,2’-(3H)-furán)-3-on

A lépés 5-alfa-17-béta-dihidroxi-ll-béta-/4-(l-pirrolidinil)-fenil/-17-alfa-/3-/tetrahidro-2H-2-piranil-oxi/-l-propinil/-ösztr-9-én-3-on (1,2-etán-diil) ciklusos

-161 acetálja

A 3. példa B lépése szerint járunk el, a kiindulási anyag 3,5 g 3. példa A lépése szerint nyert termék, 73 mg réz-klorid és 23 ml magnézium-vegyület, amelyet a 3. példában leírtak szerint állítunk elő N-(4-bróm-fenilj-pirrolidinből kiindulva és amelynek koncentrációja 1,3 mól/liter. A terméket szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/aceton 92/8, 1% trietil-aminnal, majd etil-acetát/n-hexán 5/5, 2% trietil-aminnal), amikoris 3,52 g kívánt terméket nyerünk.

ÍR spektrum (CHC1₃): 17-OH 3,599, 5-OH 3,508, aromás 1,615,1,599, 1,517 cm'¹.

B lépés: 5-alfa-17-béta-dihidroxi-ll-béta-/4-(l-pirrolidinil)-fenil/-17-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-propil/-ösztr-9-én-3-on (1,2-etán-diil) ciklusos acetálja

A 4. példa A lépése szerint járunk el, a kiindulási anyag 2,62 g előző lépés szerint nyert termék 172 ml 1:1 arányú benzol: etanol elegyben oldva és 1,048 g Wilkinson-féle reagens. A hidrogénezést 4 óra és 45 percen át végezzük. 2,1 g terméket nyerünk.

3,620, 3,600, 5-OH 3,505, aromás ¢614-1,517 cm'¹.

C lépés: 17-béta-hidroxi-17-alfa-(3-hidroxi-propil)-1 l-béta-/4-(l-pirrolidinil)-fenil/-ösztra-4,9-dién-3-on

A 4. példa B lépése szerint járunk el, a kiindulási anyag 2,09 g előző lépés szerinti termék, 32 ml metanol és 10,45 ml 2 n sósav. Szilikagélen való kromatografálás után (metilén-klorid/metanol 95/5, 2% trietil-aminnal), 1,31 g kívánt terméket nyerünk.

ÍR spektrum (CI1C1₃): dienon 1,654-1,590 aromás 1,614,1,599,1,518, OH 3,620 + komb. cm’ .

D lépés: (17 R) 4',5-dihidro-11-béta-/4-(l-pirrolidinil)-fenil/-spiro(ösztra-4,9-dién-l 7,2 ’-(3H)-furán )-3-on

A 4. példa C lépése szerint járunk el, a kiindulási anyag 1,28 g előző lépés szerinti termék, 20 ml piridin és 2,6 g tozil-klorid. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/etil-acetát 75/20, 2% trietil-aminnal) 0,73 g kívánt terméket nyerünk.

ÍR spektrum (CHG₃): dienon 1,653, C=C 1,600 váll., aromás 1,614,1,559,1,518 cm'¹ (F).

Analízis a C₃iH₃₉NO₂ (457,66) képletű vegyületre:

számított: C: 81,86, H. 9,27, N: 2,69%,

12% ciklohexán szolvatálás mért: C:81,6, H:9,4, N2,6%.

27. példa (17 R) 1 l-béta-/4-(metil-tio)-fenil/-spiro(ösztra-1,3,5(10>trién-l 7,2 ’-<5H>furán)-3-ol

1. Fenol-acetát előállítása

0,5 g 3. példa E lépése szerinti terméket 10 ml metilén-kloridban oldjuk, lehűtjük +3 °C hőmérsékletre, majd hozzáadunk 0,5 ml ecetsavanhidridet cseppenként, majd 0,25 ml acetil-bromidot és a kapott reakdókeveréket 50 percen át keveijük. Ezután 20 ml jeges vízzel hígítjuk, hozzáadunk 5 ml 1 n vizes nátrium-hidroxidot és a keverést 30 percen át folytatjuk. Ezután a keveréket metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Uy módon

0,584 g nyers terméket kapunk, amelyet szilikagélen kiomatogiafálunk (n-hexán/etil-acetát 7/3). A kivánt termék mennyisége 0,241 g.

2. Elszappanosítás

Az előző lépés szerint kapott terméket 3 ml etanolban feloldjuk, hozzácsepegtetünk 4 csepp 1 n nátrium-hidroxidot, majd keverjük, 10 ml vízzel hígítjuk, a kiváló csapadékot szűrjük, mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografálva (n-hexán/etil-acetát 8/2) 0,205 g kívánt terméket nyerünk.

ÍR spektrum (CHCI₃): OH 360Ό, aromás 1,602, 1,582,1,434 cm'¹.

28. példa (17 R) 11-béta-/4-/2-( metil-tio)-etoxi/-fenil/-spiro(ösztra-l ,3.5(1 Oftrién-l 7,2'-(5H)-furán)-3-on és acetálja és (17 R) 11 -béta-/4-/2-(metiltio)-etoxi/-fenil/-spiro(ösztra-5(l 0)-9(1 l)-dién-17,2 X5H)-furán>3-on

1. Fenol-acetát előállítása g 21. példa szerinti terméket feloldunk 20 ml metilén-kloridban, az oldatot kb. 5 °C hőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 1 ml ecetsavanhidridet és 0,5 ml acetil-bromidot, majd a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni. A reakciókeveréket 50 perdg keverjük, majd nátrium-hidrogén-karbonát jéghideg oldatába öntjük, 10 percig keverjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (hexán/etil-acetát 80/20, majd 85/15), amikoris 0,509 g (17 R) 11-béta-/4-/2-(metil-tio)-etoxi/-fenil/-spiro-{ösztra-l ,3,5(10)-trién-17,2’-{5H)-furán)-3-ol acetát származékot nyerünk. sn

ÍR spektrum (CHCI₃): C=O 1,746, \ J jeleni été.

átlagos 1,664 cm'¹ RO^/^

A fenti termék mellett még 90 mg (17 R) 11-béta-/4-/2-(metil-tio)-etoxi/-fenil/-spiro(ösztra-5(l 0)-9(11 )-dién-17,2’-(5H)-furán)-3-ont is nyerünk.

IR spektrum (CHG₃): C=O 1,711, C-C 1,607, 1,507 cm'¹ aromás.

2. Elszappanosítás

0,5 g fenti fenol-acetátot 7,5 ml metanolban és 1 ml metilén-kloridban oldjuk, majd cseppenként hozzáadunk 0,5 ml nátrium-hidroxidot és szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük. A reakdókeveréket ezután sósavval hígítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografálva (hexán/etil-acetát 8/2, majd metilén-klorid) 354 mg (17 R) 1 l-béta-/4-/2-(metil-tio)-etoxi/-fenil/-spiro(ösztra-1,3,5(10)-trién-l 7,2’-(5H)-fuián)-3-olt nyerünk, amelyet Ízopropanolból átkiistályosítunk, op.: 198 °C.

ÍR spektrum (CHQ₃): fenolos OH 3,599, aromás

1,610, 1,582, 1,511, C-O-C <3 1,085,-1,037 cm¹.

[a]_D = - 84,5° ± 1,5 (c= 0,8%, CHG₃).

-171

29. példa (17 R) 2-béta-metil-l l-béta-/4-(metil-tio)-fenil/-spiro(ösztra-4,9-dién-l 7,2’-(5H)-furán)-3-on és a megfelelő 2-alfa izomer, és (17 R) 2,2-dimetilll-béta-/4-(metil-tio)-fenil/-spiro(ösztra-4,9-dién-17,2’-(5H>furán)-3-on

Inért gáz atmoszférában összekeverünk 2,45 ml

1,6 mólos hexános n-butil-lítiumot és 5 ml tetrahidrofuránt, majd —65 --75 °C hőmérsékletre lehűtjük és 20 perc alatt 0,66 ml ciklohexil-izopropil-amint adagolunk hozzá 5 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakciókeveréket 15 percig keveijük, majd 30 perc alatt 1,4 g 3. példa szerint előállított (17 R) 11-béta-/4-(metil-tio)-fenil/-spiro(ösztra-4,9-dién-l 7,2’-(5H)-furán)-3-ont 15 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziója formájában, majd a keverést 15 percen át folytatjuk, végül hozzáadagolunk még 0,4 ml metil-jodidot. A hőmérsékletet hagyjuk környezeti hőmérsékletre emelkedni keverés közben, majd 1 órán keverés után hozzáadagolunk 20 ml ammónium-klorid oldatot, a keveréket dekantáljuk, a szerves fázist sótartalmú vízzel mossuk, etil-acetáttal ismételten extraháljuk, majd az extraktumokat szárazra pároljuk. A visszamaradó anyag 1,5 g nyers termék, amelyet sziiikagélen kromatografálunk (petrol-éter, f. p. 40-70 °C és etil-acetát 9/1 arányú elegye).

A fentiek szerint eljárva a következő vegyületeket nyerjük.

— 290 mg (17 R) 2-béta-metil-l l-béta-/4-(metil-tio)-fenil/-spiro(ösztra-4,9-dién-l 7,2 '-(5 H)-f urán )-3-on izomer izopropil-éterből átkristályosítva, op.: 176 °C.

— 355 mg 2-alfa-metil-izomer, izopropil-éterből átkristályosítva, op.: 164 °C.

— 65 mg (17 R) 2,2-dimetil-11-béta-/4-(metil-tio)-fenil/-spiro(ösztra-4,9-dién-l 7,2’-(5H)-furán)-3-on.

ÍR spektrum (CHCI3): 2-béta-metil izomer C=0 1,656, C-C 1,605 és 865 cm¹, 2-alfa-metil-izomer C=O, 1,651, C=C, 2,603, aromás, 1492, váll. 1,607 cm¹, 2,2-dimetil termék C=O 1,651, C-C, 1,603, aromás, 1,492 cm'¹.

30. példa

-béta-/4-(metil-tioXenil/-spiro(ösztra4,9-dién-17,2’-{5H)-furán)-3-on (E)(17 R)oxim és a megfelelő (Z) izomer

Inért atmoszférában 1,36 g 3. példa szerint nyert (17 R) ll-béta-/4-(metil-tio)-fenol/-spiro(ösztra4,9-dién-17,2’-(5H)-furán)-3-ont 14 ml etanolban 3,6 ml piridin és 0,44 g hidroxil-amin-hidroklorid jelenlétében visszafolyatásig melegítünk. Utána hagyjuk a reakciókeveréket szobahőmérsékletre visszahűlni, 100 ml vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó 1,47 g nyers terméket szilikagéíen kromatografáljuk (petrol-éter, f.p.: 40/70 °C, és etil-acetát 8/2 arányú elegye).

A kapott 805 mg E izomert elválasztjuk, melegen metilén-kloridban oldjuk és izopropil-éterből átkristályosítjuk, op.: 250 ’C, együtt a 390 mg Z izomerrel, amelyet a fentiekben hasonlóan kristályosítunk át, op.: 266 ^eC.

— Izomer (E):

ÍR spektrum (CHC1₃): OH (oxim) 3,585 * komb., konjugált rendszer 1,613 (max.), 1,592 (váll), + aromás 1,544 és 1,491, C-O-C 1,081 és 1,040 cm'¹.

Analízis a C₂gH₃₃NO₂S (447,64) képletű vegyületre:

számított: C: 75,13, H: 7,43, N: 3,13, S: 7,16%, mért: C:75,0, H:7,5, N:3,l, S: 7,1%.

- Izomer (Z):

ÍR spektrum (CHC1₃). OH (oxim) 3,589 ♦ komb., konjugált rendszer 1,612 (max ), 1,598, + aromás 1,555 és 1,492, C-O-C 1,081 és 1,040 cm'¹.

Αη 311 71C mért: C: 74,9, H: 7,3, N: 2,9, S: 7,0%.

31. példa (17 R) 4’,5’-dihidro-9-alfa,10-alfa-epoxi-l 1 -béta-/4-/3-(metil-butil)-szulfonil/-fenil/-spÍro(ösztra4-én-17,2'-(3H)-furán)-3-on

0.8 g 25. példa szerinti terméket 20 ml metilén-kloridban oldunk, lehűtjük 0 °C-ra, majd hozzáadunk kis részletekben 1,64 g metaklór-perbenzoesavat, 1 órán át keverjük, majd 0,2 n nátrium-tio-szulfátot adagolunk hozzá és a keverést további 5 percen át folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, metiién-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon 0,980 g kívánt terméket nyerünk, amelyet metilén-klorid/izopropil-éter elegyből átkristályosítunk, op.: 203 °C.

ÍR spektrum (CHQ₃): C=O 1,669, -C=C aromás 1,620, 1,597,1,492, SO₂ 1,317-1,144 cm'¹.

Analízis a C₃₂H4₂O₅S (538,75) képletű vegyületre;

számított: C: 71,34, H: 7,85, S: 5,05%, mért: C: 71,2, H:7,9, S:5,7%.

32. példa

2-amino-2-metll-propil (17 R)4-/3-oxo-spiro(Ösztra4,9-dién-l 7,2’-(5H)-furán)-l 1 -béta-il/-benzoát

4,32 g 19. példa szerint előállított (17 R) 11-béta-/4-(4,5-dihidro4,4-di metil-2-ο xazolil)-fenil/-spiro(ösztra4,9-dién-17,2’-(5H)-furán)-3-ont 40 ml dioxánban oldunk, hozzáadunk 40 ml 2 n sósavat és

3,5 órán át 60 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük. A reakciókeveréket ezután jéghideg nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Dy módon 4,6 g nyers terméket nyerünk, amelyet sziiikagélen kromatografálunk (etil-acetát, majd etil-acetát/trietil-amln 9/1). Éterből, majd etil-acetátból való átkristályosítás után 2,54 g terméket kapunk, op.: 178 °C.

ÍR spektrum (CHG₃): konjugált észter 1,715, keton a 3-as helyzetben 1,658, C=C aromás, NH₂ (def.) 1,608,1,569 (váll), 1,504 cm'¹.

Analízis a C₃₂H3»NO4 (501,67) képletfl vegyületre:

számított: C: 76,61 ,'H: 7,83, N: 2,79%, mért: C: 76,3, H:7,7, N:2,6%.

-181

33. példa

Etil (17 R)4-/3-oxo-spiro(ösztra4,9-dién-17,2’(5H)-furán)-l 1-béta-il/-benzoát és (17 R)4-/3-oxo-spiro(ös ztra4,9 -di én-17,2 ’(5 H)-f urán )-11 -béta-il/-N-(2-hidroxi-1,1 -dimetil -etil )-benzamid

Szobahőmérsékleten és inért gáz atmoszférában 2,06 g 32· példa szerinti terméket 5Q ml etanolban és 8 ml 0,7 mólos etanolos nátrium-etilát oldatban 2 órán át keverünk, majd a szuszpenziót jéglúdeg vizes sósavoldatba öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist mossuk, szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/ /etil-acetát 7/3, majd etil-acetát és etil-acetát/trietil-amin 9/1 és 6/4). A fentiek szerint a következő vegyületeket nyertük:

1,375 g kívánt termék (A termék), etil-benzoát formában, amelyet éterből, majd etanolból való átkristályosítással tisztítunk, op.: 140 °C, majd 182°C és

0.38? g kívánt N-2-hidroxi-(l ,1 -dimetil-etil)-benzamid (B termék), amelyet éterből, majd izopropanolból átkristályosítunk, op.: 147-157 °C.

ÍR spektrum (A termékre) (CHC1₃): kónjugált észter 1,711, dienon 1,658, C=C aromás 1,608, 1,507,

1,503 cm¹.

ÍR spektrum (B termékre) (CHC1₃): szekunder amid, NH 3,430, amid 11 1,526, amid ♦ OO dienon 1,655, OC dienon 1,607, aromás 1,566-1,498, OH kb. 3,618 cm¹.

34. példa (17 R) 4 -/s piro(3 -oxo-ösztra 4,9 -di én -17,2 '-(5H)-furán)-l l-béta-il/-benzoesav

0,3 g 33. példa szerinti A terméket 3 ml etanolban szuszpendálunk, 20 percen át nitrogénnel átöblítjük, majd hozzáadunk 1 ml 1 n vizes nátrium-hidroxidot. A kapott szuszpenziót 1,5 órán át 60 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, hígított sósavba öntjük etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Hy módon 0,250 g nyers terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálással tisztítunk (etil-acetát), op. kb. 170 °C.

35. példa (17 R) 13-béta-etil-ll-béta-(/4-(metil--tio)-fenil/-spiro-(gona4,9-dién-17,2’-(5H)-furán)-3-on

A lépés: 5-alfa,10-alfa-epoxi-13-béta-etil-gona-9(ll)-én-3,17-3,17-dion (1,2-etán-diil) ciklusos acetálja

21,3 g hexafluor-szeszkvihidrátot elkeverünk 213 ml metilén-kloridban oldott 21,36 g 13-béta-etil-gona-5(10),9(1 l)-én-17-on (1,2-etén-diU) ciklusos acetállal, a kapott keveréket 0-5 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 5 perc alatt hozzáadunk 42,7 ml hidrogénperoxidot és 2 óra 15 percen át inért atmoszférában keveijük. Ezután nátrium-tio-szulfátot adagolunk hozzá, metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot mossuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk Ily módon 26,41 g kívánt terméket nyerünk.

ÍR spektrum (CHC1₃): C=O 1,730, 16-CH₂ 1,406, C=C 1,40 cin¹.

B lépés: 5,10-epoxi-l 3-béta-etil-l 7-béta-hidroxi-l 7-alfa-/3-(l -tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)/-l -propinil-gona-9(l 1 )-én-3-on (Z) 3,3-(1,2-etán-diil) ciklusos acetálja

Az 5. példa E lépésénél leírtak szerint járunk el, a kiindulási anyag 19,9 g fenti lépés szerint nyert termék és 14,6 ml HC=C-CII₂ OTHP. A reakcióidő 15 óra szobahőmérsékleten. A kapott termék mennyisége 33,533 g, amelyet szilikagélen kromatografálunk (metilén-klorid/etil-acetát 9/1), a tisztított termék mennyisége 15,498 g.

IR spektrum (CHC1₃): OH- 3,599, C=C- 1,540 cm¹.

C lépés: 5-alfa-10-alfa-epoxi-l 3-béta-etil-l 7-bétahidroxi-l 7-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-l -propenil/-gona-9(l 1 )-én-3-on (Z) (1,2-etán-diil) ciklusos acetálja

1545 g B lépés szerinti terméket 320 ml etil-acetát és 3.2 inl piridin jelenlétében 4 órán át 1,2 bar nyomáson hidrogénezünk 154 mg bárium-szulfát hordozós 10%-os palládiumkatalizátor alkalmazásával. Ezután a katalizátort leszűrjük, etil-acetáttal átmossuk, majd a szürletet szárazra pároljuk. 14,705 g nyers terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (metilén-klorid/etil-acetát 9/1). A tisztított termék mennyisége 9,819 g.

ÍR spektrum (CHO3): OH 3,600 * komb., 3.420, C=C 1,640 cm¹.

D lépés: 5-alfa-l 7-béta-dihidroxi-l 3-béta-etil-l 1-béta-/4-(metil-tio)-fenil/-l 7-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-t-propenil/-gona-9(l l)-én-3-on (Z) (1,2-etán-diil) ciklusos acetálja

A 3. példa B lépése szerint járunk el, a kiindulási anyag 3,5 g előző lépés szerinti termék, 178 mg réz-klorid és 16,3 ml para-bróm-tio-anizol magnézium-vegyület, koncentrációja 1,1 mól/liter. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/etil-acetát 7/3) 3,46 g kívánt terméket nyerünk.

IR spektrum (CHC1₃): OH, kb. 3,600 (fb komb. 3,500, aromás 1,592 (f). 1,556,1,492 cn? .

E lépés: (Z) béta-etil-17-béta-hidroxi-17-alfa-(3-hidroxi-1 -propenil)-l 1 -béta-/4-(metil-tio)-fenil/-gona4,9-dién-3-on

Inért gáz atmoszférában 68 ml etanolban 3,4 g előző lépés szerinti vegyületet szuszpendálunk, hozzáadunk 17 ml 2 n sósavat és a kapott keveréket 1 óra 30 percen át környezeti hőmérsékleten keverjük. Ezután jégre öntjük, hozzáadunk 5 ml koncentrált ammóniát, majd vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ily módon 2,961 g nyers terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (dklohexán/etil-acetát 5/5), majd izopropil-éterből átkristályosítunk. A termék mennyisége 1,816 g, op.: 186 °C.

ÍR spektrum (CHCU): OH 3,616, C=O kónjugált 1,652, -C=C- aromás 1,597,1,555,1,492 cm¹.

F lépés: (17 R) 13-béta-etil-l l-béta-/4-(metil-tio)-fenil /-s piro -(gona4,9-dién-l 7,2 ’-(5 H)-furán )-3 -on

A 3. példa E lépése szerint járunk el, a kiindulási anyag 1,5 g előző lépés szerinti termék, 30 ml piridin, 3 g tozil-klorid és 180 ml 2 n sósav. A kapott termék mennyisége 1,918 g, amelyet szilikagélen való kro19

-191 matografál ássál tisztítunk (ciklohexán/etil-acetát 7/3, majd 8/2).

ÍR spektrum (CHC1₃): C=O konjugált 1,653, -C=Caromás 1,598,1,556,1,491 cm’¹.

36. példa (17 R) 1 l-béta-/4-/2-(dimetil-amino)-etoxi/-fenil/-spiro(ösztra-l,3,5(10)-trién-17,2’-(5H)-furán)-3-ol és acetálja

1. Fenol-acetát előállítása

A 28. példában leírtak szerint járunk el, a kiindulási anyag 0,250 g 20. példa szerinti vegyület, 0,25 ml ecetsavanhidrid és 0,2 ml acetil-bromid. Szilikagélen való kromatografálás után 0,150 g kívánt acetát-vegyületet nyerünk.

2. Elszappanosítás

A továbbiakban a 28. példa szerint járunk el, kiindulási anyagként 70 mg fenit acetát-származékot,

1,5 ml metanolt, 0,1 ml nátrium-hidroxidot alkalmazva, amikoris 60 mg kívánt terméket nyerünk.

ÍR spektrum (CHC1₃): OH 3,600, aromás 1,610, 1,581, 1,512, 1,086 cm’¹.

Az előzőekben leírtakhoz hasonlóan eljárva a következő vegyületeket állítottuk még elő:

— (17 R) 4’,5 -dihidro-l l-béta-/4-/metil-(dimetil-amino-etil)-amino/-fenil/-spiro(ösztra-4,9-dién-l 7,2-(3H)-furán)-3-on, — (17 R) 4,5’-dihidro-l 1-béta-/4-/metil-(dimetil-amino-etil)-amino/-fenil/-spiro(ösztra-l ,3,5(10)-trién· -17,2’-(3H)furán)-3-ol, — (17 S)4',5-dihidro-ll-béta-/4-(dimetil-amino)-fenil/-l 3-alfa-metil-s piro-(gona-4,9-dién-l 7,2-(311)-furán)-3-on, — (17 R)4’,5’-dihidro-ll-béta(/4-(dimetil-amino)-fenil/-l 3-alfa-me til-spiro-(gona-4,9-dién-l 7,2'-(3H)-furán)-3-on.

Gyógyszerkészítmények előállítása

Tabletta készítményt állítunk elő a következő öszszetétel szerint:

4. példa szerinti vegyület 50 mg egyéb alkotók (talkum, keményítő, magn ézium-sztearát) 120 mg

Biológiai vizsgálatok

1. Hormon receptorokra kifejtett hatás vizsgálata

Nyúl-uterus progestogen receptor kg tömegű nemileg éretlen nyulaknak szubkután 25 mg estradiolt adagolunk, majd 5 nappal később leöljük őket, a méhüket eltávolítjuk, mérjük és Potter-féle teflon edényben puffer oldatban (TS:9 trisz 10 mmól, szacharóz 0,25 mól, CH1 pH= 7,4) 0 °C hőmérsékleten homogenizáljuk (1 g szövetet 50 ml TS-ben). A kapott homogenizátumot ezután 0 °G-on ultracentrifugáljuk (105.000 g x 90 perc), majd a felülúszó alikvot részét t ideig triciált R vegyület (17,21-dimetil-19-nor-4,9-pregnadién-3,20-dion) T konstans koncentrációja mellett, hideg R vegyület, hideg progesteron vagy hideg vizsgálandó vegyület jelenlétében (mindegyik 0-2500 x 10‘⁹ mól növekvő koncentrációban 0 °C hőmérsékleten inkubáljuk. Ezután mérjük a megkötött triciált R vegyület B koncentrációját karbon-dextránon mutatott adszorpciójuk alapján.

Patkány thymus glukokortikoid receptor 16 200 g tömegű hím Sprague-Dawley patkányok mellékveséit eltávolítjuk, majd 4 -8 nappal később az állatokat leöljük, thymusukat eltávolítjuk és Plotter-féle teflon edényben puffer oldatban (trisz 10 mmól, szacharóz 0,25 mól, ditiotreitol 2 mmól, HO pH= 7,4) 0 °C-on homogenizáljuk (1 g szövetet 50 ml puffer oldatban).A kapott homogenizátumot ezután ultracentrifugáljuk (105.000 g x 90 perc) 0 C-on, majd a felülúszó alikvot részét t ideig tridált dexamethason T konstans koncentrációja mellett, hideg dexamethason vagy hideg vizsgálandó vegyület jelenlétében (mindegyik 0-2500 χ 10’⁹ mól növekvő koncentrációban) 0 °C-on inkubáljuk és mérjük a megkötött dexamethason B koncentrációját.

Relatív kötési affinitás számítása A relatív kötési affinitást (RBA) minden esetben azonos módon számoltuk:

A következő két görbét vettük fel: a megkötött triciált hormon százalékos mennyisége B/T, a hideg referencia hormon függvényében, és B/T a hideg vizsgálandó vegyület logaritmikus koncentrációjának függvényében. Ezután meghatároztuk az l₅₀ =

Β B « ( + -^)/2 egyenletet, ahol B_max/T jelentése a T koncentrációnál megkötött triciált hormon %-os mennyisége, és B_nlj_n/T jelentése a T koncentrációnál, nagy mennyiségű (2500 χ 10’⁹ mól) hideg hormon jelenlétében megkötött triciált hormon mennyisége.

Az l_so egyenes és a görbék metszéspontja megadja a hideg referencia hormon (CH) és a hideg vizsgálandó vegyület (CX) azon koncentrációját, amelynél a triciált hormon receptoron való kötésének gátlása 50%-os.

Az RBA értékét a következőképpen számoljuk ki:

RBA= lQoJffi* (CX)

A vizsgálatoknál a következő eredményeket kaptuk:

Inkubációs idő Progestogen GlukokorPélda 0 °C tikoid

szerinti vegyület	2h	24 h 4h	24h
1	62	‘307 118	48
2	28	'222 142	96
3	35	242 56	41
4	78	388 69	39

Értékelés

A vizsgált vegyületek, különösen a 4. példa szerinti vegyület jelentős affinitást mutat a glikokortl· koid és progesztogén receptorokhoz. Ennek alapján kimondható, hogy a Vegyületek a glukokortikoidok és a progesztogének agonistái vagy antagonistái.

-201

2. Anti-glukokortikoid hatás

Egér-thymocyták esetében a Dusse és munkatársai által kidolgozott eljárást (Molacular Pharmacology, 13, (1977), 948 -953, „The relationship between glukokortikoid structure and effects upon thymocytes”) alkalmaztuk: Eltávolítottuk az egerek mellékveséjét és a thymocytákat 37 °C hőmérsékleten 30 órán át 5 x 10'* mól dexamethasont és adott esetben a vizsgálandó vegyületet különböző koncentrádóhan tartalmazó tápoldatban inkubáltuk, majd triciált uridint adagoltunk és az inkubálást még egy órán át folytattuk. Ezután a mintákat lehűtöttük 5%-os triklór-ecetsav oldattal mostuk, Whatman GF/A szűrőpapíron szűrtük, háromszor a fenti sav-oldattal mostuk és a papíron visszamaradó anyag radioaktivitását vizsgáltuk.

A glukokortikoidok, különösen a dexamethason gátolja a tridált uridin beépülését, a találmány szerinti vegyületek ezzel ellentétes hatást fejtenek ki. A kapott eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze.

Példa szerinti vegyület	A vizsgálandó vegyület koncentrációja, 5 χ 10'8 mól dexamethason mellett	Dexamethason hatásának %-os gátlása
1.	10'” M	11
	10‘7M	51
	10'6M	125
2.	io'm	0
	107M	18
	10'6M	82
3.	10’8M	0
	107M	12
	10‘6M	84
4.	10'8M	0
	10’7M	21
	10'6M	80

Megállapítottuk, hogy a termékek önmagukban nem hatásosak a glukokortikoidra.

A találmány szerinti vegyületeknek igen jelentős antiglukokortikoid hatásuk van, miközben glukokortikoid hatásuk nincs.

3. Abortív hatás patkányoknál

A hüvelyből vett kenet segítségével meghatároztuk a teherbeesés napját (Jl). Ezután a J9 napon orálisan 0,5% Tweent tartalmazó karboxi-metil-cellulóz szuszpenziót adagoltunk. Az állatokat 72 órával a kezelés után leöltük és megvizsgáltuk a méhüket a terhesség állapotának meghatározása céljából. Az 1-4. példák szerinti vegyületek 3 mg/kg mennyiségű dózisa esetében minden állat esetében a teljes abortusz volt megállapítható.

Claims (6)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, - a képletben

   Rí jelentése szubsztituáit fenilcsoport, ahol a szubsztituensek jelentése a következő: halogénatom, di(l 4 szénatomos alkil)-amino-, 17 szénatomos alkil-tio-, 15 szénatomos alkoxi-, 1 4 szénatomos alkanoil-, di(l--4 szénatomos alkil)-NO-, 15 szénatomos alkil-, Ν-pirrolidinil-, di(l - 4 szénatomos alkil)-oxazolil-, di(l -4 szénatomos alkil)-amino-(T- 4 szénatomos alkoxi)-, 1-4 szénatomos alkil-tio-14 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos alkil-SOj-. 14 szénatomos alkíl-amino-1 5 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, (hidroxil-6 szénatomos alkil)-amino-karbonilvagy karboxil csoport, továbbá tienil- vagy 1-4 szénatomos alkil-2,3-dihidro-indolil-csoport,

   R₂ jelentése (3-1 4 szénatomos alkilcsoport,

   A és B jelentése (a) általános képletű csoport, ahol

   R' és R jelentése hidrogénatom, vagy 1 -4 szénato mos alkilcsoport, vagy (b) általános képletű csoport, ahol 'Re jelentése hidrogénatom, vagy 14 szénatomos alkanoilcsoport, vagy (d) és (e) általános képletű csoportok,

   Λ és B és C jelentése (c) általános képletű csoport, és a 17-es szénatomhoz kapcsolódó spiro-gyűrű 0-atomja 0-helyzetű, és a 3' és 4’ közötti —- vonal adott esetben egy további kötést jelent, azzal jelle mez ve. hogy

   a) (1A) általános képletű vegyületek előállítására

   - a képletben R_t és R₂ jelentése a fenti és R’ és R” mindegyikének jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy az egyik jelentése hidrogénatom és a másik 14 szénatomos alkilcsoport —,

   a.) egy (11) általános képletű vegyületet a képletben R, és R₂ jelentése a fenti és K jelentése oxo-védőcsoport - ciklizálunk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet dehidratáljuk és az oxo-csoportokat felszabadítjuk, vagy a₂ ) egy (Ili) általános képletű vegyületet — a képletben R, és Rj jelentése a fenti - ciklizálunk, vagy

   b) (IC) általános képletű vegyületek előállítására egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben Rí és Rj jelentése a fenti - ciklizálunk, majd kívánt esetben

   i) olyan (1A) általános képletű vegyületben, ahol

   Rí N-atomot tartalmaz, azt oxidál ássál -^-csoporttá alakítjuk, , ii) olyan (IA) általános képletű vegyületeket, ahol R' és R hidrogénatom, alkilezéssel olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R* és R jelentése alkilcsoport, vagy iii) (IB) általános képletű vegyületek előállítására (IA) általános képletű vegyületeket aromatizálunk, majd kívánt esetben a 3-0-acilcsoportot is hidrolizáljuk, iv) (ID) általános képletű vegyületek előállítására (ΓΑ) általános képletű vegyületeket epoxidálunk, vagy

   v) (1E) általános képletű vegyületek előállítására (ΓΑ) átalános képletű vegyületeket NHj-OH-val kezelünk, vagy vi) (IJJ) általános képletű vegyületek előállítására (IF) általános képletű vegyületeket savval kezelünk, vii) (ÍJ) általános képletű vegyületek előállítására (IH) átalános képletű zegyületeket elszappanosítunk, — és a fenti képletekben R! és Rj jelentése a fenti,

   -211

   198.509 alk jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport és X jelentése fenilcsoport.

   (Elsőbbsége: 1987.03. 26.)
2. 2. Eljárás (1) általános képletű vegyületek előállítására a képletben

   Rj jelentése szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek jelentése a következő: halogénatom, di(l — 4 szénatomos alkil)-amino-, 1—7 szénatomos alkil-tio-, 1-5 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkanoil-, di(l—4 szénatomos alkil)-N0-, 1—5 szénatomos alkil-, Ν-pirrolidinil-, di(l—4 szénatomos alkil)-oxazolil-, di(l —4 szénatomos alki])-amino-(l-4 szénatomos alkoxi)-, 1—4 szénatomos alkil-tio-1-4 szénatomos alkil-amino-1 — 5 szénatomos alkoxi-karbonil-, 14 szénatomos alkoxi-karbonil-, (hidroxi-1-6 szénatomos alkil)-amino-karbonil- vagy karboxil-csoport, továbbá tienil- vagy 1-4 szénatomos alkiI-2,3-dihidro-indolil-csoport,

   R₂ jelentése 0-1-4 szénatomos alkilcsoport,

   A és B jelentése (a) képletű csoport, ahol R' és R¹' jelentése hidrogénatom, a 17-es szénatomhoz kapcsolódó spiro-gyűrű 0-atomja 0-helyzetű és a 3’ és R* közötti — vonal jelentése adott esetben egy további kötést jelent, azzal jellemezve, hogy

   a) egy (11) általános képletű vegyületet — a képletben Rí és R₂ jelentése a fenti és K jelentése oxo-védőcsoport — ciklizálunk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet dehidratáljuk és az oxo csoportot felszabadítjuk, vagy

   b) egy (111) általános képletű vegyületet - a képletben Rí és R₂ jelentése a fenti - ciklizálunk, majd kívánt esetben bármely kapott (1) általános képletű vegyületet, amelyben Rí N-atomot tartalmaz, azt oxi5 dálással -^-csoporttá alakítjuk.

   (Elsőbbsége: 1986.03.26.)
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (11), (lll) vagy (V) általános képletű vegyületek ciklizálását tozil-kloriddal végezzük, pridin jelenlétében.

   ’O (Elsőbbsége: 1987. 03. 26.)
4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) vagy (lll) általános képletű vegyületek ciklizálását tozil-ldoriddal végezzük piridin jelenlétében.

   (Elsőbbsége: 1986. 03. 26.)
5. 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet — a képletben R, és R₂, A és B jelentése az 1. igénypont szerinti — gyógyszerészetileg

   2C elfogadható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggá összekeverjük és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

   (Elsőbbsége: 1987.03.26.)
6. 6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 2.

   25 igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben R₍ és R₂, A és B jelentése a 2. igénypont szerinti - gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverjük és adagolásra alkalmas gyógyszerkéof szítménnyé alakítjuk.