FI87078B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara steroidderivat och mellanprodukter. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara steroidderivat och mellanprodukter. Download PDF

Info

Publication number
FI87078B
FI87078B FI875202A FI875202A FI87078B FI 87078 B FI87078 B FI 87078B FI 875202 A FI875202 A FI 875202A FI 875202 A FI875202 A FI 875202A FI 87078 B FI87078 B FI 87078B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
formula
compounds
phenyl
estra
Prior art date
Application number
FI875202A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI875202A (fi
FI875202A0 (fi
FI87078C (fi
Inventor
Lucien Nedelec
Daniel Philibert
Martine Moguilewsky
Francois Nique
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of FI875202A publication Critical patent/FI875202A/fi
Publication of FI875202A0 publication Critical patent/FI875202A0/fi
Publication of FI87078B publication Critical patent/FI87078B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI87078C publication Critical patent/FI87078C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

1 87C78
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten steroidijohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteita
Keksintö koskee uusien steroidien valmistusta, 5 joilla on spiraaninen rengas asemassa 17, sekä valmistuksen välituotteita.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten steroidijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleiskaava on 10 R2 "‘ΎΗ<Ί 15 I A B [ jossa Rx on fenyyli- tai bentsyyliryhmä, tai 5-6 20 rengasjäsentä sisältävä heterosyklinen rengas, jossa on heteroatomeina 1-2 typpiatomia ja/tai happiatomi ja typpiatomi, jotka kaikki voivat olla substituoidut yhdellä tai useammalla ryhmällä, joita ovat - C1.8-alkyyliryhmät; 25 - C^.g-alkoksiryhmät; - vinyylioksi- tai allyylioksiryhmät; v.: - halogeeniatomit; - hydroksi- tai trifluorimetyyliryhmä tai C^g-asyyliryh- 30 mät, joiden karboksiryhmä voi olla esteröity; : - C1.8-alkyylitioryhmät, jotka voivat olla sulfoksidi- tai sulfonimuodossa; - substituoimaton amino- tai C^g-alkyyliryhmällä mono-tai disubstituoitu aminoryhmä, jotka voivat olla hapete- -:· 35 tut N-oksidiksi ja bis( kloorietyyli )aminoryhmä; 2 b 7 G 7 8 - dimetyyliaminometyyli-, dimetyyliaminoetyyli-, raetyyli-(dimetyyliaminoetyyli)amino-, dimetyyliaminoetoksi-, mor-folino- ja piperidinyyliryhmät; tai Rx on fenyyli, joka on substituoitu 5-6 rengasjä-5 sentä sisältävällä heterosyklisellä ryhmällä, jossa on 1-2 typpiatomia ja mahdollisesti happiatomi heterojäsenenä, tai Rx on fenyylirenkaan kanssa kondensoitunut, typpiatomin sisältävä 5 - 6-jäseninen heterosyklinen rengas, 10 R2 on beta-alempialkyyli; spiro-eetterin aaltoviiva tarkoittaa, että happiatomi voi esiintyä alfa- tai beta-ase-massa; katkoviiva asemassa 3', 4' tarkoittaa näiden hiiliatomien välistä mahdollista toista sidosta; ja renkaiden A ja B rakenne on jokin seuraavista: 15 a) A ja B tarkoittavat ryhmittymää R' '
R" A B
jossa R' ja R", jotka voivat olla identisiä tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia tai C^-alkyyliradikaalia; 25 b) A ja B tarkoittavat ryhmittymää
I A | B
30 Reo" jossa Re tarkoittaa vetyatomia, C1.6-alkyyliasyyliä tai fenyyliasyyliä, joiden karboksiryhmä voi olla esteröity; 35 c) A, B ja C tarkoittavat ryhmittymää 3 «'/078
R
I c
A ! B
sekä niiden suolojen valmistamiseksi.
Läheistä tekniikan tasoa edustavat US-patenttijulkaisu 4 536 401 (FI-patenttihakemus 78 709), EP-hakemus-10 julkaisu 156 284, EP-patenttijulkaisu 97 572 ja EP-pa-tenttijulkaisu 57 115.
Aromaattiset radikaalit voivat olla substituoituja orto-, meta- tai para-asemassa yhdellä tai useammalla 1-8 hiiliatomia sisältävällä alkyyliradikaalilla; yhdellä 15 tai useammalla, 1-8 C-atomia sisältävällä alkoksiradikaa-lilla, kuten metoksi-, etoksi-, propyloksi-, isopropylok-si-, butyloksi-, isobutyloksi-, tertbutyloksiradikaalil-la; vinyylioksi- tai allyylioksiradikaalilla, kaikkien näiden radikaalien ollessa mahdollisesti substituoituja; 20 yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, kuten fluori, kloori, bromi, jodi, edullisesti kloori tai fluori; yhdellä tai useammalla radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat hydroksyyli, trifluorimetyyli, 1-6 hiiliatomia sisältävä asyyliradikaali, kuten asetyyli, propionyyli, 25 mahdollisesti esteröitynyt karboksi, kuten metoksikarbo-nyyli, etoksikarbonyyli, propoksikarbonyyli, 1-8 hiili-atomia sisältävä alkyylitioradikaali, kuten metyylitio, mahdollisesti hapettunut etyylitioradikaali sulfoksidi-tai sulfonimuodossa; yhdellä tai useammalla aminoradikaa-30 lilla tai 1-8 C-atomia sisältävällä alkyyliradikaalilla mono- tai disubstituoiduilla aminoradikaalilla, jotka ovat mahdollisesti substituoituja esim. kuten metyyliami-nolla, dimetyyliaminolla ja bis(kloorietyyli)aminolla, amino- tai mono- tai disubstituoidut aminoradikaaleilla 35 mahdollisesti hapettuneina N-oksideiksi, aminoradikaa-
4 87C7S
leiliä, jotka ovat liittyneitä mahdollisesti heteroato-min, kuten happi-, typpi- tai rikkiatomin sisältävään he-terosykliin, kuten morfolino- tai piperidinyyliradikaa-lit; fenyyli- tai bentsyyliradikaalit voivat myös olla 5 substituoituja näiden erilaisten radikaalien yhdistelmällä, kuten esim. 2-metyylitioetoksi, 3-fluori, 4-dimetyy-liamino; voi tarkoittaa myös mahdollisesti edellä mainituilla erilaisilla radikaaleilla substituoitua hetero-syklistä aryyliradikaalia. Voidaan mainita tienyyli, fu-10 ryyli, isotienyyli, isofuryyli, tiatsolyyli, isotiatso-lyyli, oksatsolyyli, iso-oksatsolyyli, tiadiatsolyyli, pyridinyyli tai piperidinyyliradikaalit sekä yleisesti tunnetut heterosyklit.
Aryylikeskustan substituentteina voidaan ottaa 15 huomioon myös (substituoitu) amino alkyyliradikaali, kuten dimetyyliaminometyyli, dimetyyliaminoetyyli, metyyli-(dimetyyliaminoetyyli)amino; (substituoitu) aminoalkyyli-oksiradikaali, kuten dimetyyliaminoetyylioksiradikaali.
Voidaan mainita myös pii-atomin sisältävät radi-20 kaalit, kuten trimetyylisilyylifenyyliradikaalit.
Edellä mainituista radikaaleista ne, jotka sisältävät typpi- tai rikkiatomin, voivat olla hapettuneita.
; Yleisesti, edullisimpia ovat ne yhdisteet, joissa substituentti Rj sisältää heteroatornin, joka on edulli- - ' 25 sesti typpi tai rikki.
Radikaalit R, voiva! edustaa sour aavan tyyppisiä radikaaleja: i “ -©-< ( Ό-0 <K) ! f 35 "Cy -QA-^ 5 87078
_^SCH3 _ O
-<^)-SCh3-<^ -(^J) -γ^-SEt ^SEt 5 ~Ώ~Ώ~*\ "ö-O-^c 10 ~^Tb\ \_/ V V NCH2SiMe3 15 /=\ -Q-S^O \J^^K ^OKj-™3 ” Q-^o-Q-h . as ^G^ch3 ~O~0^ Όλ. €K> -ΟΓ) “0"%.,, Ό-™2 ®"0 .- : 30 lh3 __ ^Ac ,....
H^SiMe3 -Vi> .:. 35 6 87078
Radikaali R2 tarkoittaa edullisesti tyydyttynyttä, lineaarista tai haarautunutta, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, esim. metyyli, etyyli, propyyli tai 5 butyyliradikaalia, beta-asemassa.
Edullisemmin R2 tarkoittaa metyyli- tai etyylira-dikaalia.
Edullisimmin R2 tarkoittaa metyyliradikaalia.
Silloin kun Rx sisältää karboksyyliryhmän, voidaan 10 tämä muuttaa suolaksi. Mahdollisten suolojen joukosta voidaan mainita esim. natrium-, kalium-, litium-, kalsium-, magnesium- tai ammoniumsuolat. Orgaanisten emästen joukosta voidaan mainita metyyliamiini, propyyliamiini, trimetyyliamiini, dietyyliamiini, trietyyliamiini, N,N-15 dimetyylietanoliamiini, tris(hydroksimetyyli) aminometaa- ni, etanoliamiini, pyridiini, pikoliini, disykloheksyyli-amiini, morfOliini, bentsyyliamiini, prokaiini, lysiini, arginiini, histidiini, N-metyyliglukamiini.
Silloin kun R: sisältää hapolla suolaksi muutetta-20 van ryhmän ja varsinkin aminoryhmän, saadaan happoaddi-tiosuoloja.
Keksintö käsittää luonnollisesti kaavan (I) mukaisten, suolaksi muutettavien yhdisteiden happoadditio-suolat, kuten esimerkiksi kloorivety-, bromivety-, typ-25 pi-, rikki-, fosfori-, etikka-, muurahais-, propioni-, bentsoe-, omena-, fumariini-, meripihka-, viini-, sitruuna-, oksaali-, glyoksaali-, asparagiinihappojen suolat, aikaanisulfoni-, kuten metaani- tai etaanisulfonihappo-: jen, aryylisulfoni-, kuten bentseeni- tai paratolueeni- 30 sulfonihappojen tai aryylikarboksyylihappojen suolat.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden joukosta edullisia ovat ne, joissa spiroeetterin happiatomi on asemassa 17 beta ja renkaat A ja B tarkoittavat ryhmittymää: 35 7 tj/LT/b
R
R" ' ' A 3 5 jossa R’ ja R" tarkoittavat vetyatomia.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden joukosta edullisia ovat ne yhdisteet, joissa R3 tarkoittaa joko aryyli-10 tai aralkyyliradikaalia, jossa on amiiniryhmä 'N\ R4 15 jossa R3 ja R4 tarkoittavat kumpikin primääristä, sekundääristä tai tertiääristä, 1-8 hiiliatomia sisältävää al-kyyliradikaalia tai R3 ja R4 muodostavat niihin sitoutuneen typpiatomin kanssa heterosyklin, joka sisältää mah-20 dollisesti toisen heteroatomin, joka on happi, typpi, rikki tai pii, tai Rx tarkoittaa metyylitio- tai etyyli-tioryhmän sisältävää aryyliradikaalia, samoin kuin niiden ; / suolat.
R3 ja R4 voivat olla identtisiä tai erilaisia, ja 25 tarkoittavat varsinkin metyylietyyliä, propyyliä, isopro-pyyliä, butyyliä, tertbutyyliä tai R3 ja R4 voivat tarkoittaa niitä sitovan atomin kanssa morfolinyyli-, imi-:: datsolidinyyli-, pyrrolidinyyli-, piperidinyyli- tai pi- peratsinyyliradikaalia.
: 30 Huomioitavia ovat myös etenkin ne kaavan (I) mu kaiset yhdisteet, joissa aryyliradikaali on fenyyliradi-kaali sekä £enyyliradikaalin substituentti on asemassa para, samoin kuin niiden suolat.
R3:n merkityksistä edullisia ovat seuraavat: 35 o C Π f' n o U W / V.
CH7 /-V
<Κ„, -G-G -CK3 -0-0" io 00sct'3 ^ o>- ja erikoisesti merkitykset: Ό"ν0„3 ^ CO3
Kaavan I mukaisten yhdisteiden joukosta edullisia 20 ovat ne, joissa substituentti R2 tarkoittaa metyyliradi-kaalia tai etyyliradikaalia asemassa beta.
Keksinnön kohteena on erikoisesti myöhemmin esimerkeissä kuvatut yhdisteet, joilla on seuraavat nimet: ... (17 R) 4' ,5,-dihydro-ll-beta-[4-(dimetyyliamino)- : 25 fenyyli]spiro(estra-4,9-dieeni-17,2’-(3 H)-furan)-3-oni, ::: (17 R) ll-beta-[4-(dimetyyliamino)fenyyli]-spiro- (estra-4,9-dieeni-17,21 -(5H)-furan)-oni, (17 R) ll-beta-[4-metyylitio)fenyyli]spiro(estra- 4,9-dieeni-17,21-(5H)-furan)-3-oni, . - 30 (17 R) 4’,5’-dihydro-ll-beta-[4-(metyylitio)fenyy- li]spiro(estra-4,9-dieeni-17,2·-(5H)-furan)-3-oni, (17 R) ll-beta-[4-(l-pyrrolidinyyli)fenyyli]spiro-(estra-4,9-dieeni-17,2’-(5H)-furan)-3-oni, : : (17 R) 4',5'-dihydro-ll-beta-[4-(1-pyrrolidinyy- 35 li)fenyyli]spiro(estra-4,9-dieeni-17,2'-(3H)-furan)-3-oni, 9 87078 (17 R) 4',5'-dihydro-ll-beta-[4-(2,3-dihydro-l-me-tyyli)-(1H)-indol-5-yyli]spiro(estra-4,9-dieeni-17,2'-(3H)-furan)-3-oni, (17 R) ll-beta-[4-(etyylitio)fenyyli]spiro(estra-5 4,9-dieeni-17,2'-(5H)-furan)-3-oni, samoin kuin niiden suolat.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joiden 10 kaava on R2 \ _r-^0 — is yy ~ ia R" ^ \ jossa Rj^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, R' Ja R" tarkoittavat kumpikin vetyatomia tai alkyyliradikaalia, 20 tai toinen tarkoittaa vetyatomia ja toinen alkyyliradikaalia, saatetaan joko yhdiste, jonka kaava on o R;v 25 ^ 11
25 Caj.=J=.-.C-CH2OH
: ” A /L J
K' t
OH
30 tai yhdiste, jonka kaava on
T
35 C^i^CH20H III
10 87078 joissa kaavoissa Rx ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja K tarkoittaa ketoniradikaalin suojaryhmittymää, reagoimaan renkaanmuodostajan kanssa, jotta saadaan vastaavasti, joko kaavan IV mukaisia yhdisteitä 5 R7
---- IV
10 i
OH
jotka saatetaan reagoimaan dehydratoivan aineen kanssa 15 ketoniryhmän vapauttamiseksi kaavan IA mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R' ja R" tarkoittavat vetyatomia, tai kaavan IA mukaisia yhdisteitä, joista haluttaessa hapetetaan ne yhdisteet, joissa Ri sisältää rikki- tai 20 typpiatomin, yhdisteiden saamiseksi, joissa Rx sisältää hapettuneen rikkiatomin sulfoksidina tai sulfonina tai hapettuneen typpiatomin typpioksidina, ja jotka halut-taessa muutetaan suolaksi, tai ; kaavan IA mukaiset yhdisteet saatetaan haluttaessa . 25 reagoimaan vahvan emäksen kanssa, minkä jälkeen vielä al-kyylihalogenidin kanssa kaavan IA mukaisten yhdisteiden ‘ saamiseksi, joissa R' ja/tai R" tarkoittavat 1-4 hiili- atomia sisältävää alkyyliradikaalia;
b) sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joiden 30 kaava on IB
r2 *·· 35 j
IB
ReO ^ B
11 8 7 C 7 8 jossa Rx, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan yhdiste, jonka kaava on
R
K R ^ ? 0 — 5 R1 ^ I'a 10 jossa Rj ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan aromatisoivan aineen kanssa, minkä jälkeen haluttaessa saippuoivan aineen kanssa, ja minkä jälkeen haluttaessa 15 vielä kaavan IB mukainen yhdiste, jossa Re tarkoittaa vetyatomia, saatetaan reagoimaan alkyloivan aineen kanssa; c) sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on 20 R0 'l X' 25 jossa R3 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan joko yhdiste, jonka kaava on 30 I \ v
’-C----CH-OH
35 f II
0 12 87078 reagoimaan renkaanmuodostajan kanssa, tai kaavan I'A mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan ensin alkyloivan aineen ja sen jälkeen vielä saippuoivan aineen kanssa.
5 Edellä esitettyjen menetelmien edullisimmassa suo ritustavassa renkaanmuodostaja, jonka annetaan vaikuttaa edullisesti yhdisteisiin (II), (III) tai (V), on tosyyli-kloridi pyridiinin läsnäollessa; samoin voidaan käyttää myös metyylisulfonyylikloridia.
10 Kaavan IV mukaisten yhdisteiden transformaatio de- hydratoivan aineen avulla, joka soveltuu samalla ketoni-ryhmän vapauttamiseen, suoritetaan edullisesti (happomuo-toisen) sulfonihartsin avulla, esim. kaupallisen polysty-reenin tai styreeni/divinyylibentseeni-polymeeriin sido-15 tun sulfonihartsin avulla. Voidaan kuitenkin käyttää myös mineraalihappoa, kuten suola- tai rikkihappoa alemmassa alkanolissa tai perkloorihappoa etikka- tai sulfonihapos-sa, kuten paratolueenisulfonihapossa.
Hapettava aine, joka saatetaan reagoimaan kaavan 20 (IA) mukaisen yhdisteen kanssa, tai epoksoiva aine, jonka avulla saadaan kaavan (ID) mukaisia yhdisteitä, on edul-’· J lisesti perhappo, kuten metaklooriperbentsoehappo, per- .*·*. etikkahappo tai perftaalihappo. Voidaan käyttää myös ha petettua vettä joko yksin tai heksakloori- tai heksafluo-; 25 riasetonin läsnäollessa.
Mahdollisten hapetettavien ryhmien lukumäärän mu-", . kaisesti voidaan hapetettavaa ainetta käyttää yksi tai useampia ekvivalentteja.
Siis, esimerkiksi, jos halutaan hapettaa rikkiato-30 mi, joka sisältyy R^een sulfonina, täytyy käyttää vähin-tään kahta ekvivalenttia hapetinta.
. .·. Vahva emäs, jota käytetään kaavan (IA) mukaisiin yhdisteisiin, voi olla alkalimetalliamidi, kuten mahdol-‘Γ lisesti in situ valmistettu natrium- tai litiumamidi; 35 Käytettävä alkyylihalogenidi on edullisesti jodi- di, kuten metyylijodidi; 13 87078
Aromatisoiva aine, jota käytetään kaavan (IB) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, on edullisesti asyy-lihalogenidi, kuten asetyylibromidi, tai happoanhydridi, kuten etikkahapon anhydridi tai näiden kahden seos; 5 Mahdollinen kaavan (IB) mukaisten yhdisteiden asy- lointi ja kaavan (Ic) mukaisiin yhdisteisiin johtava asy-lointi suoritetaan tavanomaisilla menetelmillä, edullisesti käytetään asyylihalogenidia;
Mahdollinen kaavan (IB) mukaisten yhdisteiden al-10 kylointi suoritetaan tavanomaisilla menetelmillä. Käytetään esimerkiksi alkyylihalogenidia;
Saippuoiva aine, jota käytetään kaavojen (IB), (Ic) tai (Ij) valmistamiseksi on edullisesti alkalinen emäs, kuten NaOH tai KOH, ja reaktio suoritetaan alemmas-15 sa alkoholissa, kuten metanolissa tai etanolissa;
Kaavan (I'Ä) mukaiset yhdisteet oksimoidaan käyttämällä hydroksyyliamiinia suolan muodossa, edullisesti hydrokloridina alkoholissa refluksointilämpötilassa;
Kaavan (IF) mukaiset yhdisteet happohydrolysoidaan 20 tavanomaisissa olosuhteissa; voidaan käyttää esim. mine-raalihappoa, edullisesti suolahappoa vesiliuoksena;
Kaavan (IH) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi käytetty emäksinen aine on edullisesti alkalinen alkoho-laatti, kuten natriumetylaatti.
25 Suolaksi muutto suoritetaan tavanomaisissa olosuh teissa. Voidaan toimia esim. etanolisen NaOH:n läsnäollessa.
Samoin voidaan käyttää myös Na-suolaa kuten karbonaattia tai natrium- tai kaliumvetykarbonaattia.
30 Samoin suolaksi muuttaminen hapolla voidaan suo rittaa tavanomaisissa olosuhteissa. Edullisesti käytetään suolahappoa, esim. liuoksessa eetterin kanssa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet samoin kuin niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat farmakologi-35 sesti erityisen mielenkiintoisia yhdisteitä.
i4 8 7 0 7 8
Hormonaalisiiin reseptoreihin kohdistuva tutkimus on mahdollistanut yhdisteiden progestomimeettisen tai an-tiprogestomimeettisen, androgeenisen tai antiandrogeeni-sen vaikutuksen osoittamisen.
5 Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on etenkin huo mattavaa antiprogestomimeettista vaikutusta.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on myös antiglu-kokortikoidista vaikutusta, kuten myöhemmin esitettävien kokeiden tuloksista käy ilmi.
10 Eräät yhdisteet osoittavat kuitenkin niiden anti- glukokortikoidista ominaisuutta suurempaa antiprogestomimeettista vaikutusta.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, samoin kuin niiden farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja, joilla on anti-15 progestomimeettisia ominaisuuksia, voidaan käyttää hedelmöitystä ehkäisevinä aineina; niitä voidaan käyttää hormonaalisia häiriöitä vastaan.
Eräillä kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, samoin kuin niiden farmakologisesti hyväksyttävillä suoloilla 20 voi olla myös progestomimeettisia ominaisuuksia, ja niitä voidaan siis käyttää amenorrhoeoiden, dysmenorrhoeoiden '· · ja luteaalisten (keltarauhas)häiriöiden/puutostilojen .·· hoidossa.
.·. ; Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, samoin kuin niiden 25 farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan siis käyt tää lääkkeinä pääasiallisesti glukokortikoidien sekundääristen vaikutusten hoidossa, niitä voidaan käyttää myös glukokortikoidien liikaerityksestä johtuvia vikoja vastaan ja etenkin yleistä vanhenemista ja nimenomaan hyper-: 30 tensiota, atheroskleroosista, osteoporoosia, diabetesta, sairaalloista liikalihavuutta samoin kuin immunodepres-siota ja unettomuutta vastaan.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, samoin kuin niiden farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja, joilla on anti-35 androgeenisiä ominaisuuksia voidaan käyttää hypertrofiän, 15 87078 eturauhassyövän, hyperandrogenian, anemian, hirsutismin sekä aknen hoidossa.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä sekä niiden farmakologisesti hyväksyttävillä suoloilla on lisäksi nopeaa 5 solunjakautumista estävä (anti-proliferatiivinen) vaikutus, joka tekee niistä käyttökelpoisia hormoni-riippuvaisten syöpälajien, kuten etenkin rintasyöpien ja niiden metastaasien hoidossa. Nämä ominaisuudet tekevät niistä käyttökelpoisia myös hyvänlaatuisten tuumorien hoidossa. 10 Eräillä kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä samoin kuin niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on estrogeenisiä ja/tai anti-estrogeenisia ominaisuuksia. Anti-estrogeeniset ominaisuudet tekevät niistä käyttökelpoisia estrogeeniriippuvaisten syöpälajien hoidossa.
15 Näiden kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, samoin kuin niiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen estrogeeniset ominaisuudet tekevät ne käyttökelpoisiksi myös hyperfollikkuliniaan liittyneiden vaivojen, esim. ame-norrhoean, dysmenorrhoean, toistuvien keskenmenojen, kuu-20 kautiskipujen sekä vaihdevuosien hoidossa.
Erityisen edullisia lääkeaineina ovat seuraavat yhdisteet: (17 R) 4',5'-dihydro-ll-beta-[4-(dimetyyliamino)-fenyyli]spiro(estra-4,9-dieeni-17,2'-(3H)-furan)-3-oni, -25 (17 R) 11-beta-[4-(dimetyyliamino)fenyyli]-spiro- 1 ' (estra-4,9-dieeni-17,2'-(5H)-furan)-oni, \ (17 R) ll-beta-[4-metyylitio)fenyyli]spiro(estra- - 4,9-dieeni-17,2’-(5H)-furan)-3-oni, (17 R) 4’,5'-dihydro-ll-beta-[4-(metyylitio)fenyy-30 li]spiro(estra-4,9-dieeni-17,2'-( 5H)-furan)-3-oni, ' (17 R) ll-beta-[4-(1-pyrrolidinyyli)fenyyli]spiro- (estra-4,9-dieeni-17,2'-(5H)-furan)-3-oni, (17 R) 4',5'-dihydro-ll-beta-[4-(1-pyrrolidinyy-li)fenyyli]spiro(estra-4,9-dieeni-17,2'-(3H)-furan)-3-35 oni, 16 87078 (17 R) 4',5'-dihydro-11-beta-[4-(2,3-dihydro-l-metyyli )-(1H)-indol-5-yyli]spiro(estra-4,9-dieeni-17,2'-(3H)-furan)-3-oni, (17 R) 11-beta-[4-(etyylitio)fenyyli]spiro(estra-5 4,9-dieeni-17,2'-(5H)-furan)-3-oni, samoin kuin niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Käytetty posologia vaihtelee hoidettavan taudin ja antotavan mukaan; se voi vaihdella esim. 10 mg:sta lrgaan/päivä aikuisella oraalisesti.
10 Kaavan (I) mukaisia uusia yhdisteitä ja niiden suoloja, jotka on määritelty edellä, voidaan käyttää valmistettaessa ainakin yhtä näistä yhdisteistä vaikuttavana aineena sisältävää farmaseuttista yhdistettä.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja 15 käytetään ruoansulatuskanavan kautta (digestiivisesti), parenteraalisesti tai paikallisesti (lokaalisesti ). Ne voidaan määrätä yksinkertaisina puristeina tai rakeina, kapseleina, suppositooreina, injektoitavina valmisteina, salvoina, voiteina, geeleinä, jotka valmistetaan tavano-20 maisilla menetelmillä.
Vaikuttava tai vaikuttavat aineet voivat olla näissä farmaseuttisissa yhdisteissä sidottuina tavanomaisiin täyteaineisiin, kuten talkki, arabikumi, laktoosi, tärkkelys, magnesiumstearaatti, kaakaovoi, vesipitoiset 25 tai vedettömät väliaineet, eläin- tai kasviperäiset ras-j vat, paraffiinin johdannaiset, glykolit, erilaiset kos teuttavat, dispergoivat tai emulgoivat aineet ja säilöntäaineet .
Keksinnön kohteena on siis farmaseuttiset yhdis-'· 30 teet, jotka sisältävät vaikuttavana aineena vähintään yhtä kaavan (I) mukaista yhdistettä, tai vähintään yhtä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
Kaavojen (II), (III) ja (V) mukaiset yhdisteet ovat yleisesti tunnettuja tai ne voidaan valmistaa si-... 35 nänsä tunnetuilla tavoilla, jotka on esitetty EP-paten-tissa nro 0 147 361.
17 8 7 G 7 8
Kaavojen (II), (III) ja (V) mukaiset yhdisteet, joissa spiroeetterin happi on asemassa alfa, voidaan valmistaa EP-patentissa nro 0 129 499 esitetyn tavan mukaisesti .
5 Keksinnön kohteena ovat myös uusina teollisina yh disteinä käyttökelpoiset kaava (IV) mukaiset yhdisteet: R2
Ri _rf^0 Π iv 10 i
15 0H
jossa F^, R2 ja K tarkoittavat samaa kuin edellä.
Seuraavia yhdisteitä voidaan valmistaa keksinnön mukaisesti.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet: 20 R2
25 AB
jossa A, B, C tarkoittavat samaa kuin aikaisemmin ja Rj 30 ja R2 ja sidoksella 3', 4' on seuraava merkitys: 18 87078 : R., : R2 : 3' 4· : : ® ; ^ch3 ; c-c ; 5 1 ' : : " : c=C :
φ : : C-C
• " . " : C=C : 10 : CHs : : : : ψ : C-C : ; » ; " : C=C : 15 ! : ” : C-C : : » : " : C=C : : : : (§3 : : C-C :
20 . T
; " : : C=C : ·.: : xP : : · ..: & : " : C-C : 25 β m . ii a c« c ·
: " : C-C
: " : " .: C*C : .-.:50 ....
19 8 7 G 7 8 ϊ R-j : R2 : 3' 4' : • · · · m « · · hHn _ - - - - • I · · · · • I · · · : iR) : *' : C-C : 5 ! n H 2, * · · : (m : ^chj : C=C : • I · m · • · · · H H n : (CJ : " : : I . .
• · · · 10 : " : : C=C : • | · · · : @ :/¾ C2h5 : C-C : • I · · · • · · · . *· . *» . r-r · • · # V# s* · 15 : : : : : " : oi. CHj : C-C : • · · · • · · · : : : C=C : • I · · * • · · · : p CHj : C-C : • I · · • · · · : " : #l : C=C : °c*3 • I · · · • I · · · : © : " : C-C : 25 : : " . ; " : C=C : 77; : <Λ • i · · · : (O) : ” : C-C :
30 : " : " : C=C
: —✓och3 : : : - : : Y : " : C-C ϊ ‘7.7 : " i : " : C=C : 35 : • o * : φ : : - : • * · · ♦ ______ » · 8 7 0 7 8 R<j : R2 : 3* 4' :
: “ : : C=C
5 = <0 „ : I : p> CH, : C-C : • <?> - : : : C-C : : rCH3 : : : 10 : @ : " : C-C : : ·· : " : C=C : liUCOCHj : φ : : C-C : 15 : ; "t : " : C=C : i C-C : 20 : " : " : C=C : ! Lrij : ; * : ((5) : : C-C : . h . .. . c=C : / '-25 : set . . : ί”1: φ : M : C-C : : : : C=C : : : : : ' :30 (QJ : : C-C : .: " : " : C=C : . . . .
/ : Λ = : C-C :
:35 : V
: ·· : " : C=C : 21 87C78 : R1 : R2 : 3’ 4· : 5 : ϊ ή ’ : ; φ ; ; c'c ; : ·· : " : C=C : 1° : SCH?, * * !
: (DJ : (-* CH3 : C-C
: " : C=C : 15: 9 = I c-c ; ; ν : : : 20 : " : " : C=C : : Q : : C-C : : Φ : : : : 25 ϊ " : " : C=C : Η - : I : : ϊ : JL : " : C-C : .·-· 30 : : : : : : ' : c*c : . : φ : " : C-C :
35 : ” : " : C=C
: ! : ! . : (<D) : : C-C : : " : " : C=C : 22 8 7 ϋ 7 8 • · · · • · · · : R-j : R2 : 3' 4' : • · · · • · » _· : 7? 5 : (OJ : " : C-C : • · · · • · · « : " : " : C=C : 10: Φ : : c-c : • · · · : : : C=C : • · · · JÄ4 : : : C-C : 15 : : : : : " : " : C=C : • · · · • · · · : O : " : : • · · * c(7 set 20 : \ J : : : : φ : fbCH3 : C-C :
: " : : C=C
: tHj : ; : ,’;·25: ώ : : : : | s " : C-C : ·/·; : Γ2- : : : • : " : " : C=C : CM, -30 : 1 5 : : : : : " : C-C : : : : : : iw* s ; 35 : " : " : C=C : ' " : : : (Ol : : : : : M : C-C : : *rM *2_ : : : :_^_I_”_:_C^C_: 23 8 7 O 7 δ
Esimerkki 1 (17 R) 4 ' , 5 1-dihydro-11ft-/~4-(dimetyyliamino) fenyyli7spiro-(estra-4,9-dieeni-17,21 -(3H)-furan)-3-oni
Vaihe A: 5cc, 1 7p-dihydroksi-1 1β-£4-(dimetyyliamino) -5 fenyyli7~3,3-/f( 1 ,2-diyylietaani) bisoksi^yM 9-nor-1 7*C-preg-9-en-21-karboksyylihapon y-laktoni 3 60 cm :iin liuosta, jossa on 15 % butyylilitiumia heksaanissa (1,6M) lisätään -70°C:ssa 60 cm3 tetrahydro-furaania, jonka jälkeen tipoittain -60°C:ssa 9,2 cm3 10 N,N,N',N'-tetrametyyli-allyylifosforiamidaattia liuoksena 30 cm3:ssä tetrahydrofuraania, sekoitetaan 45 min -10°C:ssa, lisätään 9,95 g 3,3- (1 ,2-etaanidiyyli)-11/3>—/4 — (dimetyyliamino) fenyyli7-5oc-hydroksi-estr-9-eeni-3,17-dionin syklistä 3 asetaalia liuoksena 20 cm :ssä tetrahydrofuraania, lisätään 15 vielä 20 cm3 tetrahydrofuraania ja sekoitetaan 1 tunti 20°C:ssa.
Reaktioseos kaadetaan ammoniumkloridiri vesiliuokseen, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan, konsentroidaan kuivaksi tislaamalla alipaineessa, 20 kromatografoidaan jäännös silikageeli-pylväässä eluoimalla : seoksella sykloheksaani-etyyliasetaatti (3/7) ja saadaan .·*·. 3,9 g toivottua raakatuotetta, joka liuotetaan metylee- nikloridiin, suodatetaan, suodokseen lisätään isopropyyli-eetteriä, metyleenikloridi poistetaan tislaamalla, kuiva-25 taan, pestään ja saadaan 3,45 g toivottua tuotetta, sp. = : "** 1 98°C.
: : IR Spektri (kloroformi) OH assosioitunut 3510 cm 1 laktoni 1760cm * ketaali, 30 aromaattiset vyöhykkeet 1610 cm-1, 1560cm”1, 1516cm”1, 823cm”1. Analyysi : C3^H4i05 N (507,67) C% 0¾ N«
Laskettu 73,34 8,14 2,76 35 Saatu 73,1 8,3 2,8 24 87078
Vaihe B: (1,2-etaanidiyyli)-5«*, 1 7j3-dihydroksi-11jb- {4-(dimetyyliamino) f enyy li7-17°c- (3-hydroksipropyyli) estr-9-eeni-3-onin syklinen asetaali 3
Liuotetaan 1,014 g edellä saatua yhdistettä 30 cm : 5 iin tetrahydrofuraania, lisätään fraktioina, samalla ty-pettäen ja sekoittaen 500 mg litiumaluminiumhydridiä, lämpötila nousee 35°C:seen, sekoitetaan 1 tunti 30 min 20°C:ssa, lisätään tipoittain etyyliasetaattia, jonka jälkeen ammoniumkloridin kyllästettyä vesiliuosta, dekantoi-10 daan pinnalla oleva orgaaninen faasi ja uutetaan jäännös sekoittamalla tetrahydrofuraanin ja etyyliasetaatin seoksella (1/1), pestään orgaaniset faasit suolatulla vedellä, kuivataan, konsentroidaan kuiviin tislaamalla alipaineessa ja saadaan 993 g karkeaa haluttua tuotetta (sp. 210°C) , 15 joka käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
Silikageelikromatografiällä puhdistettu etyyliase-taatti-etanoli-seoksella (95/5) eluoitu, ja vielä etanolissa kiteytetty analyyttinen näyte sulaa 234°C:ssa.
IR Spektri (kloroformi) 20 OH 3620cm ja OH assosioitunut . ··. aromaattiset vyöhykkeet 1613cm'1, 1560cm"1, 1517cm'1, ketaalin ; · läsnäollessa.
• 25 Analyysi'· C3-|Hfl5°5N 511,7 -V c% H% N% . , Laskettu 72,76 8,86 2,73 30 Saatu 72,6 9,0 2,7
Vaihe C: (1,2-etaanidiyyli) (17 R) 4',5'-dihydro- 11£-Z3- (dimetyyliamino) fenyyli7-5©c-hydroksi-spiro (estr-9-en-17,2'-(3H)-furan)-3-onin syklisen asetaalin (yhdiste A) ja (17 R) 4',5'-dihydro-11J3-/4-(dimetyyliamino)fenyyli/-35 spiro(estr-4,9-dieeni-17,2(3H)-furan)-3-onin (yhdiste B) seos 3 25 87078
Liuotetaan 2 g edellä saatua yhdistettä 30 cm :iin pyridiiniä, lisätään +3°C:ssa 1,52 g tosyylikloridia, pidetään 40 tuntia 20°C:ssa, jäähdytetään reaktioastia +3°C:seen, lisätään vettä ja natriumbikarbonaatti-liuosta, 5 uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan, konsentroidaan kuiviin tislaamalla alipaineessa, poistetaan pyridiini atseotrooppisella puhdistussaostuksella tolueenin kanssa, kromatografoidaan jäännös silikageeli-kromatografialla eluoimalla seoksella sykloheksaani-10 etyyliasetaatti (7/3) ja saadaan 395 mg yhdistettä (B) ja 500 mg yhdistettä (A).
Tutkimus yhdisteelle A : IR Spektri (kloroformi) : 15 CO vyöhykkeen puuttuminen, 50H 3512 cm ^ -1 -1 -1 aromaattiset 1613 cm , 1557 cm , 1517 cm
Vaihe D: (17 R) 4',5'-dihydro-11^-/4-(dimetyyliami- no)fenyyli7spiro(estra-4,9-dieeni-17,2'-(3H)-furan)-3-oni (yhdiste B) 20 500 mg vaiheessa C saatua yhdistettä A liuotetaan 3 3 '·,· 15 cm :iin etanolia, lisätään 10 cm 2N suolahapon vesi- liuosta, jätetään 45 min ajaksi 20°C:seen, lisätään se natriumbikarbonaatin vesiliuokseen, uutetaan metyleeni-kloridilla, pestään, kuivataan, konsentroidaan kuiviin 25 tislaamalla alipaineessa ja saadaan 390 mg karkeaa yhdistettä B.
Yhdisteen B puhdistus;
Yhdistetään 395 mg vaiheesta C saatua yhdistettä B ja 390 mg edellä saatua yhdistettä B, kromatografoidaan : : : 30 silikageelikromatografiällä eluoimalla seoksella syklo- heksaani-etyyliasetaatti (7/3) ja saadaan 645 mg yhdistettä B.
Uudelleenkiteytyksen jälkeen vesipitoisessa etanolissa, saadaan 367 mg haluttua yhdistettä, sp. = 100°C 35 (epäpuhdas).
26 87078
Yhdiste B: IR Spektri (kloroformi) : OH:n puuttuminen ; ketoni 3 1653 cm ^ 5 C = C, aromaattinen 1612 cm \ 1597 cm-·*·, 1560 cm-·*-, 1518 cm-1.
UV Spektri : etanolissa : max. 260 nm £ = 18900 ; max. 302 nm £, = 22100 10 etanolissa ja 0,1N HClsssa : max. 300 nm £ = 20500 taittuminen 240, 249, 270 nm.
Analyysi.' C29H37N02 431,62 15 C% H% N%
Laskettu 80,7 8,64 3,24
Saatu 80,6 8,8 3,2 20 NMR Spektri (deuterokloroformi)
Piikki 0,59 ppm - metyyli 18 vedyt;
Piikki 2,30 ppm dimetyyliaminon vedyt;
Piikki 3,76 ppm Ci^Otn vedyt; 25 Piikki 4,3 ppm vedyt asemassa 11;
Piikki 5,70 ppm vedyt asemassa 4 ;
Piikki 6,64 ja 7,03 ppm aromaattiset vedyt.
-. Esimerkki 2 30 (17 R) 11fl-/4-(dimetyyliamino)fenyyli/spiro(estra-4,9-di- ':" eeni-17,21-(5H)-furan)-3-oni
Liuotetaan 1,425 g (Z) 11^-/3-(dimetyyliamino)fenyy-li7-17/3-hydroksi-17 - (3-hydroksi-1 -propenyyli) estra-4,9-dieen-3-onia 30 cm^tiin pyridiiniä, lisätään +3°C:ssa 3 g 35 tosyylikloridia, sekoitetaan 4 tuntia 20°C:ssa, jäähdyte- 27 87078 tään +3°C:seen, lisätään vettä, sekoitetaan 15 min, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan, konsentroidaan kuiviin tislaamalla alipaineessa, poistetaan pyridiini hyvin atseotrooppisella puhdistussaostuksella tolueenin kanssa, liuotetaan jäännös etyylieetteriin, suodatetaan, konsentroidaan kuiviin ja saadaan 1,37 g haluttua kiteistä tuotetta.
Uudelleenkiteytyksen jälkeen isopropyylieetterissä saadaan 1,23 g haluttua puhdasta tuotetta.
Tutkimukset IR Spektri (kloroformi) 4 -1 3 keto A C=0 1655 cm C=C 1612 cm"1 -1 -1 —1 aromaattinen 1597 cm , 1562 cm , 1518 cm UV Spektri
Etanoli max. 260 nm = 19600 max. 302 nm = 23300
Etanoli/ 0,1N HC1 - tait. 215 nm tait. 238 nm max. 300 nm = 21600
Analyysi: C29H35N02 429,60 C% H% N%
Laskettu 81,08 8,21 3,26
Saatu 81,0 8,3 3,3 NMR Spektri (deuterokloroformi) : 28 8 7078
Piikki 0,62 ppm metyyli 18 vety 5 Piikki 2,92 ppm dimetyyliaminon vety
Piikki 4,29 ppm vety asemassa 11
Piikki 4,60 ppm C^Orn vety
Piikki 5,78 ppm vety asemassa 4; 10 Piikki 5,88 ppm vedyt asemissa 3'ja 4';
Piikki 6,69 ppm aromaattiset vedyt 7,05 ppm Esimerkki 3 15 (17 R) 11β-/ΐ4-(metyylitio) fenyyli/spiro (estra-4,9-dieeni- 17,21 -(5H)-furan)-3-oni
Vaihe A: 3,3-(1 ,2-etaanidiyyli)-5ος, 10eC-epoksi, 1 7p> — hydroksi-1 7«c-^3- (tetrahydro-2H-2-pyranyylioksi) -1-propy- nyyli7estr-9(11)-en-3-onin syklinen asetaali 9 n 3
Sekoitetaan inerteissä olosuhteissa 5,06 cm rea- *.: genssia HC=C-CH~OTHP, 30 cm3 -5°C:seen jäähdytettyä tetra- ^ 3 : hydrofuraania, lisätään tipoittain 20 cm liuosta, jossa : on butyylilitiumia heksaanissa (1,65M), sekoitetaan 30 min : 0°C:ssa, lisätään noin 40 min aikana 0°C:ssa 6,6 g 3,3- ;* ‘ (1,2-etaanidiyyli)-50C-1 O^C-epoksi estra-9 (11 )-en-3,1 7- ' -- 3 dionin syklistä asetaalia liuoksena 55 cm :ssä tetrahydro-furaania, sekoitetaan 16 tuntia 20°C:ssa, kaadetaan 10 %:iseen ammoniumkloridin vesiliuokseen, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan, konsentroidaan 30 kuiviin tislaamalla alipaineessa, kromatografoidaan saatu . jäännös silikageelikromatografiällä eluoimalla seoksella sykloheksaani-etyyliasetaatti (1/1), saadaan 8,3 g haluttua yhdistettä, joka käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
87078 29 IR Spektri (kloroformi) OH vapaa 3601 cm ^ + hieman assosioituneen OH:n absorptiota; C=C- 1640 cm OTHP:n läsnäolo.
5 Vaihe B; 3,3- (1 ,2-etaanidiyyli)-5oC, 17fJ-dihydroksi- 11β-/4- (metyylitio) fenyyH7~1 7cC-/3- (tetrahydro-2H-2-pyranyylioksi)-1-propynyyli7estr-9-en-3-oni 1°) Magnesian valmistus:
Sekoitetaan inerteissä olosuhteissa 3 g magnesiumia 3 10 sorvattuina lastuina 3 cm :iin tetrahydrofuraania, viedään lämpötila 45°C:seen, lisätään muutama tippa seuraavaa 3 liuosta: 20,2 g parabromitioanisolia liuoksena 70 cm :ssä tetrahydrofuraania. Reaktion käynnistymisen jälkeen tämän liuoksen lisäystä jatketaan niin, että lämpötila pysyy 15 noin 50°C:ssa, lisäyksen jälkeen seosta kuumennetaan vielä tunnin ajan 50°C:ssa.
Magnesian pitoisuudeksi saadaan 1,1 N.
2°) Kondensaatio: 3
Sekoitetaan inerteissä olosuhteissa 80 cm magne- 3 20 sia-liuosta, 90 cm tetrahydrofuraania, 887 mg kupariklo- ridia, joka on jäähdytetty -15°C:seen, lisätään noin λ- 15 min aikana liuosta, jossa on 12,2 g (1,2 etaanidiyyli)- 5of/10oC-epoksi-1 7/3-hydroksi-1 7oC-^3-(tetrahydro-2H-2-pyra- • · nyylioksi)-1-propynyyli7estr-9(11)-en-3-onin syklistä • · · 3 ..... 25 asetaalia 25 cm :ssä tetrahydrofuraania, sekoitetaan tunnin ajan 0°C:ssa, kaadetaan 10 % ammoniumkloridin vesi-liuokseen, uutetaan etyyliasetaatilla; pestään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin tislaamalla alipaineessa, kromatografoidaan jäännös silikageelikromatografiällä 30 eluoimalla seoksella sykloheksaani-etyyliasetaatti (1/1), saadaan 15 g karkeaa haluttua tuotetta, kiteytetään 11 g tätä yhdistettä etanolissa, jossa on 50 % vettä, saadaan I 0,2 g ha liiti un yhd is L e l l n , sp. 1(i()°c.
IR Spektri (kloroformi) : 30 87073
Tutkimukset OH asemassa 17 3600 cm ^(vapaa) + assosioitunut as. 5 3510 cm-1 5 aromaattiset 1596 cm ^ ; 1556 cm“^ ; 1492 cm-·*; OTHP läsnä UV Spektri (etanoli) : taite 228 nm; Max. 255 nm =15000 taite 288 nm ; 10 taite 297 nm.
Vaihe C: (Z) (1,2-etaanidiyyli)-5<*, 17p-dihydroksi- 11 -[A-(metyylitio) fenyyli_7-17 -/"3-(tetrahydro-2H-2-pvranyy-lioksi)-1-propenyyli7estr-9-en-3-oni
Liuotetaan 594 mg yllä saatua 3,3-(1,2-etaanidiyyli)-1 5 5Gc, 1 7/5-dihydroksi-11(3-^¾- (metyylitio) fenyyli7~1 70C-/3- (tetrahydro-2H-2-pyranyylioksi)-l-propynyyli7estr-9-en-3- 3 onin syklistä asetaalia 20 cm :iin etyyliasetaattia, lisätään 60 mg 10 %:ista palladiumhydroksidia aktiivihiilessä, sekoitetaan vety-atmosfäärissä 14 tuntia, poistetaan kataly-20 saattori suodattamalla, konsentroidaan kuivaksi tislaamal-la alipaineessa, kromatografoidaan saatu jäännös silikagee-likromatografiällä eluoimalla sykloheksaani-etyyliasetaatti : seoksella 1/1, saadaan 151 mg haluttua yhdistettä.
Tutkimukset : 25 IR Spektri (kloroformi) : ; Hieman vapaata OH;ta :: Pääasiassa assosioitunutta OH:ta 3500 cm * • 3410 cm ^ kynnys; — 1 —1 —1 30 aromaattiset 1557 cm , 1492 cm , 831 cm ; OTHP läsnä.
NMR Spektri (dcuterokloroformi) si 87078
Piikki 0,53 ppm metyyli 18 vety Piikki 2,47 ppm -SCH^sn .metyylin vety 5 Piikki 4,77 ppm THP:n ketaalinen vety
Piikit 5,6 - 5,84 ppm etyleeniset vedyt;
Piikit 3,44—4,5 Ppm Cl^Oin ja asemassa 11 olevat vedyt
Piikki 7,17 ppm aromaattiset vedyt.
Vaihe D: (Z) 17/?-hydroksi-1 7«c- (3-hydroksi-propenyy- li)-11/?-/4-(metyylitio)fenyyli7estra-4 » 9-dien-3-oni
Liuotetaan 2,42 g (Z) (1,2-diyy Hetaani)-5°c, 1 7/3— dihydroksi-11/3-fA- (metyylitio) fenyyli/-1 7ol-^- (tetrahydro-2H-2-pyranyylioksi)-l-propenyyli7estr-9-en-3-onin syklistä 15 asetaalia, joka saatiin edellisessä vaiheessa, 44 cm"*: iin metanolia, lisätään 20 cm 2N suolahapon vesiliuosta, sekoitetaan inerteissä olosuhteissa 1 tunti ja 30 min, laimennetaan vedellä, uutetaan etyyliasetaattiin, kuivataan, konsentroidaan kuiviin tislaamalla alipaineessa, kromato-20 grafoidaan saatu jäännös silikageelikromatografiällä eluoi-. ; maila seoksella sykloheksaani-etyylisasetaatti (1/1). Saa- daan: 904 mg haluttua yhdistettä, : 567 mg (Z) 1 7(^-hydroksi-17oC-^3-(tetrahydro-2H-2- 25 pyranyylioksi) -1-propenyyl :^7-11-/3-£4- (metyylitio) fenyylU-estra-4,9-dieeni-3-oni , joka happohydrolysoidaan samoissa olosuhteissa ja kromatografisen puhdistuksen jälkeen saa-• . daan 188 mg haluttua yhdistettä.
Tutkimukset : 30 IR Spektri (kloroformi) : OH 3609 cm ^ + assosioitunut ; dienoni 1653 cm ^ : " 1601 cm 1 35 aromaattinen 1555 cnrl ja 1493 cm"! NMR Spektri (deuterokloroformi) : 32 87078
Piikki 0,63 ppm metyyli 18 vety ;
Piikki 2,47 ppm -SCH^Jn metyylin vety; 5 Piikki 4,33 ppm vety asemassaa 11;
Piikki 4,39 ppm Cl^Osn vedyt;
Piikki 5,59 - 5,92 ppm etyleeniset vedyt;
Piikit 7,04 - 7,24 ppm aromaattiset vedyt.
^ Vaihe E: (17 R) 11^-/4-(metyylitio)fenyyli/spiro- (estra-4,9-dien-17,2'-(5H)-furan)-3-oni
Liuotetaan 1,04 g aikaisemmin saatua (Z) 17/5-hydrok-si-1 7<X- (3-hydroksi-1 -propenyyli) -11/J-/4- (metyylitio) f enyy-li7estra-4,9-dien-3-onia 20 cm3:iin pyridiiniä, lisätään 15 2,1 g tosyylikloridia, sekoitetaan 2 tuntia 20°C:ssa, laimennetaan vedellä ja jäällä, uutetaan etyyliasetaattiin, pestään laimealla suolahapon vesiliuoksella, vedellä, kuivataan, konsentroidaan kuiviin tislaamalla alipaineessa, kro-matografoidaan saatu jäännös silikageelikromatografiällä 20 eluoimalla sykloheksaani-etyyliasetaatti seoksella (6/4), ‘ : saadaan 820 g haluttua, karkeaa tuotetta, joka kiteytetään : : metyleenikloridin ja isopropyylieetterin seoksessa, saadaan 694 mq haluttua tuotetta.
: Tutkimukset ; 25 IR Spektri (kloroformi) : - OH:n puuttuminen ; dianoni 1653 cm ^ ja 1601 cm ^ 1./ aromaattiset 1555 cm 1492 cm 30 ··. NMR Spektri (deuterokloroformi) : ·;' Piikki 0,59 ppm metyyli 18 vedyt; V : Piikki 2,48 ppm -SCH^n metyylin vedyt ; 35 Piikit 4,30 - 4,34 ppm vedyt asemassa 11 ; n 87073
Piikki 4,6 ppm CH^Oin vedyt;
Piikki 5,81 ppm vety asemassa 4 ;
Piikki 5,89 ppm vedyt asemissa 3' ja 4'; 5 Piikit 7,04 - 7,27 ppm aromaattiset vedyt.
UV Spektri ;
Max. 260 nm £, = 16100 10 Max. 300 nm.
Analyysi; (PM 432,62) C% H% 5¾ 15 Laskettu 77,73 7,45 7,41
Saatu 77,8 7,6 7,1
Esimerkki 4 (17 R) 41,51-dihydro-11ft-/4-(metyylitio)fenyyli7spiro-20 estra-4,9-dien-17,2'- (3H)-furan)-3-oni
Vaihe A: (1,2-etaanidiyyli)-5oc,17/3-dihydroksi-110- /"4-(metyyl itiö) fenyyli7~17«c-/3-(tetrahydro-2H-2-pyranyy-lioksi)propyyli/estr-9-en-3-onin syklinen asetaali
Liuotetaan 2,1 g (1,2-etaanidiyyli) -5^, 1 7£-dihyd-‘ 25 roksi-1(metyylitio) fenyyli/-17oC-/3-(tetrahydro-2H- * 2-pyranyylioksi)-l-propynyyliJestr-9-en-3-onin syklistä - 3 3 - · asetaalia 21 cm :iin bentseeniä ja 21 cm :iin etanolia, lisätään 840 mg Wilkinsonin reagenssia /triskloori(tri-: fenyvlifosfiini)rhodiumj ja seosta hydrataan 16 tuntia, 30 lisätään 420 mg V7ilkinsonin reagenssia ja hydrataan vielä 3 tuntia, konsentroidaan kuiviin tislaamalla alipaineessa, kromatografoidaan jäännös s ilikageelikromatografiällä elu-oimalla sykloheksaani-etyyliasetaatti seoksella (6/4), saadaan; 34 87078 336 rag etyleenistä yhdistettä, joka on identtinen esimerkin 3 vaiheesta C saadun yhdisteen kanssa, 185 mg lähtöaineen etyleenisen yhdisteen ja halutun yhdisteen seosta, 5 1,042 g haluttua yhdistettä, joka käytetään sellai senaan seuraavassa vaiheessa.
IR Spektri (kloroformi) : -OH 3600 cm ^ - 3504 cm 1 aromaattiset 1600 cm 1, 1492 cm NMR Spektri (deuterokloroformi) :
Piikki 0,50 ppm metyyli 18 vedyt;
Piikki 2,46 ppm -S-CH^ :n metyylin vedyt;
Piikit 3,33 - 4,55 ppm vedyt asemassa 11 ja C^Orn vedyt;
Piikki 4,63 ppm THP;n ketaalinen vety
Piikki 7,17 ppm aromaattiset vedyt.
20 Vaihe B; 1 7|b-hydroksi-17ec-(3-hydroksipropyyli)- . ; 11P-/4-(metyylitio) fenyyli_7estra-4,9-dien-3-oni ·-- Liuotetaan 1,51 g vaiheesta A saatua (1,2-etaani- diyyli) -5°c, 1 7/3-dihydroksi-1 1^-/1- (metyylitio) fenyyli7-17of-' Ob- (tetrahydro-2H-2-pyranyylioksi) propyyljJestr-9-en-3- • - 3 25 onin syklistä asetaalia 25 cm :iin metanolia, lisätään 3 11,5 cm :iä suolahapon vesiliuosta, joka on laimennettu 1/2, sekoitetaan inerteissä olosuhteissa 20°C:ssa 30 min, laimennetaan vedellä, uutetaan metyleenikloridiin, kuivataan, konsentroidaan kuivaksi tislaamalla alipaineessa, 30 kromatografoidaan saatu jäännös silikageelikromatografiällä eluoimalla eetteri-etyyliasetaatti seoksella (1/1), saadaan: 768 mg haluttua yhdistettä.
35 87078 IR Spektri (kloroformi): OH vapaa 3620 cm *+ assosioitunut 3410 cm~^ dienoni 1653 cm~^ ja 1601 cm"'*' aromaattiset 1555 cm 1492 cm * 5 Vaihe C: (17 R) 4 1,5 '-dihydro-11/3-/4-(metyylitio)- fenyyli/spiro(estra-4,9-dien-17,2'- (3H)-furan)-3-oni
Liuotetaan 1,04 g vaiheesta B saatua 17/3-hydroksi-17oC- (3-hydroksipropyyli) -1 W-f4- (metyylitio)fenyyli_7estra- 4,9-dien-3-onia 20 cm3:iin pyridiiniä, lisätään 2,1 g tosyy-10 likloridia, sekoitetaan 1 tunti 20°C:ssa, laimennetaan veden ja jään seoksella, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään laimealla suolahapon vesiliuoksella, vedellä sekä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, kuivataan, konsentroidaan kuiviin tislaamalla alipaineessa, kiteytetään saatu jäännös 15 metyleenikloridia ja etanolin seoksessa, saadaan: 818 mg haluttua yhdistettä, sp. = 105°C (epäpuhdas). IR Spektri (kloroformi) : -C - O - C - 1078 cm-1, 1055 cm dienoni 1653 cm~l 20 1602 cm ; aromaattiset 1555 cm "* , 1493 cm : NMR Spektri (deuterokloroformi ) :
Piikki 0,57 ppm metyyli IS vedyt ; / .' 25 Piikki 2,46 ppm metyylin vedyt ; :\ Piikki 3,78 ppm CU^-O- :n vedyt ;
Piikit 4,35 - 4,42 ppm vedyt asemassa 11 :
Piikki 5,81 ppm vedyt asemassa 4 ; 30 Piikki 7,17 pom aromaattiset vedyt.
Analyysi: C28H34°2S <434'64*
Hi
Laskettu 77,37 7,88 : 35 Saatu 77,1 8,0 36 87078
Esimerkki 5 (17 R) 11ft-(2-metoksifenyyli)spiro(estra-4,9-dien-17,2'-(5H)-furan)-3-oni
Vaihe A: 5ος, 10oc-epoksi-1 7A^hydroksi-1 7ct- (3- (tetra- 5 hydro-2H-2-pyranyylioksi)-1-propynyyli)estr-9(11)-en-3-onin (Z) dimetyyliketaali 3 400 cm liuosta, jossa on butyylilitiumia heksaa-nissa (1,6 M) jäähdytetään 0°C:seen ja siihen lisätään 3 tässä lämpötilassa 98 g reagenssia HC=C-CH2OTHP 180 cm :ssä 10 tetrahydrofuraania, ja sekoitetaan 30 min 0°C:ssa.
Siihen lisätään tipoittain liuosta, jossa on 66,4 g 5°^, 1 O^epoksi-estr-O (11) -en-3,1 7-dionin-3,3-dimetyyli-ketaalia 200 cm3:ssä tetrahydrofuraania, sekoitetaan 2 tuntia sallimalla lämpötilan palautua ympäristön lämpöti-15 laan, kaadetaan ammoniumkloridin vesiliuokseen, uutetaan etyyliasetaatilla, jonka jälkeen metyleenikloridilla, yhdistetään orgaaniset faasit, pestään ne vedellä, kuivataan, jonka jälkeen liuotin poistetaan alipaineessa. Jäännös kromatografoidaan silikageelikromatografiällä (eluentti 20 sykloheksaani-etyyliasetaatti 7-3 1 %:ssa trietyyliaminis-sa), saadaan 53 g karkeaa tuotetta, joka puhdistetaan - I käyttämällä silikageelikromatografiaa (eluentti metyleeni- kloridi-asetoni 95/5 1 %:ssa trietyyliaminissa).
; Vaihe B: 5^, 1 0cC-epoksi-1 7£-hydroksi-1 7<=C- (3-(tetra- ; 25 hydro-2H-2-pyranyylioksi)-1-propenyyli)estr-9(11)-en-3- onin (Z) dimetyyliketaali 2,5 g vaiheesta A saatua raakatuotetta hydrataan : ' : 3 30 min ajan paineessa 1100 mb, 400 cm :ssä etyyliasetaattia 25 mg palladiumia 10 %:isena bariumsulfaatin pinnalla 3 30 sekä 1 cm pyridiinin läsnäollessa. Suodatetaan katalysaattori pois ja pestään se etyyliasetaatilla, yhdistetään orgaaniset faasit, poistetaan liuottimet alipaineessa ja saadaan 2,5 g karkeaa tuotetta, joka puhdistetaan silikageelikromatograf iällä (eluentti metyleenikloridi-asetoni 35 95-5).
Saadaan 728 mg haluttua yhdistettä.
37 87078 IR Spektri (CHCl^): OH 3600 cm-1 3400 cm-1 (F) mukana epoksia.
Vaihe C: 5of, 1 7/b-dihydroksi-1 1J3- (2-metoksifenyyli) - 5 17oi-£3- (tetrahydro-2H-2-pyranyylioksi)-l-propenyyli7-estr- 9-en-3-onin (Z) dimetyyliketaali Magnesian valmistus:
Toimitaan kuten esimerkin 3 vaiheessa B lähtemällä magnesiumista ja ortobromianisolista. Saadaan liuos, jonka 10 pitoisuus on 0,72 M/l.
Kondensaatio:
Liuotetaan 3 g edellisessä vaiheessa saatua yhdis- 3 tettä 60 cm :iin tetrahydrofuraania inerteissä olosuhteissa, lisätään 187 mg kuparikloridia, kuumennetaan 34°C ΐ 15 1°C:seen, lisätään 20 min aikana 26,2 cm^ edellä valmistettua magnesiaa ja sekoitetaan 16 tuntia. Annetaan lämpötilan palautua ympäristön lämpötilaan, kaadetaan seos ammonium-kloridiliuokseen, sekoitetaan 15 minuuttia, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään natriumkloridin vesiliuoksella, kui-20 vataan ja konsentroidaan kuiviin alipaineessa. Saadaan 6,58 g karkeaa tuotetta, joka puhdistetaan silikageelikro-matografiällä (eluentti metyleenikloridi-asetoni 92-8, ' ' 1 % trietyyliaminissa).
IR Spektri (CHC10): -1 -1 : - - 25 OH vapaa 3600 cm assosioitunut 3450 cm - -1 -1 -1 aromaattiset 1597 cm 1584 cm 1490 cm
Vaihe D: (Z) 1 1j5-(2-metoksifenyyli)-1 7/3-hydroksi- 1 70C- (3-hydroksi-1 -propenyyli) estra-4,9-dien-3-oni . . 1,08 g vaiheesta B saatua yhdistettä liuotetaan o 30 10 cm :iin etanolia vallitsevassa lämpötilassa, lisätään 3 liuosta, jossa on 1,08 g kaliumvetysulfaattia 6,5 cm :ssä vettä, ja sekoitetaan 5 tuntia vallitsevassa lämpötilassa. Poistetaan etanoli, uutetaan motyleenikloridilln, pestään orgaaninen faasi vedellä, kuivataan ja konsentroidaan kui-35 viin alipaineessa. Silikageelikromatografiän jälkeen (eluentti sykloheksaani-etyyliasetaatti 1-1) saadaan 0,703 g haluttua tuotetta.
38 87078 IR Spektri (CHC13): OH vapaa 3612 cm"^ja assosioitunut 3415 cm dienoni 1654 cm ^ - 1597 cm ^ aromaattinen 1488 cm 5 Vaihe E: (17 R) 11β-(2-metoksifenyyli)spiro-(estra- 4.9- dien-17,2'-(5H)-furan)-3-oni
Liuotetaan 0,661 g edellisestä vaiheesta saatua 3 tuotetta 13,2 cm :iin pyridiiniä vallitsevassa lämpötilassa, jäähdytetään liuos 0°C:seen ja lisätään 5 min aika-10 na 1,32 g tosyylikloridia, annetaan lämpötilan palautua ympäristön lämpötilaan, jäähdytetään uudelleen 0°C:seen ja lisätään 14 cm^ 6 N suolahappoa. Vesifaasi dekantoidaan ja uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan ja poistetaan liuottimet alipaineessa. Silikageelikromato-15 grafian jälkeen (eluentti sykloheksaani-etyyliasetaatti 8-2) saadaan 0,459 g haluttua tuotetta.
IR Spektri (CHC1J : --_i _1 dienoni 1655 cm - 1597 cm aromaattinen 1488 cm ” 1080 cm-1 1040 cm 1 -' Esimerkki 6 (17 R) 11/3-(4-kloorifenyyli)-4 1 , 5 1-dihydrospiro (estra- 4.9- dien-17,2'- (3H)-furan)-3-oni 25 Vaihe A: 5cc, 1 0oc-epoksi-1 7/3-hydroksi-1 7bc- (3-tetra- : .. hydro-2H-2-pyranyylioksi)propyyli)estr-9(11)-en-3-onin dimetyyliketaali
Liuotetaan 6 g So^lOc-epoksi-^^-hydroksi-VÄsC-,^-(tetrahydro-2H-2-pyrannyylioksi)-1-propynyyli7estr-9(11)-30 en-3-onin 3,3-dimetoksiketaalia, joka on valmistettu esi- 3 merkin 5 vaiheen A mukaisesti, 60 cm :iin bentseeniä, jonka jälkeen seosta hydrataan 1860 mbar paineessa 7 tuntia 1,5 g Wilkinsonin reagenssin läsnäollessa. Seos laimennetaan eetterillä, suodatetaan, konsentroidaan suodos kui-35 viin alipaineessa ja saadaan 7,7 g raakatuotetta, joka 39 87078 kromatografoidaan silikageelikromatografiällä (eluentti petroolieetteri (kp. 40° - 70°C) etyyliasetaatti 4-6).
Saadaan 4,95 g haluttua tuotetta.
IR Spektri (CHC1-J : -1 -1 5 OH vapaa 3620 cm 3600 cm -C=C 1640 cm-1
Vaihe B: 11/3-(4-kloorifenyyli)-5oc,17^-dihydroksi- \loL-C$~ (tetrahydro-2H-2-pyranyylioksi) propyyli7estr-9(11)-en-3-onin dimetyyliketaali 10 Magnesian valmistus:
Toimitaan kuten esimerkin 3 vaiheessa B lähtemällä 3 1,22 g magnesiumia ja 3 cm liuosta, joka on valmistettu 3 7,65 g:sta parabromiklooribentseeniä 50 cm :ssä tetrahyd-rofuraania. Saadaan magnesiaa, jonka pitoisuus on 0,65 M/l. 15 Kondensaatio:
Toimitaan kuten esimerkin 3 vaiheessa B käyttämällä 3 23 cm magnesia-liuosta, 165 mg kuparikloridia ja 2,46 g edellisestä vaiheesta A saatua yhdistettä liuoksena 3 12 cm :ssä tetrahydrofuraania. Silikageelikromatografiän 20 jälkeen (eluentti petroolieetteri (kp. 40° - 70°C)- etyyliasetaatti 1-1), saadaan 2 g haluttua, karkeaa tuotetta, joka käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
IR Spektri (CHC1?): OH asemassa 5 3478 cm 25 OH asemassa 17 max 3620 cm-·*· kynnys 3600 cm"^ aromaattiset vyöhykkeet 1599 cm 1 1489 cm-1
Vaihe C: 11β-(4-kloorifenyyli)-17|9-hydroksi-1 70C- (3-hydroksipropyyli)estra-4,9-dien-3-oni 30 1,99 g:aan edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä 3 3 20 cm :ssä metanolia lisätään 15 cm 2 N suolahappoa.
Seosta kuumennetaan 50°C:ssa 45 min ajan, kaadetaan natriumbikarbonaatin vesi.1 i ilokseen , uutetaan etyyliasetaatilla, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin alipaineessa. Saadaan 35 1,42 g haluttua tuotetta. Sp. = 262°C uudelleenkiteytyksen jälkeen metyleenikloridin ja isopropyylieetterin seoksessa.
40 87078 IR Spektri (CHCl-,) : -1 OH vapaa 3620 cm + assosioitunut dienoni 1655 cm 1602 cm * aromaattiset vyöhykkeet 1570 cm-·*· - 1490 cm-1
Malxyjsi: C27H31C102 422,99 C% H% Cl%
Laskettu 73,53 7,54 8,03
Saatu 73,3 7,8 8,3 10 Vaihe D: (17 R) 11/5- (4-kloorifenyyli) -4 ' ,5 '-di- hydrospiro(estra-4,9-dien-17,2'-(3H)-furan-3-oni
Liuotetaan 1 g vaiheessa C saatua yhdistettä iner-teissä olosuhteissa 20 cm^:iin pyridiinia, jäähdytetään 0°/+5°C:seen, lisätään 2,2 g tosyylikloridia ja sekoitetaan 15 1$ tuntia vallitsevassa lämpötilassa. Seos kaadetaan jäi seen veteen, sekoitetaan 15 min, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään natriumbikarbonaatin kylläisellä vesiliuoksella, erotetaan muodostunut saostuma, kuivataan se ja saadaan 694 mg haluttua tuotetta.
20 Suodos kuivataan, poistetaan liuotin alipaineessa, kromatografoidaan jäännös silikageelikromatografiällä (eluentti sykloheksaani-etyyliasetaatti 6-4) ja saadaan haluttua tuotetta, joka uudelleenkiteytetään ja kloroformin seoksessa (2-1) sp. = 308°C.
: 25 IR Spektri (CHCU): dienoni 1654 cm - 1603 cm -O* aromaattiset 1572 cm * - 1490 cm 1 .-. : /1078 cm ^ - 1055 cm ^ 30 ''·_/
Analyysi; C27H31C1C>2 422,99 C% H% Cl%
Laskettu 76,66 7,38 8,38 35 Saatu 76,7 7,4 9 87078
Esimerkki 7 (17 R) 4 1 ,5 1 -dihydro-11p>- (4-metoksifenyyli) spiro (estra- 4,9-dieeni-17,2'-(4H)-furan)-3-oni
Vaihe A: 5oc, 1 7£-dihydroksi-11β- (4-metoksifenyyli) - 5 17Λ-Ζ3-(tetrahydro-2H-2-pyranyylioksi)propyyli7estr-9-en- 3-onin dimetyyliketaali
Magnesian valmistus:
Toimitaan kuten esimerkin 3 vaiheessa B lähtemällä 3 1,45 g magnesiumia ja 9,15 g parabromianisolia 45 cm :ssä 10 tetrahydrofuraania. Saadaan magnesiaa, jonka pitoisuus on 0,9 M/l.
Kondensaatio: 3
Toimitaan kuten esimerkissä 3 käyttämällä 15 cm 3 edellä valmistettua magnesiaa, 15 cm tetrahydrofuraania,
15 165 mg kuparikloridia ja 2,4 g esimerkin 6 vaiheessa A
valmistettua yhdistettä. Silikageelikromatografiän jälkeen (eluentti petroolieetteri (kp. 40° - 70°C) etyyliasetaatti 1-1), saadaan 6 g haluttua tuotetta, joka käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
20 Vaihe B: 1 7|3-hydroksi-1 7oc-(3-hydroksipropyyli) - 11β-(4-metoksifenyyli)estra-4,9-dien-3-oni
Toimitaan kuten esimerkin 6 vaiheessa C käyttämällä -- 6 g vaiheesta B saatua yhdistettä. Saadaan 5 g karkeaa, haluttua tuotetta, joka puhdistetaan silikageelikromato-25 grafialla aluoimalla metyleenikloridin ja asetonin seoksella 7-3.
IR Spektri (CHC13): OH vapaa 3620 cm 1+ assosioitunut C=0 1656 cm-1 30 C=C ) -1 -1 { 1608cm 1509cm aromaattinen)
Vaihe C: (17 R) 4 ' ,5 ' -dihydro-11Λ>- (4-metoksifenyy li) spiro(estra-4,9-dien-17,2'- (3H)-furan)-3-oni
Toimitaan kuten esimerkin 6 vaiheessa D lähtemällä 35 655 mg:sta vaiheesta B saatua yhdistettä ja 1,4 g tosyyli- 42 87078 kloridia. Kromatografoinnin jälkeen saadaan 650 mg karkeaa tuotetta, joka uudelleenkiteytetään metyleenikloridin ja isopropyylieetterin seoksessa. Saadaan 500 mg haluttua tuotetta, sp. = 192°C.
5 IR Spektri (CHCl^); C=0 1655 cm-1 C C j 1608 cm ^(max) 1582 cm *(kynnys) 1509 cm-* aromaattinen) C-O-C 1078 cm-1 1055 cm-1 10 Analyysi: C28H34°3 418,58 C% H%
Laskettu 80,34 8,18
Saatu 80,2 8,2 /bCJO = +133,5° 1 2,5° (c = 1 % CHC13) 1 5 Esimerkki 8 (17 R) 11J?- (3-tienyyli) spiro (estra-4,9-dien-1 7,2 ' - (5H) -furan-3-oni
Vaihe A: (Z) (1 , 2-etaanidiyyli)-5«c, 1 0c<-epoksi-1 7<K- £3-(tetrahydro-2H-2-pyranyylioksi)-1-propenyyljjestr-20 9(11)-en-3-onin syklinen asetaali
Liuotetaan 940 mg esimerkin 3 vaiheessa A saatua 3 3 yhdistettä 20 cm :iin etyyliasetaattia 5 cm pyridiiniä läsnäollessa. Lisätään 9 mg palladiumia 10 %:isena barium-sulfaatin pinnalla ja hydrataan 24 min ajan ilmanpaineessa. 25 Suodatetaan katalysaattori, huuhdellaan se etyyliasetaatilla ja konsentroidaan suodos kuiviin. Saadaan 965 mg karkeaa tuotetta, joka kromatografoidaan silikageelikromato-grafiällä (eluentti metyleenikloridi-etyyliasetaatti 8-2). Saadaan 795 mg haluttua tuotetta.
30 IR Spektri (CHC1-J : -1 <-v -1 OH vapaa 3600 cm assosioitunut - 3400 cm & 9-11 1640 cm-1 epoksi 971 cm 43 8 7 0 7 8
Vaihe B: (Z) (1,2-etaanidiyyli) -5oc, 1 7/3-dihydroksi- 17<Jf-Z3~tetrahydro-2H-2-pyranyylioksi) -l-propenyyljj-ll/?-(3-tienyyli)estr-9-en-3-onin syklinen asetaali Magnesian valmistus: 5 Toimitaan kuten esimerkissä 3 (vaihe B) lähtemällä magnesiumista ja 3-bromitiofeenistä. Saadaan liuos, jonka vahvuus on 0,6 M/l.
Kondensaatio: 3
Liuos, jossa on 35,2 cm edellä valmistettua magne-10 siaa sekä 14 cm3 tetrahydrofuraania, jäähdytetään -20°C: seen, lisätään 0,210 g kuparikloridia ja sekoitetaan 10 min ajan. Siihen lisätään tipoittain liuosta, jossa on 3 2,5 g vaiheesta A saatua yhdistettä 25 cm :ssä tetrahydrofuraania, pitämällä lämpötila -20°C:ssa ja liuosta sekoi-15 tetaan 1 tunti. Lämpötilan annetaan kohota ympäristön läm- 3 potilaan, liuokseen lisätään 10 cm ammoniumkloridia kylläisenä liuoksena, jonka jälkeen reaktioastian sisältö 3 kaadetaan 90 cm :iin ammoniumkloridin kylläiseen liuokseen, sekoitetaan 15 min, jonka jälkeen vesipitoiset faasit de-20 kantoidaan ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi ; pestään vedellä, kuivataan ja liuottimet poistetaan ali- ... paineessa.
Saadaan 4,68 g karkeaa tuotetta, joka kromatogra- • foidaan silikageelikromatografiällä (eluentti sykloheksaa- 25 ni-etyyliasetaatti 6-4 1 %:ssa trietyyliamiinissa).
Saadaan 2,107 g haluttua tuotetta, sp. = 158°C.
IR Spektri (CHC1.J : J -1 OH asemassa 5 3501 cm
Vaihe C: (Z) 1 7/2>-hydroksi-17oc- (3-hydroksi-1 -propenyyli) - 30 11p-(3-tienyyli) estra-4,9-dien-3-oni
Liuotetaan 2,1 g edellisestä vaiheesta saatua yh- 3 distettä inerteissä olosuhteissa 42 cm :iin etanolia, .'" 3 lisätään 6,3 cm 2N suolahapon vesiliuosta ja sekoitetaan 3 tuntia vallitsevassa lämpötilassa. Seos jäähdytetään .' J 35 5°C:een, lisätään asteittain kasvavasti 42 cm3 vettä, 44 87G78 sekoitetaan 30 min, erotetaan saostuma, pestään se vedellä kunnes vesi on neutraalia, liuotetaan saostuma metyleeni-kloridiin, kuivataan ja poistetaan liuottimet alipaineessa. Saadaan 1,15 g haluttua tuotetta, sp. = 240°C.
5 IR Spektri (CHCl ): OH vapaa 3611 cm ja assosioitunut -1 -1 dienoni 1657 cm - 1603 cm
Vaihe D: (17 R) 11(5- (3-tienyyli) spiro (estra-4,9- dien-17,2'-(5H)-furan)-3-oni 10 Toimitaan kuten esimerkin 5 vaiheessa D käyttämällä 1,15 g edellisessä vaiheessa valmistettua yhdistettä, 3 3
23 cm pyridiiniä, 2,3 g tosyylikloridia ja 23 cm 6 N
suolahappoa.
Saadaan 1,03 g karkeaa tuotetta, joka puhdistetaan 15 silikageelikromatografiällä eluoimalla metyleenikloridin ja asetonin seoksella (98-2). Saadaan 0,755 g haluttua tuotetta, joka uudelleenkiteytetään isopropanolissa,-sp. = 242°C.
IR Spektri (CHCl 3 — i _1 20 dienoni 1654 cm - 1603 cm . : IT^ 1520 cm"1 1080 cm : 25 Analyysi; C25H28°2S 392,565 C% H% S%
Laskettu 76,49 7,18 8,16
Saatu 76,4 7,3 8,0 ' - 30 Esimerkki 9 (17 R) 11/¾-(4-asetyylifenyyli)spiro(estra-4,9-dien-^7,2,-' -; (5H)-furan)-3-oni
Vaihe A: (Z) (1 ,2-etaanidiyyli) -5cv, 17/3-dihydroksi- 11 /¾—— (2-metyyli-1, 3-dioksolan-2-yyli) fenyyli7-17°C-/f3-V . 35 (tetrahydro-2H-2-pyranyylioksi)-l-propenyyli7estr-9-en-3- onin syklinen asetaali 45 87078
Magnesian valmistus
Toimitaan kuten esimerkin 3 vaiheessa B lähtemällä 1,45 g magnesiumia ja 12,15 g parabromiasetofenonin ety-leeniketaalia. Saadaan liuos, jonka pitoisuus on 0,8 M.
5 Kondensaatio
Lisätään inerteissä olosuhteissa 21 mg kupariklo-ridia 8 cm^:iin 0°/+5°C:sta magnesiurnliuosta, sekoitetaan 15 min, lisätään tipoittain liuosta, jossa on 1 g esimer- 3 kin 8 vaiheessa A valmistettua yhdistettä 15 cm :ssä 10 tetrahydrofuraania, jonka jälkeen seosta sekoitetaan 1 tunti vallitsevassa lämpötilassa. Liuos kaadetaan ammonium-kloridin vesiliuokseen, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin. Saadaan 3,5 g karkeaa tuotetta, joka puhdistetaan silikageelikro-15 matografiällä (eluentti: sykloheksaani-etyyliasetaatti 1-1).
IR Spektri (CHC1,) : J -1 OH asemassa 5 : 3500 cm OH + assosioitunut : 3600 cm aromaattiset ) 1605 cm 20 C=C t 1502 cm-1
Vaihe B: (Z) 11 jB— (4-asetyylifenyyli)-1 7|3-hydroksi- λ/ 17oC- (3-hydroksi-1 -propenyyli) estra-4,9-dien-3-oni
Liuotetaan 2,07 g edellisessä vaiheessa saatua tuo- 3 3 ' tetta 40 cm :iin metanolia, lisätään 16 cm 2 N suolaha- 25 pon vesiliuosta, sekoitetaan 1 tunti 30 min 50°C:ssa, kaadetaan seos natriumbikarbonaatin vesiliuokseen, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin alipaineessa. Saadaan 1,63 g karkeaa tuotetta, joka puhdistetaan silikageelikromatografiällä (elu-;Y: 30 entti: metyleenikloridi-asetoni 7-3), jonka jälkeen se vie lä uudelleenkiteytetään etanolissa. Saadaan 1,48 g haluttua tuotetta, sp. = 130°C.
IR Spektri (CHC1-.) : C=0 : 1678 cm 35 -CH3 ; 1359 ^-1 -1 -1 C=C + aromaattinen : 1604 cm 1565 cm 46 87078 dienoni : 1657 cm 1 OH vapaa : 3609 cm 1 OH assosioitunut : 3410 cm ^
Analyysi; C29H34C>4 444,57 5 C% H%
Laskettu 77,99 7,67
Saatu 78 7,7
Vaihe C: (17 R) 11β>- (4-asetyylifenyyli) spiro (estra- 4,9-dien-17,2'-(5H)-furan)-3-oni 10 0,704 g edellisessä vaiheessa valmistettua tuotetta 3 liuotetaan inerteissä olosuhteissa 16 cm :iin pyridiiniä. Seos jäähdytetään 0°C;seen, lisätään 1,49 g tosyylikloridia ja sekoitetaan 2 tuntia antamalla lämpötilan nousta ympäristön lämpötilaan. Seos kaadetaan jäiseen veteen, sekoite-15 taan 15 min, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään natriumbikarbonaatti-liuoksella, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, saadaan 0,775 g karkeaa tuotetta, joka puhdistetaan silikageelikromatografiällä (eluentti: sykloheksaani-etyy-liasetaatti 1-1), jonka jälkeen se vielä uudelleenkiteyte-20 tään etanolin ja metyleenikloridin seoksessa, saadaan . . 0,555 g haluttua tuotetta. Sp. = 125-130°C.
; ; IR Spektri (CHCl^); :···: C=0 : 1678 cm"1 CH, : 1359 cm"1 : .· J -1 -1 25 C=C + aromaattinen: 1604 cm 1565 cm dienoni : 1657 cm ^ /ός?Ό = +2 31,5° 1 °3 (c = 1 % CHC13) .
Analyysi: C29H32°3 428>57 C% H % 30 Laskettu 81,27 7,52
Saatu 81,1 7,8 47 87078
Esimerkki 10 (17 R) 11β-/^-(metyylitio)fenyyli7spiro(estra-5(10),9(11)-dien-1 7,2 ' - (5H) -furan)-3-oni ja (17 R) 11β-/~4-(metyylitlo)-fenyyli7 spiro(estra-4,9-dlen-17,2'-(5H)-furan)-3-oni 5 Liuotetaan 1,5 g esimerkin 3 vaiheesta C saatua yh- 3 3 distettä 30 cm :iin metanolia ja lisätään 15 cm 2 N suola- 3 3 happoa. Lisätään vielä uudelleen 30 cm metanolia, 30 cm dioksaania ja sekoitetaan 2 tuntia vallitsevassa lämpötilassa. Kaadetaan reaktioscos veteen, uutetaan metyleeniklo-10 ridilla, konsentroidaan kuiviin ja saadaan 1,23 g jäännös- 3 tä, joka liuotetaan uudelleen 25 cm pyridiiniä. Lisätään 1,91 g tosyylikloridia, sekoitetaan 1 tunti 30 min vallitsevassa lämpötilassa, kaadetaan jäiseen veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Liuosta pestään ensin suolahapon vesi-15 liuoksella, ja sitten natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin. Saadaan 1,12 g karkeaa tuotetta, joka puhdistetaan silikageelikromatografiällä (eluentti: metyleenikloridi -etyyliasetaatti 9-1) ja saadaan 98 mg haluttua tuotetta ja 863 mg vastaavaa estra-20 4,9-dieeniä, (identtinen esimerkin 3 vaiheesta E saadun tuotteen kanssa).
IR Spektri (CHCl^) estra-5(10), 9 (11)-dieenissä C=0 : 1712 cm"1 C=C 0 aromaattinen : 1590 cm 1 1492 cm 1 25 C=C spirosyklissä : 1626 cm 1 IR Spektri (CHCl^) estra-4,9-dieenissä C=0 : 1653 cm"1 C=C konjugoitunut C=0 sidokseen: 1600 cm 1 aromaattinen : 1492 cm 30 Esimerkki 11 (17 R) 41,51-dihydro-1ΐβ-/4-(dimetyyliamino)fenyyli/spiro-(estra-4,9-dien-17,21-(3H)-furan)-3-onin N-oksidi
Liuotetaan 1,43 g esimerkissä 1 (yhdiste B) valmistettua (17 R) 4 ',4 ' -dihydro-11 (dimetyyliamino) fenyylij- 35 spiro(estra-4,9-dien-17,2'- (3H)-furan)-3-onia 30 cm3:iin 48 87078 metyleenikloridia, joka on jäähdytetty 0°/5°C:seen ja lisätään 15 min aikana 0,666 g metaklooriperbentsoehappoa 3 85 %:na liuoksena 15 cm :ssä metyleenikloridia.
1} tunnin sekoituksen jälkeen 0°/5°C:ssa, reaktio-5 seos kaadetaan 100 emaliin natriumtiosulfaatti-liuosta (0,2 N) ja sitä uutetaan metyleenikloridilla. Liuosta pestään natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, ja vielä vedellä, jonka jälkeen se kuivataan ja liuottimet poistetaan. Saadaan 1,8 g karkeaa tuotetta, joka puhdistetaan silikagee-10 likromatografiällä (eluentti metyleenikloridi-metanoli 7-3). Saadaan 1,34 g haluttua tuotetta (liuottimen sisältäessä metyleenikloridia), joka lyofilisoidaan.
IR Spektri (CHCl^); -C=0 : 1655 cm"1 15 C=C ja aromaattinen : 1602 cm 1_ 1498 cm 1 /jx7q = +28° *2° (c = 1 % etanoli)
Esimerkki 12 (17 R) 4 1 , 5 1-dihydro-11(3-/,^-(1-metyylietyyli) fenyyli7spiro-(estra-4,9-dien-17,21 -(3H)-furan)-3-oni 20 Vaihe A: (1,2 etaanidiyyli) 5«, 10σζ-epoksi-l 7/6- ·. : hydroksi-17<*-£3-tetrahydro-2H-2-pyranyylioksi) propyylij- · ·· estr-9 (11)-en-3-onin syklinen asetaali 1". Toimitaan kuten esimerkin 6 vaiheessa A lähtemällä 1 g:sta esimerkin 3 vaiheessa A valmistettua yhdistettä ;;· 25 (1 ,2-etaanidiyyli)-17/2-hydroksi-5<*, 10tX-epoksi-17<<-^- (tetrahydro-2H-2-pyranyylioksi)-l-propynyyli/estr-9(11)-en-3-onin syklinen asetaali sekä 0,25 g Wilkinsonin katalysaattoria. Saadaan 1,28 g haluttua tuotetta.
IR Spektri (CHC10): 30 OH vapaa : 3620 cm 3605 cm 1 OH voimakkaasti assosioitunut: 3485 cm 1 C=C : 1643 cm"1 49 87078
Vaihe B: (1 ,2-etaanidiyyli) 5c<, 1 7p-dihydroksi-1 1(¾- {A- (1 -metyylietyyli) fenyyli7-1 7cX-/3- (tetrahydro-2H-2-pyranyylioksi)propyyli7-estr-9-en-3-onin syklinen asetaali Liuos, jossa on 2,45 g yhdistettä, joka on valmis- 3 5 tettu kuten vaiheessa A, 10 cm :ssä tetrahydrofuraania jäähdytetään 0°C:seen, siihen lisätään 110 mg kuparikloridia, 3 sekoitetaan 10 min, lisätään 15 min aikana 32 cm (4-iso-propyyli)fenyylimagnesiumbromidia 0,66 M/l liuoksena tetrahydrof uraanissa . Liuosta sekoitetaan 2 tuntia +3°C * 1°C 10 lämpötilassa, se kaadetaan ammoniumkloridin jäiseen vesi- liuokseen, uutetaan eetterillä, jonka jälkeen vielä metylee-nikloridilla, kuivataan ja poistetaan liuottimet alipaineessa. Saadaan 4,65 g karkeaa tuotetta, joka puhdistetaan silikageelikromatografiällä (eluentti sykloheksaani-etyyli-15 asetaatti 5-5) ja käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa .
Vaihe C: 1 7/$-hydroksi-1 7<*- (3-hydroksipropyyli)-11^»- /4-(1-metyylietyyli)fenyyli7estra-4,9-dien-3-oni
Liuosta, jossa on 2,58 g edellisessä vaiheessa saa- 3 20 tua yhdistettä 20 cm etanolia sekoitetaan 2 tuntia vallit-·.: sevassa lämpötilassa 5 cm·* 2 N suolahapon kanssa. Liuos - konsentroidaan pieneen tilavuuteen alipaineessa, uutetaan . - metyleenikloridilla, pestään, kuivataan ja poistetaan liuo tin alipaineessa. Saadaan 2,2 g haluttua tuotetta, joka 25 puhdistetaan silikageelikromatografiällä (eluentti n-heksaani-etyyliasetaatti 3-7) .
IR Spektri (CHC1-) : J -1 OH vapaa : 3620 cm + assosioitunut dienoni : 1655 cm 1601 cm ^ 30 aromaattinen : 1590 cm 1
Vaihe D: (17 R) 4',5'-dihydro-1ip-/3-(1-metyyli etyyli) fenyyli/spiro(estra-4,9-dien-17,2'-(3H)-furan)-3-oni
Liuosta, jossa on 1,15 g edellä saatua yhdistettä, 3 35 20 cm pyridiiniä ja 2,1 g tosyylikloridia sekoitetaan 50 87078 1i tuntia vallitsevassa lämpötilassa. Seosta laimennetaan 50 cm :llä jäistä vettä, lisätään hitaasti 20 cm väkevää suolahappoa, uutetaan vesifaasi metyleenikloridilla, kuivataan ja poistetaan liuottimet alipaineessa. Saadaan 5 1,686 g karkeaa tuotetta, joka puhdistetaan silikageeli- kromatografiällä (eluentti metyleenikloridi-asetoni 95-5), jonka jälkeen se vielä uudelleenkiteytetään etanolissa. Saadaan 659 mg haluttua tuotetta, sp. = 114°C.
IR Spektri (CHC1.J : J -1 10 konjugoitunut ketoni : 1654 cm C=C ) -1 -1 1601 cm - 1510 cm aromaattinen )
Analyysi: C3qH38°2 430,635 C% H% 15 Laskettu 83,68 8,89
Saatu 83,8 9,1
Esimerkki 13 (17 R) 1lfe-Z~3~ (metyylitio)fenyylj7spiro(estra-4,9-dien-20 17,21 -(5H)furan)-3-oni ·. * Vaihe A: (1 ,2-etaanidiyyli) 5oc, 1 7^5-dihydroksi-1ΐβ- - - /3 - (metyylitio) fenyyli7~1 7ος-£3- (1 -tetrahydro-2H-2-pyranyy- ! lioksi)-1 -propenyyli_7estr-9-en-3-onin syklinen asetaali
Toimitaan kuten esimerkin 8 vaiheessa B käyttämällä 25 2,5 g esimerkin 8 vaiheessa A valmistettua yhdistettä, 3 110 mg kuparikloridia ja 18 cm magneesia, joka on valmistettu kuten esimerkissä 3 lähtemällä 3-bromitioanisolista, ja jonka pitoisuus on 1,17 M/l. Saadaan 3 g haluttua tuo-• ’ tetta.
30 IR Spektri (CHCl^)s j -1 -1 OH vapaa - 3600 cm + assosioitunut 3498 cm (max) 3440 cm ^ (kynnys) aromaattinen 1587 cm 1 1568 cm 1 51 87078
Vaihe B: (Z) 1 7^-hydroksi-1 7ct- (3-hydroksi-1 - propenyyli) -1 Ίβ-/_3~ (metyylitio) fenyyli7estra-4,9-dien-3-oni
Liuosta, jossa on 3 g edellä saatua yhdistettä, 3 3 5 30 cm etanolia ja 5 cm 2N suolahappoa sekoitetaan 2 tun tia vallitsevassa lämpötilassa. Seos konsentroidaan pieneen tilavuuteen alipaineessa, uutetaan metyleenikloridil-la, pestään ja poistetaan liuottimet alipaineessa. Jäännös puhdistetaan silikageelikromatografiällä (eluentti 10 sykloheksaani-etyyliasetaatti 5/5) ja saadaan 1,083 g haluttua tuotetta, sp. = 168°C.
IR Spektri (CHC1.J : 3 —1 —1 OH : 3613 cm + assosioitunut 3440 cm dienoni : 1656 cm 1601 cm ^ 15 aromaattinen : 1587 cm * 1569 cm ^ 1474 cm ^
Vaihe C: (17 R) 11/3-/3-(metyylitio) fenyylijspiro- (estra-4,9-dien-17,2'- (5H)-furan)-3-oni
Toimitaan kuten esimerkin 12 vaiheessa D lähtemällä 1,050 g:sta edellisestä vaiheesta B saatua yhdistettä, ja 20 saadaan 592 mg haluttua, puhdasta tuotetta, sp. = 150°C.
IR Spektri (CHC1.J : 3 _ i _1 dienoni : 1657 cm - 1601 cm aromaattiset ; 1587 cm ^ 1569 cm ^ 1 473 cm ^ -C-O-C : 1080 cm"1- 1041 cm-1 25 Analyysi; C28H32S02 4^2,62 C% H% S%
Laskettu 77,7 7,46 7,41
Saatu 77,6 7,4 7,1 1 2 3 4 5 6
Esimerkki 14 2 (17 R) 11/b- (4-kloorifenyyli) spiro- (estra-4,9-dien-17,2 1 - 3 (5H)-furan)-3-oni 4
Vaihe A: (Z) (1,2-etaanidiyyli) 1ϊβ-(4-kloorifenyy 5 li) -50C, 1 7/3-dihydroksi-17<*>/3- (tetrahydro-2H-2-pyranyy 1 i- 6 oksi)-1-propenyyli/estr-9-en-3-onin syklinen asetaali 87078
Toimitaan kuten esimerkin 8 vaiheessa B lähtemällä 2,5 g:sta esimerkin 8 vaiheessa A valmistettua yhdistettä, 160 mg:sta kuparikloridia sekä 18 emeistä magnesia-liuosta, joka on valmistettu kuten esimerkissä 3, 4-kloori-5 bromibentseenistä, pitoisuus 0,87 M/l. Saadaan 3,082 g haluttua, puhdasta tuotetta.
IR Spektri: OH : 3500 cm 1 + assosioitunut noin 3405 cm * aromaattinen : 1600 cm ^ 1490 cm ^ 10 Vaihe B: (Z) 11|5- (4-kloorifenyyli)-17/^-hydroksi- 17«-(3-hydroksi-1-propenyyli)estra-4,9-dien-3-oni
Liuosta, jossa on 3,05 g edellisestä vaiheesta saa-3 3 tua tuotetta 30 cm :ssä etanolia ja 30 cm vettä sekä 3 g kaliumvetysulfaattia, sekoitetaan 3 tuntia vallitsevassa 15 lämpötilassa.
Liuos konsentroidaan pieneen tilavuuteen alipaineessa, laimennetaan veteen, uutetaan metyleenikloridilla, kuivataan ja liuottimet poistetaan alipaineessa. Saadaan 2,54 g karkeaa tuotetta, joka puhdistetaan silikageelikro-20 matografiällä (eluentti sykloheksaani-etyyliasetaatti : 5-5), jonka jälkeen se vielä kiteytetään etyyliasetaatis- ... sa, sp. = 214°C.
IR Spektri (CHCl-,) :
: ·.: J
/ ' OH - : 3611 cm + assosioitunut 25 dienoni : 1657 cm ^ - 1602 cm ^ aromaattinen : 1013 cm 1
Vaihe C: (17 R) 11p>- (4-kloorifenyyli) spiro (estra- 4,9-dien-17,21 - (5H)-furan)-3-oni : ·.: Toimitaan kuten esimerkin 12 vaiheessa D lähtemällä 30 1,03 g:sta edellisessä vaiheessa B saatua yhdistettä 20 emeissä pyridiiniä, 3 g:sta tosyylikloridia sekä • - * 3 25 cm :stä väkevää suolahappoa. Saadaan 726 mg haluttua, ”··-* kiteistä tuotetta, sp. > 260°C.
53 87078 IR Spektri (CHC1Q : dienoni 1654 cm-1- 1602 cm-1 aromaattinen 1572 cm-1(kynnys) 1490 cm-1 <"°~I -1 -1 5 '—~J 1081 cm - 1039 cm
Analyysi: C27H29C1C>2 420,98 C% H% S%
Laskettu 77,03 6,94 8,42
Saatu 77,0 6,9 8,2 1 0 Esimerkki 15 (17 R) 11p-/3-(1-metyylietoksi)fenyylijspiro(estra-4,9-dien-17,21 -(5H)-furan)-3-oni
Vaihe A: (Z) (1 , 2-etaanidiyyli) -5=>c, 1 7/^-dihydroksi- 11/9-/4- (1-metyylietoksi) fenyyliy-1 7οζ-/3- (tetrahydro-2H-2-15 pyranyylioksi)-l-propenyyliJestr-9-en-3-onin syklinen asetaali
Toimitaan kuten esimerkin 8 vaiheessa B käyttämällä 2,5 g esimerkin 8 vaiheen A mukaisesti valmistettua 3 yhdistettä, 110 mg kuparikloridia ja 35 cm magnesiaa, 20 joka on valmistettu kuten esimerkissä 3 lähtemällä 1-bromi-4-(1-metyylietoksi)bentseenistä. Saadaan 6,764 g - karkeaa tuotetta, joka puhdistetaan silikageelikromato- grafialla (eluentti sykloheksaani-etyyliasetaatti 7-3 : 1 %:ssa trietyyliaminissa) ja saadaan 3,173 g haluttua 25 tuotetta.
IR Spektri (CHC1.J : ·* -1 OH asemassa 5 3500 cm muut OH-ryhmät 3602 cm ^- 3458 cm 1(kynnys) aromaattiset 1608 cm 1 1571 cm 1 1505 cm * : 30 Vaihe Vaihe B: (Z) 1 7/3-hydroksi-1 7X- (3-hydroksi-1 - . .·. propenyyli)-1 1/3-/4-(1 -metyylietoksi ) fenyyliJ7estra-4,9- dien-3-oni
Toimitaan kuten esimerkin 13 vaiheessa B käyttämällä 3,14 g edellisessä vaiheessa A saatua yhdistettä, 3 3 35 20 cm etanolia ja 2 cm 2N suolahappoa. Saadaan 1,257 g haluttua, puhdasta tuotetta.
87078 IR Spektri (CHC1-): OH 3612cm + assosioitunut > = 0 1656 cm"1 5 pC-C< 1608 cm"1 aromaattinen 1585cm 1 (kynnys) 1 5 0 6 cm 1
Vaihe C: (17 R) 11/i/^-(1-metyylietoksi) fenyyli7~ spiro(estra-4,9-dien-17,2(5H)-furan)-3-oni 10 Toimitaan kuten esimerkin 12 vaiheessa D lähtemällä 3 1,22 g:sta edellisessä vaiheessa B saatua tuotetta, 20 cm 3 pyridiiniä, 2,1 g tosyylikloridia ja 25 cm väkevää suolahappoa. Saadaan 849 mg puhdasta tuotetta, joka kiteytetään etanolissa, sp. = 155°C.
15 IR Spektri (CHC1.J: J -1 -1 dienoni 1656 cm - 1 608 cm aromaattinen 1506cm ^ .0—-1 -1 S | 1086 cm -1040 cm 20 Analyysi; C3oH36°3 444,619 ·. ; C% H%
Laskettu 81,04 8,16
Saatu 81,2 8,0
Esimerkki 16 25 1 7 (R) 11 -CA-(1-pyrrolidinyyli) spiro (estra-4,9-dien-1 7,2 '- (5H) -f uraij7~3-oni
Vaihe A: (Z) (1 ,2-etaanidiyyli) 5<x, 1 7/3-dihydroksi- 11cC- f\- (1 -pyrrolidinyyli) fenyyli7-1 7^-/3- (tetrahydro-2H- 2-pyranyylioksi)-l-propenyyli7estr-9-en-3-onin syklinen 30 asetaali
Toimitaan kuten esimerkin 8 vaiheessa B käyttämällä 1,71 g esimerkin 8 vaiheesta A saatua yhdistettä, 180 mg 3 kuparikloridia ja 20 cm 4-(1 -pyrrolidinyyli) fenyylimag-·;· nesiumbromidia, jonka pitoisuus on 1M/1.
55 87 078
Eetteriuuton, vesipesun sekä alipaineessa konsent-roinnin jälkeen saadaan 4,39 g karkeaa tuotetta, joka puhdistetaan silikageelikromatografiällä (eluentti syklo-heksaani-etyyliasetaatti 7/3) ja saadaan 2,3 g haluttua 5 tuotetta, joka käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa. Vaihe B: (Z) 1 7/3-hydroksi-11°<-- (3-hydroksi-1 - propenyyli)-11^-/4-(1-pyrrolidinyyli)fenyyliyestra-4,9-dien-3-oni
Liuosta, jossa on 2,3 g vaiheessa A saatua tuotet-10 ta 25 cm :ssä metanolia sekoitetaan ensin 2J tuntia vallitsevassa lämpötilassa, jonka jälkeen vielä 30 min 50°C:ssa 10 cm3 2N suolahapon kanssa. Liuos jäähdytetään, laimennetaan vedellä, muutetaan alkaaliseksi lisäämällä 3 20 cm 1N NaOH:in vesiliuosta ja vielä natriumvetykarbonaat-15 tiliuosta. Liuosta uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan ja liuottimet poistetaan alipaineessa. Saadaan 1,825 g haluttua tuotetta.
IR Spektri (CHC1.J : 3 -1 OH 3612cm + assosioitunut 20 dienoni 1054 cm 3 ·. : aromaattiset + _-·· 1614cm 1559 cm ^ 1518cm ^
.7 : “C=C
. Vaihe C: 1 7 (R) 11^-/4-(1-pyrrolidinyylij spiro- ;; · 25 (estra-4,9-dien-1 7,2 ' - (5H)-furan)-3-oni
Toimitaan kuten esimerkissä 2 käyttämällä 1,4 g 3 edellisessä vaiheessa B saatua tuotetta, 30 cm pyridiiniä, 3 g tosyylikloridia uuttaen eetterillä. Saadaan 1,25 g : karkeaa tuotetta, joka puhdistetaan silikageelikromato- 30 grafialla (eluentti sykloheksaani-etyyliasetaatti 7/3, jonka jälkeen eluoidaan seoksella bentseeni-etyyliasetaat-;;; ti 85-15). Saadaan 0,9 g haluttua tuotetta.
56 87078 IR Spektri (CHC1 ): * _ι dienoni 1654 cm C=C 1600 cm"1 aromaattiset vyöhykkeet 1614 cm"1 1559 cm1 1517 cm * 5 C-O-C syklinen 1081 cm ^ 1040 cm ^
Analyysi: C^H-^NC^ 455,64 C% H% S%
Laskettu 81,72 8,18 3,07
Saatu 81,6 8,2 3,0 10 Esimerkki 17 (17 R) 11(5-(2-tienyyli) spiro (estra-4,9-dien-1 7,2 1 - (5H) -furan)-3-oni
Vaihe A: (Z) (1,2-etaanidiyyli)-5«*·, 1 7/3-dihydroksi- 170C-/3- (tetrahydro-2H-2-pyranyylioksi) -1 -propenyyliJ-11/3 — 15 (2-tienyyli)estr-9-en-3-onin syklinen asetaali
Toimitaan kuten esimerkin 8 vaiheessa B käyttämällä 2,5 g yhdistettä, joka on valmistettu esimerkin 8 vaiheen A mukaisesti, 110 mg kuparikloridia ja 22,2 cm magnesiaa, joka on valmistettu esimerkin 3 mukaisesti 2-bromitiofee-20 nistä, pitoisuus 1,05 M/l.
: Saadaan 3,6 g karkeaa tuotetta, joka puhdistetaan silikageelikromatoyrnfin 1 la (eluent ti sykloheksaani-ctyy1i- asetaatti 5/5) ja saadaan 2,196 g haluttua tuotetta.
: -· IR Spektri (CHC1.J: J _i _i .. 25 OH 3600 cm + assosioitunut 3500 cm . . tiofeeni 1520 cm 1 852 cm"1
Vaihe B: (Z) 1 7y?y-hydroksi-1 7<?C-(3-hydroksi-1-propen- yyli) -11(5- (2-tienyyli) estra-4,9-dien-3-oni ·; Toimitaan kuten esimerkin 13 vaiheessa B käyttämäl- 3 3 30 lä 2,1 g edellä saatua tuotetta, 20 cm etanolia, ja 2 cm 2 N suolahappoa. Saadaan 1,1 g puhdasta, haluttua tuotetta. IR Spektri (CHC1-,) ; ; ^ —i -;· OH 3600 cm + assosioitunut dienoni 1658 cm 1 1604 cm * 35 tiofeeni 1520 cm 1 57 87078
Vaihe C: (17 R) 1 Ίβ>- (2-tienyy li) spiro (estra-4,9- dien-17,2'-(5H)-furan)-3-oni
Toimitaan kuten esimerkin 12 vaiheessa D käyttämäl- 3 lä 1,03 g edellisessä vaiheessa saatua tuotetta, 20 cm 3 5 pyridiiniä, 2,1 g tosyylikloridia ja 25 cm väkevää suolahappoa. Saadaan 984 mg puhdasta tuotetta, joka kiteytetään etanolissa, sp. = 182°C.
IR Spektri (CHCl·,): dienoni 1658 cm"^(F) - 1 604 cm 1 10 S'0 ! 1081 cm-1 1041 cm-1 _ ί tiofeeni 1520 cm ^
Analyysi: C25H2CS°2 392,564 C% H% S% 15 Laskettu 76,49 7,19 8,16
Saatu 76,4 7,3 8,1
Esimerkki 18 (17 R) 11ft-/4-(etyylitio)fenyyli7spiro(estra-4,9-dien-17,2'-(5H)-furan)-3-oni 20 Vaihe A: (Z) (1 ,2-etaanidiyyli) 5oc, 17P~dihydroksi- ·. : 1 ΐβ-^4-(etyylitio) fenyyli7~1 Ttk-^-(tetrahydro-2H-2- pyranyylioksi)-l-propenyyli7estr-9-en-3-onin syklinen asetaali
Magnesian valmistus: 25 Toimitaan kuten esimerkissä 3 lähtemällä 1,125 g:sta magnesiumia ja 9,3 g:sta 1-bromi-4-etyylitiobentseeniä, ja saadaan magnesia-liuos, jonka pitoisuus on 0,87 M/l. Kondensaatio: : Toimitaan kuten esimerkin 8 vaiheessa B käyttämällä 30 3 g esimerkin 8 vaiheesta A saatua tuotetta, 110 mg kupari- 3 kloridia ja 30 cm edellä valmistettua magnesiaa. Metylee-nikloridi-uuton, pesun, kuivauksen ja liuottimien poistamisen jälkeen alipaineessa, saadaan 10 g karkeaa tuotetta, • joka puhdistetaan silikageelikromatografiällä (eluentti 35 sykloheksaani-etyyliasetaatti 5/5) ja saadaan 3,519 g haluttua tuotetta.
58 87078 IR Spektri (CHC1.J: _ι — i OH 3600 cm + assosioitunut 3452 cm aromaattinen 1592 cm ^(f) 1575 cm ^(f) 1492 cm ^(F)
Vaihe B: (Z) 11/5-/3-(etyylitio) fenyyli7~1 ΐβ- 5 hydroksi-17<<- (3-hydroksi-1-propenyyli)estra-4,9-dien-3-oni
Liuosta, jossa on 3,474 g edellisestä vaiheesta 3 3 saatua tuotetta 60 cm :ssä metanolia, 2 cm metyleeniklo- 3 ridia sekä 5 cm 2 N suolahappoa sekoitetaan 30 min ajan.
3
Liuos konsentroidaan pieneen tilavuuteen, lisätään 10 cm 10 1 N NaOH:n vesiliuosta ja uutetaan metyleenikloridilla.
Pestään vedellä, kuivataan, poistetaan liuottimet alipaineessa ja saadaan 2,574 g karkeaa tuotetta, joka puhdistetaan silikageelikromatografiällä (eluentti sykloheksaani-etyyliasetaatti, 3-7) ja saatu jäännös kiteytetään etano-15 lissa. Saadaan 1,052 g puhdasta, haluttua tuotetta, sp.
- 100°C.
IR Spektri (CHC10): J -1 OH 3615 cm + assosioitunut C=0 1654 cm"1 20 ' ·. : -C=C- 1601 cm"1 1 556 cm"1 1492 cm"1
Vaihe C: (17 R) 11β-/4-(etyylitio)fenyyli^spiro- (estra-4,9-dien-17,21 -(5H)-furan)-3-oni
Toimitaan kuten esimerkin 12 vaiheessa D käyttämäl- 3 25 lä 600 mg edellisen vaiheen tuotetta, 15 cm pyridiiniä, 1,5 g tosyylikloridia.
Saadaan 872 mg karkeaa tuotetta, joka puhdistetaan silikageelikromatografiällä (eluentti sykloheksaani-etyyli-:’/ asetaatti 5/5) ja kiteytetään etanolissa, sp. = 100°C.
30 IR Spektri (CHC1,)s J -1 -1 konjugoitunut ketoni 1654 cm - 1601 cm aromaattinen 1558 cm 1 1492 cm 1 S' I 1081 cm 1 35 ' 59 87078
Analyysi : C3gH34°2S 446,657 C% H% S%
Laskettu 77,98 7,67 7,19
Saatu 77,9 7,7 7,1 5 Esimerkki 19 (17 R) 11fi-/.4-(4,5-dihydro-4,4-dimetyyli-2-oksatsolyyli)-fenyyli7spiro(estra-4,9-dien-17,21-(5H)-furan)-3-oni
Vaihe A: (Z) (1 ,2-etaanidiyyli) 11/¾ — /4 — (4,5—di— hydro-4,4-dimetyyli-2-oksatsolyyli) f enyyli/-5oc, 1 70-di-10 hydroksi-1 Toc- (3-tetrahydro-2H-2-pyranyylioksi) -1-propenyy-li)estr-9-en-3-onin syklinen asetaali.
Magnesian valmistus:
Toimitaan kuten esimerkissä 3 lähtemällä 3,5 g:sta magnesiumia ja 25 g:sta 2-(4-bromifenyyli)-4,5-dihydro-15 4,4-dimetyylioksatsolia ja saadaan liuos, jonka pitoisuus on 0,74 M/l.
Kondensaatio: 3
Toimitaan kuten esimerkissä 3 käyttämällä 80 cm edellä valmistettua magnesia-liuosta, 800 mg kupariklo-20 ridia ja 10 g esimerkin 8 vaiheen A mukaisesti valmistettua tuotetta. Silikageelikromatografiän jälkeen (eluentti sykloheksaani-etyyliasetaatti 3/7), saadaan 14,3 g haluttua tuotetta, joka käytetään sellaisenaan seuraavassa vai- : heessa.
25 IR Spektri (CHC1.J: 17-OH 3605 cm + assosioitunut 3420 cm 5-OH 3505 cm 1 ^C=N 1646 cm 1 aromaattinen 1609 cm 1 1563 cm-1 1509 cm-1 30 Vaihe B: (Z) 11/5-/4-(4,5-dihydro-4,4-dimetyyli-2- - oksatsolyyli) fenyyli7-1 7^-hydroksi-1 70^-(3-hydroksi-1-propenyyli)estra-4,9-dien-3-oni 13,a g ede.lisen vaiheen tuotetta liuotetaan 3 3 — 130 cm :iin dioksaania ja 130 cm :iin 2 N suolahappoa ; 35 inerteissä olosuhteissa, sekoitetaan 1 tunti, kaadetaan 60 87078 liuos natriumbikarbonaatin vesiliuokseen, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan ja poistetaan liuotin alipaineessa. Saadaan 10,3 g karkeaa tuotetta, joka uudelleenkiteytetään eetterissä, sp. = 269°C.
5 IR Spektri (CHClj): C=0 + C=N 1648 cm”1 c=C dienoni ) -j ______-1 aromaattinen ) -1 -1 aromaattiset vyöhykkeet 1563cm - 1510cm 10 Vaihe C: (17 R) 1 1 (3-/4-(4,5-dihydro-4,4-dimetyyli- 2-oksatsolyyli) fenyyliy’spiro (estra-4,9-dien-1 7,2 ' — (5H) — furan)-3-oni 0,49 g edellisessä vaiheessa saatua tuotetta liuo- 3 tetaan 10 cm :iin pyridiiniä, lisätään 1 g tosyyliklori-15 dia, sekoitetaan 2\ tuntia, laimennetaan jäisellä vedellä, erotetaan saostuma ja liuotetaan se metyleenikloridiin, erotetaan orgaaninen faasi, kuivataan se ja poistetaan liuottimet alipaineessa. Jäännös puhdistetaan silikageeli-kromatografiällä (eluentti: metyleenikloridi-etyyliase-20 taatti 1-1) ja saadaan 0,41 g haluttua tuotetta, sp. = . ; 250°C.
IR Spektri (CHC1.J : - J -1 C=0 + C=N 1648 cm C=C dienoni ) -111 1603 cm 1503 cm- 1509 cm"
25 aromaattinen J
C-O-C 1080 cm-1 V Analyysi: C32H37N^3 483,65 C* H% N%
Laskettu 79,47 7,71 2,89 : 30 Saatu 79,5 7,8 2,8 8 7 C 7 8 61
Esimerkki 20 (17 R) 1 ip-^~4-Z2-dimetyyliamino) etoksj7fenyyli7spiro-(estra-4,9-dien-17,21-(5H)-furan)-3-oni
Vaihe A: (Z) (1 , 2-etaanidiyyli) 5<x, 1 7/a-dihydroksi- 5 1 ΐβ-£4-/"2- (dimetyyliamino) etoksi7f enyyli7-1 7oc-/3- (tetra- hydro-2H-2-pyranyylioksi)-l-propenyyli7estr-9-en-3-onin syklinen asetaali
Toimitaan kuten esimerkin 8 vaiheessa B käyttämällä 3 75,5 cm magnesia-liuosta, joka on valmistettu 4(N,N-di-10 metyyliaminoetoksi)bromibentseenistä, jonka pitoisuus on 0,7 M/l, 0,25 g kuparikloridia, sekä 5 g esimerkin 8 vaiheen A mukaisesti valmistettua yhdistettä. Silikageeli-kromatografiän jälkeen (eluentti: etyyliasetaatti-trietyy-liamini 93-2) saadaan 2,620 g haluttua tuotetta.
15 IR Spektri (CHC1-J ;
/C
-N 2 7 80 cm ^
^ C
aromaattinen 1609 cm ^ 1581 cm 1 1508 cm 1 20 Vaihe B: (Z) 11/3-/.4-,/2-(dimetyyliamino) etoksi/- fenyyli/-1 7f3-hydroksi-17tXr (3-hydroksi-1 -propenyyli)estra- 4,9-dien-3-oni
Liuos, jossa on 2,62 g edellä saatua tuotetta 13 cm^:ssä etanolia, jäähdytetään 0°C:seen, siihen lisätään " : 3 3 25 7,9 cm 2N suolahappoa, sekoitetaan 30 min, lisätään 6 cm 3 ammoniumhydroksidia, lisätään 25 cm vettä ja sekoitetaan vielä 30 min ajan. Muodostunut saostuma erotetaan, liuotetaan metyleenikloridiin, kuivataan ja konsentroidaan kui-• ·.; viin alipaineessa. Saadaan 1 ,948 g karkeaa tuotetta, joka 30 puhdistetaan silikageelikromatografiällä (eluentti: etyyliasetaatti-trietyyliamini 8-2), jonka jälkeen jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolissa, sp. = 136°C.
IR Spektri (CHC13): OH 3613 cm"1 35 dienoni 1656 cm ^- 1608 cm ^ -1 -1 -1 aromaattinen 1582 cm kynnys, 1508 cm (F), 832 cm 62 87078
Vaihe C: (17 R) 11|!>-/4-/3-(dimetyyliamino) etoksi7~ fenyyli7spiro(estra-4,9-dien-17,2'-(5H)-furan)-3-oni
Toimitaan kuten esimerkin 12 vaiheessa D käyttämällä 2,268 g edellisessä vaiheessa B valmistettua tuotetta,
5 45 cn7 pyridiiniä, 4,5 g tosyylikloridia ja 45 cn7 6 N
suolahappoa. Kromatografoinnin (eluentti: etyyliasetaatti-trietyyliamiini 95-5) sekä isopropanolissa kiteytyksen jälkeen saadaan 0,815 g haluttua tuotetta, sp. = 136°C. βC7D = +156,5° I 3° (c = 0,6 % CHC13) 10 IR Spektri: C=0 1656 cm ^ C=C 1580 cm ^ aromaattinen 1608 cm ^ 1508 cm ^
Esimerkki 21 1 5 (17 R) 11 -/4-/~2- (metyylitio) etoksijf enyy li_7spiro (estra- 4,9-dien-17,21 - (5H)-furan)-3-oni
Vaihe A: (1 , 2-etaanidiyyli) 5oc, 1 7|5-dihydroksi-11β- /.’4-/2- (metyylitio) etoksi_7fenyyli?-1 7oC-/_3- (tetrahydro-2H-2-pyranyylioksi)-l-propenyyli7estr-9-en-3-onin syklinen 20 asetaali . . Magnesian valmistus:
Toimitaan kuten esimerkissä 3 käyttämällä 0,8 g ;·*. magnesiaa ja 6,1 g 4-bromi-2-/~(metyylitio) etoksijbentsee- *- niä. Saadaan liuos, jonka pitoisuus on 0,59 M/l.
-- - 2 5 Kondensaatio:
Toimitaan kuten esimerkissä 8 vaiheessa B käyttä-V.' mällä 0,472 g esimerkin 8 vaiheen A mukaisesti valmistet- 3 tua yhdistettä, 22 mg kuparikloridia ja 8,3 cm edellä val-mistettua magnesia-liuosta. Saadaan 0,46 g haluttua tuo- l · 30 tetta.
IR Spektri (CHCl-,) : : : : J -1 ·" 17-OH 3600cm + assosioitunut : 5-OH 3505 cm-1 ·:· aromaattinen 1608 cm 1 1580 cm 1 1507 cm-1 63 8 7 C 7 8
Vaiheen A alussa käytettävä 4-bromi-2-//(metyylitio)-etoksi/bentseeni valmistettiin seuraavasti: 73,9 g parabromifenolia liuotettiin inerteissä olosuhteissa 430 emaliin 1N NaOH:in vesiliuosta, lisät-5 tiin 5 min aikana 47,3 g 2-kloorietyylimetyylisulfidia ja kuumennettiin refluksoimalla 18 tuntia. Liuos jäähdytettiin, muodostunut natriumkloridi erotettiin, pestiin etanoliin, kuivattiin ja liuottimet poistettiin alipaineessa. Jäännös otettiin veteen, uutettiin eetterillä, 10 orgaaninen faasi pestiin 1 N NaOH:in vesiliuoksella, jonka jälkeen vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin silikageelipylväässä (eluentti: heksaani-etyyliasetaatti 95-5) ja saatiin 87 g haluttua tuotetta, joka käytettiin sellaisenaan magnesian valmis-15 tukseen.
Vaihe B: 1 7/i-hydroksi-1 7fi>- (3-hydroksi-1 -propenyy li) -11/3-/4-/2- (metyylitio) etoksi7fenyyli/estra-4,9-dien-3-oni Toimitaan kuten esimerkin 18 vaiheessa B käyttämällä 2,75 g edellisessä vaiheessa A valmistettua yhdistettä, 3 3 3
20 60 cm metanolia, 10 cm metyleenikloridia ja 6 cm 2N
- - suolahappoa. Silikageelikromatografiän jälkeen (eluentti: metyleenikloridi-asetoni 85-15) saadaan 3 g karkeaa tuotetta, joka käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
IR Spektri (CHCU) : 25 C=0 1710 cm"1 -1 -1 -1 aromaattinen 1607 cm 1507 cm 1572 cm
Vaihe C: (1 7 R) 11/5-/.4-/2-(metyylitio)etoksiJ7- fenyyli/spiro(estra-4,9-dien-17,21 -(5H)-furan)-3-oni
Toimitaan kuten esimerkin 12 vaiheessa D käyttä- 3 30 mällä 1,4 g edellä valmistettua tuotetta, 28 cm pyridii- 3 niä, 2,26 g tosyylikloridia ja 28 cm 6N suolahappoa. Saad-an 1,82 g haluttua, kiteistä tuotetta.
: -r ^7d = +184,5° * 2° (c = 1 % CHC13) 64 87078 IR Spektri (CHCl^); C=0 1656 cm-1 C=C 1608 cm 1 86 6 cm 1 (def) aromaattinen 1508 cm ^ 5 C-O-C 1082 cm 1042 cm 1
Analyysi: C3qH3603S 476,68 (liuotus 5 % EtOH) C% H% S%
Laskettu 74,42 7,89 6,39 10 Saatu 74,5 7,9 6,4
Esimerkki 22 (17 R) 11β-(3-metoksifenyyli)spiro(estra-4,9-dien-17,2'-(5H)-furan)-3-oni
Vaihe A: 5oc, 1 7/3-dihydroksi-11^>-(3-metoksifenyyli)- 15 17-£3-(tetrahydro-2H-2-pyranyylioksi)-l-propenyyli7estr- 9-en-3-onin (Z) dimetyyliketaali
Toimitaan kuten esimerkissä 5 C lähtemällä 3 g:sta esimerkin 5 B mukaisesti valmistettua yhdistettä, 190 mg:sta 3 kuparikloridia ja 19 cm :stä magnesia-liuosta, joka on val- 20 mistettu 3-bromianisolista, pitoisuus 1 M/l. Silikageeli- kromatografiän jälkeen (eluentti sykloheksaani-etyyliase- taatti 7-3) saadaan 1,522 g haluttua tuotetta.
--- Vaihe B: (Z) 17/i-hydroksi-1 7oc- (3-hydroksi-1 - propenyyli)-11p-(3-metoksifenyyli)estra-4,9-dien-3-oni 25 Toimitaan kuten esimerkissä 5 D, käyttämällä 1,5 g edellä saatua yhdistettä ja 1,5 g kaliumvetysulfaattia.
Silikageelikromatografiän jälkeen (eluentti n-heksaani- etyyliasetaatti 7-3), saadaan 0,8 g haluttua tuotetta, sp. = 167-168°C.
3 0 IR Spektri (CHC1-.) : J -1 OH 3613 cm + assosioitunut dienoni 1656 cm * 1603 cm * aromaattinen 1598 cm * 1583 cm * 1487 cm * 65 87078
Vaihe C: (17 R) 11β-(3-mctoksifenyyli)spiro- (estra-4,9-dien-17,2'-(5H)-furan)-3-oni
Toimitaan kuten esimerkin 5 vaiheessa E käyttämällä 0,77 g edellisessä vaiheessa B valmistettua yhdistettä, 3 3 5 20 cm pyridiiniä, 2,7 g tosyylikloridia ja 25 cm väkevää suolahappoa- Silikageelikromatografiän jälkeen (eluentti sykloheksaani-etyyliasetaatti 5-5) saadaan 0,624 g haluttua tuotetta, joka kiteytetään etanolissa, sp. = 170°C.
IR Spektri (CHClj): 10 C=0 1656 cm ^ C=C ) ... ) 1604 cm 1598 cm ^ 1583 cm ^ aromaattinen ) c-o-c <°J 1080 cm 1040 cm 1 15 Analyysi: C28H32°3 416,565 C% H%
Laskettu 80,73 7,74
Saatu 80,4 7,9
Esimerkki 23 20 (17 R) 11 -(4-metoksifenyyli)spiro(estra-4-9-dien-17,2'- (5H)-furan)-3-oni
Vaihe A: 50e, 1 7P-dihydroksi-110-(4-metoksifenyyli)- .·. : 17rt-£3- (tetrahydro-2H-2-pyranyylioksi)-l-propenyyli7estr- 9-en-3-onin (Z) dimetyyliketaali 25 Toimitaan kuten esimerkin 5 vaiheessa C käyttämällä 3 g esimerkin 5 vaiheessa B valmistettua yhdistettä, 190 mg 3 kuparikloridia ja 19 cm magnesia-liuosta, joka on valmistettu 4-bromianisolista, pitoisuus 1 M/l. Silikageelikroma-tografian jälkeen (eluentti petroolieetteri (kp. = 40° -• 30 70°C) - etyyliasetaatti 7-3 1 %:ssa trietyyliaminissa), saadaan 1,078 g haluttua tuotetta ja 0,624 g vastaavaa 5f*-hydroksi-1 1d-(4-metoksifenyyli)-isomeeriä.
Vaihe B: (Z) 1 7/3-hydroksi-1 Tck- (3-hydroksi-1 -propenyy- li)-11p-(4-metoksifenyyli)estra-4,9-dien-3-oni 35 Toimitaan kuten esimerkin 5 vaiheessa D käyttämällä 66 87078 1 g edellisessä vaiheessa A valmistettua yhdistettä ja 1 g kaliumvetysulfaattia. Saadaan 736 mg karkeaa tuotetta, joka käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
Vaihe C: (17 R) 1 1 [3- (4-metoksifenyyli) spiro (estra- 5 4,9-dien-17,2'-(5H)-furan)-3-oni
Toimitaan kuten esimerkin 5 vaiheessa E käyttämällä 3 736 mg edellä saatua yhdistettä, 20 cm pyridiiniä, 2,1 g 3 tosyylikloridia ja 25 cm väkevää suolahappoa. Silikagee-likromatografiän jälkeen (eluentti sykloheksaani-etyyli-10 asetaatti 7-3) saadaan 383 mg haluttua tuotetta, joka kiteytetään etanolissa, sp. = 185°C.
IR Spektri (CHCl-,): J -1 -1 -1 dienoni 1656 cm - 1607 cm 864 cm aromaattinen 1 582 cm 3 1509 cm 3 15 975 cm 3 - 1080 cm 3
Esimerkki 24 (17 R) 4 ' , 5 1 -dihydro-1 lj&- (2,3-dihydro-1 -metyyli- (1 H) -indol-5-yyli)spiro(estra-4,9-dien-17,2'-(3H)-furan)-3-oni 20 Vaihe A: (1 ,2-etaanidiyyli) 11/3-(2,3-dihydro-1 - ·. : metyyli-(1 H)-indol-5-yyli)-5oi, 1 7(3-dihydroksi-1 TOC-/3- ··- (tetrahydro-2H-2-pyranyylioksi) propyyli7estr-9-en-3-onin syklinen asetaali
Toimitaan kuten esimerkin 12 vaiheessa B käyttämäl- 25 lä 2,45 g esimerkin 12 vaiheen A mukaisesti valmistettua yhdistettä, 110 mg kuparikloridia ja 35 cm3 magnesia-liuos- ta, joka on valmistettu esimerkin 3 mukaisesti 5-bromi-2- metyyli-indolista, pitoisuus 0,6 M/l. Saadaan 1,218 g haluttua tuotetta.
30 IR Spektri (CHC1J : 5-OH 3500 cm"1 .OH _i _1 ’ doublet 3615 cm 3593 cm I CH„- -1 -1 35 aromaattinen 1612 cm - 1496 cm 67 87078
Vaihe B: 1 1£>- (2,3-dihydro-1 -metyyli-(1 H)-indol- 5-yyli) -1 7/3-hydroksi-1 loo- (3-hydroksipropyyli) estra-4,9-dien-3-oni
Toimitaan kuten esimerkin 12 vaiheessa C käyttämäl- 5 la 3,025 g edellisen vaiheen mukaisesti valmistettua yh- 3 3 distettä, 30 cm etanolia ja 5 cm 2N suolahappoa. Saadaan 1,658 g haluttua tuotetta.
IR Spektri (CHCl^) : OH vapaa 3619 cm ^ + assosioitunut 10 konjugoitunut ketoni 1655 cm ^ aromaattinen 1611 cm 14 97 cm ^
Vaihe C: (17 R) 41,5'-dihydro-11β-(2,3-dihydro-1- metyyli-(1H)-indol-5-yyli)spiro(estra-4,9-dien-17,2'-(3H)-furan)-3-oni 15 Toimitaan kuten esimerkin 12 vaiheessa D käyttämäl- 3 lä 1,658 g vaiheessa B valmistettua yhdistettä, 20 cm 3 pyridiiniä, 2,1 g tosyylikloridia ja 20 cm väkevää suolahappoa. Silikageelikromatografiän jälkeen (eluentti syklo-heksaani-etyyliasetaatti 7-3), saadaan 0,729 g haluttua 20 puhdasta tuotetta.
IR Spektri (CHCl-J : konjugoitu ketoni 1633 cm ^ aromaattinen ) ^ -1 -1 j 1 6 0 2 cm 1 4 9 7 cm + C=C ) 25 <°J mahdollinen : Analyysi: C3oH37N02 443,634 C% H%
Laskettu 81,22 8,41 30 Saatu 81,0 8,6
Esimerkki 25 (17 R) 4', 5 1-dihydro-11/3-/4-/(3-metyylibutyyli) tio7fenyyli/-spiro(estra-4,9-dien-17,2'- (3H)-furan)-3-oni
Vaihe Λ: (1 , 2-etaanidiyyli) 5oc, 1 7^-dihydroksi-11/3- 35 /4-/~(3-metyylibutyyli) tio/fenyyli.7-1 7oC-^3-(tetrahydro-2H-2-pyranyylioksi)propoksi7estr-9-en-3-onin syklinen asetaali 68 8 7 O 7
Toimitaan kuten esimerkin 12 vaiheessa B käyttämällä 3,5 g esimerkin 12 vaiheessa A valmistettua yhdis- 3 tettä, 1,24 g kuparikloridia ja 22 cm magnesia-liuosta, joka on valmistettu kuten esimerkissä 3 4-!/f(3-metyyli) -5 butyylitio7bromibentseenistä ja jonka pitoisuus on 1,05 m/1.
Silikageelikromatografiän jälkeen (eluentti metylee-nikloridi-asetoni 95-5 I %:ssa trietyyliamiinissa), saadaan 4,08 g haluttua tuotetta.
10 IR Spektri (CHC1-J : ^ -1 -1 OH 3620 cm - 3597 cm + assosioitunut aromaattinen 1 594 cm ^(f) 1552 cm·*" (f) 1492 cm ^(f)
Vaihe B: 1 7^-hydroksi-1 7oC- (3-hydroksipropyyli) - 11/V/4-/f( 3-metyylibutyyli) tio_7fenyyli7'estra-4,9-dien-3-oni 15 Toimitaan kuten esimerkin 16 vaiheessa B käyttämäl lä 4,05 g edellä valmistettua yhdistettä, 40 cm3 metanolia, 3 12 cm 2N suolahappoa. Saadaan 3,34 g karkeaa tuotetta, joka puhdistetaan silikageelikromatografiällä (eluentti metyleenikloridi-etyyliasetaatti 3-7) ja saadaan 2,3 g 20 haluttua, puhdasta tuotetta.
IR Spektri (CHC1-,): J -1 OH vapaa 3620 cm + assosioitunut dienoni 1654 cm ^ 1601 cm ^ aromaattinen 1554 cm 1492 cm-1 25 Vaihe C: (17 R) 4',5’-dihydro-1 1^-/4-^(3-metyyli butyyli) tip/f enyyliy'spiro (estra-4,9-dien-1 7,2 ’ - (3H) -furan)-3-oni
Toimitaan kuten esimerkissä 2 lähtemällä 2,3 g:sta - : edellä saatua tuotetta, 45 cm pyridiiniä, 4,3 g tosyyli- ; 30 kloridia.
Saadaan 2,14 g karkeaa tuotetta, joka puhdistetaan ·-" uudelleenkiteyttämällä etanolissa, sp. = 200°C.
IR Spektri (CHCl^): C=0 1653 cin 35 “C=C ) -1 -1 -1 ) 1602 cm 1555 cm 1492 cm aromaattinen ) C-O-C 1078 cm 1 - 1055 cm 1 69 87078
Esimerkki 26 (17 R) 4 1 , 5 '-dihydro-1 (1 -pyrrolidinyyli) fenyyli7~ spiro(estra-4,9-dien-17,21 - (3H)-furan)-3-oni
Vaihe A: (1 ,2-etaanidiyyli)-5oc, 1 7/3-dihydroksi- 5 1 1 -pyrrolidinyyli) fenyylij-1 loc-/3~Z~(tetrahydro-2H- 2-pyranyylioksi)-l-propynyyli7estr-9-en-3-onin syklinen asetaali
Toimitaan kuten esimerkin 3 vaiheessa B käyttämällä 3,5 g esimerkin 3 vaiheen A mukaisesti valmistettua 10 yhdistettä, 73 mg kuparikloridia ja 23 cm'* magnesia-liuos-ta, joka on valmistettu esimerkin 3 mukaisesti N-(4-bromi-fenyyli)pyrrolidiinistä, pitoisuus 1,3 M/l.
Silikageelikromatografiän jälkeen (eluentti metylee-nikloridi-asetoni 92-8 1 %:isessa trietyyliaminissa, jonka 15 jälkeen etyyliasetaatti-n-heksaani 5-5 2 %:ssa trietyyliaminissa) saadaan 3,52 g haluttua puhdasta tuotetta.
IR Spektri (CHC10): 0 -1 17-OH 3599 cm 5-OH 3508 cm-1 20 aromaattinen 1615 cm * 1 599 cm ^ 1517 cm
Vaihe B: (1 , 2-etaanidiyyli) 5oc, 1 7/5-dihydroksi-1 1/5- /"4- (1 -pyrrolidinyyli) fonyyH/-1 7c<'-/3- (tetrahydro-2H-2- pyranyylioksi)propyyli7estr-9-en-3-onin syklinen asetaali
Toimitaan kuten esimerkin 4 vaiheessa A käyttämällä 25 2,62 g edellä valmistettua yhdistettä, liuotetaan se 3 172 cm bentseenin ja etanolin seosta (1-1) sekä lisäksi 1,048 g Wilkinsonin reagenssia, hydraamalla 4 tunnin 45 min ajan. Saadaan 2,1 g haluttua tuotetta.
IR Spektri (CHCl^); 30 y0H -l -1 —.✓ doublet 3620 cm 3600 cm /"Ca2 5-OH 3505 cm-1 aromaattinen 1614 cm 1517 cm * 70 8 7 G 7 8
Vaihe C: 1 7/5’-hydroksi-1 loC- (3-hydroksipropyyli) - 11j&-/4- (1 -pyrrolidinyyli) fenyyli_7estra-4,9-dien-3-oni
Toimitaan kuten esimerkin 4 vaiheessa B käyttämäl- 3 lä 2,09 g edellä saatua yhdistettä, 32 cm metanolia ja 3 5 10,45 cm 2N suolahappoa.
Silikageelikromatografiän jälkeen (eluentti metyleenikloridi-metanoli 95-5 2 %:isessa trietyyliaminissa), saadaan 1,31 g haluttua tuotetta.
IR Spektri (CHCln): -i -1 10 dienoni 1654 cm - 1590 cm -1 -1 -1 aromaattinen 1614 cm 1559 cm 1518 cm OH 3620 cm-1+ assosioitunut
Vaihe D: (17 R) 4 ', 5 ' -dihydro-11 (3-£4- (1 -pyrroli dinyyli )fenyyli/spiro(estra-4,9-dien-17,21 - (3H)-furan)-3- 15 oni
Toimitaan kuten esimerkin 4 vaiheessa C käyttämällä 3 1,28 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä, 20 cm pyridiiniä ja 2,6 g tosyylikloridia.
Silikageelikromatografiän jälkeen (eluentti syklo-20 heksaani-etyyliasetaatti 75-25 2 %:isessa trietyyliaminissa) saadaan 0,73 g haluttua tuotetta.
' IR Spektri (CHCl-,) : -1 dienoni 1653 cm C=C 1 600 cm ^"(kynnys) 25 aromaattinen 1614 cm \f) 1559 cm ^ 1518 cm ^ (F)
Analyysi; C3iH39N02 457,66 C°d Hfo N%
Laskettu 81,86 9,27 2,69 (liuotus sykloheksaaniin) \ 30 Saatu 81,6 9,4 2,6
Esimerkki 27 (17 R) 1 1ft-/f4-(metyylitio) fenyyljjspiro (estra-1,3,5 (1 0) -trien-17,21 -(5H)-furan)-3-oli 1). Fenoliasetaatin muodotus: 35 Liuos, jossa on 0,5 g esimerkissä 3 E valmistettua 71 870 78 yhdistettä 10 cm :ssä metyleenikloridia jäähdytetään +3°C:seen, lisätään tipoittain 0,5 cm"3 etikkahapon anhyd- 3 ridiä, jonka jälkeen 0,25 cm asetyylibromidia ja sekoi- 3 tetaan 50 min ajan. Reaktioseos laimennetaan 20 cm :llä 3 5 jäistä vettä, lisätään 5 cm 1N NaOH:in vesiliuosta, sekoitetaan 30 min, uutetaan metyleenikloridilla, pestään orgaaninen faasi, kuivataan ja poistetaan liuottimet alipaineessa. Saadaan 0,584 g karkeaa tuotetta, joka puhdistetaan silikageelikromatografiällä (eluentti n-heksaani-10 etyyliasetaatti 7-3) ja saadaan 0,241 g haluttua asetaat-tia.
2). Saippuointi: 3
Otetaan edellä saatu yhdiste 3 cm :iin etanolia, lisätään 4 tippaa 1N NaOH:in vesiliuosta, sekoitetaan, 3 15 laimennetaan 10 cm :llä vettä, suodatetaan saostuma, pestään se, kuivataan alipaineessa ja puhdistetaan silikageelikromatograf iällä (eluentti n-heksaani-etyyliasetaat-ti 8-2). Saadaan 0,205 g haluttua tuotetta.
IR Spektri (CHCl-,): J -1 20 OH 3600cm -1 -1 -1 ; aromaattinen 1602 cm 1582 cm 1434 cm
Esimerkki 28 (17 R) 11/5-/.4-/2-(metyylitio) etoksjy^fenyyli/spiro (estra-1 , 3,5 (10)-trien-17,21-(5H)-furan)-3-oli ja sen asetaatti 2 5 sekä (17 R) 11fi>-/4-/2-metyylitio) etoksi7fenyyli7spiro-(estra-5(10),9(11)-dien-17,2'-(5H)-furan)-3-oni 1). Fenoliasetaatin muodostus:
Liuos, jossa on 1 g esimerkissä 21 saatua yhdistettä 20 emissä metyleenikloridia jäähdytetään noin +5°C:seen, 3 3 30 lisätään 1 cm etikkahapon anhydridiä ja 0,5 cm asetyylibromidia, jonka jälkeen lämpötilan annetaan palautua ympäristön lämpötilaan. Sekoitetaan 50 min ajan, kaadetaan liuos natriumbikarbonaatin jäiseen liuokseen, sekoitetaan 10 min, uutetaan metyleenikloridilla, erotetaan orgaaniset ; 35 faasit, pestään ne vedellä, kuivataan ja liuottimet pois- 72 87078 tetaan alipaineessa. Jäännös puhdistetaan silikageelikro-matografiällä (eluentti heksaani-etyyliasetaatti 80-20, jonka jälkeen 85-15) saadaan 0,509 g (17 R) 11(^-/4-/2-(metyylitio)etoksi7fenyyli/spiro(estra-1,3,5(10)-trien-5 17,2'-(5H)-furan)-olin asetaattia.
IR Spektri (CHCl-j) ; C=0 1746 cm-1
mukana <7I
keskimääräinen vyöhyke 1664 cm 10 RO-Uj toinen osa 90 mg (17 R). 11/3-/4-/2-(metyylitio) -etoksi/fenyyli/spiro(estra-5(10)-9(11)-dien-17,2'-(5H)-furan)-3-oni IR Spektri (CHCl-J; 15 OO 1711 cm-1 c=c ) ... 1607 cm ^ 1507 cm1 1507 cm ^ aromaattinen) 2). Saippuointi:
Otetaan edellä saatua fenoliasetaattia 0,5 g 3 3 20 7,5 cm :iin metanolia ja 1 cm :iin metyleenikloridia, 3 jonka jälkeen lisätään tipoittain 0,5 cm natriumhydrok-sidia ja sekoitetaan 20 min vallitsevassa lämpötilassa.
Seos laimennetaan vedellä, tehdään happamaksi 2N suolahapolla, uutetaan metyleenikloridilla, pestään vedellä, kui-25 vataan ja liuottimet poistetaan alipaineessa, jäännös puhdistetaan silikageelikromatografiällä (eluentti heksaani-etyyliasetaatti 8-2), jonka jälkeen metyleenikloridi, ja saadaan 354 mg haluttua (17R) 11[2>-/3-/2-(metyylitio) etoksi?-fenyyli_7spiro (estra-1 ,3,5(10) -trien-1 7,2'- (5H) -furan-3-; - 30 olia, joka uudelleenkiteytetään isopropanolissa, sp. = 198°C.
IR Spektri (CHCl^): OH fenolinen 3599 cm ^ aromaattinen 1610 cm ^ 1 582 cm ^ 151 1 cm ^ 1086 cm 1 - 1037 cm 1 /^7d : -84,5° I 1,5° (c - 0,8 % CHC13) 35 73 87078
Esimerkki 29 (17 R) 2p-metyyli-11p-/~4-(metyylitio) fenyyll7spiro (estradi, 9-dieeni-1 7,2(5H)-furan-3-oni ja vastaava 2oC-metyyli-isomeeri sekä (17 R) 2,2-dimetyyli-11)3-/¾- (metyylitio) -5 fenyyli7spiro(estra-4,9-dien-17,21- (5H)-furan)-3-oni 3
Liuosta, jossa on 2,45 cm n-butyylilitiumia heksaa-nissa (1,6 M) ja 5 cm tetrahydrofuraania, jäähdytetään -65°C/-70°C:seen inerteissä olosuhteissa, ja siihen lisä- 3 tään 20 min aikana 0,66 cm sykloheksyyli-isopropyyliammia 3 10 5 cm :ssä tetrahydrofuraania; sekoitetaan 15 min, lisätään 30 min aikana 1,4 g esimerkissä 3 saatua (17 R) 11p>-/4-(metyylitio)fenyy1i7spiro(estra-4,9-dien-17,2'-(5H)-furan)- 3 3-onia 15 cm :ssa tetrahydrofuraania, sekoitetaan 15 min, 3 lisätään 0,4 cm metyylijodidia. Annetaan seoksen palautua 15 ympäristön lämpötilaan, sekoitetaan 1 tunti, lisätään 3 20 cm ammoniumkloridin vesiliuosta, dekantoidaan, pestään orgaaninen faasi suolatulla vedellä, uutetaan uudelleen etyyliasetaatilla, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin. Saadaan 1,5 g karkeaa tuotetta, joka puhdistetaan silika-20 geelikromatografiällä eluoimalla petroolieetterin (kp.
40°/70°) ja etyyliasetaatin seoksella 9-1.
Saadaan 290 mg (17 R) 2|3-metyyli-11β-£4-(metyylitio) fenyyli7spiro(estra-4,9-dieeni-17,2'-(5H)-furan)- 3-onin isomeeriä, joka uudelleenkiteytetään isopropyyli-25 eetterissä, sp. = 176°C, 355 mg 2ck-metyyli-isomeeriä, joka uudelleenkiteytetään isopropyylieetterissä, sp.: 164°C sekä 65 mg (17 R) 2,2-dimetyyli-11(^-/4-(metyylitio) fenyyli7-spiro(estra-4,9-dien-17,2'- (5H)furan)-3-onia.
IR Spektri (CHC10): 6 -1 -1 -1 30 2pmetyyli-isomeeri C = O 1656 cm C = C 1605 cm ja 865 cm ( C = 0 1654 cm ^ C = C kompleksi max.
2°imetyyli-isomeeri ( 1595 cm ^ ( aromaattinen 1492 cm ^ kynnys 1607 cm ^ ( C = O 651 cm'1 C » C 1603 cm'1 35 2,2-dimetyyliyhdiste ( aromaattlnen , 492 cm'1 87078
Esimerkki 30 11 (metyylitio) fenyylij/spiro (estra-4,9-dien-17,2'- (5H)-furan)-3-onin (E) (17 R) oksiimi ja vastaava (Z) isomeeri 5 Liuosta, jossa on 1,36 g esimerkissä 3 saatua (17 R) 11p-/3-(metyylitio)fenyyli7spiro(estra-4,9-dien-17,21-(5H)-furan)-3-onia 14 cm^tssä etanolia, sekä 2,6 cm pyridiiniä ja 0,44 g hydroksyyliamiinin hydroklo-ridia kuumennetaan refluksoimalla 75 min ajan inertcissä 10 olosuhteissa. Seoksen lämpötilan annetaan palautua ympäristön lämpötilaan, se kaadetaan 100 cm3 vettä, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään orgaaninen faasi, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin alipaineessa. Saadaan 1,47 g karkeaa tuotetta, joka puhdistetaan silikageelikromatogra-15 fiällä eluoimalla petroolieetterin (kp. 40°-70°C) ja etyyliasetaatin seoksella 8-2.
Saadaan 805 mg isomeeriä (E), joka liuotetaan kuumana metyleenikloridiin ja uudelleenkiteytetään isopropyyli-eetterissä, sp. = 250°C sekä 390 mg isomeeriä (Z), joka 20 uudelleenkiteytetään samalla tavalla, sp. = 266°C.
Isomeeri (E): IR Spektri (CHC1-J : ^ -1 OH (oksiimi) 3585 cm (+ assosioitunut) konjugoitunut systeemi ( 1613 cm ^ (max) 1 592 cm * (kynnys) 25 + aromaattinen j 1544 cm ^ ja 1491 cm ^ C-O-C 1081 cm-1 ja 1040 cm-1
Analyysi; C28H33N02S 447,64 C% H% N % S %
Laskettu 75,13 7,43 3,13 7,16 30 Saatu 75,0 7,5 3,1 7,1
Isomeeri (Z): IR Spektri (CHC1.J: J -1 OH (oksiimi) 3589cm (+ assosioituneet) konjugoitunut syst eemi ( 1612 cm-1 (max) 1 598 cm-1 35 + aromaattinen [ 1 555 cm 1(f) ja 1 492 cm-'1' (F) C-O-C 1081 cm-1 ja 1040 cm-1 75 87078
Analyysi:
Saatu C% 74,9 H% 7,3 N% 2,9 S% 7,0 Esimerkki 31 (17 R) 4 1 , 5 1-dihydro-9o^, 1 Qgfe-epoksi-13-metyyIi-5 butyyli)sulfonyyli7fenyyli7spiro(estr-4-en-17,21-(3H)-furan)-3-oni
Liuotetaan 0,8 g esimerkissä 25 saatua yhdistettä 20 cm3:iin metyleenikloridia, jäähdytetään 0°C:seen, lisätään pieninä fraktioina 1,64 g metaklooriperbentsoehap-10 poa ja sekoitetaan 1 tunnin ajan. Lisätään 0,2 N natrium-tiosulfaatti-liuosta, sekoitetaan 5 min, kaadetaan liuos natriumbikarbonaatin kylläiseen vesiliuokseen, uutetaan metyleenikloridilla, pestään vedellä, kuivataan ja poistetaan liuottimet alipaineessa. Saadaan 0,980 g haluttua 15 tuotetta, joka kiteytetään metyleenikloridin ja isopropyy-lieetterin seoksessa, sp. = 203°C.
IR Spektri (CHC1Q : C = O 1669 cm-1(F) - C=C j 1620 cm-1 1597 cm-1 1492 cm-1 20 aromaattinen ) S02 1317 cm-1- 1144 cm-1 ; Analyysi: C32H42°5S 538,75 ' ·' C% H% S%
Laskettu 71,34 7,85 5,95 25 Saatu 71,2 7,9 5,7
Esimerkki 32 (17 R) 4-/.3-oksospiro (estra-4,9-dieeni-1 7,2 1 - (5H)-furan) - 11p~yyll7-2-amino-2-metyylipropyylibentsoaatti 30 4,32 g esimerkin 19 mukaisesti valmistettua (17 R) 11/3->/4~ (4,5-dihydro-4,4-dimetyyli-2-oksatsolyyli) fenyyli7- spiro(estra-4,9-dien-17,21 -(5H)-furan-3-onia liuotetaan 3 3 40 cm :iin dioksaania ja 40 cm :iin 2N suolahappoa, jonka jälkeen liuosta kuumennetaan 3$ tuntia 60°C:ssa. Se jääh-35 dytetään, kaadetaan natriumbikarbonaatin jäiseen vesiliuokseen, uutetaan metyleenikloridilla, pestään vedellä, kuivataan ja liuottimet poistetaan alipaineessa.
76 87 078
Saadaan 4,6 g karkeaa tuotetta, joka puhdistetaan silikageelikromatografiällä (eluentti etyyliasetaatti, jonka jälkeen etyyliasetaatti-trietyyliamiini 9-1). Uudel-leenkiteytyksen jälkeen eetterissä, sekä etyyliasetaatissa, 5 saadaan 2,54 g haluttua tuotetta, sp. = 178°C.
IR Spektri (CHCl^): J -1 konjugoitunut esteri 1715 cm ketoni asemassa 3 1658 cm 1 C=C ) 10 aromaattinen ) 1608 cm * 1569 cm * (kynnys) 1504 cm NH2 (def.) )
Analyysi: C32H39S04 501,67 C% H% S%
Laskettu 76,61 7,83 2,79 15 Saatu 76,3 7,7 2,6
Esimerkki 33 (17 R) 4-/.3-oksospiro (estra-5,9-dien-1 7,2 ' - (5H)-furan) -1 Ift-yyli/etyylibentsoaatti ja (17 R) 4-/l3-oksospiro (estra-20 4,9-dien-17,2'-(5H)-furan)-11ft>-yyli7-N-2-hydroksi-1,1- dimetyylietyyli)bentsamidi : Liuosta, jossa on 2,06 g esimerkissä 32 valmistet- 3 3 tua yhdistettä 50 cm :ssä etanolia ja 8 cm natriumetylaa-tin etanolista liuosta (0,7M), sekoitetaan 2 tuntia vallit-25 sevassa lämpötilassa inerteissä olosuhteissa. Liuos kaadetaan suolahapon jäiseen vesiliuokseen ja uutetaan metylee-nikloridilla. Orgaaninen faasi pestään, kuivataan, liuottimet poistetaan alipaineessa, puhdistetaan jäännös silikageelikromatograf iällä (eluentti sykloheksaani-etyyliase-30 taatti 7-3, jonka jälkeen etyyliasetaatti-trietyyliamiini 9-1 ja 6-4). Saadaan toisaalta 1,375 g haluttua tuotetta etyylibentsoaatin muodossa (yhdiste A), joka uudelleenki-teytetään eetterissä, sekä etanolissa, sp. = 140°C, sekä 182°c ja toisaalta 0,385 g haluttua tuotetta N-2-hydroksi-35 (1,1-dimetyylietyyli)bentsamidi (yhdiste B), joka uudel- leenkiteytetään ensin eetterissä, sitten isopropanolissa, sp. = 147° - 157°C.
77 87078
Yhdisteen A IR Spektri (CHCl^): konjugoitunut esteri 1711 cm dienoni 1658 cm * C-C | 1608 cm 1 1570 cm-* 1503 cm-* 5 aromaattinen )
Yhdisteen B IR Spektri (CHCl^): sekundäärinen amidi NH 3430 cm amidi II 1526 cm * amidi + C = O dienoni 1655 cm * 10 C=C dienoni 1607 cm * aromaattinen 1566 cm * 1498 cm * OH - 3618 cm-*
Esimerkki 34 (17 R) 4-/spiro-(3-oksoestra-4,9-dien-1 7,21 -(5H)-furan)-1 5 11 ^yyli_7bentsoehappo
Liuosta, jossa on 0,3 g esimerkissä 33 valmistettua 3 yhdistettä A 3 cm :ssä etanolia typetetään 20 min ajan, 3 ja siihen lisätään 1 cm 1N NaOH:in vesiliuosta. Seosta kuumennetaan 1J tuntia 60°C:ssa, jäähdytetään, ja kaade-20 taan suolahapon laimeaan liuokseen. Uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan ja liuottimet poistetaan alipaineessa ja saadaan 0,250 g karkeaa tuotetta, joka puhdistetaan silikageelikromatografiällä (eluentti etyyliasetaatti), sp. = 170°C-25 Esimerkki 35 (17 R) 1 3P>-etyyli-11(5-/4-(metyylitio) fenyyli_7spiro-(gona-4,9-dien-17,2'-(5H)-furan-3-oni
Vaihe A: (1,2-etaanidiyyli) 5cc, 10P-epoksi-1 3J3- etyyligona-9(11)-en-3,17-dionin syklinen asetaali 30 Liuokseen, jossa on 21,36 g (1,2-etaanidiyyli)- 1 3/5-etyyligon-5 (1 0) , 9 (11)-en-1 7-onin syklistä asetaalia 3 213 cm :ssä metyleenikloridia, lisätään vallitsevassa 3 lämpötilassa 21,3 cm heksafluoriasetonin puolitoistahyd-raattia, jäähdytetään 0°/+5°C:seen ja lisätään 5 min aika-
O
35 na 42,7 cm hapetettua vettä ja sekoitetaan 2 tuntia 15 min 78 87078 inerteissä olosuhteissa. Liuokseen lisätään natriumtio-sulfaattia, uutetaan metyleenikloridilla, pestään, kuivataan ja liuokset poistetaan alipaineessa. Saadaan 26,41 g haluttua tuotetta.
5 IR Spektri (CHClj); C=0 1730 cm 1 CH2 asemassa 1406 cm ^ C=C 1640 cm-1
Vaihe B: (Z) 3,3-(1,2-etaanidiyyli)-5®c, 1 Ooc-epoksi- 1 0 1 3p-etyyli-1 7(?>-hydroksi-17<x-/3- (1 -tetrahydro-2H-2-pyran- nyylioksi)-1-propynyyli7gon-9(11)-en-3,17-dionin syklinen asetaali
Toimitaan kuten esimerkin 5 vaiheessa A käyttämällä 3 19,9 g edellä saatua yhdistettä 3a 14,6 cm reagenssia 15 HC = C-CH20THP antamalla sen reagoida 15 tuntia vallitsevassa lämpötilassa. Saadaan 33,533 g karkeaa tuotetta, joka puhdistetaan silikageelikromatografiällä (eluentti metyleenikloridi-etyyliasetaatti 9-1) ja saadaan 15,498 g haluttua tuotetta.
20 IR Spektri (CHCl^); OH- 3599 cm-1 -C=C- 1640 cm 1
Vaihe C: (Z) (1,2-etaanidiyyli) 5oo, 1 0°c-epoksi-1 3/3 — etyyli-1 7/3-hydroksi-1 7<X-/3- (tetrahydro-2H-2-pyranyyliok-25 si)-1-propenyylijgon-9(11)-en-3-onin syklinen asetaali
Seosta, jossa on 15,45 g vaiheessa C saatua yhdis- 3 3 tettä 320 cm :ssä etyyliasetaattia ja 3,2 cm pyridiiniä sekä 154 mg bariumsulfaattia 10 % palladiumia, hydrataan 4 tunnin ajan 1,2 bar paineessa. Katalysaattori suodate-30 taan, pestään etyyliasetaatilla ja konsentroidaan kuivaksi. Saadaan 14,705 g karkeaa tuotetta, joka puhdistetaan silikageelikromatografiällä (eluentti metyleenikloridi-etyyliasetaatti 9-1). Saadaan 9,819 g haluttua tuotetta.
IR Spektri (CHCIO: - -1 -1 35 OH 3600 cm (f) + assosioitunut 3420 cm -C=C 1640 cm1 (f) 79 8 7 C 7 a
Vaihe D: (Z) (1,2-etaanidiyyli) 5^, 1 7/i-dihydroksi- 1 3/3-etyyli-11/3-/4- (metyylitio) fenyyli7~170C-/3- (tetrahydro-2H-2-pyranyylioksi)-l-propenyyli7gon-9(11)-en-3-onin syklinen asetaali 5 Toimitaan kuten esimerkin 3 vaiheessa B käyttämällä 3,5 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä, 178 mg ku- 3 parikloridia ja 16,3 cm parabromitioanisolin magnesia-liuosta pitoisuudeltaan 1,1 M/l. Silikageelikromatografiän jälkeen (eluentti: sykloheksaani-etyyliasetaatti 7-3) saa-10 daan 3,46 haluttua tuotetta.
IR Spektri (CHCl^): ---1 -1 OH - 3600 cm (f) + assosioitunut 3500 cm (F) ( 1592 cm_1 aromaattinen ( 1556cm 1 15 ( 1492 cm"1
Vaihe E: (Z) 1 3/3-etyyli-1 7^-hydroksi-1 7°ί- (3-hydroksi- 1 -propenyyli) -11|3-/4- (metyylitio) fenyyli7gona-4,9-dien-3- oni
Seokseen, jossa on 3,4 g edellisessä vaiheessa saa- 3 3
20 tua yhdistettä 68 cm :ssä etanolia lisätään 17 cm 2N
suolahappoa ja seosta sekoitetaan 1i tuntia vallitsevassa - : 3 lämpötilassa. Liuos kaadetaan jäille, lisätään 5 cm väkevää ammoniakkia, pestään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin alipaineessa. Saadaan 2,961 g karkeaa tuotet-25 ta, joka puhdistetaan silikageelikromatografiällä (eluentti sykloheksaani-etyyliasetaatti 5-5). Uudelleenkiteytyk-sen jälkeen isopropyylieetterissä, saadaan 1,816 g haluttua yhdistettä, sp. = 186°C.
IR Spektri (CHCl-J : 30 OH 3616 cm-1 C=0 konjugoitunut 1652 cm 1 (F) “C=C~ I 1597 cm"1 1555 cm"1 1492 cm-1 (F) aromaattinen ) 80 87078
Vaihe F: (17 R) 1 3j3-etyyli-11J5-/4-(metyylitio) - fenyyli7spiro(gona-4,9-dien-17,2'-(5H)-furan)-3-oni
Toimitaan kuten esimerkin 3 vaiheessa E käyttämäl- 3 lä 1,5 g edellistä yhdistettä, 30 cm pyridiiniä, 3 g 3 5 tosyylikloridia ja 180 cm 2N suolahappoa. Saadaan 1,981 g karkeaa tuotetta, joka puhdistetaan silikageelikromatogra-fiällä (eluentti sykloheksaani-etyyliasetaatti 7-3, jonka jälkeen vielä suhteessa 8-2).
IR Spektri (CHC1-) ; 10 C=0 konjugoitunut 1653 cm "C=C“ ) 1598 cm-1 1556 cm"1 1491 cm"1 aromaattinen )
Esimerkki 36 (17 R) 11β-/,1-/2-(dimetyyliamino) etoksi7fenyyli7spiro-15 (estra-1,3,5-(10)-trien-17,21 - (5H)-furan)-3-oli ja sen asetaatti 1). Fenoliasetaatin muodostus:
Toimitaan kuten esimerkissä 28 käyttämällä 0,250 g 3 esimerkissä 20 saatua yhdistettä, 0,25 cm etikkahapon 3 20 anhydridiä ja 0,2 cm asetyylibromidia.
Kromatografisen puhdistuksen jälkeen saadaan 0,150 g haluttua asetaattia.
- 2). Saippuointi: * Toimitaan kuten esimerkissä 28 käyttämällä 70 mg O 7 • : 25 edellä saatua asetaattia 1,5 cm :ssä metanolia 0,1 cm :in kanssa NaOH lipeää ja saadaan 60 mg haluttua tuotetta.
IR Spektri (CHC1.J: -1 OH 3600 cm -1 -1 -1 : aromaattinen 1610 cm 1581 cm 1512 cm 30 1086 cm 1 Käyttämällä edellä esitettyjen kaltaisia menetelmiä, on valmistettu myös seuraavat yhdisteet: (17 R) 4 ' , 5 ' -dihydro-11/3-/4-/metyyli (dimetyyliamino-etyyli) aminq7fenyyli7spiro (estra-4,9-dien-1 7,2 ' - (3H) -. · 35 furan)-3-oni, ei 87078 (17 R) 4 ' , 5 ' -dihydro-11/¾/-4-/{metyyli (dime tyyli amino-etyyli)amino7fenyyli7spiro(estra-1,3,5(10)-trien-17,2'-(3H)-furan)-3-oli, (17 S) 4 1 ,5 1 -dihydro-11|*-£4-(dixnetyyliamino) -5 f enyyli_/-1 3 ot-me tyyli spiro (gona-4,9-dien-1 7,2'- (3H)-furan)-3-oni, (17 R) 4 ' , 5 '-dihydro-11/¾/~4 (dimetyyliamino) fenyyli/-1 3fl(-metyylispiro (gona-4,9-dien-1 7,2 ' - (3H) -furan) -3-oni.
Farmaseuttiset koostumukset: 10 Valmistettiin puristeita seuraavan kaavan mukai sesti :
Esimerkin 4 yhdiste 50 mg
Sideaine (talkki, tärkkelys, magnesiumstearaatti) Määrä lopullisessa puristeessa 120 mg 15 Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologinen tutkimus I) Tutkimus keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutuksesta hormonaalisiin reseptoreihin: Jäniksen kohdun progestogeeni-reseptori: 20 Nuoret, noin 1 kg painoiset jänikset saivat 25 g annoksen estradiolia ihonalaisesti. 5 päivää tämän käsittelyn jälkeen eläimet lopetettiin, kohdut poistettiin, punnittiin ja homogenisoitin 0°C:ssa teflon-lasi -Potteris-sa puskuroidussa TS-liuoksessa (Tris 10 mM, sakkaroosia 25 0,25 M, HC1 pH 7,4) (1 g kudosta varten 50 ml TS). Sen jälkeen homogenaatti ultrasentrifugoitiin (105 000 g x 90 mn) 0°C:ssa. Näin saatuja supernatanttinäytteitä inku-boitiin 0°C:ssa aika t, vakiokonsentraatioisen (T) leimatun yhdisteen R (17,21-dimetyyli-19-nor-4,9-pregnadieeni-30 3,20-dioni) kanssa, joko kylmän yhdisteen R, tai kylmän progesteronin tai kylmän testattavan yhdisteen ollessa -9 läsnä kasvavina pitoisuuksina (0-2 500.10 M). Sitou tuneen, leimatun yhdisteen R konsentraation (B) mitattiin - tämän jälkeen jokaisesta inkubaatista hiilidekstraani- 35 adsorptio -tekniilla.
87078 o n
Rotan thyrauksen glukokortikoidi-reseptori: Koirasrotilta Sprague-Dawley EOPS, paino 160-200 g, poistettiin lisämunuaiset. 4-8 päivää tämän jälkeen leikkauksen jälkeen eläimet lopetettiin, thymus poistettiin 5 ja homogenisoitiin 0°C:ssa puskurissa Tris 10 mM, sakkaroosia 0,25 M, ditiothreitol 2 mM, HC1 pH 7,4, polytetra-fluorietyleeni-lasi-Potterissa (1 g kudosta kohden 10 ml TS). Tämän jälkeen homogenaatti ultrasentrifugoitiin (105 000 x 90 mn) 0°C:ssa. Näin saatuja supernatantti-10 näytteitä inkuboitiin 0°C:ssa aika (T) vakiokonsentraatioi-sen (T) leimatun deksametasonin kanssa, joko kylmän deksa- metasonin tai kylmän tutkittavan yhdisteen ollessa läsnä -9 kasvavina pitoisuuksina (0-2 500.10 M). Sitoutuneen, leimatun deksametasonin konsentraatio (B) mitattiin tämän 15 jälkeen jokaisesta inkubaatista hiili-dekstraaniadsorptio -tekniikalla.
Sidoksen suhteellisen affiniteetin laskeminen:
Sidoksen suhteellisen affiniteetin laskeminen (ARL) on identtinen kaikille reseptoreille.
20 Piirretään seuraavat 2 käyrää: sitoutuneen, leimatun hormonin prosentuaalinen määrä B kylmän referenssihormo-
T
nin konsentraation logaritmin funktiona sekä B tutkitta-
T
r 25 van, kylmän yhdisteen konsentraation logaritmin funktiona.
Määritetään suora I^° = (B max + B min)/2
TT
B
— max = Sidotun, leimatun hormonin prosentuaalinen määrä . . yhtä inkubaatiokertaa kohden tällä leimatulla hormonilla 30 konsentraatiolla (T).
B min = Sidotun, leimatun hormonin prosentuaalinen määrä T
: ' yhtä inkubaatiokertaa kohden tällä leimatulla hormonilla ...· konsentraatiolla (T) suuren ylimäärän kylmää hormonia (2 500.10~^M) ollessa läsnä.
83 87078
Suoran I^q sekä käyrien leikkauspisteiden avulla voidaan määrittää ne konsentraatiot kylmälle referenssi-hormonille (CH) sekä tutkittavalle kylmälle yhdisteelle (CX), jotka inhiboivat 50 % leimatun hormonin sidoksista 5 reseptoriin.
Tutkittavan yhdisteen sidoksen suhteellinen affiniteetti (ARL) määritetään yhtälöllä: (CH) ARL = 100 - 10 (CX)
Saatiin seuraavia tuloksia: | Inkubaatioaika | | | I Yhdis-''''\^0°:ssa | Progesto-j Glukokor- | 15 j teet esi- ( geeni | tikoidi | | merkeistä_| 2 H 24 H| 4 ti 24 H | I | : | : | | 1 | 62 : 307 | 118 : 48 | 20 l 2 J 28 : 222 | 142 : 96 |
l I : I : I
| 3 | 35 : 242 | 56 : 41 | | 4 l 78 : 388 | 69 : 39 |
25 |_I : l I
Päätelmä:
Tutkittavilla yhdisteillä, etenkin esimerkin 4 yhdisteellä, on huomattava affiniteetti glukokortikoidi-siin ja progestogeenisiin reseptoreihin.
30 Saatujen tulosten perusteella voidaan päätellä, ; : että yhdisteillä voi olla glukokortikoidisia ja progesto- geenisia agonistisia tai antagonistisia vaikutuksia.
II) Antiglukokortikoidinen vaikutus Hiirten tymosyytteihin käytetty menetelmä on pc-35 räisin Dausse et Coll esittämästä menetelmästä julkaisussa 84 87078
Molecular Pharmacology 13, 948-955 (1977) ("the relationship between glucocorticoid structure and effects upon Thymoxytes").
Rotista, joilta oli poistettu lisämunuainen, otet- 5 tuja tymosyyttejä inkuboitiin 37°C:ssa 3 tunnin ajan, — 8 ravintoliuoksessa, joka sisälsi 5.10 M deksametasonia joko ilman tai tutkittavan yhdisteen kanssa eri pitoisuuksina. Lisättiin leimattua uridiinia, ja inkubointia jatkettiin tunnin ajan. Inkubaatit jäähdytettiin, ne käsitel-10 tiin 5-% trikloorietikkahapon liuoksella, suodatettiin Whatman GF/A suodatinpaperilla, pestiin kolme kertaa 5-% trikloorietikkahapon liuoksella. Määritettiin suodatinpaperiin jäänyt radioaktiivisuus.
Glukokortikoidit ja etenkin deksametasoni saivat 15 aikaan vähenemistä leimatun uridiinin kiinnittymisessä. Esimerkkien 1-4 yhdisteet vastustivat tätä vaikutusta.
I Yhdiste I 5.10 ® Deksametasol Deksametasonin vai- |
I esimerkistä I ni + tutkittavan I kutuksen inhibiitio I
20 » ' yhdisteen konsent-t %:na l I | raatio; r |
| 1 | 10“8M | 11 I
| | 1(T7M | 51 |
I I icr6n I 125 I
25 | 2 | 1CT8M | 0 | I I 10”7M | 18 | | | 10”6M | 82 |
III I
| 3 | 10‘8M | 0 | 30 | | 10“7H | 12 |
I I io"6m I 84 I
| 4 | 1(T8M I o I
I I 10”7n | 21 | 35 I | 1cr6M I 80 |
I_l_l_I
85 87078
Toisaalta on havaittu, että tutkittavat yhdisteet eivät yksin käytettynä osoittaneet minkäänlaista gluko-kortikoidista vaikutusta.
Päätelmä: 5 Tutkittavat yhdisteet osoittivat erittäin huomat tavaa antiglukokortikoidista vaikutusta, kaikkien ollessa vailla glukokortikoidista aktiivisuutta.
III) Abortoiva vaikutus naarasrottiin
Tiineyden päivä Jx pääteltiin siittiöiden läsnä-10 olosta vaginaalisella sivelykokeella. Tiineyden päivänä J9 annettiin yhdiste karboksimetyyliselluloosasuspensios-sa, joka sisälsi 0,5 % Tweeniä.
Eläimet lopetettiin 72 tunnin kuluttua tästä käsittelystä ja kohdut tutkittiin raskauden vaiheen määrit-15 tämiseksi.
Kaikilla eläimillä, joille annettiin esimerkkien 1-4 yhdistettä 3 mg/kg annoksina, todettiin täydellinen keskenmeno.
Seuraavassa taulukossa on esitetty tulokset ver-20 tailukokeesta, jossa on tutkittu esillä olevan hakemuksen esimerkin 1 mukaisen yhdisteen ja US-patentista 4 536 401 (FI-patenttihakemuksesta 78 709) tunnetun yhdisteen abortin aiheuttavaa vaikutusta rotalla. Tutkituilla yhdisteillä oli seuraavat rakenteet: 25 30
Yhdiste A (= US-patentista 4 536 401 tunnettu yhdiste) 35 86 87078 ' S?*3 10 Yhdiste B (= esillä olevan hakemuksen esimerkin 1 mukainen yhdiste)
Yhdiste Annos Abortti-% 15 Yhdiste A 1 mg 0 % 3 mg 25 % 10 mg 85 %
Yhdiste B 1 mg 0 % 3 mg 100 % 20
Tuloksista voidaan vetää se johtopäätös, ett keksinnön mukaislela yhdisteellä on huomattavasti parempi abortin aiheuttava aktiviteetti kuin US-patentista 4 536 401 tunnetulla yhdisteellä.
25 EP-hakemusjulkaisusta 156 284 tunnetut yhdisteet eroavat keksinnön mukaisista yhdisteistä 11-asemassa olevan substituentin suhteen. Tämä perustavaa laatua oleva ero yhdisteiden rakenteessa aiheuttaa perustavaa laatua olevan eron myös yhdisteiden ominaisuuksiin, sillä kek- 30 sinnön mukaisilla yhdisteillä on anti-progestomimeettisiä (tai anti-gestageenisia) ominaisuuksia, kun taas kyseisen EP-julkaisun mukaisilla yhdisteillä on progestomimeetti-siä tai gestageenisia ominaisuuksia.
Seuraavassa taulukossa on esitetty tulokset ver- 35 tailukokeesta, jossa on verrattu keksinnön mukaisen yhdisteen (esimerkin 3 mukaisen yhdisteen) sidoksen suh- 87 87078 teellistä affiniteettia (estrogeenireseptorille) EP-pa-tenttijulkaisun 97 572 esimerkin 13 mukaisen yhdisteen vastaavaan arvoon.
5 __
Sidoksen suhteellinen Inkubaatioaika affiniteetti (estrogeenireseptorille) 2 h__5 h
Keksinnön mukainen yhdiste 0 0 10 (esimerkki 3) EP-patenttijulkaisun 97 572 75 100 esimerkin 13 mukainen yhdis- te_________ 1R 1 1 15 -N -N.
/0H \ 25 Keksinnön mukainen EP-julkaisun 97 572 yhdiste mukainen yhdiste
Lisäksi verrattiin keksinnön mukaisen yhdisteen (esimerkin 3 mukaisen yhdisteen) ja EP-patentin 57 115 30 esimekrin 4 mukaisen yhdisteen abortiivista aktiviteettia rotalla siten, että tiineyden 1. päivä määritettiin siittiöiden läsnäolosta emättimestä erittyneestä nesteestä. Tiineyden 9. päivänä tutkittavaa yhdistettä annettiin suspensiona karboksimetyyliselluloosassa, joka sisälsi 35 0,5 % Tween®; iä. 72 tunnin kuluttua käsittelystä eläimet lopetettiin ja kohtu tutkittiin tiineyden tilan toteami- 88 8 7 0 7 8 seksi. Kun annos oli 1 mg/kg, saatiin keksinnön mukaiselle yhdisteelle (esimerkin 3 mukainen yhdiste) 100-pro-senttinen abortiivinen aktiivisuus ja EP-patentin 57 115 esimerkin 4 mukaiselle yhdisteelle 0-%:inen abortiivinen 5 aktiivisuus. Esillä olevan keksinnön mukainen yhdiste on täten in vivo-kokeessa rotalla huomattavasti abortiivi-sempi kuin vertailuyhdiste.

Claims (34)

  1. 89 87G78
  2. 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten steroidi johdannaisten valmistamiseksi, joiden yleiskaava on 5 R2 3~ ” 4' 1
  3. 10. T jossa R2 on fenyyli- tai bentsyyliryhmä, tai 5-6 15 rengasjäsentä sisältävä heterosyklinen rengas, jossa on heteroatomeina 1-2 typpiatomia ja/tai happiatomi ja typpiatomi, jotka kaikki voivat olla substituoidut yhdellä tai useammalla ryhmällä, joita ovat - C1.8-alkyyliryhmät;
  4. 20. C1.8-alkoksiryhmät; - vinyylioksi- tai allyylioksiryhmät; - halogeeniatomit; - hydroksi- tai trifluorimetyyliryhmä tai C2_6-asyyliryh-25 mät, joiden karboksiryhmä voi olla esteröity; - C1.8-alkyylitioryhmät, jotka voivat olla sulfoksidi- tai sulfonimuodossa; - substituoimaton amino- tai C1.8-alkyyliryhmällä mono-tai disubstituoitu aminoryhmä, jotka voivat olla hapete- 30 tut N-oksidiksi ja bis(kloorietyyli)aminoryhmä; - dimetyyliaminometyyli-, dimetyyliaminoetyyli-, metyyli-(dimetyyliaminoetyyli)amino-, dimetyyliaminoetoksi-, mor-folino- ja piperidinyyliryhmät; tai Rj on fenyyli, joka on substituoitu 5-6 rengasjä- 35 sentä sisältävällä heterosyklisellä ryhmällä, jossa on 90 87078 1-2 typpiatomia ja mahdollisesti happiatomi heterojäsenenä, tai Rx on fenyylirenkaan kanssa kondensoitunut, typpiatomin sisältävä 5 - 6-jäseninen heterosyklinen rengas,
  5. 5 R2 on beta-alempialkyyli; spiro-eetterin aaltoviiva tarkoittaa, että happiatomi voi esiintyä alfa- tai beta-ase-massa; katkoviiva asemassa 3', 4' tarkoittaa näiden hiiliatomien välistä mahdollista toista sidosta; ja renkaiden A ja B rakenne on jokin seuraavista: 10 a) A ja B tarkoittavat ryhmittymää ^ A f B jossa R' ja R", jotka voivat olla identisiä tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia tai C1_4-alkyyliradikaalia; 20 b) A ja B tarkoittavat ryhmittymää J a I B
  6. 25 D _ ReO jossa Re tarkoittaa vetyatomia, C1.6-alkyyliasyyliä tai fenyyliasyyliä, joiden karboksiryhmä voi olla esteröity; 30 c) A, B ja C tarkoittavat ryhmittymää R2 Rl I c A I B ° - X 35 91 87078 sekä niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on
  7. 5 R2 10 jossa Rj ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, R' ja R" tarkoittavat kumpikin vetyatomia tai alkyyliradikaalia, 15 tai toinen tarkoittaa vetyatomia ja toinen alkyyliradi-kaalia, saatetaan joko yhdiste, jonka kaava on R Ri \ °H „ 1 ' I!
  8. 20 A / Ca.'.:-- r.C-CH~OH (' 2 OH 25 tai yhdiste, jonka kaava on R2 Ί , OH R1 vv^l______^ \
  9. 30 C^CH20H III 35 joissa kaavoissa Rx ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä 92 87078 ja K tarkoittaa ketoniradikaalin suojaryhmittymää, reagoimaan renkaanmuodostajan kanssa, jotta saadaan vastaavasti, joko kaavan IV mukaisia yhdisteitä
  10. 5 R2 *1X _^-0—| Λ---- IV OH jotka saatetaan reagoimaan dehydratoivan aineen kanssa ketoniryhmän vapauttamiseksi kaavan IA mukaisten yhdis-15 teiden saamiseksi, joissa R' ja R" tarkoittavat vetyatomia, tai kaavan IA mukaisia yhdisteitä, joista haluttaessa hapetetaan ne yhdisteet, joissa Rx sisältää rikki- tai typpiatomin, yhdisteiden saamiseksi, joissa Rx sisältää 20 hapettuneen rikkiatomin sulfoksidina tai sulfonina tai hapettuneen typpiatomin typpioksidina, ja jotka haluttaessa muutetaan suolaksi, tai kaavan IA mukaiset yhdisteet saatetaan haluttaessa reagoimaan vahvan emäksen kanssa, minkä jälkeen vielä al-. .25 kyylihalogenidin kanssa kaavan IA mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R' ja/tai R" tarkoittavat 1-4 hiili-atomia sisältävää alkyyliradikaalia; b) sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on IB 30 35 i ReO 93 8 7 0 7 8 jossa Rj, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan yhdiste, jonka kaava on 10 jossa R3 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan aromatisoivan aineen kanssa, minkä jälkeen haluttaessa saippuoivan aineen kanssa, ja minkä jälkeen haluttaessa 15 vielä kaavan IB mukainen yhdiste, jossa Re tarkoittaa vetyatomia, saatetaan reagoimaan alkyloivan aineen kanssa; c) sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on
  11. 20 -W°~| f ΙΓ . 25 jossa Rx ja r2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan joko yhdiste, jonka kaava on 30 „ i2 _^0H i \ V LC----CH20H 35. li 94 87078 reagoimaan renkaanmuodostajan kanssa, tai kaavan I'A mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan ensin alkyloivan aineen ja sen jälkeen vielä saippuoivan aineen kanssa.
  12. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Rx on a) fenyyli, joka on substituoitu - di-C^g-alkyyliaminolla, joka voi olla hapetettu,
  13. 10. Cj.g-alkyylitiolla, joka on mahdollisesti hapetettu sul- foniksi, - C^g-alkoksilla, - halogeenilla, - C^g-asyylillä,
  14. 15. C^g-alkyylillä, - pyrrolidiinillä, - di-C1.8-alkyylioksatsolidiinilla, - di-Cj.g-alkyyliamino-C^g-alkyylioksilla, - C1.8-alkyylitio-C1.g-alkoksilla, 20. karboksyylillä, - C^g-alkoksikarbonyylillä, - di-Ci.g-alkyyliamino-Ci.g-alkyylillä tai (C^.g-alkyyli )-aminolla, - amino-C^g-alkyylioksikarbonyylillä, tai . . 25 - hydroksi-Cx.g-alkyylikarbamoyylillä, tai b) dihydroalkyyli-indoli, tai c) tienyyli.
  15. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteiden I valmistamiseksi, joiden kaava on 30 ^r2 3~ 4' 11 35 o 95 87078 jossa Rx ja R2 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1; spiro-eetterin happiatomi on asemassa 17-beta; katkoviiva asemasa 3', 4' tarkoittaa näiden hiiliatomien välistä mahdollista toista sidosta; sekä niiden suolojen 5 valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatetaan joko kaavan II mukainen yhdiste -OH Yt—K
  16. 10. C-CH2OH u OH 15 tai yhdiste, jonka kaava on 20 ^C^-=^C-CHnOH 2 111 25 joissa Rx ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja K tarkoittaa ketoniradikaalin suojaryhmittymää, reagoimaan renkaanmuodostajan kanssa, jotta saadaan vastaavasti, joko kaavan IV mukaisia yhdisteitä 30 prjj^O
  17. 35 I K ^ I ^ ( OH 96 87078 jotka saatetaan reagoimaan sopivan dehydratoivan aineen kanssa ketoniryhmän vapauttamiseksi kaavan I' mukaisten yhdisteiden saamiseksi, tai kaavan 1' mukaisia yhdisteitä, joista haluttaessa 5 on hapetettu ne yhdisteet, joissa Rx sisältää rikki- tai typpiatomin yhdisteiden saamiseksi, joissa Rx sisältää hapettuneen rikkiatomin sulfoksidina tai sulfonina tai hapettuneen typpiatomin typpioksidina, ja että kaavan 1' mukaiset yhdisteet haluttaessa muutetaan suolaksi.
  18. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Rj tarkoittaa mahdollisesti esteröidyllä tai suolaksi muutetulla karboksiradikaalilla substituoitua, patenttivaatimuksessa 1 määriteltyä radikaalia, tunnettu siitä, 15 että yhdiste, jonka kaava on u ? ^
  19. 20 I-k A B 25 jossa A, B, C ja R2 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja X tarkoittaa patenttivaatimuksessa 1 määriteltyä karbosyklistä tai heterosyklistä aryyli- tai aralkyyliradikaalia, hydrolysoidaan hapolla kaava IG mu-30 kaisen yhdisteen saamiseksi 0 NH0 C lV--- :· 35 2 *" A B 97 87078 joka haluttaessa saatetaan reagoimaan emäksisen yhdisteen kanssa kaavan IH mukaisen yhdisteen saamiseksi O
  20. 5 R2 aikO C ~ » IH A B 10 jossa alk tarkoittaa 1- 6 hiiliatomia sisältävää alkyyli-radikaalia, joka haluttaessa saippuoidaan yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on 15 O A. 5* .0__ H° rT j c ___ j 20 A B joka haluttaessa esteröidään tai muutetaan suolaksi.
  21. 5. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen mene telmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että renkaanmuodostajana, jonka annetaan vaikuttaa kaavan II, III tai V mukaisiin yhdisteisiin, käytetään to-30 syylikloridia pyridiinin läsnäollessa.
  22. 6. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II tai III mukaisena lähtöaineena käytetään yhdistettä, jossa 17-hydroksiradi-kaali on β-asemassa.
  23. 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään yh- 98 87078 distettä, jossa Rx tarkoittaa patenttivaatimuksessa 1 määriteltyä aryyli- tai aralkyyliradikaalia, jossa on ^r3 aminofunktio -N 5 R4 jossa R3 ja R4 kumpikin tarkoittavat primääristä, sekundääristä tai tertiääristä, 1-8 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia tai R3 ja R4 muodostavat niihin sitoutuneen typpiatomin kanssa heterosyklin, joka sisältää 10 mahdollisesti toisen heteroatomin, joka on happi, typpi, rikki tai pii, tai Rx tarkoittaa metyylitio- tai etyyli-tiofunktion sisältävää aryyliradikaalia.
  24. 8. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään yh- 15 distettä, jossa Rx on patenttivaatimuksessa 1 määritelty aryyli- tai aralkyyliradikaali, joka sisältää amiinifunk- tion -N *4 20 jossa R3 ja R4 tarkoittavat 1- 8 hiiliatomia sisältävää primääristä, sekundääristä tai tertiääristä alkyyliradikaalia tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, heterosyklin, joka voi mahdollisesti sisältää toisena heteroatomina happi-, typ-25 pi-, rikki- tai piiatomin, tai Rx on patenttivaatimuksessa 1 määritelty aryyliradikaali, joka sisältää metyylitio- tai etyylitiofunktion.
  25. 9. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 4 ja 6 - 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöai- 30 neena käytetään yhdistettä, jossa Rx on fenyyliradikaali, jonka substituentti on para-asemassa.
  26. 10. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 3 ja 6 - 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään yhdistettä, jossa Rx on jokin seuraavista 35 radikaaleista:
  27. 99 R 7 n 7 ο ** » w r w CH, ___ _ O-’'·™,: ’ -ΟΌ
  28. 10 N /^λ / x h3c X (1^ V // N_/ 15 -0-3 ja -<OsC2H5
  29. 11. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 3 ja 6 - 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään yhdistettä, jossa R: on
  30. 20. CH tai 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 2
  31. 12. Jonkin patenttivaatimuksen 1-11 mukainen me 3 netelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käyte 4 tään yhdistettä, jossa R2 on metyyliradikaali tai etyyli- 5 radikaali 3-asemassa. 6
  32. 13. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, 7 tunnettu siitä, että valmistetaan jokin seuraa- 8 vista yhdisteistä tai niiden suoloista: 9 (17 R) 4',5'-dihydro-ll-6-[4-(dimetyyliamino)fenyyli]- 10 spiro(estra-4,9-dieeni)-17,2'-(3H)-furan)-3-oni, 11 (17 R) ll-B-[4-(dimetyyliamino)fenyyli]spiro(estra-4,9- dieeni-17,2'-(5H)-furan)-3-oni, 100 8 7 078 (17 R) ll-β-[4-metyylitio)fenyyli]spiro(estra-4,9-dieeni-17,2'-(5H)-furan)-3-oni, (17 R) 4',5'-dihydro-11-β-[4-(metyylitio)fenyyli]spiro-(estra-4,9-dieeni-17,2'-(5H)-furan)-3-oni, 5 (17 R) ll-β-[4-(1-pyrrolidinyyli)fenyyli]spiro(estra-4,9- dieeni-17,2'-(5H)-furan)-3-oni, (17 R) 4',5'-dihydro-ll-β-[4-(1-pyrrolidinyyli)fenyyli]-spiro(estra-4,9-dieeni-17,2'-(3H)-furan)-3-oni, (17 R) 4',5'-dihydro-ll-β-[4-2,3-dihydro-1-metyyli )-(1H)-10 indol-5-yyli]spiro(estra-4,9-dieeni-17,2'-(3H)-furan )-3- oni, (17 R) ll-β-[4-etyylitio)fenyyli]spiro(estra-4,9-dieeni-17,2'-(5H)-furan)-3-oni.
  33. 14. Yhdisteet, joiden yleinen kaava on 15 R1 ^ η n iv
  34. 20. I i 0H jossa R:, R2 ja K tarkoittavat samaa kuin patenttivaati-25 muksessa 1. !°ι 87078
FI875202A 1986-03-26 1987-11-25 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara steroidderivat och mellanprodukter FI87078C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8604355 1986-03-26
FR8604355A FR2596395B1 (fr) 1986-03-26 1986-03-26 Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique en position 17, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
FR8700096 1987-03-26
PCT/FR1987/000096 WO1987005908A1 (fr) 1986-03-26 1987-03-26 Steroides comportant un cycle spirannique en position 17, leur procede de preparation et leur utilisation

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI875202A FI875202A (fi) 1987-11-25
FI875202A0 FI875202A0 (fi) 1987-11-25
FI87078B true FI87078B (fi) 1992-08-14
FI87078C FI87078C (fi) 1992-11-25

Family

ID=9333576

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI875202A FI87078C (fi) 1986-03-26 1987-11-25 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara steroidderivat och mellanprodukter

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4900725A (fi)
EP (1) EP0262188B1 (fi)
JP (2) JP2684180B2 (fi)
KR (1) KR880701244A (fi)
CN (1) CN1021445C (fi)
AU (1) AU604692B2 (fi)
CA (1) CA1299169C (fi)
DK (1) DK174211B1 (fi)
ES (1) ES2004268A6 (fi)
FI (1) FI87078C (fi)
FR (1) FR2596395B1 (fi)
GR (1) GR870471B (fi)
HU (1) HU198509B (fi)
IE (1) IE60143B1 (fi)
IL (1) IL82004A0 (fi)
MA (1) MA20918A1 (fi)
MX (1) MX5712A (fi)
NZ (1) NZ219776A (fi)
OA (1) OA08505A (fi)
PH (1) PH25612A (fi)
PT (1) PT84554B (fi)
SU (1) SU1715205A3 (fi)
TN (1) TNSN87042A1 (fi)
TR (1) TR23117A (fi)
WO (1) WO1987005908A1 (fi)
YU (1) YU53387A (fi)
ZA (1) ZA872130B (fi)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0306846A3 (de) * 1987-09-11 1990-05-02 Dr. Karl Thomae GmbH Neue synergistische Kombination bestehend aus einem Phosphodiesterase-Hemmer und einem Thromboxan-A2-Antagonisten und deren Verwendung bzw. Herstellung
FR2620707B1 (fr) * 1987-09-18 1989-12-08 Roussel Uclaf Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique a 3, 4 ou 6 chainons en position 17, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE3921059A1 (de) * 1989-06-23 1991-01-10 Schering Ag 11(beta)-aryl-4-estrene, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
FR2651233B1 (fr) * 1989-08-23 1991-12-13 Roussel Uclaf Nouveaux acides omega-phenylamino alcanouiques substitues sur le noyau aromatique par un radical derive de 19-norsterouides, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant.
FR2654337B1 (fr) * 1989-11-15 1994-08-05 Roussel Uclaf Nouvelles microspheres injectables biodegradables procede de preparation et suspensions injectables les renfermant.
DE4018168A1 (de) * 1990-06-01 1991-12-05 Schering Ag Ausgangsverbindungen fuer die herstellung von 10ss-h-steroiden und ein verfahren zur herstellung dieser ausgangsverbindungen
ZA929315B (en) * 1991-12-20 1993-05-24 Akzo Nv 17-spirofuran-3'-ylidene steroids.
CA2100514C (en) * 1992-07-29 2005-03-29 Johannes A. M. Hamersma 17-spiromethylene steroids
FR2757399B1 (fr) * 1996-12-23 1999-12-17 Hoechst Marion Roussel Inc Application de composes steroides substitues en 11 pour la fabrication de medicaments ayant une activite estrogene dissociee
US6020328A (en) * 1998-03-06 2000-02-01 Research Triangle Institute 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
US6372712B1 (en) 1998-05-22 2002-04-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University Synthetic bifunctional molecules containing a drug moiety and presenter protein ligand
US6262042B1 (en) 1998-05-29 2001-07-17 Research Triangle Institute 17β-amino and hydroxylamino-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
US5962444A (en) * 1998-05-29 1999-10-05 Research Triangle Institute 17β-nitro-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
FR2789393B1 (fr) * 1999-02-05 2001-10-12 Centre Nat Rech Scient Lactol steroidique
PT1889198E (pt) 2005-04-28 2015-03-06 Proteus Digital Health Inc Sistema fármaco-informático
EP1945240B1 (en) 2005-09-16 2016-12-28 Raptor Pharmaceutical Inc Compositions comprising receptor-associated protein (rap) variants specific for cr-containing proteins and uses thereof
DE102006054535A1 (de) * 2006-11-15 2008-05-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Progesteronrezeptorantagonisten
GB0711948D0 (en) * 2007-06-20 2007-08-01 Bionature E A Ltd Neurosteriod compounds
WO2010095940A2 (en) 2009-02-20 2010-08-26 To-Bbb Holding B.V. Glutathione-based drug delivery system
NZ596876A (en) 2009-05-06 2014-01-31 Lab Skin Care Inc Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
DE102009034368A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034362A1 (de) * 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034366A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034367A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034526A1 (de) * 2009-07-21 2011-02-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034525A1 (de) 2009-07-21 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
SG179049A1 (en) * 2009-09-11 2012-04-27 Bionature E A Ltd Use of steroid compounds for inflammatory and autoimmune disorders
DE102010007722A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
DE102010007719A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
US9096641B2 (en) * 2013-06-05 2015-08-04 Evestra, Inc. Imidazolyl progesterone antagonists

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3509135A (en) * 1968-07-26 1970-04-28 Searle & Co 3-oxygenated 4'-5 - dihydrospiro(estra-4,9-diene-17,2'(3'h)-furans) and congeners
US3764596A (en) * 1971-06-22 1973-10-09 Sandoz Ag 17-dihydrofuranyl-substituted steroids
FR2496669A1 (fr) * 1980-12-23 1982-06-25 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides 3-ceto4 ou1-4 substitues en position 7, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
ZA8231B (en) * 1981-01-09 1982-11-24 Roussel Uclaf New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained
FR2528434B1 (fr) * 1982-06-11 1985-07-19 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament
DE3410880A1 (de) * 1984-03-21 1985-10-03 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin 17-substituierte estradiene und estratriene

Also Published As

Publication number Publication date
IE870772L (en) 1987-09-26
WO1987005908A1 (fr) 1987-10-08
JPH08311094A (ja) 1996-11-26
MX5712A (es) 1993-11-01
PT84554B (pt) 1989-11-10
FI875202A (fi) 1987-11-25
NZ219776A (en) 1990-03-27
MA20918A1 (fr) 1987-10-01
TR23117A (tr) 1989-04-03
GR870471B (en) 1987-07-30
TNSN87042A1 (fr) 1990-01-01
CN1021445C (zh) 1993-06-30
JP2684180B2 (ja) 1997-12-03
FR2596395B1 (fr) 1989-05-26
YU53387A (en) 1988-08-31
KR880701244A (ko) 1988-07-26
FI875202A0 (fi) 1987-11-25
IE60143B1 (en) 1994-06-01
DK618287A (da) 1988-01-22
HU198509B (en) 1989-10-30
CN87103193A (zh) 1988-01-13
IL82004A0 (en) 1987-10-20
SU1715205A3 (ru) 1992-02-23
EP0262188B1 (fr) 1990-11-14
US4900725A (en) 1990-02-13
HUT46037A (en) 1988-09-28
EP0262188A1 (fr) 1988-04-06
PT84554A (fr) 1987-04-01
AU604692B2 (en) 1991-01-03
CA1299169C (fr) 1992-04-21
ZA872130B (en) 1988-05-25
FI87078C (fi) 1992-11-25
ES2004268A6 (es) 1988-12-16
PH25612A (en) 1991-08-08
OA08505A (fr) 1988-07-29
DK174211B1 (da) 2002-09-23
DK618287D0 (da) 1987-11-25
FR2596395A1 (fr) 1987-10-02
JPS63502902A (ja) 1988-10-27
AU7167487A (en) 1987-10-20
JP2652007B2 (ja) 1997-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI87078B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara steroidderivat och mellanprodukter.
FI77872C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara i 11 -staellning substituerade steroidderivat.
US5073548A (en) 11 β-substituted progesterone analogs
US4943566A (en) Novel 17-aryl-steroids
FI81588C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11 -fenyl-17-hydroxi-4,9(10)-estradien-3-oner.
US4774236A (en) 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them
JPH0443077B2 (fi)
IE54748B1 (en) Steroid compounds
JP2794297B2 (ja) １７位置に３、４又は６員のスピロ環を含有する新規のステロイド、その製造方法、その製造用中間体、その薬剤としての使用及びそれを含有する製薬組成物
FI104178B (fi) 17-spirofuran-3&#39;-ylideenisteroidit
US4861763A (en) 17 α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and their progestational use
HU196224B (en) Process for production of 19-nor or 19-nor-d-homo stereoids substituated in position 11-beta by alkinylphenil group and medical preparatives containing them as active substance
DK162101B (da) 11beta-(4-isopropenylphenyl)-oestra-4,9-diener, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af laegemidler
JPH0772193B2 (ja) １０位置に置換基を持つ新ステロイド、それらの製造法及びそれらの薬剤としての使用
FI94349B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 11 -fenyyli-4,9,15-estratrieenien valmistamiseksi
IE63483B1 (en) New 19-nor steroids having in position 11beta a carbonated chain containing an amide or carbamate function, their preparation process and the intermediates of this process, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
Schwede et al. Synthesis and biological activity of 11, 19-bridged progestins
NO170286B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive steroider med en spiranring i 17-stillingen

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: ROUSSEL UCLAF SOCIETE ANONYME