JPS63502902A

JPS63502902A - 位置１７にスピロ環を有する新規なステロイド，それらの製造方法及び薬物としての使用

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Publication number: JPS63502902A
Application number: JP62502220A
Authority: JP
Inventors: ニーク，フランソワ; ヌデレク，リュシアン; フィリベール，ダニエル; モギルスキ，マルティーヌ
Original assignee: ルセルーユクラフ
Priority date: 1986-03-26
Filing date: 1987-03-26
Publication date: 1988-10-27
Anticipated expiration: 2012-12-03
Also published as: CN1021445C; CN87103193A; NZ219776A; WO1987005908A1; EP0262188A1; IL82004A0; FR2596395A1; HUT46037A; DK618287A; CA1299169C; ES2004268A6; PT84554B; MX5712A; FI87078C; EP0262188B1; DK174211B1; FI875202A0; SU1715205A3; AU7167487A; GR870471B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】位置１７にスピロ環を有する新規なステロイド、その製造方法及び中間体、薬物としてのその使用、並びにそれを含有する医薬組成物本発明は、位置１７にスピロ環を有する新規なス′テロイド、その製造方法及び中間体、薬物としてのその使用、並びにそれを含有する医薬組成物に関する。

本発明の主題は、一般式（１）：［式中、Ｒ″及びＲｎは同−若しくは異なるものであって水素原子又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示し：又は（ｂ）Ａ及びＢは基：１式中、Ｒｅは水素原子、１〜６個の炭素原子を有し必要に応じ置換されたアルキル基若しくはアシル基を示し：又は（ｃ）Ａ、Ｂ及びＣは基：を示し：又は（ｄ）Ａ及びＢは基：を示し：又は（ｅ）Ａ及びＢは基：ことを特徴とする化合物並びにその塩である。

式（Ｉ＞を有する化合物のうち特に本発明の主題は、［式中、Ｒ１は必要に応じ置換された炭素環式若しくは複素環式アリール若しくはアラルキル基を示しくただし必要に応じ置換されたアルキニルフェニル基は除り）、位置α若しくはβにおけるＲ２は１〜１８個の炭素原子を有する炭化水素基を示し、スピロエーテルの酸素原子は位置βに存在し、位置３’　、４’における点線はこれを有する炭素間に第２の結合が存在しうろことを示す］に相当する化合物並びにその塩である。

Ｒ１が必要に応じ置換された炭素環式アリール若しくはアラルキル基を示す場合、これは好ましくはフェニル若しくはベンジル基である。これらの芳香族基はオトル、メタ若しくはバラの位置に好ましくは１〜８個の炭素原子を有する１個若しくはそれ以上のアルキル基により：好ましくは１〜８個の炭素原子を有するたとえば次のような１個若しくはそれ以上のアルコキシ基：メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロごルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、を− ブチルオキシにより：必要に応じ置換されたたとえばビニルオキシ若しくはアリルオキシのようなアルケニルオキシにより：たとえば弗素、塩素、臭素若しくは沃素、好ましくは塩素若しくは弗素のような１個若しくはそれ以上のハロゲン原子により：ヒドロキシ、トリフルオロメチル、１〜６個の炭素原子を有するアシル、たとえば必要に応じエステル化されたアセチル、プロピオニル、カルボキシ、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、１〜８個の炭素原子を有するアルキルチオ、たとえば必要に応じスルホキシド若しくはスルホンとして酸化されたメチルチオ、エチルチオにより：１個若しくはそれ以上のアミノ又は１〜８個の炭素原子を有するアルキル基（これらアルキル基も必要に応じ置換される）により一置換若しくは二置換されたアミノ、たとえばメチルアミノ、ジメチルアミノ及びビス（クロルエチル）アミノ、必要に応じＮ−オキシドとして酸化されたアミノ若しくは一置換若しくは二置換されたアミノ基（これらアミノ基は必要に応じ酸素、窒素及び硫黄より・なる群から選択される異原子を有する複素環、たとえばモノホリノ若しくは゛ピペリジニル基に組込まれる）により置換することができる。勿論、アリール若しくはアラルキル基はこれらの異なる基、たとえば２−メチルチオエトキシ、３−フルオロ、４−メチルアミノの組合せによって置換することもできる。ざらにＲ１は必要に応じ上記の異なる基により置換された複素環式アリール基を示すこともできる。チェニル、フリル、イソチェニル、イソフリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサシリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル若しくはピペリジニル基及び当業者に知られた複素環を挙げることができる。

アリール核に対する置換基としては、ざらにアルキルアミノ（置換）基、たとえばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、メチル（ジメチルアミノエチル）アミノ：アルキルオキシアミノ（置換）基、たとえばジメチルアミノエチルオキシ基も考えられる。

さらに、珪素原子を有する基、たとえばトリメチルシリルフェニル基も挙げることができる。

窒素原子若しくは硫黄原子を有する上記の基は酸化することができる。

一般に、置換基Ｒ１が異原子、好ましくは窒素若しくは硫黄を有するような化合物が好適である。

異なるＲ１基としては次のものを挙げることができる：好ましくは基Ｒ２は１〜４個の炭素原子を有する線状若しくは分枝鎖の飽和アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロビル若しくはブチル基を示す。

好ましくはＲ２はメチル若しくはエチル基を示す、ざらに好ましくは、Ｒ２はメチル基を示す。

基２はα位置若しくはβ位置に存在することができる。

Ｒ２がβ位置に存在するような化合物が好適である。

Ｒ１がカルボキシ基を有する場合、これは塩生成することができる。可能な塩としては、たとえばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム若しくはアンモニウムの塩を挙げることができる。有機塩基としてはメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロ力イン、リジン、アルギニン、ヒスチジン及びＮ−メチルグルカミンを挙げることができる。

Ｒ１が酸により塩生成しうる基、特にアミノ基を有する場合、酸との付加塩が得られる。

勿論、本発明は、式（Ｉ＞を有する塩生成しうる化合物の酸による付加塩、たとえば次の酸：塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、蟻酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、修酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルカンスルホン酸、たとえばメタン−若しくはエタン−スルホン酸、アリールスルホン酸、たとえばベンゼン−若しくはｐ−トルエンスルホン酸及びアリールカルボン酸により生成された塩にも拡大される。

式（Ｉ＞を有する化合物のうち、スピロエーテルの酸素原子が位置１７βに存在しかつ環へ及びＢが基：［式中、Ｒ′及びＲ″は水素原子を示す］［ここでＲ３及びＲ４はそれぞれ１〜８個の炭素原子を有する第１、第２若しくは第３アルキル基を示すか、或いはＲ３及びＲ４はこれらが結合した窒素原子と一緒に酸素、窒素、硫黄及び珪素よりなる群から選択される他の異原子を必要に応じて有する複素環を形成し、又はメチルチオ若しくはエチルチオ基を有するアリール基を形成する］を有するアリール若しくはアラルキル基のいずれかを示すような化合物並びにその塩が好適である。

Ｒ３及びＲ４は同一でも異なってもよくかつ特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル若しくはｔ−ブチルを示すか、又はＲ３及びＲ４は特にこれらを有する原子と一緒にモルホリニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル若しくはピペラジニル基を示すこともできる。

同様に、特にアリール基がフェニル基でありかつこのフェニル基が有する置換基がパラ位置に存在するような式（Ｉ＞を有する化合物並びにその塩も考えられる。

Ｒ１としては、次のものが好適であり：特に次の基が好適である。

チル基を示すようなものが好適である。

：並びにその塩を有する。

ざらに本発明は、その主題とじて［式中、Ｒ１及びＲ２は上記におけると同じ意味を有し、Ｒ′及びＲ″はそれぞれ水素原子若しくはアルキル基を示し、又はいずれか一方が水素原子を示しかつ他方がアルキル基を示す］を有する化合物：又は式（■）：［式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有しかつＫはケトン基の保護基を示す］の化合物のいずれかを環化剤の作用にかけてそれぞれ式を有する化合物を得、この式（ＩＶ）を有する化合物をさらにケトン基を遊離しうる脱水素化剤の作用にかけてＲ′及びＲ“が水素原子を示す式（ＩＡ）の化合物を得るか、又は前記式〈工Ａ）を有する化合物及び所望ならばＲ１が硫黄若しくは窒素原子を含む式（ ■、）を有する化合物を酸化にかけてＲ１がスルホキシド若しくはスルホンまで酸化された硫黄原子又はＮ−オキシドまで酸化された窒素原子を有する化合物を得、かつ必要に応じ式（ＩＡ）を有する化合物を塩生成せしめ、又は必要に応じ式（ＩＡ）を有する化合物を強塩基の作用にかけ、次いでアルキルハロゲン化物の作用にかけてＲ′及び（又は）Ｒｎが１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示す式（Ｉ　Ａ　）の化合物を得：［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲｅは上記の意味を有する］の化合物を作成するため、式（工′Ａ）：［式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する］の化合物を芳香族化剤の作用にかけ、次いで必要に応じ鹸化剤の作用にかけ、最後に所望に応じてＲｅが水素原子である式（より）の化合物をアルキル化剤若しくはアシル化剤の作用にかけ：［式中、Ｒ１及びＲ２は上記と同じ意味を有する］の化合物を作成するため、式（Ｖ）：の化合物を環化剤の作用にかけるか、又は式（工′Ａ）の化合物をアシル化剤の作用及び次いで鹸化に（ｄ）式（より）：［式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する］（ｅ）式（工Ｅ）：［式中、Ｒ１及びＲ２は上記におけると同じ意味を有する］ことを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法を有する。

さらに本発明はその主題として、Ｒ１が必要に応じエーテル化され若しくは塩生成されたカルボキシ基により置換されたアリール若しくはアラルキル基を示す式（Ｉ＞を有する化合物を製造するに際し、式（ＩＦ）：［式中、Ａ、ＢＳＣ及びＲ２は上記の意味を有しがっＸは炭素環式若しくは複素環式アリール若しくはアラルキル基を示す］の化合物を酸加水分解にかけて式（Ｉ（３）：［式中、ａｌｋは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を示す］の化合物を得、これを必要に応じ鹸化して式（ＩＪ）：の化合物を得、これを必要に応じエステル化若しくは塩生成させることを特徴とする製造方法を有する。

上記方法を実施する好適方法において、好ましくは式（ＩＩ）（ＩＩ）若しくは（Ｖ）に作用させる環化剤はピリジンの存在下における塩化トシルである。さらに塩化メチルスルホニルも使用することができる。

ケトン基を遊離することもできる脱水剤己よる式（ＩＶ）の化合物の変換は、好ましくはスルホン樹脂（酸型）、たとえばポリスチレン支持体又はスチレン／ジビニルベンゼンポリマー支持体を有する市販のスルホン樹脂によって行なわれる。

しかしながら、たとえば塩酸若しくは硫酸のような鉱酸を低級アルカノール中で使用し、或いは過塩素酸を酢酸又はたとえばｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸中で使用することもできる。

式（■Ａ）を有する化合物に対し作用させる酸化剤、又は式（Ｉ□＞を有する化合物を得るために作用させるエポキシ化剤は、好ましくはたとえばメタクロル過安患香酸、バラ酢酸又は過フタル酸のような過酸である。ざらに、過酸化水素を単独で成るいはへキサクロル−若しくはヘキサフルオロ−アセトンの存在下で使用することもできる。

勿論、酸化の目的としうる機能数に応じて、１当量若しくはそれ以上の酸化剤を使用するができる。

たとえば、Ｒ１が有する硫黄原子をスルホンまで酸化することが望ましければ、勿論少なくとも２当量の酸化剤を使用せねばならない。

式（工８）を有する化合物につき使用される強塩基はアルカリ金属アミド、たとえばナトリウム若しくはリチウムアミドとすることができ、必要に応じその場で作成される：使用するアルキルハロゲン化物は好ましくは沃化物、たとえば沃化メチルである；式（■８）を有する化合物を作成するのに使用する芳香族化剤は、好ましくはアシルハロゲン化物、たとえば臭化アセチル、或いはたとえば無水酢酸のような酸無水物又はこれら両者の混合物である：式（ＩＢ）を有する化合物の可能なアシル化、並びに式（■ｃ）を有する化合物を生成するアシル化は常法にしたがって行なわれ、アシルハロゲン化物を使用するのが好適である：式（ＩＢ）を有する化合物の可能なアシル化は常法にしたがって行なわれる。たとえばアルキルハロゲン化物を使用する：式（より）、（■ｃ）若しくは（ＩＪ）を有する化合物を得るのに使用する鹸化剤は、好ましくはたとえば水酸化ナトリウム若しくはカリウムのようなアルカリ塩基であり、反応はたとえばメタノール若しくはエタノールのような低級アルコール中で行なわれる：式（■′Ａ）を有する化合物のオキシム化はヒドロキシルアミンを塩として（好ましくは塩酸塩として）使用することによりアルコール中にて還流温度で行なわれる：式（ＩＦ）を有する化合物に施こす酸加水分解は、通常の条件で行なわれ、たとえば鉱酸、好ましくは塩酸を水溶液中で使用することができる：化合物（ＩＨ）を得るのに使用する塩基試薬は、好ましくはたとえばナトリウムエチラートのようなアルカリ性アルコラードである。

塩生成は通常の条件下で行なわれる。たとえば操作は水酸化ナトリウムの存在下にエタノール中で行なうことができる。

さらに、たとえばナトリウム若しくはカリウムの炭酸塩又は酸性炭酸塩のようなナトリウム塩を使用することもできる。

同様に、酸による塩生成も通常の条件下で行なわれる。たとえばエーテル性溶液中にて塩酸を用いて操作するのが好適である。

式（Ｉ＞を有する化合物並びにその医薬上許容しうる塩は、医薬上の観点から特に興味ある化合物である。

ホルモンリセプタに対するこれら化合物の研究は、黄体ホルモン若しくは抗黄体ホルモン、アンドロゲン若しくは抗アンドロゲン活性を示すことができた。

式（Ｉ）を有する化合物は特に顕著な抗黄体ホルモン活性を有する。

ざらに、式（Ｉ＞を有する化合物は後記試験の結果により示されるように抗グルココルチコイド活性をも有する。

しかしながら、成る種の化合物はその抗グルココルチコイド特性よりも大きい抗黄体ホルモン活性を示す。

抗黄体ホルモン特性を有する式（Ｉ＞の化合物並びにその医薬上許容しうる塩は避妊薬として使用することができる。

これらはホルモン異常に対して使用することができる。

さらに、式（Ｉ）を有する成る種の化合物並びにその医薬上許容しうる塩は黄体ホルモン特性をも示すことができ、したがって無月経、月経不全及び卵巣不全の治療に使用することができる。

したがって、式（Ｉ＞を有するこれらの化合物並びにその医薬上許容しうる塩は、主としてグルココルチコイドの副作用を抑制するための薬物として使用することができる。さらに、これらはグルココルチコイドの分泌過多に基づく異常を抑制することができ、特に一般的な老化、より詳細には高面。

圧、動脈硬化症、骨多孔症、糖尿病、肥満、並びに免疫不全及び不眠症を抑制することができる。

抗アンドロゲン特性を示す式（Ｉ）を有する化合物並びにその医薬上許容しうる塩は奉丸の肥大及び癌、並びにアンドロゲン過多症、貧血、粗毛症及びニキビの治療に使用することができる。

ざらに式（Ｉ）を有する化合物並びにその医薬上許容しうる塩は抗繁殖特性をも有し、ホルモン依存性癌、特に哺乳動物の癌及びその転位を治療するのに使用することができる。

これらの性質は、ざらに良性腫瘍の治療に使用することも可能にする。

式（Ｉ）を有する成る種の化合物並びにその医薬上許容しうる塩は、エストロゲン及び（又は）抗エストロゲン特性をも有する。抗エストロゲン特性は、エストロゲン依存性病の治療に使用することを可能にする。

式（Ｉ）を有する化合物並びにその医薬上許容しうる塩が示しうるエストロゲン特性は、これら化合物をハイボッオリクリニアに関連する病気、たとえば無月経、月経不全、反復堕胎、早期月経症などの治療、並びに閉経期の治療にも使用することを可能にする。

したがって本発明はその主題として、式（Ｉ）を有する医薬上許容しうる化合物からなる薬物、すなわち使用投与量にて無毒性である薬物並びにその医薬上許容しうる塩を有する。

特に本発明はその主題として、上記式（Ｉ＞の好適化合物からなる薬物、特に次の化合物：（１７Ｒ）４’　、５’−ジヒドロ−１１−β−［４−（ジメチルアミノ）フェニルコースピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’　（３Ｈ）−フラン） −３−オン、（１７Ｒ）１１−β−［４−ジメチルアミノ）フェニルコースピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’　（５Ｈ）−フラン）−３−オン、（１７Ｒ）１１−β−［４−（メチルチオ）フェニルコースピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’　（５Ｈｉフラン）−３−オン、（１７Ｒ）４’　、５’−ジヒドロ−１１−β−［４−（メチルチオ）フェニルコースピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’　（５Ｈ）−フラン）−３ −オン、（１７Ｒ）１１−β−［４−（１−ピロリジニル）フェニルコースピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’（５日）−フラン）−３−オン、（１７Ｒ）４’　、５’　−ジヒドロ−１１−β−［４−（１−ピロリジニル）フェニルコースピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’　（３Ｈ）−フラン）−３−オン、（１７Ｒ）４’　、５’−ジヒドロ−１１−β−［４−（２，３−ジヒドロ−１−メチル）−（１Ｈ）−インドール−５−イルコースピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７゜２’　（３Ｈ）−フラン）−３−オン、又は（１７Ｒ）１１−β−［４−（エチルチオ）フェニルコースピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’　（５Ｈ）−フラン）−３−オン、並びにその医薬上許容しうる塩からなる薬物を有する。

有用な投薬量は、処置すべき病気並びに投与経路に応じて変化する。たとえば経口ルートの場合、成人において１日当り１　ｈ＋ｇ〜１ｇの範囲で変化することができる。

上記式（Ｉ）を有する新規な化合物及びその塩を用いて、これら化合物の少なくとも１種を活性成分として含有する医薬組成物を作成することができる。

式（Ｉ＞の化合物及びその塩は消化管経路、非経口ルート又は局部ルートで用いられる。これらは普通錠、糖衣錠、カプセル、顆粒、座薬及び注射製剤、軟膏、クリーム、及びゲルとして処方することができ、これらは常法にしたがって作成される。

活性成分は、これら医薬組成物に一般に使用される賦形薬、たとえばタルク、アラビヤゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ココア油、水性若しくは非水性ベヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤若しくは乳化剤及び保存料と共に配合することができる。

したがって、本発明はその主題として、式（Ｉ＞を有する少なくとも１種の化合物又は少なくとも１種のその医薬上許容しうる塩を活性成分として含有する医薬組成物をも有する。

式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（Ｖ）を有する化合物は公知であるか、或いはたとえばヨーロッパ特許第０．１４７．３６１号公報に記載されたような常法によって製造することができる。

スピロエーテルの酸素原子がα位置に存在するような式（ｎ）、（ＩＩＩ＞及び（Ｖ）を有する化合物は、ヨーロッパ特許第０．１２９，４９９号公報に示された方法で製造することができる。

さらに、本発明はその主題として新規な工業生産物にも関し、式（ＩＶ）：［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＫは前記と同じ意味を有する］を有する化合物である。

以下、限定はしないが実施例により本発明をざらに説明し、以下の化合物は本発明の範囲内で得られる化合物を構成する。

［式中、Ａ、Ｂ、Ｃは前記の意味を有しかつＲ１、Ｒ２及び結合３′〜４′は次の意味を有する］の化合物が挙げられる：二一一一一一一一一一」−一一一−−一一一二一一−−−一一−−：Ｒ１°　Ｒ２°　３’４’：：−−一一二−−−−上−一一二二−−一一二一−−−一一−−：例　１　：　（１７Ｒ）４’　５’−ジヒドロ−１１−β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル　−スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’　−（３Ｈ）−フラン） −３−オン工程Ａ：５−α、１７−β−ジヒドロキシ−１１−β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−３，３−［（１，２−エタンジイル）ビスオキシ］− １９−ツルー１７−α−プレグナ−９−エン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン。

６０ＩＩＩＩｌのテトラヒドロフランを一７０℃にてヘキサン中のブチルチリウムの１５％溶液（１，６Ｍ＞　６０ｄ中へ導入し、次いで一６０℃にてテトラヒドロフラン３０ｄ中の溶液におけるアリルのＮ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’　−テトラメチルホスホルアミディト９．２ｄを滴下した。−１０℃にて４５分間撹拌した後、テトラヒドロフラン２Ｏｄ中の溶液における１１−β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−５−α−ヒドロキシーエストラ−９−エン−３，１７−シオンの３．３−　（１，２−エタンジイル）環式アセタール９．９５（ｌを添加した。ざらに２０ｄのテトラヒドロフランを追加し、２０℃にて１時間撹拌した。

この反応混合物を塩化アンモニウムの水溶液中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、水洗し、脱水しかつ減圧下での蒸溜によって濃縮乾固させた。残留物をシリカ上でクロマトグラフにかけ、シクロヘキサンと酢酸エチルとの混液（３／７）で溶出させて３．９ｇのめる粗生成物を得、これを塩化メチレン中に溶解させかつ濾過した。イソプロピルエーテルを濾液に加え、塩化メチレンを蒸溜除去し、そして分離しかつ洗浄した後に３．４ＳＱのめる生成物を得た。ｍ、ｐ、　１９８ ℃。

ＩＲスペクトル（クロロホルム）：結合ＯＨ３５１０Ｃｍ−１、 γラクトン　１７６０ｃｍ−１ケタール、芳香族バンド　１６１０ｃｍ−１，１５６０Ｃ１１！−１，１５１６ｃｒ１．８２３ｃ＋ｎ−１゜灯［：　Ｃ３１Ｈ，ａ　１０ｓ　Ｎ　（５０７，６７＞０％　８％　Ｎ％計算値：　７３．３４　８．１４　２．７６−（ジメチルアミノ）フェニル］− １７−α−（３−ヒドロキシプロピル）−エストラ−９−エン−３−オンの（１，２−エタンジイル）環式アセタール。

上記生成物１．０１４！ｊを３０ｔｄのテトラヒドロフラン中に溶解し、次いで窒素流の下で撹拌しながら５００ｍｇ　’の水素化リチウムアルミニウムを少しづつ加えた：温度が３５℃まで上昇し７！ｌｌＸつ２０℃にて１．５時間撹拌した後、耐酸エチルを滴下し、次もＸで塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加した。上澄液の有機相をデカントし、かつ残留物をテトラヒドロフランと酢酸エチルとの混液（１／１）により撹拌しながら抽出した。有機相を塩水で洗浄し、次いで脱水しかつ減圧下で蒸溜することにより濃縮乾固させて９９３ｍｇの粗生成物を得（ｍ、　ｐ、２１０℃）、これを次の工程にそのまま使用した。

酢酸エチルとエタノールとの混液（９５／　５）で溶出させるシリカ上でのりＯマドグラフィー及び次いでエタノールからの結晶化により精製した後に得られた分析試料は２３４℃で溶融する。

ＩＲスペクトル（クロロホルム）：３６２０ｃｍ−１０８及び結合ＯＨ１分析値：　Ｃ３１１−１４ｓ　Ｏｓ　Ｎ　（５１１，７）０％　１％　Ｎ％計算値：　７２．７６　８．８６　２．７３実測値：　７２．６　９．０　２．７エ程Ｃ：　（１７Ｒ）４’　５’−ジヒドロ−１１−β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−α−ヒドロキシースピロ（エストラ−９−エン−１７，２ ’　−（３Ｈ）−フラン）式アセタールの混合物。

上記化合物２ｇを３０ｄのごリジン中に溶解させ、次いで３９５ｍｇの化合物（Ｂ）と５００ｍｇの化合物（Ａ＞とを得た。

ＩＲスペクトル（クロロホルム）バンドＣＯの不存在、５０８　３５１２ｃｍ−１，９−ジエン−１７，２’　− （３Ｈ）−フラン）−３−オン（化合物Ｂ）。

させて６４５１１１ｇの化合物Ｂを得た。

ＩＲスペクトル（クロロホルム）ＯＨの不存在：位置３におけるケトン、１６５３ｃｍ−１：Ｃ＝Ｃ，芳香族　１６１２ｃｍ−１，１５９７ｃｒｌ、１５６０ｃｍ−１，１５１８−１゜ＵＶスペクトル：エタノール中：　ｍ　ａ　ｘ　、２６０ｎｍ＝　１８．９００ｍａｘ、３０２ｎｍ＝２２，１００エタノール性ＨＣｅ０．ＩＮ：ｍａｘ、３００ｎｍ＝２０，５００変曲点　２４０．　２４９．２７０ｎｍ。

光五皿：　Ｃ２９Ｈ３７ＮＯ２（４３１，６２＞０％　１％　Ｎ％計算値：　８０．７　８゜６４　３．２４実測値：　８０．６　８．８　３．２ＮＭＲスペクトル（デユーテロクロロホルム）３、７６ｐｐｍにおけるピーク、ＣＨ２Ｏの水素二ー　４．３４ｐｐｍにおけるピーク、位置１１における水素：５、７０ｐｐｍにおけるピーク、位置４における水素：６．６４及び７．　Ｏ３ｐｐｍにおけるピーク、芳香族水素。

（Ｚ）１１−β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−β−ヒドロキシ −１７−α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）エストラ−４，９−ジエン− ３−オン１．４２５ｇを３０７のピリジン中に溶解しかつ＋３℃にて３ｇの塩化トシ水洗し、脱水しかつ減圧下での蒸溜により濃縮乾固させた。

検査ＩＲスペクトル（クロロホルム）３ケト　δ４　Ｃ＝Ｃ１６５５ｃｍ−１、Ｃ＝Ｃ１６１２ｃｍ−１、エタノール　：　ｍ　ａ　ｘ　、２６０ｎｍ−１９，６００ｍ　ａ　ｘ　、　３０２ｎａ＋＝　２３．．３００エタノール／ＨＣＩ　０．１Ｎ　：１ｎｆ１．２１５ｎｍｉ　ｎｆ　１．　２３８ｎｍｍａｘ−３００ｎｍ＝２１，６００分析値：　Ｃ２９Ｈ３５ＮＯ２（４２９，６０）０％　１％　Ｎ％計算値：　８１．０８　８．２１　３．２６実測値：　８１．０　８．３　３．３４、２９ｐｐｍにおけるピーク、位置１１における水素：４．　ｓｏｐｐｍにおけるピーク、ＣＨ２０の水素：５、７８ｐｐｍにおけるピーク、位置４における水素：５、８８１）１１＋１におけるピーク、位置３′及び４′の水素：６．６９ｐｐｍ、７．ＯＯｐｐｍ及び７．１０ｐｐｍにおけるピーク、芳香族水素。

例　３：（１７Ｒ）１１−β−［４−（メチルチオ）フェニルコースピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’−（５Ｈ）−フラン）−３−オン工程Ａ：５−α、１０−α−エポキシ、１７−β−ヒドロキシ−１７−α−［３ −（テトラヒドロ−２日−２−ピラニルオキシ）−１−プロピニル］エストラ− ９（１１）−エン−３−オンの３．３−　（１，２−エタンジイル）環式アセタール。

不活性雰囲気下に５．０６　ｄの試薬ＨＣミＣ−ＣＨ２０ＴＨＰと３０１１ｔｌのテトラヒドロフランとを混合しかつ一５℃まで冷却し、次いでヘキサン中のブチルリチウムの１．６５　Ｍ溶１２０ｄを滴下し、０℃にて３０分間撹拌した。

次いで、０℃にて約４０分間かけて、テトラヒドロフラン５５ｄ中の溶液における５−α、１０−α−エポキシ［エストラ−９（１１）−エン−３，１７−ジオンの３．３−　（１，２−エタンジイル）環式アセタール６．６９を導入した。

２０℃にて１６時間撹拌した後、反応混合物を塩化アンモニウムの１０％水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、水洗し、脱水しかつ減圧下での蒸溜によって濃縮乾固させた。得られた残留物をシリカ上でクロマトグラフにかけ、シクロヘキサンと酢酸エチルとの混液（１／１）で溶出させて８．３ｇのめる化合物を得、これを次の工程にそのまま使用した。

ＩＲスペクトル（クロロホルム）３６０１ｃｍ−１における遊離ＯＨ十結合ＯＨの微量吸収：１６４０ｃｍ−１におけるＣ＝Ｃ−：０ＴＨＰの存在。

工程Ｂ：５−α、１７−β−ジヒドロキシ−１１−β−［４−（メチルチオ）フェニル］−１７−α−［３−（テトラヒドロ−２日−２−ピラニルオキシ）−１ −プロピニル］エストラー９−エン−３−オンの３．３−　（１，２−エタンジイル）環式アセタール。

（１°）、マグネシウム化合物の作゛不活性雰囲気下に３９のマグネシウム切屑と３ａｅのテトラヒドロフランとを混合し、４５℃となしかつ次の溶液の数滴を添加した：テトラヒドロフラン７０ｄ中の溶液におけるパラブロモチオアニソール２０．２ｏ　、反応を開始させた後、この溶液の導入を約５０℃の温度を維持するように継続し、この導入が終了した後に加熱を５０℃にてさらに１時間続けた。

滴定値１．１Ｎを有するマグネシウム化合物が得られた。

（２°）、旦合不活性雰囲気下に８０ｄのマグネシウム化合物溶液と９０ｍのテトラヒドロフランと８８７ｍｇの塩化第一銅とを混合し、−１５℃まで冷却し、次いで約１５分間かけてテトラヒドロフラン２５ｄにおける５−α、１０−α−エポキシー１７ −β−ヒドロキシ−１７−α−［３−（テトラヒドロ−２日−２−ピラニルオキシ）−１−プロピニル］エストラ−９（１１）−エン−３−オンの（１，２−エタンジイル）環式アセタール１２．２９の溶液を導入し、０℃にて１時間撹拌した。次いで、反応混合物を塩化アンモニウムの１０％水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、水洗し、脱水しかつ減圧下での蒸溜によって濃縮乾固させた。得られた残留物をシリカ上でクロマトグラフにかけ、シクロヘキサンと酢酸エチルとの混液（１／］）で溶出させ、１５０のめる粗生成物を得た。この生成物１１ｇを５０％の水を含むエタノールから結晶化させて、１０．２９のめる生成物を得た。ｍ、ｐ、１６０℃。

検査：ＩＲスペクトル（クロロホルム）３６００ｃｒ１位置１７におけるＯＨ（遊離）　＋　３５１０ｃｍ−１の位置５結合ＯＨ：芳香族物質　１５９６ｃ＋＋＋−１；　１５５６ｃｒ１　；　１４９２ｃｒ１　：　ＯＴ　ＨＰの存在。

ＵＶスペクトル（エタノール）：１ｎｆ１．２２８ｎｍ；ｍａｘ、　２５５ｎｍ（−１５，０００）ｉｎｆｌ、２８８ｎｍ：ｉ　ｎ　ｆ　Ｉ　、２９７ｎｌ。

■程Ｃ：５−α、１７−β−ジヒドロキシ−１１−β−［４−（メチルチオ）フェニル］−１７−α−［３−（テトラヒドロ−２日−２−ピラニルオキシ）−１ −プロペニル］エストラー９−エン−３−オンの（Ｚ）（１，２−エタンジイル）環式アセタール。

上記で得られた５−α、１７−β−ジヒドロキシー１１−β−［４−（メチルチオ）フェニル］−１７−α−［３−（テトラヒドロ−２日−２−ピラニルオキシ）−１−プロピニル］エストラー９−エン−３−オンの（１，２−エタンジイル）環式アセタール５９４１１１ｊ；ｌを２０ｍ１の酢酸エチルに溶解しかつ活性炭上の１０％水酸化パラジウム６０１１９を添加し、水素雰囲気下で１４時間撹拌した。触媒を濾過し、残留物を減圧下での蒸溜により濃縮乾固させ、得られた残留物をシリカ上でりＯマドグラフにかけ、シクロヘキサンと酢酸エチルとの混液（’Ｉ／１）で溶出させて１５１１１ｇのめる化合物を得た。

僅かな遊離ＯＨ：主として３５００ｃｍ−１における結合ＯＨ：３４１０ｃｒ１におけるショルダー：芳香族物質　１５５７ｃｍ−１，１４９２ｃｍ＋−１，８３１ｃｍ−１：０ＴＨＰの存在。

ＮＭＲスペクトル（デューテロクＤｏホルム）０、５３ｐｐｍにおけるピーク、位置１８におけるメチルの水素：２、４７１）Ｉ）ＩＩＩのピーク、−３ＣＨ３のメチルの水素：４、７７ｐｐｍにお（プるピーク、ＴＨＰのケタール水素：５．６ｐｐａ＋　〜５．８４ｐｐｍにおけるピーク、エチレン水素：３、　ａａｐｐｔｕ〜４．５ｐｐ−におけるピーク、ＣＨ２Ｏの水素及び位置１１の水素：７．１７ｐｐｍにおけるピーク、芳香族水素。

工程Ｄ：（Ｚ）１７−β−ヒドロキシ−１７−α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−１１−β−［４−（メチルチオ）フェニル〕エストラー４，９−ジエン−３−オン。

上記で得られた５−α、１７−β−ジヒドロキシー１１−β−［４−（メチルチオ）フェニル］−１７−α−［３−（テトラヒドロ−２日−２−ピラニルオキシ）−１−プロペニル］エストラー９−エン−３−オンの（Ｚ）（１，２−エタンジイル）環式アセタール２．４２０を４４ｄのメタノールに溶解させ、２０ｍｅの塩酸の２Ｎ水溶液を添加し、不活性雰囲気下で１．５時間撹拌した。水で希釈した後、酢酸エチルで抽出を行なった。抽出物を脱水し、かつ減圧下での蒸溜によって濃縮乾固した。得られた残留物をシリカ上でのクロマトグラフにかけ、シクロヘキサンと酢酸エチルとの混液（’ｌ／１）で溶出させて次のものを得た：９０４岡のめる化合物、５６７鵜の（Ｚ）１７−β−ヒトＯキシー１７−α−［３−（テトラヒドロ−２日−２−ピラニルオキシ）−１−プロペニル］−１１−β−（４−（メチルチオ）フェニル］エストラー４．９−ジエン−３−オン、これを同じ条件下にて酸加水分解にかけ、そしてクロマトグラフ精製した後、１８８ｍｇのめる化合物を得た。

検査：ＩＲスペクトル（クロロホルム）３６０９ｃｍ−１におけるＯＨ十結合：１６５３ｃｍ−１におけるジェノン：１６０１ｃｎ＋−１におけるジェノン；芳香族物質’　１５５５ｃｍ−１及び１４９３ｃｍ−１゜ＮＭＲスペクトル（デユーテロクロロホルム）０、６３ｐｐｍにおけるピーク、メチル１８の水素：２、４７１）ｐ［１１におけるピーク、− ３ＣＨ３のメチルの水素：４．３３ｐｐｍにおけるピーク、位置１１における水素；４、３９ｐｌ）ｍにおけるピーク、ＣＨ２Ｏの水素：５．５９ｐｐｍ　〜５．９２ｐｐｍにおけるピーク、エチレン水素二ア、０４１）ｌ）ｍ〜７．２４ｐｐｍにおけるピーク、芳香族水素。

工程Ｅ：　（１７Ｒ）１１−β−［４−（メチルチオ）フェニルコースピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’−（５日）−フラン）−３−オン。

上記で得られた（Ｚ）１７−β−ヒドロキシ−１７−α−（３−ヒドロキシ−１ −プロペニル）−１１−β−［４−（メチルチオ）フェニル］エストラー４，９ −ジエン−３−オン１１．０４ｇを２０ｄのピリジンに溶解させ、２．１ｇの塩化トシルを加え、２０℃にて２時間撹拌した。水及び氷で希釈した後、酢酸エチルで抽出を行なった。抽出物を塩酸の希水溶液で洗浄しかつ水洗し、次いで脱水し、減圧下での蒸溜によって濃縮乾固させた。得られた残留物をシリカ上でクロマトグラフにかけ、シクロヘキサンと酢酸エチルとの混液（６／４）で溶出させて８２０ｍｇのめる粗生成物を得、これを塩化メチレンとインプロピルエーテルとの混液から結晶化させて６９４ｍｇのめる生成物を得た。

検査：ＩＲスペクトル（クロロホルム）ＯＨの不存在；ジェノン、１６５３ｃｍ−１及び１６０１ＣＩｌｌ−１：芳香族物質　１５５５ｃＩｌｌ−１及び１４９２ｃｍ−１゜ＮＭＲスペクトル（デユーテロクロロホルム）０、５９ｐｐｍにおけるピーク、位置１８におけるメチルの水素：２、４８ｐｐｍにおけるピーク、−３ＣＨ３のメチルの水素：４．３０ｐｐｍ〜４．３４ｐｐｍにおけるピーク、位置１１における水素：４．６ｐｐｍにおけるピーク、ＣＨ２Ｏの水素：５．８１ｐｐｍにおけるピーク、位置４における水素；５、８９ｐｐｍにおけるピーク、位置３′及び４′における水素二ア、Ｏ４ｐｐｍ〜７．２７ｐｐｍにおけるピーク、芳香族水素。

ＵＶスペクトル（粗生成物）ｍａｘ、２６０ｎｍ　＝１６，１００ｍ　ａ　ｘ　、３００ｎｍ。

ａ近員二分子量（４３２，６２）０％　８％　８％計算価：　７７．７３　７．４５　７．４１実測値：　７７．８　７．６　７．１ドロ一２日−２−ピラニルオキシ）プロピル］エストラー９−エンー３−オンの（１，２−エタンジイル）環式アセタール。

５−α、１７−β−ジヒドロキシー１１−β−［４−（メチルチオ）フェニル］ −１７−α−［３−（テトラヒドロ−２日−２−ピラニルオキシ）−１−プロピニル］エストラー９−エン−３−オンの（１，２−エタンジイル）環式アセタール２．１ｇを２１ｍのベンゼン及び２１ｄのエタノール中に溶解させ、８４０ｍｇのウィルキンソン試薬［クロルトリス（トリフェニルホスイン）ロジウムコを添加しかつ全体を１６時間にわたり水素化にかけた。４２０ｍｇのウィルキンソン試薬を加え、かつ水素化をざらに３時間続けた。減圧下での蒸溜によってた後、次のものを得た：例３の工程Ｃで得られた生成物と同一のエチレン化合物３３６ｍｇ、出発物質のエチレン化合物とめる化合物との混合物１８５ｍｇ、求める化合物１．０８２ｇ（これは次の工程にそのまま使用した）。

ＩＲスペクトル（クロロホルム）３６ＤＯｃｍ−１におけるＯＨ；３５０４ｃｍ−１、芳香族物質　１６００ｃｒ１．１４９２ｃ＋ａ−１゜ＮＭＲスペクトル（デユーテロクロロホルム）０．５０ｐｐｍにおけるピーク、位置１８におけるメチルの水素；２、４６ｐｐｍのピーク、−３ＣＨ３におけるメチルの水素：３．３３ｐｐｍ〜４．５５ｐｐｍにおけるピーク、位置１１における水素及びＣＨ２Ｏの水素：４、６３ｐｐＨｌにおけるピーク、ＴＨＰのケタールにおける水素二ア、１７１）ｌ）［１１におけるピーク、芳香族水素。

■程Ｂ：１７−β−ヒドロキシー１７−α−（３−ヒドロキシプロピル）−１１ −β−［４−（メチルチオ）フェニル］エストラー４，９−ジエン−３−オン。

上記工程Ａで得られた５−α、１７−β−ジヒドロキシー１１−β−［４−（メチルチオ）フェニル］−１７−α−［３−（テトラヒドロ−２日−２−ピラニルオキシ）プロピル］エストラー９−エン−３−オンのく１．２−エタンジイル）環式アセタール１．５１ｇを２５ｄのメタノールに溶解させ、１／２まで希釈された塩酸の水溶液１１．５ｍｌを添加し、不活性雰囲気下に２０℃で３０分間撹拌した。水で希釈した後、塩化メチレンで抽出を行なった。抽出物を脱水し、減圧下での蒸溜によって濃縮乾固させ、次いで得られた残留物をシリカ上でクロマトグラフにかけ、エーテルと酢酸エチルとの混液（１／１）で溶出して次のものを得たニア６８ｍｇのめる生成物。

ＩＲスペクトル（クロロホルム）：３６２０ｃｍ−１における遊離Ｑ　）ｌ　＋３４１０ｃｍ−１における結合：１６５３ｃｍ−１及び１６０１Ｃｌｌｌ−１におけるジェノン：芳香族物質　１５５５ｃｍ−１及び１４９２ｃｍ−１゜工程Ｃ：　（１７Ｒ）４’　、５’−ジヒドロ−１１−β−［４−（メチルチオ）フェニルコースピロ（エストラ−４，９ −ジエン−１７，２’　−（３Ｈ）−フラン）−３−オン。

工程Ｂで得られた１７−β−ヒドロキシ−１７−α−（３−ヒドロキシプロピル）−１１−β−［４−（メチルチオ）フェニル］エストラー４，９−ジエン−３ −オンｉ、ｏａｇを２０ｄのピリジンに溶解させ、２．１ｇの塩化トシルを添加し、２０℃にて１時間撹拌した。水及び氷で希釈した後、酢酸エチルで抽出を行なった。抽出物を塩酸の赤水溶液で洗浄し、次いで水洗しかつ重炭酸ナトリウムの水溶液で洗浄し、脱水しかつ減圧下での蒸溜により濃縮乾固させた。得られた残留物を塩化メチレンとエタノールとの混液から結晶化させて、８１８ｍｇのめる生成物を得た。ｍ、ｐ、１０５℃（大して透明でない）。

ＩＲスペクトル（クロロホルム） −Ｃ−Ｏ−Ｃ−１１０７８ｃｍ−１及び１０５５ｃｍ−１；ジェノン、１６５３ｃｍ−１及び１６０２ｃｎ＋−１：芳香族物質　１５５５ｃｍ−１及び１４９３ｃｍ−１゜ＮＭＲスペクトル（デユーテロクロロホルム）０、５７ｐｐｍにおけるピーク、位置１８におけるメチルの水素：２、４６ｐｐｍのピーク、−８ＣＨ３におけるメチルの水素：３、７８１）ｐｏｌにおけるピーク、ＣＨ２−０−の水素：４．３５ｐｐｍ〜４．４２ｐｐｍにおけるピーク、位置１１における水素：５．８１ｐｐｍにおけるピーク、位置４における水素二ア、１７ｐｐＴａにおけるピーク、芳香族水素。

分析値：　Ｃ２ｅ　Ｈ３４０２Ｓ　（４３４，６４）０％　Ｈ％計算値：　７７．３７　７．８８実測値：　７７．１　８．０例　５：　（１７Ｒ）１１−β−（２−メトキシフェニル）−スピロ（エストラ −４，９−ジエン−１７，２’　−（５Ｈ）−フラン）−３−オン ■程Ａ：５−α、１０−α−エポキシ−１７−β−ヒドロキシ−１７−α−［３ −（テトラヒドロ−（２Ｈ）−２−ピラニルオキシ）−１−プロピニル］エストラ−９（１１）−エン−３−オンの（Ｚ）ジメチルケタール。

ヘキサン中のブチルリチウムの１．６Ｍ溶液４００ｍｅを０℃まで冷却し、かつこの温度にてテトラヒドロフラン１８０ｔｄ中の試薬ＨＣミＣ−ＣＨ２０ＴＨＰ９８Ｃ！を添加し、０℃まで３０分間撹拌した。

テトラヒドロフラン２０Ｏｄ中の溶液にお【プる５−α、１〇−α−エポキシーエストラ−９（１１）−エン−３，１７−シオンのジメトキシケタール６６、４ｇを滴下し、温度を室温に戻しながら２時間撹拌した。次いで、反応混合物を塩化アンモニウムの水溶液に注ぎ入れ、かつ酢酸エチルで抽出し、次いで塩化メチレンで抽出した。有機相を合し、水洗し、脱水し、次いで溶剤を減圧下で除去した。残留物をシリカ上でクロマトグラフにかけた（溶出剤ニジクロヘキサン／酢酸エチル、７／３、トリエチルアミン１％を含む）。５３ｇの粗生成物が得られ、これをシリカ上でのクロマトグラフにより精製したく溶出剤：塩化メチレン／アセトン、９５１５、トリエチルアミン１％を含む）。

工程Ｂ：５−α、１０−α−エポキシ−１７−β−ヒドロキシ−１７−α−［３ −（テトラヒドロ−（２Ｈ）−２−ピラニルオキシ）−１−プロペニル］エストラ−９（１１）−エン−３−オンの（Ｚ）ジメチルケタール。

酢酸エチル４００ｍにおｔプる工程Ａで得られた粗生成物２．５ｇを、硫酸バリウム上１０％のパラジウム２５＠９とピリジン１Ｗｉｌとの存在下に１１００１１ｂの圧力にて３０分間水素化した。触媒を濾過し、洗浄しかつ酢酸エチルで抽出した後、有機相を合し、溶剤を減圧下で除去した。２．５ｇの粗生成物を回収し、これをシリカ上でのクロマトグラフによって精製したく溶出剤：塩化メチレン−アセトン、９５−５）。

７２８ｍｇのめる生成物が得られた。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣｊ３）：ＯＨ３，６００ｃａ＋−１，３，４００ｃｍ−１（Ｆ　）、エポキシαの存在。

■程Ｃ：５−α、１７−β−ジヒドロキシ−１１−β（２−メトキシフェニル） −１７−α−［３−（テトラヒドロ−（２Ｈ）−２−ピラニルオキシ）−１−プロペニル］エストラー９−エン−３−オンの（Ｚ）ジメチルケタール。

マグネジェム化合物の作成：操作は、マグネシウムとオルトブロモアニソールとから出発して例３の工程Ｂにおけると同様に行なった。滴定値、７２Ｍ／ｌの溶液が得られた。

縮合：前記工程にて得られた生成物３ｇを６０ｍのテトラヒドロフランに不活性雰囲気下で溶解させ、次いで１８７ｍＱの塩化第一銅を添加し、３４℃±１℃にて加熱した。２０分間かけて上記のように作成されたマグネシウム化合物２６．２Ｉｎｌを導入し、１６時間撹拌した。温度を空温に戻し、次いで反応混合物を塩化ア成物が得られ、これをシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した（溶出剤：塩化メチレン−アセトン、９２−８．１％のトリエチルアミンを含む）。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣｊ！３）：遊ｔｍ　Ｏ８３，６００ｃｍ−１、Ｉｓ　合ＯＨ３，４５０ｃｍ−１、β−ヒドロキシ−１７−α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン。

空温にて、工程Ｂで得られた生成物１．０８（］を１０ＩＩ１１のエタノの後、０．７０３（］のめる生成物が得られた。

ＩＲスペクトル（ＣＨ（、Ｉｓ　）：３．６１２ｃｍ−１の遊離０）−１及び３，４１５ｃｍ−１の結合ＯＨ。

ジェノン、１　、６５４ｃｒｌ、１　、５９７ｃｍ−１、芳香族物質　１　、４８８ｃｍ−１゜工程Ｅ：　（１７Ｒ）１１−β−（２−メトキシフェニル）−スピＯ（エストラ −４，９−ジエン−１７，２’　−（５Ｈ）−フラン）−３−オン。

空温にて、上記工程で得られた生成物０．６６１ｇを１３．２ｄのピリジンに溶解させ、この溶液を０℃まで冷却し、かつ５分間かけて１．３２ｇの塩化トシルを添加し、次いで温度を空温まで戻し、撹拌を１４＠間維持した。温度を再び０ ℃まで低下させ、かつ１４ｍの６Ｎ塩酸を添加した。デカントした後、水相を酢酸エチルで抽出し、水洗し、脱水しかつ溶剤を減圧下で除去した。シリカ上でのクロマトグラフィー（溶出剤ニジクロヘキサン−酢酸エチル、８−２）の後、０．４５９０のめる生成物が得られた。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣｊ３）　ニジエノン　１　、６５５ｃｍ−１，１、５９７ｃｍ−１、芳香族物質　１　、４８８ｃｍ−１゜４’　、５’−ジヒドロ−スピロ−（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’　 −（３Ｈ）−フラン−３−オン■程Ａ：５−α、１０−α−エポキシ−１７−β −ヒドロキキシ）プロピル］−エストラ−９（１１）−エン−３−オンのジメチルケタール。

例５の工程Ａで製造した５−α、１ｏ−α−エポキシーＩＲスペクトル（ＣＨＣｊａ　）：遊離ＯＨ、３，６２０ｃｍ−１，３，６００ｃａ＋−１、−Ｃ＝Ｃ−１１、６４０ｃｍ−１゜マグネシウム化合物の作成：１．２２ＣＩを用いて例３の工程Ｂと同様に操作を行なった。滴定値０．６５Ｍ／ｊのマグネシウム化合物が得られた。

縮合：操作は２３ｄのマグネシウム化合物溶液と１６５ｍｇの第一塩化銅とテトラヒドロフラン１２ｄ中の溶液における前記工程Ａで得られた化合物２．４６９とを用いて、例３の工程Ｂと同様に行なった。シリカ上でのりＯマドグラフィー（溶出剤：石油エーテル（ｂ、ｐ、　４０〜７０℃）及び酢酸エチル、１−１）の後、２９のめる粗生成物を回収し、これを次の工程にそのまま使用した。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣ乏３）：位置５のＯＨ、３，４７８ｃ＋ｎ−１、位置１７ｍａｘ、３，６２０ｃｍ−１：ショルダー、３．６００ｃｒ１、芳香族バンド　Ｋζ羽’Ｑ　１．５５９ｃｍ− １，１、４８９ｃｍ−１、−０ＣＨ３，２，８３５ｃｍ−１゜工程Ｃ：１１β−（４−クロルフェニル）−１７−β−ヒトＯキシー１７−α− （３−ヒドロキシプロピル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン。

１５ｄの２Ｎ塩酸をメタノール２０ｄにおける前記工程で得られた化合物１　、９９９に添加した。

この混合物を５０℃まで４５分間加熱し、次いで重炭酸ナトリウムの水溶液に注ぎ入れ、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を脱水しかつ減圧下で濃縮乾固させた。１．４２ｇのめる生成物が得られ、これは塩化メチレンとイソブロピルエーテルとの混液から再結晶化させた後に２６２℃の融点を有した。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣＩ１３）：遊離ＯＨ結合、３．６２０ｃ＋ｎ−１、ジェノン　１　、６５５ｃｍ−１，１、６０２ｃｍ−１、※芳香族バンド、１，５７０ｃｍ−１，１、４９０ｃ＋ｎ−ζ 分析値：　Ｃ２７Ｈ３１Ｃ１０２（４２２，９９）０％　Ｈ％　Ｃ１％計粋値：　７３．５３　７．５４　８．０３実測値：　７３．３　７．８　８．３工程Ｄ：　（１７Ｒ）１１−β−（４−クロルフェニル）−４’　、５’−ジヒドロ−スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’　−（３Ｈ）−フラン） −３−オン。

不活性雰囲気下に、工程Ｃで得られた生成物１ｇを２０ｄのピリジン中に溶解させ、次いでｏ℃〜＋５℃まで冷却し、そして２．２ｇの塩化トシルを添加し、室温にて１．５時間撹拌した。この反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、１５分間撹拌し、次いでＩｎエチルで抽出し、かつ重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。生成した沈澱物を分離し、乾燥して６９４ｍｇのめる生成物を得た。

濾液を乾燥して溶剤を減圧下で除去し、残留物をシリカ上でクロマトグラフにかけ（溶出剤ニジクロヘキサン−酢酸エチル、６−４　＞　請求める生成物を得、これをエタノールとクロロホルムとの混液（２−１）から再結晶化させた。ｍ、ｐ。

３０８℃。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣｊ３）ニジェノン　１　、６５４ｃｍ−１，１、６０３ｃａ＋−１、（）Ｃ１芳香族、１，５７２ｃｍ−１，１、４９０ｃｍ−１、分析値：　Ｃ２７Ｈ３１Ｃｌ０２（４２２，９９）０％　Ｈ％　Ｃ１％ δ１算値：　７６．６６　７．３８　８．３８実測値：　７６．７　７．４　９例　７：（１７Ｒ）４’、５’−ジヒドロ−１１−β−（４−メトキシフェニル）−スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’　−（３Ｈ）−フラ）シー３−オン■程Ａ：５−α、１７−β−ジヒドロキシ−１１−β−（４−メトキシフェニル）−１７−α−［３−（テトラヒドロ−２目−２−ピラニルオキシ）プロピル］−エストラー９−エン−３−オンのジメチルケタール。

マグネシウム化合物の作成：テトラヒドロフラン４５ｍｊにおける１、４５ｇのマグネシウムと９、１５（］のバラブロモアニソールとから出発して、例２工程Ｂにおけると同様に操作を行なった。滴定値０．９Ｍ／！のマグネシウム化合物が得られた。

縮合：上記のように作成したマグネシウム化合物１５ｄとテトラフラン１５ｍ１と塩化第一銅１６５ｍ（ｌと例６の工程Ａで作成した化合物２．４ｇとを用いて例３におけると同様に操作を行なった。

シリカ上でのクロマトグラフィー（溶出剤二石油エーテル（ｂ、　ｐ、　４０〜７０℃）及び酢酸エチル、１−１）の後、６ｇのめる生成物が得られ、これを次の工程にそのまま使用した。

■程Ｂ：１７−β−ヒドロキシー１７−α−（３−ヒドロキシプロピル）−１１ −β−（４−メトキシフェニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン。

工程Ａで得られた化合物６ｇから出発して、例６の工程Ｃにおけると同様に操作を行なった。５９のめる粗生成物が得られ、これをシリカ上でのクロマトグラフィーにより塩化メチレンとアセトンとの混液（７−３）を用いて溶出させて精製した。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣＩｔ３）：ＯＨ遊離十結合、３．６２０ｃｍ−１、Ｃ＝　０　１　、６５６ｃｍ−１、工程Ｃ：（１７Ｒ）４″、５′−ジヒドロ−１１−β−（４−メトキシフェニル）−スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’　−（３Ｈ）−フラン）− ３−オン。

工程Ｂで得られた生成物６５５ｍｇと塩化トシル１．４９とから出発し′て、例６の工程りにおけると同様に操作を行なった。

クロマトグラフィーの後、６５０ｍｇの粗生成物が得られ、これを塩化メチレンとイソプロピルエーテルとの混液から再結晶化させた。５００ｍｇのめる生成物が得られた。ｍ、　ｐ。

Ｃ＝０　１，６５５ｃｍ−１、Ｃ＝０　１，６０８ｃｍ−１、（ｍａＸ）　１，５８２ｃｍ−１（ショルダー）芳香族　１　、５０９ｃｍ−１、Ｃ−０−１，０７８ｃｍ−１，１、０５５ｃｍ−１゜分析値：　Ｃ２ｅ　Ｈ３４０３（４１８，５８）０％　Ｈ％計算値：　８０．３４　８．１８実測値：　８０．２　８．２（テトラヒドロ−２日−２−ピラニルオキシ）−１−プロペニル］−エストラ− ９（１１）−エン−３−オンの（Ｚ）（１，２−エタンジイル）環式アセタール。

例３の工程Ａで作成した生成物９４０ｍｇを２０ｄの酢酸エチル中に５１１１１のピリジンの存在下で溶解させた。硫酸バリウム上の１０％パラジウムの９ｍｇを添加し、かつ混合物を大気圧下で２４分間水素化した。触媒を濾去し、濾液を酢酸エチルで洗浄しかつ濃縮乾固させた。９６５１１１ｇの粗生成物が得られ、これをシリカ上でクロマトグラフにかけた（溶出剤：塩化メチレン−酢酸エチル、８−２）。

７９５ｍｇのめる生成物が得られた。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣｊ）３　）：遊離ＯＨ３，６００ｃｍ−１、結合ＯＨ，＝　３，４００ｃｒ１、δ９−１１　１，６４０ＣＩＱ−１、エホーｔ−シ９７１ｃｍ−１゜工程Ｂ：５−α−１７−β−ジヒドロキシ−１７−α−［３−（テトラヒドロ− ２日−２−ピラニルオキシ）−１−プロペニル］−１１−β−（３−チェニル） −エストラ−９−エン−３−オンの（Ｚ）（１，２−エタンジイル）環式アセタール。

マグネシウム化合物の作成：マグネシウムと１３−ブロモチオフェンとから出発して、例３（工程Ｂ）におけると同様に操作を行なった。滴定値０．６Ｍ＃の溶液が得られた。

剤を減圧下で除去した。

４．６８ｇの粗生成物が得られ、これをシリカ上でのクロマトＩＲスペクトル（ＣＨＣＪ７ａ　）：位置５におけるＯ　Ｈ、３，５０１ｃｍ−１゜■程Ｃ：（Ｚ）１７−β−ヒドロキシ−１７−α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）１１−β−（３−チェニル）−生成物を得た。ｍ、　ｐ、２４０℃。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣＩ１３）：遊離かつ結合０Ｈ１３，６１１ｃｍ−１、ジェノン　１，６５７ｃｍ−１，１、６０３ｃｍ−１゜様に操作を行なった。

１．０３９の粗生成物が得られ、これをシリカ上でのクロマトグラフィーにより塩化メチレンとアセトンとの混液（９８−２）で溶出させて精製した。０．７５５ｇのめる生成物が得られ、これをイソプロパツールから再結晶化させた。ｍ、ｐ。

２４２℃。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣａ　）ニジェノン　１　、６５４ｃｒ１．１　、６０３ｃｍ−１、分析値：　Ｃ２ｓ　Ｈ２ｅ　０２　Ｓ　（３９２，５６５＞０％　８％　８％ｇ１幹値：　７６．４９　７．１８　８．１６実測値：　７６．４　７．３　８．０工程Ａ：５−α、１７−β−ジヒドロキシー１１−β−［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−１７−α−（３−（テトラヒドロ −２日−２−ピラニルオキシ）プロペニル−エストラ−９−エン−３−オンの（Ｚ）（１，２−エタンジイル）環式アセタール。

マグネシウム化合物の作成：１．４５（］のマグネシウムと１２．１５（ｌのパラブロモアセトフェノンのエチレンケタールとから出発して、例３の工程Ｂにおけると同様に操作を行なった。滴定値０．８Ｍの懸濁物が得られた。

縮合：不活性雰囲気下に、２１ｍｇの塩化第一銅を８ｍのマグネシウム化合物懸濁物へ添加し、０〜＋５℃まで冷却しかつ１５分間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン１５ｄ中の溶液における例８の工程Ａで作成された生成物１ｇを滴下し、かつ室温にて１ｖＪ間撹拌した。反応媒体を塩化アンモニウムの水溶液に注ぎ込みかつ酢酸エチルで抽出した。有機相を水洗し、脱水し、かつ濃縮乾固させた。３．５９の粗生成物が得られ、これをシリカ上でのクロマトグラブイ−により精製した（溶出剤ニジクロヘキサン−１１エチル、１−１）。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣｊ！３）：５位置における０１−１　：　３．５日ｃｍ−１、結合ＯＨ：　３．６００ｃｍ −１、芳香族化合物　：　１，６０５Ｃ［ｌ−１、Ｃ＝Ｃ：　１，５０２ｃｍ−１゜ ■程Ｂ：（Ｚ）１１−β−（４−アセチルフェニル）−１７−β−ヒドロキシ− １７−α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−エストラ−４，９−ジエン− ３−オン。

撹拌した。反応媒体を重炭酸ナトリウムの水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、水洗し、脱水しかつ減圧下で濃縮乾固させた。１．６３ｇの粗生成物が得られ、これをシリカ上でクロマトグラフにかけ（溶出剤：塩化メチレン−アセトン、７−３）、次いでエタノールから再結晶化させた６１．４８（］のめる生成物が得られた。ｍ、ｐ、約１３０℃。

ＴＲスペクトル（ＣＨＣｊ３　＞：Ｃ＝Ｏ：　１，６７８ｃｍ−１、 −〇１−１３　：　１，３５９ｃｍ−１、Ｃ＝Ｃ＋芳香族　：　１，６０４ｃｍ −１，１、５６５ｃｍ−１、ジェノン　：　１，６５７ｃｍ−１、遊離ＯＨ：　３．６０９ｃｍ−１、結合ＯＨ：　３．４１０ｃｍ−１゜分析値：Ｃ２９Ｈ３４０ａ　：　４４４・５７Ｑ％　Ｈ％計算値：　７７．９９　７．６？実測値：　７８　７．７エ程Ｃ：　（１７Ｒ）−１１−β−（４−アセチルフェニル）−スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’　−（５Ｈ）−フラン）−３−７１ン。

不活性雰囲気下に、前段階で得られた生成物０．７０４０を１６ｒｄのピリジン中に溶解し、次いで０℃まで冷却した。

１．４９ｇの塩化トシルを添加し、２晴間撹拌しかつ温度を室温まで戻した。反応媒体を氷水中に注ぎ入れ、１５分間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、重炭酸ナトリウムの溶液で洗浄し、脱水しかつ蒸発乾固させた。０．７７５９の粗生成物が得られ、これをシリカ上でクロマトグラフにかけ（溶出剤ニジクロヘキサン／酢酸エチル、１−１＞、次いでエタノールと塩化メチレンとの混液から再結晶化させた。０．５５５ｇのめる生成物が得られた。ｍ、ｐ、約１２５〜１３０℃。

ＴＲスペクトル（ＣＨＣｊ！３）：Ｃ冨０　：　１，６７８ｃｍ−１、ＣＨ３：　１，３５９ｃｍ−１、Ｃ＝Ｏ十芳香族　：　１，６０４ｃｍ−１，１、５６５ｃｍ−１、ジェノン　：　１，６５７ｃｍ−１［αコ　０＝＋　２３１．５°　±３°　（Ｃ＝１％　ＣＨＣＪ３　）。

分析値：　Ｃ２９Ｈ３２０３：　４２８．５７Ｑ％　Ｈ％計算値：　８１．２７　７．５２実測値：　８１．１　７．８例３の工程Ｃで作成した化合物１．５ｇを３０ｓｅのメタノールに溶解し、かつ１５ｄの１Ｎ塩酸を添加した。さらに３０ｄのメタノールと３０ｍのジオキサンとを添加し、室温にて２時間撹拌した。反応媒体を水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、濃縮乾固させかつ１．２３Ｑの残留物を得、これを再び２５ｄのピリジンに溶解させた。１．９１ｇの塩化トシルを加え、室温にて１．５時間撹拌し、次いで氷水中に注ぎ入れかつ酢酸エチルで抽出した。有機相を塩酸水溶液で洗浄し、次いで塩化ナトリウムの水溶液で洗浄しかつ濃縮乾固した。１．１２ｇの粗生成物が得られ、これをシリカ上でクロマトグラフにかけ（溶出剤：塩化メチレン−酢酸エチル、９−１　＞　、９８ｍｇのめる生成物を得かつ８６３ｍ（Ｊの対応する４、９−ジエンを得た（例３の工程Ｅで得られた生成物と同じ）。

Ｃ＝Ｏ：　１，７１２ＣＯＩ−１、Ｃ＝Ｃ＋芳香族　：　１，５９０ｃｒ１．１　、４９２ＣＩｌ−１、スピロ環のＣ＝Ｏ：　１，６２６ＣＩ−１゜ニス１−シー４．９−ジエンのＴＲスペクトル（ＣＨＣＩ１３）二〇−０：　１，６５３ｃｍ−１、Ｃ−Ｏ結合　：　１，６００ｃｍ−１、芳香族物質：　１，４９２ｃｍ−１゜ β−［４−（ジメヂルアミノ）フェニルコースピロ（エストラ−４，９−ジエン −１７，２’　−（３）−１）−フラン）−３−オン（化合物３）　１．４３１ｊを３ｈｔｅの塩化メチレンに溶解しかつＯ〜＋５℃まで冷却した。、１５分間かけて塩化メチレン中の８５％溶液としてのメタクロル過安息香酸Ｑ、　６６６ｇを添加した。

０〜＋５℃にて１．５時間撹拌した後、反応媒体を１００ｍ１の０．２Ｎチオ硫酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、かつ塩化メチレンで抽出した。重炭酸ナトリウムの水溶液及び次いで水により洗浄した後、脱水しかつ溶剤を除去して１１．８（］の粗生成物物が得られ（塩化メチレンを含有する溶解物）、これを凍結乾燥した。

ＴＲスペクトル（ＣＨＣＩ１３）：例　１２：　（１７Ｒ）４’　、５’　−ジヒドロ−１１−β−［４−（１−メチルエチル）フェニルコースピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’　− （３Ｈ）−フラン）−３−オン工程Ａ：５−α、１０−α−エポキシ−１７−β−ヒドロキシ−１７−α−［３ −（テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルオキシ）プロピル］−エストラ−９（１１）−エン−３−オンの（１，２−エタンジイル）環式アセタール。

１ｇの化合物、１なわち例３の工程Ａで作成した１７−β−ヒドロキシ−５−α 、１０−α−エポキシ−１７−α−［３−（テトラヒドロ−２日−２−ピラニルオキシ−１−プロごニル−エストラ−９（１１）−エン−３−オンの（１゜２− エタンジイル）環式アセタールと０．２５ｇのウィルキンソン触媒とを用いて、例６の工程Ａと同様に操作を行なった。

１．２８（ｌのめる生成物が得られた。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣで３）：遊ｉｄ　ＯＨ３，６２０Ｃａ＋−１，３，６０５Ｃｍ−１、結合ＯＨ１強力　３．４８５ｃｍ−１、Ｃ＝　０　１．６４３ｃｍ−１。

工程Ｂ：５−α、１７−β−ジヒドロキシ−１１−β−［４−（１−メチルエチル）フェニル−１７−α−［３−（テトラヒドロ−２日−２−ピラニルオキシ）プロピル］−エストラー９−エン−３−オンの（１，２−エタンジイル）環式アセタール。

工程Ａで作成した生成物２．４５（］を１０ｒｄのテトラヒドロフランに溶解し、これを０℃まで冷却した。、１１０ＩＩＩｇの塩化第・−銅を添加し、１０分間撹拌し、次いで１５分間かけてテトラヒドロフランにおける０、６６Ｍ＃の溶液としての４−イソプロピルフェニルマグネシウムブロマイド３２ｍを添加した。これを＋３℃±１℃にて２時間撹拌した後、塩化アンモニウムの氷冷水溶液に注ぎ入れ、かつエーテルで抽出し、次いで塩化メチレンで抽出した。抽出物を脱水し、かつ溶剤を減圧下で除去した。ａ、ｓｓｇの粗生成物が得られ、これをシリカ上でのり工程Ｃ：１７−β−ヒドロキシ−１７−α−（３−ヒドロキシプロピル）−１１−β−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−エストラー４，９ −ジエン−３−オン。

前段階で得られた生成物２．５８９を、２Ｎ塩酸５蛇を含む２０ｄのエタノール中で室温にて２時間撹拌した。減圧下で小容積まで濃縮し、塩化メチレンで抽出し、洗浄し、脱水しかつ減圧下で溶剤を除去した後、２．２ｇのめる生成物が得られた。これをシリカ上でのりＯマドグラフィーによって精製したく溶出剤二〇 −ヘキサンー酢酸エチル、３−７）。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣＬ３）：遊離ＯＨ３，６２０ｃｍ−１＋結合、ジェノン　１，６５５ｃｍ−１〜１，６０１ｃｍ−１、芳香族物質　１　、５９０ｃｍ−１゜ ■程り：　（１７Ｒ）４’　、５’　−ジヒドロ−１１−β−［４−（１−メチルエチル）フェニルコースピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’　−（３）−１）−フラン）−３−オン。

上記のように得られた生成物１．１５９とピリジン２０ｍ１と塩化トシル２．１ｇとを室温にて１．５時間撹拌した。５０ｄの水と氷とで希釈した後、２０ｄの濃塩酸を徐々に添加し、次いで水相を塩化メチレンで抽出し、脱水しかつ溶剤を減圧下で除去した。１　、６８６（ｌの粗生成物が得られ、これをシリカ上でクロマを得た。ｍ、　Ｄ、１１４℃。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣｆｆｉ３）：ケトン結合：　１，６５４ｃｍ−１、分析値：　Ｃ３ｏ　Ｈ３ｅ　０２　（４３０，６３５＞０％　８％　８％計算値：　８３．６８　８．８９実測値：　８３．８　９．１ ■程Ａ：５−α−１７−β−ジヒドロキシ−１１−β−［３−（メチルチオ）フェニル］−１７−α−［３−（１−テトラヒドロ−２日−２−ピラニルオキシ） −１−プロペニル］−エストラー９−エン−３−オンの（１，２−エタンジイル）環式アセタール。

例８の工程Ａで作成した化合物２．５ｇと塩化第一銅１１０ｉ＋ｇと例３におけると同様に３−ブロモチオアニソールから出発しかつ滴定値１．１７　Ｍ／ｌを有するマグネシウム化合物１８ｍとを用いて、例８の工程Ｂと同様に操作を行った。３ｇのめる生成物が得られた。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣＪ３）：遊離ＯＨ，約３．６００ｃｍ−１＋結合３，４９８ｃｍ−１　（ｍａｘ、　）、３．４４０ＣＩＱ−１（ショルダー）芳香族物質　１　、５８７ｃｍ−１，１、５８６ｃｍ−１゜■程Ｂ：（Ｚ）１７ −β−ヒドロキシ−１７−α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）１１−β− ３−（メチルチオ）フェニル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン。

室温にて、前記のように得られた生成物３ｇとエタノール３０ｍ１と２Ｎ塩１５ｄとを２時間混合し、次いで小容積まで減圧濃縮し、塩化メチレンで抽出し、洗浄し、脱水しかつ溶剤を減圧除去した。残留物をシリカ上でクロマトグラフにかけ（溶出剤ニジクロヘキサン−酢酸エチル、５−３）、１　、０８３ａのめる生成物を得た。ｍ、ｐ−１６８℃。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣで３）：ＯＨ３，６１３ｃｍ−１＋結合３，４４０ｃ塾−１、ジェノン　１　、６５６ｃｍ−１〜１，６０１ｃｍ−１、芳香族物質　１　、５８？ｃｒ１．１　、５６９ｃｏ＋″″１．１，４７４ｃｏ＋−１゜工程Ｃ：　（１７Ｒ）１１−β−［３− （メチルチオ）フェニルコースピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’− （５日）−フラン）−３−オン。

１．０５０（ｌの前段ｆｆ１Ｂで得られた生成物から出発して例１２の工程りと同様に操作を行ない、５９２鵜の純粋なめる生成物を得た。ｍ、ｐ、１５０℃。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣｊａ　）ニジエノン　１，６５７ｃｍ−１〜１，６０１ｃｍ−１、芳香族物質　１　、５８７ｃｒ１．１　、５６９ｃｒ１．１，４７３ｃｍ−１、−Ｃ−０−Ｃ−１，０８０Ｃ１１１−１〜１，０４１ｃｍ−１゜分析値：　Ｃ２８Ｈ３２ＳＯ２（４３２，６２）０％　８％　８％計算値：　７７．７　７．４６　７．４１実測値：　７７．６　７．４　７．１例　１４：　（１７Ｒ）１１−β−（４−クロルフェニル）−スピロ（エストラ −４，９−ジエン−１７，２’　−（５Ｈ）一β−ジヒドロキシー１７−α−［３−（テトラヒドロ−２日−２−ピラニルオキシ）−１−プロペニル−エストラ −９−エン−３−オンの（Ｚ）（１，２−エタンジイル）環式７式％例８の工程Ａで作成した化合物２．５９と塩化第一銅１６０ｍｇと例３におけると同様に４−クロルブロモベンゼンから出発しかつ０．８７Ｍ＃の滴定値を有するマグネシウム化合物溶液１８ｍとから出発して、例８の工程Ｂにおけると同様に操作した。３．０８２ｇの純粋なめる生成物が得られた。

ＩＲスペクトル：ＯＨ３，５００ｃｍ−１Ｈ結合、３．４０５ｃｍ−１の方向、芳香族物質　１　、６００ｃｍ−１，１、４９０ｃｍ−１゜工程Ｂ：（Ｚ）１１−β−（４−クロルフェニル）−１７−β−ヒドロキシ−１７−α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン。

゛室温にて、前段階で得られた３、０５ｇの生成物を３０ｄのエタノール及び３０ｄの水において３ｇの硫酸水素カリウムの存在下で３０分間撹拌した。

この混合物を減圧下に小容積まで濃縮し、次いで水で希釈し、かつ塩化メチレンで抽出した。抽出物を脱水しかつ溶剤を減圧除去した。２．５４（ｌの粗生成物が得られ、これをシリカ上でのクロマトグラフにかけ（溶出剤ニジクロヘキサン及び酢酸エチル、５−５＞、次いで酢酸エチルから結晶化させた。

ｍ、　ｐ、２１４℃。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣＮａ　）：ＯＨ約３，６１１ｃｍ−１＋結合ジェノン　１　、６５４ｃｍ−１〜１　、６０２ｃｍ−１、芳香族物質　１，０１３ｃｍ−１゜工程Ｃ：　（１７Ｒ）１１−β−（４−クロルフェニル）−スピロ（エストラ− ４，９−ジエン−１７，２’　−（５Ｈ）−フラン）−３−オン。

前段階Ｂで得られた生成物１．０３９とピリジン２０ｍと塩化トシル３ｇと製塩１２５ｄとから出発して、例１２の工程りと同様に操作を行ない、７２６ｇのめる結晶生成物を得た。ｍ、ｐ。

ジェノン　１　、６５４ｃｍ−１〜１　、６０２ｃｍ−１、芳香族物質　１，５７２ｃｍ−１、（ショルダー）　１，４９０ＣＩｌ−１、分析値：　Ｃ２７Ｈ２９ＣＩｌ　０２　（４２０，９８＞０％　８％　８％計算値：　７７．０３　６．９４　８．４２実測値：例　１５：　（１７Ｒ）−１１−β−［４−（１−メチルエトキシ）フェニルコースピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’　−（５Ｈ）−フラン）−３ −オン工程Ａ：５−α、１７−β−ジヒドロキシ−１１−β−［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１７−α−［３−（テトラヒドロ−２日−２−ピラニルオキシ）−１−プロペニル］−エストラー９−エン−３−オンの（Ｚ）（１，２−エタンジイル）環式アセタール。

例８の工程Ａで示したように得られた生成物２．５ｇと塩化第一銅１１　ｏｍｇと１−ブロモ−４−（１−メチルエトキシ）ベンゼンから出発して例３におｔプると同様に作成したマグネシウム化合物３５ｄとを用いて、例８の工程Ｂにおけると同様に操作を行なった。６．７６４＋１１の粗生成物が得られ、これをシリカ上でクロマトグラフにが（プ（溶出剤：シクロヘクリンー酢酸エチル、７−３．１％のトリエチルアミンを含む）、３．１７３（ｌのめる生成物を得た。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣｆａ　）：ｃｍ−ｉ　ｃｍ−１ｃｍ−１位置５におけるＯＨ３，５００他のＯＨ３，６０２〜３．４５８　ショルダー、芳香族物質　１，６０８　１，５７１　１，５０５゜■程Ｂ：（Ｚ）１７−β−ヒドロキシ−１７−α−（３− ヒドロキシ−１−プロペニル）１１−β−４−（１−メチルエトキシ）フェニル −エストラ−４，９−ジエン−３−オン。

前段階Ａで得られた生成物３．１４（ｌとエタノール２０ｍ１と２Ｎ塩酸２ｄとから出発して、例１３の工程Ｂと同様に操作を行なった。１．２５７０の純粋なめる生成物が得られた。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣｊ３）：１ｌ−１Ｑｌ−１３，６１２結合＞＝０　１，６ｂ６〉Ｃ謔Ｃ＜　１，６０８芳香族物質　１，５８５　（ショルダー）シ）フェニル］−スビ０（エストラ− ４，９−ジエン−１７゜２’　−（５Ｈ）−フラン）−３−オン。

前段階Ｂで得られた生成物１．２２ｇとピリジン２０ｄと塩化トシル２．１９と濃塩酸２５ｒＩ！Ｉｌとから出発して、例１２の工程りにおけると同様に操作を行なった。８４９ｍｇの純生成物が得られ、これをエタノールから結晶化させた。ｍ、ｐ、１５５℃。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣＪ！３）：ＣＩＩＩ−Ｉ　Ｃｌｌｌ−１ジエノン　１，６５６　〜１　、６０８分析値：　Ｃ３ｏ　Ｈ３ｅ　０３　（４４４，６１９＞０％　８％　８％計算値：　８１．０４　８．１６実測値：　８１．２　８．０例　１６：　（１７Ｒ）１１−β−［４−（１−ピロリジニル）フェニル　−スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７゜２’　−（５Ｈ）−フラン−３−オン工程Ａ：５−α、１７−β−ジヒドロキシ−１１−β−１４−（１−ピロリジニル）フェニル］−１７−α−［３−（テトラヒドロ−２日−２−ピラニルオキシ）−１−プロペニル］−エストラー９−エン−３−オンの（Ｚ）（１，２−エタンジイル）環式アセタール。

例８の工程Ａで得られた生成物１．７１ｇと塩化第一銅１８０ｍｇと滴定値ＩＭ＃の４−（１−ピロリジニル）フェニル　マグネシウムブロマイド２０ｄとを用いて、例８の工程Ｂにおｔブると同様に操作を行なった。

エーテルで抽出し、水洗しかつ減圧下でａ縮した後、４．３９ｇの粗生成物が得られ、これをシリカ上でのクロマトグラフにかけ（溶出剤ニジクロヘキサン−Ｗ＃Ｍエチル、７−３）、２．３ｇのめる生成物を得、これを次の工程にそのまま使用した。

工程Ｂ：（Ｚ）１７−β−ヒドロキシ−１７−α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−１１−β−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−エストラー４，９−ジエン−３−オン。

メタノール２５ｄ中の工程Ａで作成した生成物２．３ｇを１０ｍ１の２Ｎ塩酸と室温にて２．５時間混合し、次いで５０℃にて３０分間混合した。次いでこの混合物を冷却し、水で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｄ及び次いで重炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にした。酢酸エチルで抽出し、水洗し、脱水ＩＲスペクトル（ＣＨＣ１３）：Ｃｍ−Ｉ　Ｃｌ１ｌ−Ｉ　Ｃｌ１ｌ−１０１−１３，６１２＋　結合ジェノン　１，０５４芳香族物質＋　１．６１４　１，５５９　１．５１８−Ｃ＝Ｃ工程Ｃ：　（１７Ｒ）−１１−β−［１−ピロリジニル）フェニルコースピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’−（５日）−フラン）−３−オン。

前段階Ｂで得た生成物１．４９とピリジン３０ｒｄと塩化トシル３ｇとから出発しかつエーテルで抽出することにより、例２と同様に操作を行なった。１．２５Ｑの粗生成物が得られ、これをシリカ上でのりＯマドグラフにかけた（溶出剤ニジクロヘキサン−酢酸エチル、７−３）。次いで、ベンゼン−酢酸エチル、８５ −１５）。０．９ｇのめる生成物が得られた。

ｉＲスペクトル（ＣＩ−１ｃｉ３）：Ｃａ１−Ｉ　Ｃｌ１ｌ−Ｉ　Ｃｌ１ｌ−１ジエノン　１，６５４Ｃ＝Ｃ１，６００芳香族バンド　１，６１４　１，５１９　１．５１７Ｃ−Ｏ−Ｃ１恐らくは環式　１．０８１　１，０４０゜注近璽：Ｃ３１Ｈ３７Ｎ７０２Ｑ％　８％　Ｎ％計算伯：　８１．７２　８．１８　３゜０７実測値：　８１．６　８．２　３．０工程Ａ：５−α、１７−β−ジヒドロキシー１７−α−３−（テトラヒドロ−２８−２−ピラニルオキシ）−１−プロペニル−１１−β−（２−チェニル）−エストラ−９−エン−３−オンの（Ｚ）（コ、２−エタンジイル）環式アセタール。

例８の工程Ａにおけるように作成した化合物２．５ｇと塩化第一銅１１０＋１１１１１と２−ブロモチオフェンから出発しかつ１．０５Ｍ／ｉの滴定値を有する例３におけるように作成したマグネシウム化合物２２．２７とから出発して、例８の工程Ｂにおけると同様に操作を行なった。

３．６９の粗生成物が得られ、これをシリカ上でのクロマトグラフにかけ（溶出剤ニジクロヘキサン及び酢酸エチル、５−５）、２．１９６０のめる生成物を得た。

ＩＲスペクトル（ＣＨ（、ｅ３）：ＯＨ３，６００ｃｍ−１Ｈ結合　、３，５００ｃｍ−１、チオフェン　１　、５２０ｃｍ−１，８２５ｃｍ−１゜工程Ｂ：（Ｚ）１７−β−ヒドロキシ−１７− α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−１１−β−（２−チェニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン。

上記のように得られた生成物２．１ｇとエタノール２０ｄと２Ｎ塩酸２ｄとから出発して、例１３の工程Ｂにおけると同様に操作を行なった。１．１ｇのめる純粋な生成物が得られた。

ＩＲスペクトル（Ｃ）ｌｃｔ３）：ＣＱＩ−Ｉ　Ｃｌ１ｌ−Ｉ　ＣＩＱ−１０Ｈ３，６００＋　結合ジェノン　１，６５８、　１，６０４、チオフェン　１，５２０゜工程Ｃ：　（１７Ｒ）１１−β−（２−チェニル）−スピロ（エストラ−４，９ −ジエン−１７，２’　−＜５Ｈ）−フラン）−３−オン。

前段階で得られた生成物１．０３（］とピリジン２０ｄと塩化トシル２．１ｇと製塩ｆｍ２５ｄとから出発して、例１２の工程りにおけると同様に操作を行なった。９８４ｍｇの純生成物が得られ、これをエタノールから結晶化させた。ｍ、　ｐ、　１８２℃。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣａ　）：Ｃｌ１ｌ−１ｃｍ−ｉジェノン１，６５８　（Ｆ　）　〜１，６０４、チオフェン　１．５２００分析値：Ｃ２５Ｈ２８ＳＯ２０％　８％　８％羽綽値：　７６．４９　７．１９　８．１６実測値：　７６．４　７．３　８．１工程Ａ：５−α、１７−β−ジヒドロキシー１１−β−［４−（エチルチオ）フェニル］−１７−α−［３−（テトラヒドロ−２日−２−ごラニルオキシ）−１ −プロペニル］−エストラー９−エン−３−オンの（１，２−エタンジイル）環式アセタール。

マグネシウム化合物の作成：１．１２５（ｌのマグネシウムと９．３ｇの１−ブロモ−４−エチルチオ　ベンゼンとから出発しかつ滴定値０．８７Ｍ＃を有するマグネシウム化合物の溶液を得ることにより、例３と同様に操作を行なった。

縮合：例８の工程Ａで得られた生成物３９と塩化第一銅１１０ｍ（］と上記のように作成したマグシウム化合物３０ｔｙ＋ｆｆｉとを用いて、例８の工程Ｂにおけると同様に操作を行なった。塩化メチレンで抽出し、洗浄し、脱水しかつ減圧下で溶剤を除去した後、１０Ｑの粗生成物が得られ、これをシリカ上でクロマトグラフにかけ（溶出剤ニジクロヘキサン−酢酸エチル、５−５）、３、　Ｐ＋９０のめる生成物を得た。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣＪｓ）：Ｃ１１ｌ−Ｉ　Ｃｌ１ｌ−Ｉ　Ｃｌ１ｌ−１０Ｈ３，６００＋結合３．４５２、芳香族物質　１，５９２　１，５７５　１，４９２゜工程Ｂ：（Ｚ）１１−β− ［４−（エチルチオ）フェニル］−１７−β−ヒドロキシ−１７−α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン。

前段階で得られた生成物３．４７４ｇを２ｄの塩化メチレンと５ｄの２Ｎ塩酸とを含む６０ｍ１のメタノール中にて３０分間撹拌した。これを小容積まで濃縮した後、１０ｍの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、次いで塩化メチレンで抽出した。抽出物を水洗し、脱水し、溶剤を減圧下で除去して２．５７４１１１の粗生成物を得、これをシリカ上でクロマトグラフにかけ（溶出剤ニジクロヘキサン−酢酸エチル、３−７＞、得られた残留物をエタノールから結晶化させた。１．０５２（ｌのめる純粋な生成物が得られた。ｍ、ｐ、約１００℃。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣ２３）：Ｃｍ−Ｉ　Ｃ１１ｌ−Ｉ　Ｃｍ−１Ｑ）（３，６１り十結合Ｃ＝０　１，６５４ −Ｃ＝Ｃ−１，６０１、１，５５６、１、４９２゜■程Ｃ：　（１７Ｒ）１１− β−１４−（エチルチオ）フェニルコースピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’−（５日）−フラン）−３−オン。

前段階で得られた生成物６００ｍｇとピリジン１５ｄと塩化トシル１．５ｇとから出発して、例１２の工程りと同様に操作を行なった。

８７：）ｍｇの粗生成物が得られ、これをシリカ上でクロマトグラフにかけ（溶出剤ニジクロヘキサン−酢酸エチル、５−５）かつエタノールから結晶化させた。ｍ、ｐ、１００℃。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣＪｓ　）：Ｃ１１ｌ−Ｉ　Ｃｌｎ−１ケトン結合　１，６５４　〜１，６０１、芳香族物質　１，５５８、１，４９２．０％　８％　８％Ｓ°１算値：　７７．９８　７．６７　７．１９実測値：　７７．９　７．７　７．１例　１９：（１７Ｒ）１１−β−［４−（４，５−ジヒドロ工程Ａ゛：　１１− β−［４−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−オキサシリル）フェニル］−５−α、１７−β−ジヒドロキシ−１７−α−［３−テトラヒドロ−２日 −２−ごラニルオキシ）−１−プロペニル−エストラ−９−エン−３−オンの（１，２−エタンジイル）環式アセタール。

マグネシウム化合物の作成：３．５ｇのマグネシウムと２５９の２−（４−ブロモフェニル−４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチルオキサゾールとから出発しかつ滴定値０．７４Ｍ／ｆｆｉの溶液を得ることにより、実上記のマグネシウム化合物溶液８０ｄと塩化第一銅８００ｍｇと例８の工程Ａで作成した化合物１０Ｑとから出発して、例３に：おけると同様に操作を行なった。シリカ上でのクロマトグラフィー（溶出剤ニジクロヘキサン−酢酸エチル、３−７）の後、１４．３（］のめる生成物が得られ、これを次の工程にそのまま使用した。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣＪｓ）：Ｃｌ１ｌ−Ｉ　ＣＨＩ−Ｉ　Ｃｌ１ｌ−１１７−ＯＨ，遊離、３，６０５＋結合　３．４２０．５−ＯＨ約　３，５０５、Ｏ芳香族　１，６０９９．１，５６３．１，５０９゜ヒドロキシ−１７−α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−エストラー４．９−ジエンー３−オン。

不活性雰囲気下で、１３．１９の前記生成物を１３０ｄのジオキサン及び１３０ｄの２Ｎ塩酸に溶解させ、１時間撹拌した。次いで、溶液を重炭酸ナトリウムの水溶液に注ぎ込みかつ酢酸エチルで抽出した。抽出物を水洗し、脱水しかつ溶剤を減圧下で除去した。１０．３ｇの粗生成物が得られ、これをエーテルから再結晶化させた。ｍ、　ｐ、２６９℃。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣｆ！３）：Ｃ１１ｌ−Ｃｍ−１Ｃ＝Ｏ＋Ｃ＝Ｎ　１，６４８、芳香族バンド　１　、５６３〜１．り１０゜■程Ｃ：　（１７Ｒ）１１−β−［４−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−オキサシリル）フェニルコースピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’　−（５Ｈ）−フラン）−３− オン。

上記のように得られた生成物０．４９Ｑをピリジン１０ｒ１１１中に懸濁させ、１ｇの塩化トシルを添加しかつ全体を２．５時間撹拌した。氷水で希釈した後、沈澱物を分離しかつ塩化メチレン中に溶解させた。有機相を分離し、脱水し、かつ溶剤を減圧除去した。残留物をシリカ上でクロマトグラフにかけ（溶出剤：塩化メチレン−酢酸エチル、１−１）、ｏ、　ａｉｇのめる生成物を得た。ｍ、ｐ、２５０℃。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣｊａ　）：Ｃｌ１ｌ−Ｉ　Ｃｆｆ１−Ｉ　Ｃｌ１ｌ−１Ｃ＝Ｏ＋Ｃ＝Ｎ　１，６４８、ｃ＝ｃジェノン）約−１、６０３，１、５６４，１、５０９、芳香族Ｃ０＝０　１，０８０゜分析値：　Ｃ３２Ｈ３７ＮＯ３（４８３，６５）０％　８％　Ｎ％計紳値：　７９．４７　？、７１　２．８９実測値：　７９．５　７．８　２．８ ■程Ａ：５−α、１７−β−ジヒドロキシー１１−β−［４−［２’−＜ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］　−１７−α−［３−テトラヒドロ−２日−２ −ピラニルオキシ）−１−プロペニル］−エストラー９−エン−３−オンの（Ｚ）（１，２−エタンジイル）環式アセタール。

出発時に４−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）ブロモベンゼンから作成されかつ０．７Ｍ／ｌの滴定値を有するマグネシウム化合物溶液７５．５ｄと塩化第一銅０．２５ｇと例８の工程Ａで作成された化合物５ｇとを用いて、例８の工程Ｂにおけると同様に操作を行なった。シリカ上でのクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル−トリエチルアミン、９３−２＞の後、２．６２０（ｌのめる生成物が得られた。

ＩＲスペクトル（ＣＩ−Ｉｃ１３）：Ｃ１１ｌ−Ｉ　ＣＩ−Ｉ　Ｃ１１ｌ−１芳香族　１　、６０９．１　、５８１．１，５０８゜工程Ｂ：（Ｚ）１１−β−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−１７−β−ヒドロキシ−１７−α−［３−ヒドロキシ−１−プロペニル］−エストラー４．９−ジエン−３−オン。

エタノール１３ｄ中の上記で得られた生成物２．６２ｇを含む溶液を０℃まで冷却し、かつ？、９ｄの２Ｎ塩酸を添加し、３０分間撹拌した。水酸化アンモニウム６ＩＩ１１と水２５ｍとを添加し、さらに３０分間撹拌した。生成した沈澱物を分離しかつ塩化メチレン中に溶解し、脱水しかつ減圧下で濃縮乾固させた。

１．９４８９の粗生成物が得られ、これをシリカ上でのクロマトグラフにかけ（溶出剤：酢酸エチル−トリエチルアミン、８−２Ｌ次いで残留物をイソプロパツールから再結晶化した。ｍ、ｐ、１３６℃。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣｊ３）：Ｃ１１ｌ−Ｉ　Ｃｌ１ｌ−Ｉ　Ｃｍ−Ｉ　Ｃｌ１ｌ−１ＱＨ３，６１３、ジェノン　１，６５６〜１．６０８、芳香族　１，５８２シヨルダー、１，５０８、　８３２゜工程Ｃ：　（１７Ｒ）１１−β−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’　−（５Ｈ）−７ラン）−３−オン。

前段階Ｂで作成した化合物２．２６８（ｌと塩化トシル４５ＩｎＩｌと６Ｎ塩１４５ｍとから出発して、例１２の工程りと同様に操作を行なった。クロマトグラフィー（溶出剤二耐酸エチルートリエヂルアミン、９５−５）及びイソプロパツールからの結晶化の後、０．８１５ａのめる生成物を得た。ｍ、ｐ、１３６℃。

［α］　０＝＋　ｉｓｓ、ｓ°±３°（ｃ’　−０，６％　ＣＨＣＪ！３）。

ＩＲスペクトル（ＣＩ−ＩＣ１３）：芳香族物質　１　、６０８、１，５０８゜■稈Ａ：５−α、１７−β−ジヒドロキシ−１１−β−［４−［２−（メチルチオ）エトキシ］フェニル］−１７−α −［３−（１−テトラヒドロ−（２Ｈ）−２−ピラニルオキシ）−１−プロペニル］−エストラー９−エン−３−オンの（１，２−エタンジイル）環式アセタール。

マグネシウム化合物の作成：０．８ｇのマグネシウムと６．１９の４−ブロモ−２−［（メチルチオ）エトキシ］ベンゼンとを用いて、例３におけると同様に操作を行なった。滴定値０．５９Ｍ＃の溶液が得られた。

縮合：例８の工程Ａで作成した化合物０．４７２（］と塩化第一銅２２ｍ９と上記で作成したマグネシウム化合物溶液８．３ａ＋ｊ！とから出発して、例８の工程Ｂと同様に操作を行なった。０．４６９のめる生成物が得られた。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌｓ　）：Ｃｌ１ｌ−Ｉ　Ｃｌ１ｌ−Ｃ１ａ−１１７−ＯＨ３，６００＋結合５−ＯＨ３，５０５、芳香族物質　１　、６０８．１，５８０．　１，５０７゜工程Ａの開始時に用いた４−ブロモ−２−［（メチルチオ）エトキシ〕ベンゼンは次のように作成した。

不活性雰囲気下に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４３０ｄに７３．９０のパラブロモフェノールを溶解した。５分間かけて４７．３Ｑの２−クロルエチルメチルスルフィドを添加しかつ混合物を還流下に１８Ｆ！ｙ１間加熱した。次いで、これを冷却し、生成した塩化ナトリウムを分離し、エタノールで洗浄し、脱水しかつ溶剤を減圧除去した。残留物を水に溶解させ、エーテ、ルで抽出し、有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで水洗し、脱水しかつ蒸発乾固させた。残留物をシリカ上でクロマトグラフにかけ（溶出剤：ヘキサンー酢酸エチル、９５−５＞、８７９のめる生成物を得、これをマグネシウム化合物の作成に使用した。

工程Ｂ：１７−β−ヒドロキシ−１７−α−（３−ヒドロキシプロペニル）−１１−β−［４−［２−（メチルチオ）エトキシ］フェニル］−エストラ−４，９ −ジエン−３−オン。

前段階Ａで作成した化合物２．７５ｇとメタノール６０ｄと塩化メチレン１０ｒｄと２Ｎ塩酸６−とを用いて、例１８の工程Ｂと同様に操作を行なった。シリカ上でのクロマトグラフィー（溶出剤：塩化メチレンーアセトン、８５−１５）の後、３ｇの生成物が得られ、これを次の工程にそのまま用いた。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣｆｆｉ３）：Ｃｍ−Ｉ　ＣＨＩ’　Ｃ１１ｌ−１Ｃ＝０　１，７１０、芳香族物質　１，６０７、　１，５０７、　１，５７２゜工程Ｃ：　（１７Ｒ）１１−β−［４−［２−（メチルチオ）エトキシ］フェニル］−スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’　−（５Ｈ）−フラン）−３−オン。

上記で作成した化合物１．４ｇとピリジン２８ｄと塩化トシル２．２６ｇと６Ｎ塩酸２８ｄとから出発して、例１２の工程りと同様に操作を行なった。１．８２ｇのめる生成物が得られ、これを結晶化させた。

［αコ　ｐ””＋　１８４．５°　±　２°　（Ｃｍ１％　ＣＨＣｆ３　）。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣ１’ａ　）：Ｃｌ１−Ｉ　Ｃ１１ｌ−１Ｃ＝０　１，６５６、Ｃ＝Ｃ１，６０８、８６６（ｄｅｆ）、芳香族　１，５０８、Ｃ−０−０１，０８２〜　１，０４２゜注販亘：　Ｃ３ｏ　Ｈ３ｅ　０３　Ｓ　（４７６，６８＞ＥｔＯＨ５％の溶出０％　８％　８％計算値：　７４．４２　７．８９　６．３９実測値：　７４．５　７．９　６．４例　２２：　（１７Ｒ）１１−β−（３−（メトキシフェニル）−スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’　−（５Ｈ）−フラン）−３−オン ■程Ａ：５−α、１７−β−ジヒドロキシ−１１−β−（３−メトキシフェニル）−１７−α−［３−（テトラヒドロ−２日−２−ピラニルオキシ）−１−プロペニル］−エストラー９−エン−３−オンの（Ｚ）ジメチルケタール。

例５の工程Ｂで作成した化合物３９と塩化第一銅１００ｍｇと３−ブロモアニソールから作成されかつ滴定値１Ｍ＃を有するマグネシウム化合物溶液１９ｄとから出発して、例５の工程Ｃと同様に操作を行なった。シリカ上でのクロマトグラフィー（溶出剤：シフ０ヘキサンー酢酸エチル、７−３．１％のトリエチルアミンを含む）の後、１．５２２ｇのめる生成物を得た。

■稈Ｂ：（Ｚ）１７−β−ヒドロキシ−１７−α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）１１−β−（３−メトキシフェニル）−エストラ−４，９−ジエン−３ −オン。

前段階で得られた生成物１．５９と硫酸水素カリウム１．５ｇとを用いて、例５の工程りと同様に操作を行なった。シリカ上でのクロマトグラフィー（溶出剤：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル、７−３）の後、０．８ｇのめる生成物が得られた。

ｍ、　ｐ、１６７〜１６８゜ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３）：Ｃ１１−Ｉ　Ｃｌ１−Ｉ　Ｃ１１ｌ−１０Ｈ３，６１３＋結合、ジェノン　１，６５６．１，６０３、芳香族　１，５９８、　１，５８３、　１，４＆７゜工程Ｃ：　（１７Ｒ）１１ −β−（３−（メトキシフェニル）−スピＯ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’　−（５Ｈ）−フラン、）−３−オン。

前段階Ｂで作成した化合物０．７７（ｌとピリジン２０Ｗ１１と塩化トシル２．７ｇと製塩Ｍ２５ｖｔｉとを用いて、例５の工程Ｅと同様に操作を行なった。シリカ上でのクロマトグラフィー（溶出剤ニジクロヘキサン−ｆｌｆ１１エチル、５−５）の後、０．６２４ｇのめる生成物が得られ、これをエタノールから結晶化させた。

ｍ、ｐ、１７０℃。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣｊ３）：Ｃｌ１ｌ−Ｉ　Ｃｍ−Ｉ　Ｃｌ１ｌ−１Ｃ＝０　１，６５６、ｃ−ｏ−ｃ　＜カ　１，０８０〜　１，０４０゜分析値：０２８Ｈ３２０３０％　Ｈ％計算値：　８０．７３　７．７４実測値：　８０．４　７．９例　２３　：　（１７Ｒ）１１−β−（４−メトキシフェニル）−スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’　−（５Ｈ）−フラン）−３−７ｊン工程Ａ：５−α、１７−β−ジヒドロキシ−１１−β−（４−メトキシフェニル）−１７−α−［３−テトラ、ヒドロ−２日−２−ピラニルオキシ）−１−プロペニル］−エストラー９−エン−３−オンの（Ｚ）ジメチルケタール。

出発時に例５の工程Ｂで作成した化合物３ｇと塩化第一銅１９０ｍｇと４−ブロモアニソールから出発しかつ滴定値１Ｍ／２を有するマグネシウム化合物溶液１９Ｉｄとを用いて、例５の工程Ｃと同様に操作を行なった。シリカ上でのクロマトグラフィー（溶出剤二石油エーテル（ｂ、Ｄ、４０〜６０℃）及び酢酸エチル、７−３．１％のトリエチルアミンを含む）の後、１．０７８（］のめる生成物が得られかつ０．６２５ａの対応する異性体５−β−ヒドロキシ−１１−α（４ −メトキシフェニル）が得られた。

工程旦：（Ｚ）１７−β−ヒドロキシ−１７−α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）］１−β−（４−メトキシフェニル）−エストラ−４，９−ジエン−３ −オン。

前段階Ａで作成した化合物１ｇと硫酸水素カリウム１ｇとから出発して、例５の工程りと同様に操作を行なった。

７３６ｍｇの粗生成物が得られ、これを次の工程にそのまま使用した。

■程Ｃ：　（１７Ｒ）１１−β−（４−メトキシフェニル）−スピロ（エストラ −４，９−ジエン−１７，２’　−（５Ｈ）−フラン）−３−オン。

前段階から得られた生成物７３６ｍｇとピリジン２Ｍと塩化トシル２．１ｇと製塩ｆ１２５Ｉｎ１とから出発して、例５の工程Ｅと同様に操作を行なった。シリカ上でのクロマトグラフィー（溶出剤ニジクロヘキサン及び酢酸エチル、７−３）の後、３８３ｍｇのめる生成物が得られ、これをエタノールから結晶化した。

ｍ、　ｐ、１８５℃。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣｊ３）：Ｃｌ１ｌ−Ｉ　Ｃｍ−Ｉ　Ｃｌ１ｌ−１ジエノン　１　、６５６〜１　、６０７、８６４、芳香族　１　、５８２、　１，５０９、例　２４　：、（１７Ｒ）４ ’　、５’　−ジヒドロ−１１−β−２，３−ジヒドロ−１−メチル−（１日） −インドール−５−イルコースピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７゜２’　 −（３Ｈ）−フラン）−３−オン工程Ａ：１１−β−１２，３−ジヒドロ−１− メチル（１Ｈ）−インドール−５−イル］−５−α、１７−β−ジヒドロキシ− １７−α−３−（テトラヒドロ−２日−２−ピラニルオキシプロピル）−エストラ−９−エン−３−オンの（１，２−エタンジイル）環式アセタール。

開始時に例１２の工程Ａで作成した化合物２．４５（Ｊと塩化第一銅１１　ｏｍｃ）と５−ブロモ−２−メチルインドリンから出発しかつ滴定値０．６Ｍ／ｊを有する例３で作成したマグネシウム化合物溶液３５ｍ１とを用いて、例１２の工程Ｂと同様に操作を行なった。１．２１８（］のめる生成物が得られた。

ＩＲスペクトル（ＯＨ（、ａ　）：Ｃｌ１ｌ−Ｉ　Ｃ１１ｌ−Ｉ　Ｃｌ１ｌ−１５−ＯＨ３，５００、芳香族　１，６１２〜１　、４９６゜工程Ｂ：１１−β−２，３−ジヒドロ−１−メチル−（１日）−インドール−５ −イル）−１７−β−ヒドロキシ−１７−α−（３・−ヒトＯキシブ［］ピル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン。

前段階に示したように作成された化合物３．０２５（］とエタノール３０ｒｄと２Ｎ塩酸５ｄとから出発して、例１２の工程Ｃにおけると同様に操作を行なった。１　、６５８９のめる生成物を回収した。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣ／３）：Ｃｍ−Ｉ　Ｃｌ０−１０Ｈ遊＠　３，６１９＋結合ケトン　結合　１，６５５、芳香族物質　１，６１１〜１，４９７゜工程Ｃ：　（１７Ｒ）４’　、５’−ジヒドロ−１１−β−［２゜３−ジヒドロ−１−メチル−（１Ｈ）−インドール− ５−イルコースピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’−（３Ｈ）−フラン）−３−オン。

■程Ｂで作成した化合物ｉ、５ｓａａとピリジン２０ｍと塩化トシル２．１ｇと製塩ｆｌＩ２０ｍとから出′発して、例１２の工程りと同様に操作を行なった。

シリカ上でのクロマトグラフィー（溶出剤ニジクロヘキサン−酢酸エチル、７− ３）の後、０．７２９９のめる純粋な生成物が得られた。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣｊ３）：Ｃ１１ｌ−Ｉ　Ｃｍ−１ケトン結合　１，６３３、芳香族十〇＝０　１，６０２、　１，４９７、分析値：　Ｃ３０Ｈ３７ＮＯ２（４４３，６３４）０％　８％　Ｎ％計算値：　８１．２２　８．４１　３．１６実測値：　８１．０　８．６　３．１例　２５　：　（１７Ｒ）４’　、５’　−ジヒドロ−１１−β−［４−（３− メチルブチル）チオ　−フェニル　−スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’　−（３Ｈ）−フラン）−３−オン工程Ａ：５−α−１７−β−ジヒドロキシ−１１−β−［４−［（３−メチルブチル）チオ］フェニル］−１７−α−［３−（テトラヒドロ−２日−２−ピラニルオキシ）プロピル］−エストラー９−エン−３−オンの（１，２−エタンジイル）環式アセタール。

例１２の工程Ａで作成した化合物３．５ｇと塩化第一銅１．２４＋Ｉ＋と４−　［（３−メチル）ブチルチオ］ブロモベンゼンから例３と同様に作成されかつ滴定値１．０５　Ｍ／、ｅを有事るマグネシウム化合物溶液２２ｄとから出発して、例１２の工程Ｂと同様に操作を行なった。

シリカ上でのクロマトグラフィー（溶出剤：塩化メチレン−アセトン、９８−５．１％のトリエチルアミンを含む）の後、４．０８ｇのめる生成物が得られた。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣＮｓ）：Ｃｍ−Ｉ　Ｃ１１−Ｉ　Ｃｌ１ｌ−１０）（３，６２０〜３，５９４＋結合芳香族物質　１，５９４．１，５５２．１，４９２゜工程Ｂ：１７−β−ヒドロキシ−１７−α−（３−ヒドロキシプロピル）−１１−β−［４−［（３−メチルブチル）チオ］フェニル］−エストラ−４，９−ジエン−３−オン。

上記で作成した化合物４．０５！Ｊとメタノール３０ｄと２Ｎ塩酸１２ｄとから出発して、例１６の工程Ｂと同様に操作を行なった。３．３４９の粗生成物が得られ、これをシリカ上でクロマトグラフにかけ（溶出剤：塩化メチレン及び酢酸エチル、３−７＞、２３！１１のめる純粋な生成物を回収した。

遊離　０１−１　３，６２０＋結合ジェノン　１，６５４．１，６０１、芳香族物質　１，５５４〜１，４９２゜工程Ｃ：　（１７Ｒ）４’　、５’−ジヒドロ−１１−β−［４−［（３−メチルブチル）チオ］−フェニル］−スピロ（エストラ−４，９−ジＥ［ンー１７．２’　−（３Ｈ）−フラン）−３−オン。

上記で得られた生成物２．３ｇとピリジン４５ＩＩＩＩｌと塩化トシル４．３ｇとから出発して、例２と同様に操作を行なった。

２．１４ｉ；ｌの粗生成物が得られ、これをエタノールからの再結晶化によって精製した。ｍ、ｐ、２００℃。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣＪ’３）：Ｃ１１ｌ−Ｉ　Ｃｍ−Ｉ　Ｃｍ−１Ｑ＝Ｑ　１，６５３、Ｃ−０−０１，０？８〜　ｉ、ｏ５５゜例　２６　：　（１７Ｒ）４’　、　５ ’　−ジヒドロ−１１−β−［４−（１−ピロリジニル）フェニルコースピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’　−（３Ｈ）−フラン）−３−オン ■程Ａ：５−α−１７−β−ジヒドロキシ−１１−β−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−１７−α−［３−［（テトラヒドロ−２日−２−ピラニルオキシ−１−プロピニル−エストラ−９−エン−３−オンの（１，２−エタンジイル）環式アセタール。

例３の工程Ａで作成した化合物３．５９と塩化第一銅７３ｍｇとＮ−（４−ブロモフェニル）ピロリジンから出発しかつ１．３Ｍ／Ｊ！の滴定値を有事る例３に示したように作成したマグネシウム化合物溶液２３ｒｎＩ！とから出発して、例３の工程Ｂと同様に操作を行なった。

シリカ上でのクロマトグラフィー（溶出剤：塩化メチレン及びアセトン、９２− ８．１％のトリエチルアミンを含む；及び次いで酢酸エチル及びｎ−ヘキサン、５−５．２％のトリエチルアミンを含む）の後、３．５２９のめる純粋な生成物を得た。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣＮｓ　）：ＣＨＩ−Ｉ　Ｃａ１−Ｉ　Ｃ１１ｌ−１１７−ＯＨ３，５９９，５−ＯＨ３，５０８、芳香族物質　１，６１５．　１，５９９．１，５１７゜■程Ｂ：５−α−１７− β−ジヒドロキシ−１１−β−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−１７− α−［３−（テトラヒドロ−２日−２−ピラニルオキシ）プロピル−エストラ− ９−エン−３−オンの（１，２−エタンジイル）環式アセタール。

上記で作成されかつ１７２ｄのベンゼンとエタノールとの（１−１＞溶液に溶解させた化合物２．６２９とウィルキンソン試薬１．０４８９とから出発し、４時間４５分にわたり水素化する２、１ｇのめる生成物が得られた。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣｅ３）：５−ＯＨ３，５０５、芳香族物質　１，６１４〜１，５１７゜■程Ｃ：１７−β−ヒドロキシー１７− α−（３−ヒドロキシプロピル−１１−β−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−エストラー４．９−ジエン−３−オン。

上記で得られた生成物２．０９＋１１とメタノール３２ｄと２Ｎ塩酸１０．４５７とから出発して、例４の工程Ｂと同様に操作を行なった。

シリカ上でのクロマトグラフィー（溶出剤：塩化メチレン及びメタノール、９５ −５．２％のトリエチルアミンを含む）の後、１．３１０のめる生成物が得られた。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣ／３）：Ｃｍ−Ｉ　Ｃ１１ｌ−１ｃｍ−１ジエノン　１，６５４〜１　、５９０、芳香族物質　１，６１４．１　、５５９．１，５１８、ＯＨ３，６２０＋結合。

工程Ｄ：　（１７Ｒ）４’　、５’　−ジヒドロ−１１−β−［４−（１−ピロリジニル）フェニルコースピロ（エストラ−４゜９−ジエン−１７，２’　−（３Ｈ）−フラン）−３−オン。

前段階で得られた生成物１゜２８ｇとピリジン２０ｄと塩化トシル２．６ｇとから出発して、例４の工程Ｃと同様に操作を行なった。

シリカ上でのクロマトグラフィー（溶出剤ニジクロヘキサン及び酢酸エチル、７５−２５．２％のトリエチルアミンを含む）の後、０．７３（］のめる生成物を得た。

ＩＲスペクトル（Ｃ）−ＩＣｆｆｉ３）：Ｃｍ−Ｉ　Ｃ１１ｌ−１ｃｍ−ｉ芳香族物質　１，６１４．１，５５９．１，５１８　（Ｆ　’）。

分析値：　Ｃ３１Ｈ３９ＮＯ２（４５７，６６＞０％　Ｈ％　Ｎ％計算値：　８１．８Ｂ　９．２７　２．６９（シクロヘキサン１２％溶出）実測値：　８１．６　９．４　２．６例　２７：　（１７Ｒ）１１−β−［４−（メチルチオ）フェニル　−スピロ（エストラ−１，３，５（１０）　−トリエン塩化メチレン１０＋ｄ中の溶液における例３Ｅで作成した化合物０，５９を３℃まで冷却し、次いで０．５−の無水酢酸を添加し、次いで０．２５ｍの臭化アセチルを添加し、５０分間撹拌した。

反応媒体を２０ｄの氷水で希釈し、５ｄの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、３０分間撹拌した。塩化メチレンで抽出した後、有機相を洗即し、脱水しかつ溶剤を減圧除去した。

０、５８４９の粗生成物が得られ、これをシリカ上でクロマトグラフにかけ（溶出剤：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル、７−３）、０．２４１（］のめるアセテートを回収した。

（２）、鹸化上記で得られた生成物を３ｄのエタノールに溶解させ、４滴の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、そして撹拌しかつ１０Ｉｄの水で希釈した後、沈澱物を濾別し、洗浄し、次いで減圧下で乾燥した。残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製した（溶出剤：ヘキサン及び酢酸エチル、８−２）。０．２０５Ｃ１のめる生成物が得られた。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣ４ｓ　）：Ｃｌ１ｌ−Ｉ　Ｃ１１ｌ−Ｉ　Ｃａｌ−１０Ｈ３，６００、芳香族物質　１，６０２．１，５８２．１　、４２４゜例　２８：　（１７Ｒ）１１−β−［４−［２−（メチルチオ）エトキシ　フェニル　−スピロ（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’　−＜５８）−７ラン）−３塩化メチレン２０ｄ中の例２１で得られた化合物１ｇを含む溶液を約５℃まで冷却し、１ｍｌの無水酢酸及び０．５ｄの臭化アセデルを添加し、次いで温度を室温に戻した。５０分間撹拌した後、反応媒体を重炭酸ナトリウムの水冷溶液に注ぎ込み、１０分間撹拌し、次いで塩化メチレンで抽出した。有機相を分離し、水洗し、脱水しかつ溶剤を減圧除去した。残留物をシリカ上でクロマトグラフにかけ（溶出剤：ヘキサンー酢酸エチル、８０−２０、次いで８５−１５）、０．５０９ｇのアセテート（１７Ｒ）１１−β−（４−［２−（メチルチオ）エトキシ］フェニル］−スピロ−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’ 　−（５Ｈ）−フラン）−３−オールを得た。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣ４！ａ　）：Ｃｍ−１ＣＯ１、７／１Ｂ、平均バンド　１，６６４Ｒ渋りさらに、９０ｍ９の（１７Ｒ）１１−β−［４−［２−（メチルチオ）エトキシ］フェニル］−スピロ［エストラ−５（１０）−９（１１）−ジエン−１７，２ ’　−（５Ｈ）−フラン）−３−オンを得た。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣ１３）：暑門晟物貿Ｊ　１，６０？、１，５０７゜（２）、艙北上記のフェノールアセデート０．５ｇを７．５ｄのメタノール及び１ｄの塩化メチレンに溶解させ、次いで０．５ｄの水酸化ナトリウムを滴下し、室温にて２０分間撹拌した。次いで、反応混合物を塩酸で希釈しかつ塩化メチレンで抽出した。抽出物を水洗し、脱水しかつ溶剤を減圧除去し、次いで残留物をシリカ上でクロマトグラフにかけ（溶出剤：ヘキサン及び酢酸エチル、８−２、次いで塩化メチレン）　、３５４ｍｇのめる（１７Ｒ）１１−β−［４−（２−（メチルチオ）−エトキシ］−フェニル］−スピロ（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’　−（５Ｈ）−フラン）−３−オールを得、これをイソプロパツールから再結晶化させた。ｍ、ｐ。

１９８℃。

ＩＲスペクトル（ＯＨ（ｔ７３）：Ｃｌ１ｌ−Ｉ　Ｃｌ１ｌ−Ｉ　Ｃｌ−１０Ｈフエノール性　３，５９９、［α］Ｄ＝−８４，５°±１．５°　（Ｃ；＝０．８％　ＣＨＣｊ３）例　２９　：　（１７Ｒ）２−β−メチル−１１−β−４−（メチルチオ）フェニルコースピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’　−（５Ｈ）−フラン）−３− オン及び対応の２−α異性体、並びに（１７Ｒ）２．２−ジメチル−１１−β− ［４−（メチルデフＩ）フェニル　−スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’　−（５Ｈ）−フラン）−３−杢２不活性雰囲気下にニヘキサン中の溶液にお【プるｎ−ブチルリチウム２．４５１ｎｌ（１，６Ｍ＞と５ｒｎｌのテトラヒドロフランとを一り５℃／−７０℃まで冷却し、かつ２０分間かけてテトラヒドロフラン５ｄ中のシクロヘキシルイソプロピルアミン０．６６ｄを添加した。１５分間撹拌した後、３０分間かけてテトラヒドロフラン１５ｍ１中の懸濁物における例３で得られた（１７Ｒ＞１１−β −［４−（メチルチオ）フェニルコースピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’　−（５８ｉフラン）−３−オン１．４ｇを添加し、１５分間撹拌し、次いで０．４ｄの沃化メチルを添加した。温度を室温まで戻して１時間撹拌し、次いで２０ｄの塩化アンモニウム水溶液を添加した。

デカントした後、有機相を塩水で洗浄し、抽出を再び酢酸エチルで行なった。抽出物を脱水しかつ濃縮乾固させた。

１．５ｇの粗生成物が得られ、これをシリカ上でクロマトグラフにかけ、石油エーテル（ｂ、ｐ、　４０℃〜７０℃）及び酢酸エチルの混液（９−１）で溶出させた。

次のものが得られた：２９０ｍａの異性体（１７Ｒ）２−β−メチル−１１−β−［４−（メチルチオ）−フェニルコースピロ（エストラ−４゜９−ジエン−１７，２’　−（５１− （）−フラン）−３−オン：これをイソプロピルエーテルから再結晶化させた。

ｍ、ｐ。

１７６℃。

３５５ｍｇの２−α−メチル異性体：これをイソプロピルニーデルから再結晶化させた。ｍ、　ｐ、１６４℃、及び６５ｍ（］の（１７Ｒ）２．２−ジメチル− １１−β−［４−（メチルチオ）フェニルコースピロ−（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’　−（５Ｈ）−フラン）−３−オン。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣｊａ　）：２−β−メチル異性体　Ｃ＝０．１　、６５６ｃｍ−１、Ｃ＝Ｃ，１，６０５ｃｒ１及び８６５ｃｍ−１２−α−メチル異性体　Ｃ＝Ｏ１１、６５４ｃｍ−１、Ｃ＝Ｃ鏡イ本、　ｍａｘ　。

１．５９５ｃｍ−１、芳香族物質、１　、４９２ｃｍ−１、ショルダー　１　、６０７ｃｍ−１，２，２−ジメチル生成物　Ｃ＝０．　１，６５１ｃｍ−１、Ｃ＝Ｃ，１，６０３Ｃｍ−１、芳香族物質、１　、４９２ｃｍ−１゜例　３０：１１−β−４−（メチルチオ）フェニル　−スピロー（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’　−（５Ｈ）−フラン）−３−オンの（Ｅ）（１７Ｒ）オキシム及び対応の（Ｚ）異性体不活性雰囲気下に、例３で得られた（１７Ｒ）１１−β−［４−（メチルチオ）フェニルコースピロ（エストラ−４゜９−ジエン−１７，２’　−（５Ｈ）−フラン）−３−オン１．３６ｏを、３．６ｄのピリジンと０．４４ｇのヒドロキシルアミン塩酸とを含む１４ｄのエタノール中で加熱還流させた。温度を変温まで戻した後、反応媒体を１００Ｉｎｌの水に注ぎ込み、次いで酢酸ニブルで抽出した。有機相を洗浄し、脱水しかつ減圧下で濃縮乾固させた。ｔ４ｒｇの粗生成物が得られ、これをシリカ上でクロマトグラフにかけ、石油エーテル（ｂ、ｐ。

４０／　７０℃）と酢酸エチルとの混液（８−２＞で溶出させた。

８０５ｍｇの異性体（Ｅ）が回収され、これを熱塩化メチレンに溶解させ、かつイソプロピルエーテルから再結晶化させた。

ｍ、　ｐ、２５０℃。さらに、３９０ｍｇの異性体（Ｚ）が得うレ、これを同様に再結晶化させた。ｍ、ｐ、２６６℃。

異性体（Ｅ）：ＩＲスペクトル（ＣＨＣＪ’３）：ｃｍ−ｉ　ｃｍ−１０Ｈ＜７１キシム）　３，５８５　（、子結合）結合系　１，６１３（ｍａｘ）　１，５９２（ショルダー）＋芳香族　１，５４４　及び　１，４９１、Ｃ−０ −Ｃ１，０８１及び　１　、０４０゜分析値：　Ｃ２ｓ　Ｈ３３ＮＯ２Ｓ　（４４７，６４）０％　ｌ」％　Ｎ％　Ｓ％計詩値：　７５．１３　７．４３　３．１３　７．１６実測値ニア５．０　？、５　３．１　７．１異性体（Ｚ）：ＩＲスペクトル（ＣＨＣＩ１３）：Ｃ１１ｌ−Ｉ　Ｃｏｔ−１０Ｈ（オキシム＞　３，５８９（＋結合）結合系　１，６１２　（ｍａ　ｘ　）　１，５９８、十芳香族　１，５５５　及び　１，４９２、Ｃ−０−０１，０８１及び　１．０／１０゜分析値：０％　Ｈ％　Ｎ％　８％実測値ニア４．９　７．３　２．９　７．０例　３１　：　（１７Ｒ）４’　、５’−ジヒドロ−９−α、１〇−α−エポキシー１１−β−４−［３−（メチルブチル）スルボニル］フェニル　−スピロ（エストラ−４−エン−１７，２’　 −（３Ｈ）−フラン）−３−オン例２５で得られた化合物０．８（ｌを２（７！の塩化メチレンに溶解し、０℃まで冷却し、次いで１．６４ｇのメタクロル過安息香酸を少しづつ添加し、１時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウムの０．２Ｎ溶液を添加しかつ５時間撹拌し、次いで反応媒体を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ込みかつ塩化メチレンで抽出した。有機相を水洗しかつ脱水し、そして溶剤を減圧除去した。０．９８０ｇのめる生成物が得られ、これを塩化メチレンとイソプロピルエーテルとの混液から結晶化した。

ｍ、ｐ、２０３℃。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣｆｆｉ３）：Ｃｍ−Ｉ　Ｃｍ−Ｉ　Ｃ１１ｌ−１＞Ｃｍ０　１，６６９、ＳＯ２Ｌ３１７〜１，１４４゜分析（直：　Ｃａ　２１−１４２０５５　（５３８，７５）０％　８％　８％計算値：　７１．３４　７．８５　５．９５実測値：　７１．２　７．９　５．７例　３２　：　（１７Ｒ）４−　［３−オキソ−スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’　−（５Ｈ）−フラン）−１１−β−イル　安息香ｒｔｉ２− アミノー２−メヂルプロピル例１９で作成した（１７Ｒ＞１１−β−［４−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−オキサシリル）−フェニルコースピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’−（５Ｈ）−フラン〉−３−オン４．３２（］を４０１ｄのジオキサン及び４０ｒｎ！ｌの２Ｎｍ酸に溶解し、６０℃ にて３．５時間加熱し、次いで冷却した。反応媒体を氷冷した重炭酸ナトリウムの水溶液に注ぎ込み、かつ塩化メチレンで抽出した。抽出物を水洗し、脱水しかつ溶剤を減圧除去した。

４．６ｇの粗生成物を回収し、これをシリカ上でクロマトグラフにかけた（溶出剤：酢酸エチル、次いで酢酸エチルとトリエチルアミン（９−１）。エーテルから結晶化させ、次いで酢酸エチルから結晶化させた後、２．５４（］のめる生成物を得た。ｍ、ｐ、１７８℃。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣｊ！ａ　）：Ｃｍ−１、Ｃｍ−１結合ニスデル　１，７１５、位置３にお（プるケトン　１，６５８、ＮＨ２（ｄｅｌ、＞　１，５０４゜分析値：　Ｃ３２１−１ａ　９　ＮＯ４（５０１，６７）０％　８％　Ｎ％計算値：　７６．６１　７．８３　２．７９実測値：　７６．３　７．７　２．６Ｈ）−フラン）−１１−β−イル］−Ｎ−２−ヒドロキシー（１，１−ジメチルエチル）ベンズアミド室温かつ不活性雰囲気下に、例３２で作成した化合物２．０６ｇをエタノール５０ｄ及びナトリウムエチラートのエタノール中の０．７Ｍ溶液８ｄ１．：おける懸濁物として２時間撹拌した。

この懸濁物を氷冷した塩酸の水溶液に注ぎ込み、かつ塩化メチレンで抽出した。

有機相を洗浄し、脱水しかつ溶剤を減圧除去した。残留物をシリカ上でクロマトグラフにかけた（溶出剤ニジクロヘキサン及び酢酸エチル、７−３、次いで酢酸エチル及びトリエチルアミン、９−１及び６−４）。

次のものが得られた：１．３７５ｇの安息香酸エチルの形態のめる生成物（化合物Ａ）：これをエーテルから再結晶化させ、次いでエタノールから再結晶化させた。ｍ、　ｐ、１４０ ℃、次いで１８２℃、及び０、３８５ｇのめる生成物Ｎ−２−ヒドロキシ−（１，１−ジメチルエチル）ベンズアミド（化合物Ｂ）：これをエーテルから、次いでイソプロパツールから再結晶化させた。

ｍ、　ｐ、１４７℃〜１５７℃。

イ合物ＡのＩＲスペクトル（ＣＨＣｆｆｉ３）：Ｃｍ−Ｉ　Ｃｍ−１ｃｍ−ｉ結合エーテル　１，７１１、化合物ＢのＩＲスペクトル（ＣＨＣ！ｌｓ　）：Ｃｌ１ｌ−Ｉ　Ｃｍ−１第２アミド、Ｎ８　３，４３０、アミド■１，５２６、アミド＋Ｃ＝Ｏジェノン１，６５５、Ｃ＝Ｃジェノン　１，６０７、芳香族物質　１，５６６〜１，４９８、ＯＨ約３，６１８゜エタノール３Ｉ！Ｊｌにおける例３３で得られた化合物Ａ　０．３９の懸濁物に窒素を２０分間通し、次いで１ｄの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。この懸′濁物を６０℃にて１．５時間加熱し、次いで冷却しかつ塩酸の希溶液に注ぎ入れた。酢酸エチルで抽出した後、有機相を水洗し、脱水しかつ溶剤を減圧下で除去して０．２５０９の粗生成物を得、シリカ上でのりＯマドグラフィーによって精製した（溶出剤二醋酸エチル）。

ｍ、ｐ、約１７０℃。

■程Ａ：５−α、１０−α−エポキシ−１３−β−エチル−ゴナ−９（１１）− エン−３，１７−シオンのく１．２−エタンジイル）環式アセタール。

室温にて、２１．３（ｌのヘキサフルオロアセトンセスキ水和物を塩化メチレン２１３ｒ１１ｉ中の１３−β−エチル−ゴナ−５（１０）、９　（１１）−エン −１７−オンの（１，２−エタンジイル）環式アセタール２１．３６（Ｊの溶液に添加し、Ｏ℃／十５℃まで冷却し、かつ５分間かけて４２．７Ｉｎｆ！の過酸化水素を添加し、不活性雰囲気下で２時間１５分撹拌した。チオ硫酸ナトリウムを添加し、かつ塩化メチレンで抽出を行なった。抽出物を洗浄しかつ溶剤を減圧除去した。２６．４１ｇのめる生成物が得られた。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣＪ２３）：Ｃｌ１ｌ−１Ｃｍ０　１，７３０、位置１６にお（ブるＣＨ２１，４０６、Ｃ＝Ｃ１，４０゜工程Ｂ：５．１０−エポキシ−１３−β−エチル−１７−β−ヒドロキシ−１７ −α−［３−（１−テトラヒドロ−２８−２−ピラニルオキシ）］−１−プロごニル−ゴナ−９（１１）−エン−３，１７−シオンの（Ｚ）３．３−　（１゜２ −エタンジイル）環式アセタール。

上記で得られた生成物１９．９ａと試薬ＨＣ＝Ｃ−ＣＨ２０ＴＨＰ１４．６ａｅとから出発しかつこれを室温にて１５時間反応させることにより、例５の工程Ａと同様に操作を行なった。

３３、５）３３９の粗生成物が得られ、これをシリカ上でクロマトグラフにかけ（溶出剤：塩化メチル−酢酸エチル、９−１）、１５．４９８ｇのめる生成物を得た。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣ１３）：Ｃｌｌｌ−１０Ｈ−３，５９９、 −Ｃ＝Ｃ−１，６４００ ■稈Ｃ：５−α−１０−α−エポキシ−１３−β−エチル−−１７−β−ヒドロキシ−１７−α−［３（テトラヒドロ−２日−２−ピラニルオキシ）−１−プロペニル］−ゴナ−９（１１）−エン−３−オンの（Ｚ）（１，２−エタンジイル）環式アセタール。

酢酸エチル３２０ｄ及びピリジン３．２ｄにおける工程Ｂで得られた生成物１５．４５（］を、１０％のパラジウムを含む硫酸バリウム１５４ｍｇのの存在下で１．２バールの圧力下に４時間水素化した。この触媒を濾去しかつ残留物を酢酸エチルで洗浄し、そして濃縮乾固した。１４．７０５ｇの粗生成物が得られ、これをシリカ上でクロマ１〜グラフにかけたく溶出剤：メチレンー酢酸エチル、９ −１）。９．８１９ｇのめる生成物が得られた。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣＩｌａ　）：Ｃｌ１−Ｉ　Ｃｍ−１０Ｈ３，６００＋結合３．４２０、 −Ｃ＝Ｃ−１，６４０゜工程Ｄ：５−α−１７−β−ジヒドロキシ−１３−β−エチル−１１−β−４− （メチルチオ）フェニル−１７−α−［３−（テトラヒドロ−２日−２−ピラニルオキシ）−１−ブロペニル］−ゴナ−９（１１）−エン−３−オンの（Ｚ）（１，２−エタンジイル）環式アセタール。

前段階で得られた生成物３．５ｇと塩化第一銅１７８ｍｇとパラブロモチオアニソールマグネシウム化合物溶液（滴定値１．１Ｍ／　ｊ　）　１６．３ｄとから出発して、例３の工程Ｂと同様に操作を行なった。

シリカ上でのクロマトグラフィー（溶出剤ニジクロヘキサン−酢酸エチル、７− ３）の後、３．４６ｇのめる生成物が得られた。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣｊ３）：Ｃ１１ｌ−Ｉ　Ｃｍ−１０Ｈ約３，６００　（ｆ　）子結合３，５００゜芳香族物質　１，５９２　（ｆ　）、 ■程Ｅ：（Ｚ）１３−β−エチル−１７−β−ヒドロキシ−１７−α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）１１−β−４−（メチルチオ）−フェニル−ゴナ− ４，９−ジエン−３−オン。

不活性雰囲気下に、１７ｒｄの２Ｎ塩酸をエタノール６８ｄにおける前段階で得られた化合物３．４９の懸濁物に添加し、かつ室温にて１．５時間撹拌した。次いで、反応媒体を氷上へ注ぎ込み、５Ｉｄの濃アンモニアを添加し、次いで水洗し、脱水しかつ減圧下に濃縮乾固させた。２．９６１（］の粗生成物が得られ、これをシリカ上でクロマトグラフにかけた（溶出剤ニジクロヘキサン−１ｎエチル、５−５）。イソプロピルエーテルから結晶化させた後、１．８１６！ＩＩのめる生成物が得られた。

ｍ、ｐ、　１８６℃。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣＩ１３）：ＣＩＩ−Ｉ　Ｃｌ１ｌ−Ｉ　Ｃｌｌｌ−１Ｑ）ｌ　３，６１６、Ｃ＝Ｏ結合　１，６５２、工程Ｆ：　（１７Ｒ）１３−β−エチニル−１１−β−［４−（メチルチオ）フェニルコースピロ−（ゴナ−４，９−ジエン−１７，２’　−（５Ｈ）−フラン）−３−オン。

前記生成物１．５９とピリジン３０ｒ！ＩＩｌと塩化トシル３ｇと２Ｎ塩酸１８０ｄとから出発して、例３の工程Ｅと同様に操作を行なった。１．９８１１３の粗生成物が得られ、これをシリカ上でタル、７−３、次いで８−２）。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣＩ１３）：Ｃｌ１ｌ−Ｉ　ＣＩ−Ｉ　Ｃａｌ−１Ｃ＝０結合　１　、６５３、ミノ）エトキシ　フェニル　−スピロ（エストラ−１，３゜５（１０）−トリエン−１７，２’　−（５Ｈ）−フラン）−（１）、フェニルアセテートの生成出発時に例２０で得られた化合物０．２５０（ｌと無水酢酸０．２５　ｄと臭化アセチル０．２７とを用いて、例２Ｂと同様に操作を行なった。

クロマトグラフィーにより精製した後、ｏ、１ｓｏｇのめるアセテートが得られた。

（２）、蛙北出発時に水酸化ナトリウム０．１ｄを含む１．５ＩｎＩｌのメタノールにおける上記で得られたアセテート７０ｍｇを用いて、例２８と同様に操作を行ない、６０ｍｇのめる生成物を得た。

ＩＲスペクトル（Ｃ）−ＩＣｆｌｓ　）：Ｃ１１ｌ−Ｉ　Ｃｍ−Ｉ　Ｃ１１ｌ− １０Ｈ３，６００゜芳香族物質　１，６１０．１，５８１．１，５１２、＜ｆ’ｇ　１．　ｏｓｓ。

上記と同様に操作して次の化合物も作成された：（１７Ｒ）４’　、５’−ジヒド０−１１−β−［４−［メチル（ジメチルアミノエチル）アミノ］−フェニル］−スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’　−（３Ｈ）−フラン）− ３−オン、（１７Ｒ）４’　、５’−ジヒドロ−１１−β−［４−［メチル（ジメチルアミノエチル）アミノ］−フェニル］−スピロ（エストラ−１，３，５（１０１トリエン−１７，２’−（３Ｈ）−フラン）−３−オール、（１７Ｓ）４’　、５’−ジヒドロ−１１−β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１３−α−メチルースピロ（ゴナ−４，９−ジエン−１７，２’　−（３Ｈ）−フラン）−３−オン、（１７Ｒ）４’　、５’−ジヒドロ−１１−β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１３−α−メチルースピロ（ゴナ−４，９−ジエン−１７，２’　−（３Ｈ）−フラン）−３−オン。

医薬組成物次の処方に対応する錠剤を作成した：例４の化合物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・５０ｍｇ賦形薬（タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム）６量の錠剤にする量・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１２０ｍｑ本発明による化合物の薬理学的検討（Ｊ）、ホルモンリセプタに対する本発明による化合物の活性の検討ウサギ卵巣のプロゲストゲンリセプタ体重約１ｋｇの無毛症ウサギに２５ｍｇのエストラジオールを皮下投与した。この処置の５日間後、動物を殺し、卵巣を別出し、秤量しかつボッター・テフロン −ガラスを用いて緩衝溶液ＴＳ（トリス１０ｍＨ，蔗糖０．２５Ｍ５ＨＣｔ’　ｐＨ７，４）（Ｔ　Ｓ　５０ｄにつき組織１ｇ＞中で０℃にてホモゲナイズした。

次いで、このホモゲナイズ物を０℃にて超遠心分離した（　１０５．ＯＯＯｇｘ　９０ｍ１ｎ、　）。

このようにして得られた上澄液の１部を、増加濃度（０〜２５００ｘｌＯ−９Ｍ　）の冷Ｒ若しくは冷プロゲステロン、或いは試験する冷化合物のいずれかの存在下で、トリチウム化した化合物Ｒ（１７，２１−ジメチル−１９−ツルー４，９−プレグナジェン−３，２０−ジオン）の一定濃度（Ｔ）と共に時間ｔにねたり０℃で培養した。次いで、結合したトリチウム化（Ｒ）の８ａ度（Ｂ）を各培養物において炭素デキストラン上への吸着技術によって測定した。

ラット胸腺のグルココルチコイドリセプタ：体重１６０〜２００ｇの雄スプラグードーリ一種のＥＯＰＳラットを副腎割出した。この割出の４〜８日後、動物を殺しかつ胸腺を割出して、緩衝液（トリス１０ｍＭ、蔗糖０．２５Ｍ、ジチオスレイトーツル２１ＩＩＨ１ＨＣｅＳｐＨ７，４）にてプッター・ポリテトラフルオロエチレン−ガラス（１°５１０ｄ当り組織１９）を用いてホモゲナイズした。次いで、このホモゲナイズ物を０℃にて超遠心分離した（１０５．０００９　ｘ　９０ｍ１ｎ、　）。

このよう（して得られた上澄液の１部を、増加濃度（０〜２５００ｘｌＯ−９Ｍ）の冷デキサメタンン又は試験する冷化合物の存在下に、トリチウム化デキサメタソンの一定濃度（Ｔ）と共に所定時間（１）にねたり０℃にて培養した。結合したトリチウム化デキサメタソン（Ｂ）のｍＫを、次いで炭素デキストランに対する吸着技術によって各培養物につぎ測定した。

相対的結合親和性の計算相対的結合親和性（ＲＢＡ）の計算は全てのレセプタにつき同じである。

次の２つの曲線を描いた：冷比較ホルモンのｍ度の関数としての結合トリチウム化ホルモンＢ／Ｔの％、及び試験した冷化合物にお【ブる濃度の対数の関数としてのＢ／Ｔ。

Ｂ／Ｔｍａｘ＝濃度（Ｔ＞におけるこのトリチウム化ホルモンの培養に対する結合トリチウム化ホルモンの％。

３／Ｔｍ１ｎ＝大過剰の冷ホルモン（２，５００Ｘ　１０−９Ｍ　）の存在下における濃度（Ｔ＞でのこのトリチウム化ホルモンの培養に対する結合トリチウム化ホルモンの％。

直線１５ｏと曲線との交点はリセブタに対するトリチウム化ホルモンの結合を５０％抑制する冷比較ホルモン（ＣＨ）と試験冷化合物（ＣＸ）との濃度を評価することができる。

試験化合物の相対的結合親和性（ＲＢＡ）を次式によって決定した：（ＣＨ）ＲＢＡ−１００− （ＣＸ）次は得られた結果である：試験した化合物、特に例４の化合物はグルココルチコイド及びプロゲストゲンリセプタに対し極めて顕著な親和性を与える。

得られた結果から結論しうるように、これら化合物はグルココルチコイド及びプロゲストゲンの作用剤若しくは拮抗剤活性を示すことができる。

（■）、抗グルココルチコイド活性：使用した技術はドウセ等により［モレキュラ・フン１−マコロジー」、第１３巻、第９４８〜９５３頁（１９７７）に記載されたネズミの胸腺細胞に対する方法から誘導した（「グルココルチコイド構造と胸腺細胞に対する作用との間の関係」）。

副腎り１出したラットの胸腺細胞を、種々穴なる濃度の試験化合物の存在下又は不存在下で、５Ｘ１０−８Ｍのデキサメタソンを含有する栄養培地にて３７℃で３０時間培養した。トリチウム化したウリジンを添加し、かつ培養を１時間続Ｃプだ。培養物を冷却し、かつトリクロル酢酸の５％溶液で処理で、次いでワットマンＧＦ／Ａ紙で濾過し、かつ５％トリクロル酢酸溶液で３回洗浄した。濾紙により保持された放射能を測定した。グルココルチコイド及び特にデキサメタソンは、トリチウム化ウリジンの組込みを減少させた。例１〜４の化合物は、この作用に拮抗する。

試験化合物の使用のみがグルココルチコイド型の作用を生ぜしめないことが確認された。

ｌ：試験した化合物は極めて顕著な抗グルココルチコイド活性を示すが、グルココルチコイド活性を持たない。

た。妊娠臼Ｊ９において、化合物をツイーン０．５％を含有す動物を処理の７２時間後に殺し、かつ卵巣を検査して妊娠状態を決定した。

完全な堕胎は、３［１（］／ｋ（］の投与量で投与した例１〜４の化合物を用いた群の動物全てで見られた。

国際調査報告Ａｌ’ＪＮＥＸ　Ｔｏ　Ｔ！４Ｅ　ＩＮτ三ＲＮＡτｌ０ＮＡＬ　５ＥＡＲＣ：ｉ　ＲＥ？Ｏ：（Ｔ　、ｌＪＮ

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）を有し、上記式中Ｒ１は必要に応じ置換された炭素環式若しくは複素環式アリール若しくはアラルキル基を示し（ただし必要に応じ置換されたアルキニルフェニル基は除く）、α位置若しくはβ位置におけるＲ２は１〜１８個の炭素原子を有する炭化水素基を示し、スピロエーテルの波線は酸素原子がα位置若しくはβ位置に存在しうることを示し、位置３′ 、４′における点線はこれを有する炭素間に第２の結合が存在しうることを示し、環Ａ及びＢは次の構造の１つを有し：（ａ）Ａ及びＢは基： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ′及びＲ′′は同一若しくは異なるものであって水素原子又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示し；又は（ｂ）Ａ及びＢは基： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒｅは水素原子、１〜６個の炭素原子を有し必要に応じ置換されたアルキル基若しくはアシル基を示し；又は（ｃ）Ａ、Ｂ及びＣは基： ▲数式、化学式、表等があります▼ を示し；又は（ｄ）Ａ及びＢは基： ▲数式、化学式、表等があります▼ を示し；又は（ｅ）Ａ及びＢは基： ▲数式、化学式、表等があります▼ を示す］ことを特徴とする化合物並びにその塩。
２．式（Ｉ′）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ′）［式中、Ｒ１は必要に応じ置換された炭素環式若しくは複素環式アリール若しくはアラルキル基を示し（ただし必要に応じ置換されたアルキニルフェニル基は除く）、位置α若しくはβにおけるＲ２は１〜１８個の炭素原子を有する炭化水素基を示し、スピロエーテルの酸素原子は位置１７βに存在し、位置３′、４′における点線はこれを有する炭素間に第２の結合が存在しうることを示す］に相当する請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）を有する化合物並びにその塩。
３．スピロエーテルの酸素原子が位置１７βに存在し、かつ環Ａ及びＢが基： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ′及びＲ′′は水素原子を示す］を示す請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）を有する化合物並びにその塩。
４．Ｒ′がアミン基▲数式、化学式、表等があります▼を有するアリール若しくはアラルキル基のいずれかを示し、ここでＲ３及びＲ４はそれぞれ１〜８個の炭素原子を有する第１、第２若しくは第４アルキル基を示し、又はＲ３及びＲ４はこれらが結合した窒素原子と共に複素環を示し、できればこれはさらに酸素、窒素、硫黄及び珪素よりなる群から選択される異原子を有し、又はメチルチオ若しくはエチルチオ基を有するアリール基を示す請求の範囲第１項乃至第３項のいずれかに記載の式（Ｉ）を有する化合物並びにその塩。
５．Ｒ１がフェニル基であり、このフェニル基が有する置換基はパラ位置に存在する請求の範囲第１項乃至第４項のいずれかに記載の式（Ｉ）を有する化合物並びにその塩。
６．Ｒ１が次の基： ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼の１つを示す請求の範囲第１項乃至第５項のいずれかに記載の式（Ｉ）を有する化合物並びにその塩。
７．Ｒ１が基：▲数式、化学式、表等があります▼又は基▲数式、化学式、表等があります▼を示す請求の範囲第６項記載の式（Ｉ）を有する化合物並びにその塩。
８．置換基Ｒ２がα位置若しくはβ位置におけるメチル基又はβ位置にむけるエチル基を示す請求の範囲第１項乃至第７項のいずれかに記載の式（Ｉ）を有する化合物並びにその塩。
９．（１７Ｒ）４′，５′−ジヒドロ−１１−β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２′（５Ｈ）−フラン） −３−オン、（１７Ｒ）１１−β−［４−ジメチルアミノ）フェニル］−スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２′−（５Ｈ）−フラン）−３−オン（１７Ｒ）１１−β−［４−メチルチオ）フェニル］−スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２′（５Ｈ）−フラン）−３−オン、（１７Ｒ）４′，５′−ジヒドロ−１１−β−〔４−（メチルチオ）フェニル〕 −スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２′（５Ｈ）−フラン）−３−オン、（１７′Ｒ）１１−β−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２′（５Ｈ）−フラン）−３−オン、（１７Ｒ）４′，５′−ジヒドロ−１１−β−〔４−（１−ピロリジニル）フェニル］−スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２′（３Ｈ）−フラン）− ３−オン、（１７Ｒ）４′，５′−ジヒドロ−１１−β−〔４−（２，３−ジヒドロ−１−メチル）−（１Ｈ）−インドール−５−イル］−スピロ（エストラ− ４，９−ジエン−１７，２′（３Ｈ）−フラン）−３−オン、又は（１７Ｒ）１１−β−［４−（エチルチオ）フェニル］−スピロ（エストラ−４，９−ジエン −１７，２′（５Ｈ）−フラン）−３−オンである請求の範囲第１項乃至第８項のいずれかに記載の式（Ｉ）を有する化合物並びにその塩。
１０．（ａ）式（ＩＡ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＡ）［式中、Ｒ１及びＲ２は請求の範囲第１項におけると同じ意味を有し、Ｒ′及びＲ′′はそれぞれ水素原子若しくはアルキル基を示し、又はいずれか−方は水素原子を示しかつ他方はアルキル基を示す］を有する化合物を作成するため、式（ＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります ▼（ＩＩ）を有する化合物；又はは式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中、Ｒ１及びＲ２は請求の範囲第１項記載の意味を有しかつＫはケトン基の保護基を示す］の化合物のいずれかを環化試薬の作用にかけて、それぞれ式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）を有する化合物を得、この式（ＩＶ）を有する化合物をさらにケトン基を遊離しうる脱水素化剤の作用にかけてＲ′ 及びＲ′′が水素原子を示す式（ＩＡ）の化合物を得るか、又は前記式（ＩＡ）を有する化合物及び所望ならはＲ１が硫黄若しくは窒素原子を含む式（ＩＡ）を有する化合物を酸化にかけて、Ｒ１がスルホキシド若しくはスルホンまで酸化された硫黄原子又はＮ−オキシドまで酸化された窒素原子を有する化合物を得、かつ必要に応じ式（ＩＡ）を有する化合物を塩生成せしめ、又は必要に応じ式（ＩＡ）を有する化合物を強塩基の作用にかけ、次いでアルキルハロゲン化物の作用にかけて、Ｒ′及び（又は）Ｒ′′が１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示す式（ＩＡ）の化合物を得；（ｂ）式（ＩＢ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＢ）〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲｅは請求の範囲第１項記載の意味を有する］の化合物を作成するため、式（Ｉ′Ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ ′Ａ）〔式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する］の化合物を芳香族化剤の作用にかけ、次いで必要に応じ塩生成剤の作用にかけ、最後に所望に応じてＲｅが水素原子である式（ＩＢ）の化合物をアルキル化剤若しくはアシル化剤の作用にかけ；（ｃ）式（ＩＣ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＣ）［式中、Ｒ１及びＲ２は請求の範囲第１項と同じ意味を有する〕の化合物を作成するため、式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）の化合物を環化剤の作用にかけるか、又は式（Ｉ′Ａ）の化合物をアシル化剤の作用及び次いで鹸化にかけ：（ｄ）式（ＩＤ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＤ）［式中、Ｒ１及びＲ２は請求の範囲第１項記載の意味を有する］の化合物を作成するため、式（Ｉ′Ａ）の化合物をエポキシ化剤の作用にかけ、（ｅ）式（ＩＥ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＥ）〔式中、Ｒ１及びＲ２は請求の範囲第１項におけると同じ意味を有する］の化合物を作成するため、ヒドロキシルアミンを式（Ｉ′Ａ）の化合物に作用させることを特徴とする請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）を有する化合物の製造方法。
１１．Ｒ１が、必要に応じエーテル化され若しくは塩生成されたカルボキシ基により置換されたアリール若しくはアれたカルボキシ基により置換されたアリール若しくはアラルキル基を示す式（Ｉ）を有する化合物を製造するに際し、式（ＩＦ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＦ）［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＲ２は請求の範囲第１項記載の意味を有しかつＸは炭素環式若しくは複素環式アリール若しくはアラルキル基を示す〕の化合物を酸加水分解にかけて式（ＩＧ）：▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＧ）の化合物を得、これを必要に応じ塩基性試薬の作用にかけて式（ＩＨ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＨ）［式中、ａｌｋは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を示す］の化合物を得、これを必要に応じ鹸化して式（ＩＪ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＪ）の化合物を得、これを必要に応じエステル化若しくは塩生成させることを特徴とする請求の範囲第１０項記載の方法。
１２．式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（Ｖ）を有する化合物に対し作用させる環化試薬が、ピリジンの存在下における塩化トシルであることを特徴とする式（Ｉ）の化合物を製造するための請求の範囲第１０項記載の方法。
１３．請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその医薬上許容しうる塩からなる薬物。
１４．請求の範囲第２項記載の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその医薬上許容しうる塩からなる薬物。
１５．請求の範囲第３項乃至第８項のいずれかに記載の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその医薬上許容しうる塩からなる薬物。
１６．請求の範囲第９項記載の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその医薬上許容しうる塩からなる薬物。
１７．活性成分として請求の範囲第１３項乃至第１６項のいずれかに記載の薬物の少なくとも１種を含有する医薬組成物。
１８．一般式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＫは請求の範囲第１項記載と同じ意味を有する］を有する新規な工業生産物。