JP2009518347A - D−ホモエストラ−4,9−ジエン−3−オンの11β−ベンズアルドキシム誘導体類 - Google Patents
D−ホモエストラ−4,9−ジエン−3−オンの11β−ベンズアルドキシム誘導体類 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009518347A JP2009518347A JP2008543750A JP2008543750A JP2009518347A JP 2009518347 A JP2009518347 A JP 2009518347A JP 2008543750 A JP2008543750 A JP 2008543750A JP 2008543750 A JP2008543750 A JP 2008543750A JP 2009518347 A JP2009518347 A JP 2009518347A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dien
- methoxymethyl
- benzaldehyde
- homo
- oxoestradi
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000006823 (C1-C6) acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 206010002261 Androgen deficiency Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 174
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 77
- -1 phenylaminocarbonyl Chemical group 0.000 claims description 63
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 15
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims description 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 abstract description 16
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 abstract description 9
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 abstract description 5
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 abstract description 4
- 102100033417 Glucocorticoid receptor Human genes 0.000 abstract 1
- 102100025803 Progesterone receptor Human genes 0.000 abstract 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000003850 glucocorticoid receptor antagonist Substances 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 229940126013 glucocorticoid receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 3
- DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGPKFIGMLPDYEA-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(N=C=O)C=C1 LGPKFIGMLPDYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DFELGYQKEOCHOA-RBXNTRDFSA-N (11r,13s,17s)-11-(1,3-benzodioxol-5-yl)-17-hydroxy-13-methyl-17-prop-1-ynyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CCC3C3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=C1 DFELGYQKEOCHOA-RBXNTRDFSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical group O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXYLXDKWPRPXMI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC=C1Br RXYLXDKWPRPXMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LHENQXAPVKABON-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-1-ol Chemical compound CCC(O)OC LHENQXAPVKABON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKVSDEWIMUYSCL-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzaldehyde;ethene Chemical group C=C.BrC1=CC=CC=C1C=O AKVSDEWIMUYSCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SYPAAUOZTIBVHX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O SYPAAUOZTIBVHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDAZGXOZNZWVGB-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-1-ene-1,1-diol Chemical compound CCC(C)=C(O)O HDAZGXOZNZWVGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006027 Birch reduction reaction Methods 0.000 description 1
- MBXZGXDNSFRVOZ-FHUOSOKASA-N CC(C[C@@]([C@](CCC1)([C@](C)(C[C@H]2c3ccc(C4OCCO4)cc3)[C@H]1O)[I]=C)(/C2=C(/CC1)\NCC1=O)I)C(O)=C Chemical compound CC(C[C@@]([C@](CCC1)([C@](C)(C[C@H]2c3ccc(C4OCCO4)cc3)[C@H]1O)[I]=C)(/C2=C(/CC1)\NCC1=O)I)C(O)=C MBXZGXDNSFRVOZ-FHUOSOKASA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 229940123127 Glucocorticoid agonist Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100021316 Mineralocorticoid receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123788 Progesterone receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001327 anti-mineralocorticoid effect Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940003092 decanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004332 deodorization Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N dienestrol Chemical class C=1C=C(O)C=CC=1\C(=C/C)\C(=C\C)\C1=CC=C(O)C=C1 NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002394 mineralocorticoid antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002379 progesterone receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 229940095745 sex hormone and modulator of the genital system progesterone receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
Abstract
本発明は、式(I)[式中、R1は、水素原子、又はC1-C6−アルキル、C1-C6−アシル、C1-C4−アルコキシカルボニル、C1-C4−アルキルチオカルボニル、C1-C6−アルキルアミノカルボニル、又はアリールアミノカルボニル基であり;そしてR2は、水素原子、又はC1-C6−アルキル又はC1-C6−アシル基である]で表されるD−ホモエストラ−4,9−ジエン−3−オンの11β−ベンズアルドキシムに関する。式(I)の化合物は、プロゲステロン受容体に対してよりもグルココルチコイド受容体に対して、より強く結合し、そして効果的な抗グルココルチコイドである。本発明によれば、それらはグルココルチコイド、特にコルチゾルにより誘発されるアンドロゲン欠乏に寄与する病状及び/又は疾病の処理及び/又は予防のために適切である。
Description
本発明は、D−ホモエストラ−4,9−ジエン−3−オンの11β−ベンズアルドキシム誘導体類、それらの調製方法、本発明の化合物を含む医薬組成物、及びコルチコイドによるヒトテストステロンレベルの年齢関連及び/又はストレス関連低下の処理のためへのそれらの使用に関する。
加齢と共に、及びヒトにおける物理的及び/又は精神的ストレス下で、コルチコイドレベルは、性ホルモンレベルに対して上昇し、そして従って、ヒトにおいて性機能障害及び生殖機能不全を導く(EP1285927号)。それらの疾病は、アンドロゲンの低められた内因性生成、特に精巣におけるテストステロンの低められた生成、及びより急速で且つ高められた内因性テストステロの分解を引起す、年齢関連の過剰なコルチコイドのためである。
グルココルチコイド受容体アンタゴニストは、グルココルチコイド受容体に、より強く且つ選択的に結合することにより、グルココルチコイドの作用を競争的に阻害する化合物である。
WO95/04536号は、不安障害の処置のためへのグルココルチコイド受容体アンタゴニストの適用を記載する。さらに、特定のグルココルチコイド関連疾患、例えばクッシング症候群、糖尿病、緑内障、鬱病、動脈硬化、脂肪沈着症、高血圧、睡眠異状、及び骨粗鬆症の処理のための多くの11、21−ビスフェニル−19−ノルプレグナンが、EP 0683172号、 EP 0793541 号及び Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1997, 7, 2229 - 2234に記載されている。WO01/47859号は、糖尿病の処理のための選択的グルココルチコイド受容体アンタゴニストとしての非ステロイド化合物を記載する。また、抗グルココルチコイドORG34517が、うつ病の徴候について臨床学的研究において調査された(Pharma Business 2002, 51 , 152)。DE1014113号は、グルココルチコイド関連の性機能低下の処理のために抗グルココルチコイドとして調査されている化合物を列挙している。
EP0057115号は、プロゲステロン及びグルココルチコイド受容体に、ほとんど等しく、強く結合し、そして現在、初期相における妊娠を終結するためのプロゲステロン受容体アンタゴニストとして許可され(M. Moguilewsky, D. Philibert, E. E. Baulieu; S.J. Segal, (Eds): The antiprogestin steroid RU 38486 and human fertility control, p. 87, Plenum Press, New York, London 1985)、そしてクッシング症候群の処理のためにグルココルチコイド受容体アンタゴニストとして使用される(L.K. Nieman, G. P. Chrousos, C. K. Kellner, I. M. Spitz, B.C. Nisula, J. Clin. Endocrin. Metab. 1985, 61 , 536)、グルココルチコイド受容体アンタゴニストとしてRU38486(ミフェプリストン)を記載する。
しかしながら、受容体選択性の欠如のために、RU38486は、抗黄体ホルモン活性に寄与できる副作用のために、男性における性機能障害及び生殖機能不全の長期処理のために不適切であると思われる。
11β−アリール−置換されたD−ホモエストラ−4,9−ジエンがDE3320580号及びEP414606号に開示されている。抗ゲスタゲンとして、それらは流産作用に関して、化合物RU38486よりも卓越している。D−ホモ−(16)エン−11β−アリールエストレンは、DE4042005号から知られている。それらは、有能な抗ゲスタゲン、抗グルココルチコイド、抗鉱質コルチコイド及び抗アンドロゲン性質を有し、そしてゲスタゲン受容体に対する強い親和性により区別される。
エストラ−4,9−ジエン−3−オンの11β−ベンズアルドキシムは、EP 0648778号、EP 0648779号及びEP 1060187号から知られている。それらの化合物は、プロゲステロン受容体に強く結合するが、しかしグルココルチコイド受容体に対してはより弱く結合し、そしてそれらは抗ゲスタゲン及びゲスタゲン性質を示す(Endocrine Rev. 2005, 26, 423-438)。プロゲステロン受容体モジュレーターとして、それらは多数の婦人科疾患の処理のために適切である(WO 01/34126号、 WO 01/15679号、WO 01/44267号)。
本発明の目的は、プロゲステロン受容体に対してよりもグルココルチコイド受容体に対してより強く結合する抗グルココルチコイド作用を有する化合物を供給することである。従って、それらはグルココルチコイド、特にコルチソルにより誘発されるアンドロゲン欠乏に寄与する症状及び/又は疾病の処理及び/又は予防のために使用され得る。
既知RU38486に比較して、本発明の化合物は、プロゲステロン受容体とグルココルチコイド受容体結合との間の良好な解離により区別され、そしてヒトテストロンレベルにおけるコルチコイド関連低下を補充するために、受容体からの過剰のコルチソルを置換することができる。
[式中、R1は、水素原子、又はC1-C6−アルキル、C1-C6−アシル、ベンゾイル、C1-C4−アルコキシカルボニル、C1-C4−アルキルチオカルボニル、C1-C6−アルキルアミノカルボニル、又はアリールアミノカルボニル基であり;そして
R2は、水素原子、又はC1-C6−アルキルもしくはC1-C6−アシル基である]
で表される11β−ベンズアルドキシム類、及びそれらの医薬的に許容できる塩類により、本発明に従って達成される。
R2は、水素原子、又はC1-C6−アルキルもしくはC1-C6−アシル基である]
で表される11β−ベンズアルドキシム類、及びそれらの医薬的に許容できる塩類により、本発明に従って達成される。
C1-C6−アルキル基は、例えば枝分かれなしのアルキル基、及びメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル基又は枝分かれ鎖のC3-C6−アルキル基、例えばイソプロピル, イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 イソペンチル、 2-メチルブチル、 1- メチルブチル、 1-エチルプロピル、 ネオペンチル、 1 、1-ジメチルプロピル、 4-メチルペンチル、 3- メチルペンチル、 2-メチルペンチル、 1-メチルペンチル、 2-エチルブチル、 1-エチルブチル、 3、3- ジメチルブチル、 2、2-ジメチルブチル、 1 、1-ジメチルブチル、 2、3-ジメチルブチル、 1 、3- ジメチルブチル 又は1 、2-ジメチルブチル基であり得る。
基R1及びR2のためのC1-C6−アシル基は、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノニル、イソペンタノイル、ピバロイル又はヘキサノニル基であり得る。
C1-C4−アルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル [MeOC(O)-]、エトキシカルボニル [EtOC(O)-]、n-プロポキシカルボニル [CH3CH2CH2OC(O)-]、イソプロポキシカルボニル [(CH3)2CHOC(O)-]、n-ブトキシカルボニル [CH3CH2CH2CH2OC(O)-]、イソブトキシカルボニル [(CH3)2CHCH2OC(O)-]、sec-ブトキシ-カルボニル [CH3CH2(CH3)CHOC(O)-]又は tert-ブトキシカルボニル [(CH3)3COC(O)-]を意味するとして理解される。
C1-C4−アルキルチオカルボニル基は、例えばメチルチオカルボニル [MeSC(O)-]、 ethylチオカルボニル [EtSC(O)-]、 n-プロピルチオカルボニル [CH3CH2CH2SC(O)-]、 イソプロピルチオカルボニル [(CH3)2CHSC(O)-]、 n-ブチルチオカルボニル [CH3CH2-CH2CH2SC(O)-]、イソブチルチオカルボニル [(CH3)2CHCH2SC(O)-]、 sec-ブチルチオカルボニル [CH3CH2(CH3)CHSC(O)-]又はtert-ブチルチオカルボニル [(CH3)3CSC(O)-]であり得る。
C1-C6−アルキルアミノカルボニル基は、例えばメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、sec-ブチルアミノカルボニル、tert- ブチルアミノカルボニル、ペンチルアミノカルボニル、イソペンチルアミノカルボニル、(2- メチルブチル)アミノカルボニル、(1-メチルブチル)アミノカルボニル、(1-エチルプロピル)アミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボニル、(1 ,1 -ジメチルプロピル)アミノカルボニル、ヘキシルアミノカルボニル、(4-メチルペンチル)アミノカルボニル、(3- メチルペンチル)アミノカルボニル、(2-メチルペンチル)アミノカルボニル、(1 -メチルペンチル)- アミノカルボニル、(1-エチルブチル)アミノカルボニル、(2-エチルブチル)アミノカルボニル、(3,3- ジメチルブチル)アミノカルボニル、(2,2-ジメチルブチル)アミノカルボニル、(1 ,1- ジメチルブチル)アミノカルボニル、(2,3-ジメチルブチル)アミノカルボニル、(1 ,3- ジメチルブチル)アミノカルボニル、(1 ,2-ジメチルブチル)アミノカルボニル、ペンチルアミノカルボニル又はヘキシルアミノカルボニル基であり得る。
アリールアミノカルボニル基は、例えばフェニルアミノカルボニル、(4−トリフルオロメトキシフェニル)カルボニル又はナフチルアミノカルボニル基であり得る。
本発明の一般式Iの好ましい化合物は、
R1が、水素原子、又はC1-C4−アルキル、C2-C4−アシル、C1-C4−アルコキシカルボニル、C1-C4−アルキルチオカルボニル、C1-C4−アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニルもしくは(4−トリフルオロメトキシフェニル)アミノカルボニル基であり;そして
R2が、水素原子、又は、メチル、エチル、アセチルもしくはベンゾイル基であるそれらである。
R1が、水素原子、又はC1-C4−アルキル、C2-C4−アシル、C1-C4−アルコキシカルボニル、C1-C4−アルキルチオカルボニル、C1-C4−アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニルもしくは(4−トリフルオロメトキシフェニル)アミノカルボニル基であり;そして
R2が、水素原子、又は、メチル、エチル、アセチルもしくはベンゾイル基であるそれらである。
次のものは、本発明に従って特に好ましい:
4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-オキシム;
4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1Z)-オキシム;
4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-オキシム;
4-[17aβ-アセトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-オキシム;
4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-(O-アセチル)オキシム;
4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-オキシム;
4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1Z)-オキシム;
4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-オキシム;
4-[17aβ-アセトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-オキシム;
4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-(O-アセチル)オキシム;
4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-(O-アセチル)オキシム;
4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-(メトキシ)カルボニル]オキシム;
4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[O-(メトキシ)カルボニル]オキシム;
4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-(エトキシ)カルボニル]オキシム;
4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[O-(エトキシ)カルボニル]オキシム;
4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-(メトキシ)カルボニル]オキシム;
4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[O-(メトキシ)カルボニル]オキシム;
4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-(エトキシ)カルボニル]オキシム;
4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[O-(エトキシ)カルボニル]オキシム;
4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-(エチルチオ)カルボニル]オキシム;
4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-(エチルアミノ)カルボニル]オキシム;
4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-(エチルアミノ)カルボニル]オキシム;
4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン-11β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-{O-[(4'-トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ]- カルボニル}オキシム。
4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-(エチルアミノ)カルボニル]オキシム;
4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-(エチルアミノ)カルボニル]オキシム;
4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン-11β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-{O-[(4'-トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ]- カルボニル}オキシム。
本発明に一般式Iの化合物類及びそれらの医薬的に許容できる塩は、医薬組成物及び配合物の調製のために適切である。医薬組成物又は薬剤は、活性成分として、少なくとも1又は複数の本発明の一般式Iの化合物類又はそれらの酸付加塩、任意には及び他の薬理学的活性物質を含む。薬剤は、既知態様で調製され、それは既知の及び従来の医薬的補助物質及び従来の賦形剤及び希釈剤を使用することが可能である。
当業者に知られている方法による、本発明の一般式Iの化合物の医薬的に許容できる塩の形成のための適切な無機酸は中でも、塩酸、臭酸、硫酸、燐酸及び硝酸であり、適当なカルボン酸は中でも、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、オレイン酸、ステアリン酸、マレイン酸、フマル酸、琥珀酸、安息香酸、アスコルビン酸、蓚酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、グリコール酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、グルタミン酸及びアスパラギン酸であり、そして適切なスルホン酸は中でも、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びナフタレンスルホン酸である。
適切な賦形剤及び補助物質の例は、薬学、化粧品及び関連する分野のための補助物質として次の文献において推薦されるか又は示されるそれらである:Ullmann's Enzyklopadie der technischen Chemie (Ullmann's Encyclopaedia of Industrial Chemistry), 4, 1953, 1-39; J. Pharm. Sciences 52, 1963, 918 et seq.; H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe for Pharmazie und angrenzende Gebiete (Auxiliary substances for pharmacy and related fields), Pharm. Ind. 2, 1961, 72 et seq.; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe f[upsilon]r Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete (Glossary of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields), Cantor KG, Aulendorf in Wurttemberg 1971。
新規化合物に基づく医薬製剤は、活性成分を、賦形剤、充填剤、砕解変性剤、結合剤、保湿剤、腸用滑剤、吸収剤、希釈剤、味覚調整剤、着色剤、等(従来、生薬に使用される)と共に加工し、そしてその生成物を、所望する投与形に転換することにより、それ自体既知の態様で配合される;Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed., Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980)を参照のこと。
好ましい配合物は、経口投与のために適切な形から成り、そのような投与形の例は、錠剤、フィルム被覆された錠剤、糖剤、カプセル、ピル、粉末、溶液又は懸濁液、又はデポット形である。本発明の一般式Iの化合物、又は少なくとも1つの本発明の化合物を含む医薬組成物は好ましくは、経口投与される。
適切な錠剤は例えば、活性成分と、既知補助物質、例えば不活性希釈剤、例えばデキストロース、糖、ソルビトール、マンニトール又はポリビニルピロリドン、砕解剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸、結合剤、例えば澱粉又はゼラチン、腸用滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク、及び/又はデポット効果を達成するための剤、例えばカルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテート−フタレート又はポリビニルアセテートとを混合することにより得られる。錠剤はまた、いくつかの層から成ることができる。
相応じて、糖剤は、コアー(錠剤に類似して得られる)を、糖剤被膜に通常使用される剤、例えばポリビニルピロリドン又はセラック、アラビアガム、タルク、酸化チタン又は糖により被膜することにより生成され得る。再び、糖剤シェルは、いくつかの層から成ることができ、錠剤について上記に言及される補助物質を使用することが可能である。
本発明の一般式Iの化合物を含む溶液又は懸濁液はさらに、味覚改質剤、例えばサッカリン、シクラメート又は糖、及び風味剤、例えばバニラ又はオレンジエキストラクトを含むことができる。それらはさらに、懸濁助剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、又は保存剤、例えばp-ヒドロキシベンゾエートを含むことができる。
一般式Iの化合物を含むカプセルは例えば、一般式Iの化合物と、不活性賦形剤、例えばラクトース又はソルビトールとを混合し、そしてその混合物を、ゼラチンカプセルに封入することにより生成され得る。投与されるべき化合物の量の投与量は、広い範囲内で変化し、そしていずれの有効量でも包含する。達成されるべき効果及び投与型に依存して、投与されるべき化合物の量は、0.01〜50mgの範囲である。ヒトのための推薦される毎日の用量は、0.05〜10mgの範囲である。本発明の化合物についての適切な投与量は、0.1〜10mgである。本発明の化合物は、連続して、好ましくは1日1度〜1週1度、投与される。本発明はまた、治療的活性成分としての本発明の一般式Iの化合物、及び医薬的に適合でき、且つ許容できる補助物質及び/又は賦形剤を含む。本発明はまた、1つの本発明の医薬的活性化合物、又はその混合物、又は医薬的に許容できる塩、及び医薬的に許容できる補助物質及び賦形剤を含む医薬組成物も包含する。
薬理学的研究:
受容体結合親和性:
受容体結合親和性が、受容体飽和及び反応平衡化を達成するために、動物標的器官からのサイトゾルにおける受容体への特異的結合の3H−ラベルされたホルモン(トレーサー)及び試験化合物の競争結合により決定された。トレーサー及び上昇する濃度の試験化合物(競争体)が、受容体含有サイトゾル画分と共に0〜4℃で18時間、同時インキュベートされた。炭素/デキストラン懸濁液による未結合トレーサーの分離の後、受容体−結合されたトレーサーの割合が、個々の濃度について測定され、そしてIC50がその濃度シリーズから決定された。相対的モル結合親和性(RBA)が、対照物質及び試験化合物のIC50値の比率(×100%)(対照物質のRBA=100%)として計算された。
次のインキュベーション条件が、個々の受容体型のために選択された:
受容体結合親和性:
受容体結合親和性が、受容体飽和及び反応平衡化を達成するために、動物標的器官からのサイトゾルにおける受容体への特異的結合の3H−ラベルされたホルモン(トレーサー)及び試験化合物の競争結合により決定された。トレーサー及び上昇する濃度の試験化合物(競争体)が、受容体含有サイトゾル画分と共に0〜4℃で18時間、同時インキュベートされた。炭素/デキストラン懸濁液による未結合トレーサーの分離の後、受容体−結合されたトレーサーの割合が、個々の濃度について測定され、そしてIC50がその濃度シリーズから決定された。相対的モル結合親和性(RBA)が、対照物質及び試験化合物のIC50値の比率(×100%)(対照物質のRBA=100%)として計算された。
次のインキュベーション条件が、個々の受容体型のために選択された:
プロゲステロン受容体:
250mMのスクロースを含むTED緩衝液(20mMのトリス/HCl、pH7.4;1mMのエチレンジアミン四アセテート、2mMのジチオトレイトール)において均質化された、エストラジオール感作されたウサギの子宮サイトゾル;-30℃で保持された。トレーサー:3H−ORG2058, 5nM;対照物質:プロゲステロン。
250mMのスクロースを含むTED緩衝液(20mMのトリス/HCl、pH7.4;1mMのエチレンジアミン四アセテート、2mMのジチオトレイトール)において均質化された、エストラジオール感作されたウサギの子宮サイトゾル;-30℃で保持された。トレーサー:3H−ORG2058, 5nM;対照物質:プロゲステロン。
グルココルチコイド受容体:
-30℃で貯蔵された、副腎摘出されたラット胸腺の胸腺サイトゾル;緩衝液:TED. トレーサー:3H−デキサメタゾン、20nM;対照物質:デキサメタゾン。
グルココルチコイド/抗グルココルチコイド活性:
グルココルチコイド受容体に対する本発明の化合物の拮抗活性が、HeLa細胞における相互活性化実験により検出された。
-30℃で貯蔵された、副腎摘出されたラット胸腺の胸腺サイトゾル;緩衝液:TED. トレーサー:3H−デキサメタゾン、20nM;対照物質:デキサメタゾン。
グルココルチコイド/抗グルココルチコイド活性:
グルココルチコイド受容体に対する本発明の化合物の拮抗活性が、HeLa細胞における相互活性化実験により検出された。
HeLa-AGP-LUC細胞が、DMEM(フェノールレッドを有さない)において培養され、そして10%ウシ胎児血清(FCS)、2mMのL−グルタミン、ペニシリン(100u/ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml)及びゲネティシン(300μg/ml)が添加された。細胞が湿気雰囲気及び95/5%の空気/CO2混合物において37℃で増殖された。マイクロタイタープレートへの接種の1日前、細胞は実験培地(10%FCSの代わりに、デキストラン/活性化された炭素により処理された3%FCS)に移された。細胞が、10,000個の細胞/200μlの実験培地/ウェルの濃度でマイクロタイタープレート(96ウェル)に接種された。次の日、細胞が0.1〜0.2%エタノール対照又はグルココルチコイドアゴニスト、すなわち10nMのDEXにより処理された(個々の場合、6度の反復試験)。溶解緩衝液(100μl/ウェル、Promega, カタログ番号3912)による溶解(1時間、400rpmでの振盪)の前、細胞が200μlのPBS/ウェルにより1度、洗浄された。
本発明のD−ホモエストラ−4,9−ジエン−3−オンの11β−ベンズアルドキシムは、内因性コルチコイド及び外因性の非常に強く結合するグルココルチコイドデキサメタゾンよりも良好にグルココルチコイド受容体に結合するが、しかしRU38486よりも低くプロゲステロン受容体に結合する抗グルココルチコイド作用を有する物質である。受容体結合の観点においては、化合物は、RU38486よりも良好に解離される(表1を参照のこと)。
驚くべきことには、本発明の化合物は、グルココルチコイド受容体への強い結合、プロゲステロン受容体への弱い結合、及びRU38486よりも良好な受容体値の解離を示す。
この作用のプロフィールを有する化合物は、内因性のグルココルチコイド−誘発された、特に年齢の関連の及び/又はストレス関連のコルチゾル−誘発されたアンドロゲン欠乏に寄与することができる疾病及び/又は症状の処理及び/又は予防のために適切である。それらは、ヒトにおける生殖機能不全、性機能不全又は不妊の処理のために使用され得る。
この作用のプロフィールを有する化合物は、内因性のグルココルチコイド−誘発された、特に年齢の関連の及び/又はストレス関連のコルチゾル−誘発されたアンドロゲン欠乏に寄与することができる疾病及び/又は症状の処理及び/又は予防のために適切である。それらは、ヒトにおける生殖機能不全、性機能不全又は不妊の処理のために使用され得る。
技術状態のエストラ−4,9−ジエン−3−オンの11β−ベンズアルドキシムに比較して、本発明の化合物は驚くべきことには、グルココルチコイド受容体に対してより強く結合し、そして抗グルココルチコイドであることが分かっている。さらに、本発明の化合物は驚くべきことには、グルココルチコイド受容体に対して選択的に結合し、それにより、グルココルチコイド受容体の天然(内因性)のリガンド、すなわちグルココルチコイド作用をそれら自体有さないグルココルチコイドを置換する。グルココルチコイド受容体を通してシグナル伝達を低めるか又は広範囲に妨げる、グルココルチコイド受容体の選択的拮抗性が起こる。
グルココルチコイド受容体アンタゴニストによるグルココルチコイド受容体の占有性のこの低減又は防止は、内因性グルココルチコイドレベルが高められる場合、特に有用である。そのような上昇は、例えば年齢、副腎皮質の分泌活性の病理学的上昇、物理的又は精神的ストレス、及びアルコール及び薬物乱用により引起され得る。
本発明のグルココルチコイド受容体アンタゴニストは、他のステロイド受容体、例えば鉱質コルチコイド受容体、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体及びアンドロゲン受容体に対して有意にやや強く結合する。表現“有意にやや強く”とは、他のステロイド受容体への結合が実際的効果を有さない意味として理解される。
本発明の化合物の調製:
本発明はまた、
a)下記式II:
本発明はまた、
a)下記式II:
で表される化合物と、ヒドロキシルアミン又はその塩、好ましくは塩酸塩又は硫酸水素塩とを、任意には有機塩基(ピリジン、トリエチルアミン)又は無機塩基(例えば、NaOH、KOH, NaHCO3, KHCO3)の存在下で、溶媒(例えばピリジン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン)において反応せしめ、下記式Ia:
で表される化合物を得、そして任意には、
b)式Iaの化合物と、C1-C6−アルキルハロゲン化物(例えば、C1-C6−アルキル塩化物、C1-C6−アルキル臭化物又はC1-C6−アルキルヨウ化物)、C1-C6−アシルハロゲン化物(例えば、C1-C6−アシル塩化物又はC1-C6−アシル臭化物)、C1-C6−無水カルボン酸、ベンゾイルハロゲン化物(例えば、塩化ベンゾイル)、C1-C4−アルコキシカルボニルハロゲン化物(例えば、メチルクロロホルメート)、C1-C4−アルキルチオカルボニルハロゲン化物(例えば、チオエチルクロロホルメート)、C1-C6−アルキルイソシアネート(例えば、エチルイソシアネート)、アリールアミノカルボニルハロゲン化物及びアリールイソシアネート(例えば、4−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネート)から成る群から選択された試薬とを反応せしめることを含んで成る、本発明の化合物の調製方法を提供する。
b)式Iaの化合物と、C1-C6−アルキルハロゲン化物(例えば、C1-C6−アルキル塩化物、C1-C6−アルキル臭化物又はC1-C6−アルキルヨウ化物)、C1-C6−アシルハロゲン化物(例えば、C1-C6−アシル塩化物又はC1-C6−アシル臭化物)、C1-C6−無水カルボン酸、ベンゾイルハロゲン化物(例えば、塩化ベンゾイル)、C1-C4−アルコキシカルボニルハロゲン化物(例えば、メチルクロロホルメート)、C1-C4−アルキルチオカルボニルハロゲン化物(例えば、チオエチルクロロホルメート)、C1-C6−アルキルイソシアネート(例えば、エチルイソシアネート)、アリールアミノカルボニルハロゲン化物及びアリールイソシアネート(例えば、4−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネート)から成る群から選択された試薬とを反応せしめることを含んで成る、本発明の化合物の調製方法を提供する。
式IIの化合物の調製:
下記式(III ):
で表される3−メトキシ−17a−D−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17a−オン(III)[M.W. Goldberg, S. Studer, Helv. Chim. Acta 1941 , 24, 295; J. Gutzwiller, W. Meier, A. Fuerst, Helv. Chim. Acta 1977, 60, 2258-2269]を、ジメチルスルホキシド中、トリメチルスルホニウムヨウ化物及びカリウムtert−ブタノレートにより[EJ. Corey, M. Chaykowsky, J. Amer. Chem. Soc. 1962, 84: 3782-3783; G. Drefahl, K. Ponsold, H. Schick, Chem. Ber. 1964, 97, 3529-3535; C. E. Cook, R.C. Corley, M.E. Wall, J. Org. Chem. 1968, 33, 2789-2793]、
下記式(III ):
で表される17(R)−及び17(S)−スピロエポキシド(IV)の混合物に転換し、これが、さらに分離しないで、ナトリウムメチレートと反応せしめられ(EP0411733号)、下記Va及びVb:
の混合物が得られる。次に、得られる混合物が、例えばクロマトグラフィー精製により分離される。
次に、化合物Vaが、Birch還元(A.J. Birch, R.J. Harrison, Austral. J. Chemistry 1995, 8, 515)にゆだねられ、下記式VIa:
で表されるジエノール誘導体VIaが得られる。それ自体知られている態様で、希酸によるVIaの処理により、下記式VIb:
で表される3−ケト−5(10)−エン誘導体が生成され、これがピリジン中、臭素化/脱臭酸化にゆだねられ(M. Perelmann, E. Farkas, J. Amer. Chem. Soc. 1960, 82, 2402)、下記式VIII a:
4,9−ジエンVIII aの5(10)、9(11)−ジエンIXaへの転換は、3−位置でのアセタール化を必要とする。アセタール化は、ジメチルアセタールを得るためにメタノールにより、又は3−エチレンケタールを得るためにエタン−1,2−ジオールにより、又は3−ネオペンチルケタールを得るためにジメチルプロペンジオールにより生じ得る。例えば、化合物VIII aがエタンジオール及び酸と反応せしめられ、エチレンケタールIXaが良好な収率で得られる。次に、17β−ヒドロキシ基がエーテル化(例えば、IXb)又はエステル化される:
ヘキサフルオロアセトン及びH2O2によるIXのジエン系の続くエポキシ化[CT. Ratcliffe, CV. Hardin, L.R. Anderson, W.B. Fox, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1971 , 784; Gasc (1974) Fr. Pat. 2201287; R. Rhode, G. Neef, G. Sauer, R. Wiechert, Tetrahedron Letters 1984, 26, 2069-2072]は、R2が水素原子、又はアルキル又はアシル基である場合、5α、10α−及び5β、10β−エポキシドX及びXIの約4:1混合物を生成する:
11−アリール基は、エポキシドの開環を伴っての遷移金属触媒されたグリニヤール反応(G. Teutsch, A. Belanger, Tetrahedron Letters 1979, 30, 2051-2054)、及び最初に形成された10−アリール誘導体の11−位置への転位により導入される。従って、Cu(I)塩[CuCl又はCuI]の存在下でのXa(R2=H)とブロモベンズアルデヒドエチレンケタールとの反応により、C-11状で置換された化合物XIIが得られ、α−エポキシドはその対応する11β−アリール誘導体を生成し、そしてβ−エポキシドXIIはその対応する誘導体を生成する:
XIIの混合物の酸加水分解は、11β−及び11α−ベンズアルデヒドII及びXIIIの混合物を生成し、これから、11β形状を有する化合物IIが再結晶化により分離され得る:
例1:4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-オキシム:
956mgの4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒドを、10mlのピリジンに溶解する。205mgのヒドロキシルアミン塩酸塩を、アルゴンブランケット下で少しずつ添加する。4時間後、その混合物を、500mlの氷−水中に撹拌し、物質を沈殿する。沈殿物を吸引により濾過し、水、希HCl及び水により、洗浄物が中性になるまで、洗浄し、そして空気乾燥する。塩化メチレンによる抽出及び溶媒の蒸発の後、955mgの粗生成物が残る。これを、クロマトグラフィーにより精製し、下記生成物を得る:非晶性生物として550mgの4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-オキシム:
956mgの4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒドを、10mlのピリジンに溶解する。205mgのヒドロキシルアミン塩酸塩を、アルゴンブランケット下で少しずつ添加する。4時間後、その混合物を、500mlの氷−水中に撹拌し、物質を沈殿する。沈殿物を吸引により濾過し、水、希HCl及び水により、洗浄物が中性になるまで、洗浄し、そして空気乾燥する。塩化メチレンによる抽出及び溶媒の蒸発の後、955mgの粗生成物が残る。これを、クロマトグラフィーにより精製し、下記生成物を得る:非晶性生物として550mgの4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-オキシム:
αD = +193°(CHCl3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ): 0.50 (s, 3H, H-18), 2.18 (s, 1 H, OH), 3.12 及び 3.53 (2d, 2H, J = 8.4 Hz, CH2O), 3.41 (s, 3H, OCH3), 4.37 (d, 1H, J = 6.4 Hz, H-1α), 5.76 (s, 1 H, H-4), 7.19 (d, 2H, J = 8.4 Hz, CH-arom.), 7.48 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.10 (s, 1 H, CH=N), 8.55 (s, 1 H, NOH)
MS (m/e, 70 eV): 449.25518 (M+), 431.24438 (M+ - H2O, 100%);
及び187mgの4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1Z)-オキシム。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ): 0.50 (s, 3H, H-18), 2.18 (s, 1 H, OH), 3.12 及び 3.53 (2d, 2H, J = 8.4 Hz, CH2O), 3.41 (s, 3H, OCH3), 4.37 (d, 1H, J = 6.4 Hz, H-1α), 5.76 (s, 1 H, H-4), 7.19 (d, 2H, J = 8.4 Hz, CH-arom.), 7.48 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.10 (s, 1 H, CH=N), 8.55 (s, 1 H, NOH)
MS (m/e, 70 eV): 449.25518 (M+), 431.24438 (M+ - H2O, 100%);
及び187mgの4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1Z)-オキシム。
例1の出発化合物の調製:4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド:
段階A:17a−(S)−スピロエポキシ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−メチルエーテル:
22gのトリメチルスルホニウムヨウ化物及び11.6gのカリウムtert−ブタノレートを、10℃でアルゴンブランケット下で、500mlのDMSO中、16.1gの3−メトキシ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17a−オンの溶液に添加する。その混合物を室温で2時間、撹拌し、そして1.5Lの氷−水中に注ぎ、沈殿物を塩化メチレンにより抽出し、有機相を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過し、そしてその溶液を真空下で蒸発し、15.4gの粗生成物を得、これを、次の段階に使用する。
段階A:17a−(S)−スピロエポキシ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−メチルエーテル:
22gのトリメチルスルホニウムヨウ化物及び11.6gのカリウムtert−ブタノレートを、10℃でアルゴンブランケット下で、500mlのDMSO中、16.1gの3−メトキシ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17a−オンの溶液に添加する。その混合物を室温で2時間、撹拌し、そして1.5Lの氷−水中に注ぎ、沈殿物を塩化メチレンにより抽出し、有機相を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過し、そしてその溶液を真空下で蒸発し、15.4gの粗生成物を得、これを、次の段階に使用する。
分析のために、前期生成物240mgを、分離用層クロマトグラフィーにより精製し、次の生成物を得た:
120mgの17a−(R)−スピロエポキシ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−メチルエーテル:
M.p.: 82〜86℃(メタノール)
αD = +13° (CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ):1.06 (s, 3H, H-18), 2.45 及び 3.10 (2d, 2H, J = 4.5 Hz, CH2O), 3.78 (s, 3H, OCH3),6.63, 6.7 and 7.20 (3H, CH-arom.);及び
120mgの17a−(R)−スピロエポキシ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−メチルエーテル:
M.p.: 82〜86℃(メタノール)
αD = +13° (CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ):1.06 (s, 3H, H-18), 2.45 及び 3.10 (2d, 2H, J = 4.5 Hz, CH2O), 3.78 (s, 3H, OCH3),6.63, 6.7 and 7.20 (3H, CH-arom.);及び
54mgの17a−(S)−スピロエポキシ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−メチルエーテル:
M.p.: 142〜148℃ (メタノール)
αD = +39°(CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ):1.05 (s, 3H, H-18), 2.41 及び2.88 (2d, 2H, J = 4.5 Hz, 17-CH2O), 3.78 (s, 3H, OCH3), 6.62, 6.7 及び 7.21 (CH-arom.)。
M.p.: 142〜148℃ (メタノール)
αD = +39°(CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ):1.05 (s, 3H, H-18), 2.41 及び2.88 (2d, 2H, J = 4.5 Hz, 17-CH2O), 3.78 (s, 3H, OCH3), 6.62, 6.7 及び 7.21 (CH-arom.)。
段階B:3−メトキシ−17aα(メトキシメチル)−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17aβ−オール:
32.4gのナトリウムメチレートを、500mlのDMSO中、15.1gの17a−(R,S)−スピロエポキシ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−メチルエーテル混合物(段階Aからの)に添加し、そしてその得られる混合物を95℃で5時間撹拌する。それを冷却し、1.7Lの氷−水中に注ぎ、そして沈殿物を吸引により濾過し、水により洗浄し、そして空気乾燥する。粗生成物(16.2g)をシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、次の生成物を得る:
32.4gのナトリウムメチレートを、500mlのDMSO中、15.1gの17a−(R,S)−スピロエポキシ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−メチルエーテル混合物(段階Aからの)に添加し、そしてその得られる混合物を95℃で5時間撹拌する。それを冷却し、1.7Lの氷−水中に注ぎ、そして沈殿物を吸引により濾過し、水により洗浄し、そして空気乾燥する。粗生成物(16.2g)をシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、次の生成物を得る:
6.34gの3−メトキシ−17aα(メトキシメチル)−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17aβ−オール:
M.p.: 128 〜129℃ (メタノール)
αD = +44°(CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ):0.88 (s, 3H, H-18), 3.20 及び 3.51 (2d, 2H, J = 8.7 Hz, 17-CH2O), 3.40 (s, 3H, OCH3), 3.78 (s, 3H, OCH3), 6.62, 6.7 及び 7.2 (CH-arom.)
HPLC: 278 nm で99.9 面積%;
M.p.: 128 〜129℃ (メタノール)
αD = +44°(CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ):0.88 (s, 3H, H-18), 3.20 及び 3.51 (2d, 2H, J = 8.7 Hz, 17-CH2O), 3.40 (s, 3H, OCH3), 3.78 (s, 3H, OCH3), 6.62, 6.7 及び 7.2 (CH-arom.)
HPLC: 278 nm で99.9 面積%;
3.1gの3−メトキシ−17aβ(メトキシメチル)−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17aα−オール:
M. p.: 162 〜163℃(メタノール)
αD = +48°(CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ):1.02 (S, 3H, H-18), 2.34 (s, 1 H, OH), 3.42 (s, 3H, OCH3), 3.62 (s, 2H, 17-CH2O), 3.78 (s, 3H, arom.-OCH3), 6.62, 6.7 及び 7.2 (CH-arom.)。
M. p.: 162 〜163℃(メタノール)
αD = +48°(CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ):1.02 (S, 3H, H-18), 2.34 (s, 1 H, OH), 3.42 (s, 3H, OCH3), 3.62 (s, 2H, 17-CH2O), 3.78 (s, 3H, arom.-OCH3), 6.62, 6.7 及び 7.2 (CH-arom.)。
段階C:3−メトキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモエストラ−2,5(10)−ジエン−17aβ−オール:
300mlのアンモニアを、アルゴンブランケット下で凝縮し、そして−60℃に冷却する。10mlの無水THFを添加し、その混合物を10分間、撹拌し、そしてその溶液を、一部ナトリウムを添加することにより、青色に着色する。70mlの無水THF、16mlのメトキシプロパノール及び3.49gの3−メトキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17aβ−オールから成る溶液60mlを、この溶液に滴下する。
300mlのアンモニアを、アルゴンブランケット下で凝縮し、そして−60℃に冷却する。10mlの無水THFを添加し、その混合物を10分間、撹拌し、そしてその溶液を、一部ナトリウムを添加することにより、青色に着色する。70mlの無水THF、16mlのメトキシプロパノール及び3.49gの3−メトキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17aβ−オールから成る溶液60mlを、この溶液に滴下する。
得られる溶液は、まもなく脱色し、そしてナトリウムを、その溶液が30分間、安定した青色を保持するまで、少しずつ添加する。3時間後、反応を、塩化アンモニウム(固形物)の添加により停止し、そしてアンモニアを蒸発する。5mlのイソプロパノールを添加し、そしてその混合物を、さらに15分間、撹拌し、そして無色の沈殿物を水の添加により生成する。これを吸引により濾過し、水により洗浄し、そして乾燥し、3.45gの3−メトキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモエストラ−2,5(10)−ジエン−17aβ−オールを得る:
M.p.: 144 〜146℃(アセトン)
αD = +96°(CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ): 0.87 (S, 3H, H-18), 2.28 (s, 1 H, OH), 3.19 及び 3.48 (2d, 2H, J = 8.7 Hz, CH2O), 3.38 (S, 3H, OCH3), 3.55 (s, 3H, arom.-OCH3), 4.65 (m, 2H, H-4)。
αD = +96°(CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ): 0.87 (S, 3H, H-18), 2.28 (s, 1 H, OH), 3.19 及び 3.48 (2d, 2H, J = 8.7 Hz, CH2O), 3.38 (S, 3H, OCH3), 3.55 (s, 3H, arom.-OCH3), 4.65 (m, 2H, H-4)。
段階D:17aβ−ヒドロキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモエストラ−5(10)−エン−3−オン:
3.2gの3−メトキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモエストラ−2,5(10)−ジエン−17aβ−オールを、50mlの塩化メチレンに溶解し、160mlのtert−ブタノール及び60mlの水及び0.24mlの60%過塩素酸の混合物50mlを添加し、そしてその混合物を室温で5時間、撹拌する。pHを炭酸水素ナトリウム水溶液により8に調節し、相を分離し、そして有機相を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で蒸発し、3.1gの粗生成物を得た。
3.2gの3−メトキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモエストラ−2,5(10)−ジエン−17aβ−オールを、50mlの塩化メチレンに溶解し、160mlのtert−ブタノール及び60mlの水及び0.24mlの60%過塩素酸の混合物50mlを添加し、そしてその混合物を室温で5時間、撹拌する。pHを炭酸水素ナトリウム水溶液により8に調節し、相を分離し、そして有機相を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で蒸発し、3.1gの粗生成物を得た。
M. p.: 160〜162℃(塩化メチレン/tert-ブチルメチルエーテル)
αD = +158°(CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ):0.88 (s, 3H, H-18), 2.30 (s, 1 H, OH), 2.7 (q, 2H, H-4), 3.19 及び3.48 (2d, 2H, J = 8.7 Hz, CH2O), 3.38 (s, 3H, OCH3)。
αD = +158°(CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ):0.88 (s, 3H, H-18), 2.30 (s, 1 H, OH), 2.7 (q, 2H, H-4), 3.19 及び3.48 (2d, 2H, J = 8.7 Hz, CH2O), 3.38 (s, 3H, OCH3)。
段階E:17aβ−ヒドロキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモエストラ−4,9−ジエン−3−オン:
7.3gの17aβ−ヒドロキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモエストラ−5(10)−エン−3−オンを、115mlのピリジンに溶解し、そして-70℃に冷却する。7.0gの臭化ピリジニウム過臭化物を添加し、そして反応混合物を冷却槽から除き、室温で20時間、撹拌し、そして氷−水により分離する。沈殿物を吸引により濾過し、水により洗浄し、そして乾燥し、5.8gの粗生成物を得る。これを、トルエン/アセトングラジエントを用いて、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、4.9gの17aβ−ヒドロキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモエストラ−4,9−ジエン−3−オンを得る。
7.3gの17aβ−ヒドロキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモエストラ−5(10)−エン−3−オンを、115mlのピリジンに溶解し、そして-70℃に冷却する。7.0gの臭化ピリジニウム過臭化物を添加し、そして反応混合物を冷却槽から除き、室温で20時間、撹拌し、そして氷−水により分離する。沈殿物を吸引により濾過し、水により洗浄し、そして乾燥し、5.8gの粗生成物を得る。これを、トルエン/アセトングラジエントを用いて、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、4.9gの17aβ−ヒドロキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモエストラ−4,9−ジエン−3−オンを得る。
M.p.: 164〜166℃(アセトン)
αD = -343°(CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ):1.02 (s, 3H, H-18), 2.31 (s, 1 H, OH), 3.20 及び 3.49 (2d, 2H, J = 8.7 Hz, CH2O), 3.39 (S, 3H, OCH3), 4.37 (d, 1 H, J = 6.4 Hz, H-11α), 5.65 (s, 1 H, H-4)
GC/MS: M++ 1での99.6面積% = 331。
αD = -343°(CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ):1.02 (s, 3H, H-18), 2.31 (s, 1 H, OH), 3.20 及び 3.49 (2d, 2H, J = 8.7 Hz, CH2O), 3.39 (S, 3H, OCH3), 4.37 (d, 1 H, J = 6.4 Hz, H-11α), 5.65 (s, 1 H, H-4)
GC/MS: M++ 1での99.6面積% = 331。
段階F:3,3−エチレンジオキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモエストラ−5(10)、9(11)−ジエン−17aβ−オール:
35mlの塩化エチレン中、8.6gの17aβ−ヒドロキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモエストラ−4,9−ジエン−3−オンを、7mlのエチレングリコールと共に撹拌し、そして2.2mlのトリメチルクロロシランを少しずつ添加する。5時間後、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液中に撹拌し、相を分離し、そして有機相を、洗浄物が中性になるまで、水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で蒸発する。粗生成物(9.9g)を、トルエン/アセトングラジエントを用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する:
35mlの塩化エチレン中、8.6gの17aβ−ヒドロキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモエストラ−4,9−ジエン−3−オンを、7mlのエチレングリコールと共に撹拌し、そして2.2mlのトリメチルクロロシランを少しずつ添加する。5時間後、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液中に撹拌し、相を分離し、そして有機相を、洗浄物が中性になるまで、水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で蒸発する。粗生成物(9.9g)を、トルエン/アセトングラジエントを用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する:
収量: 8.5 g (アセトン/n-へキサンからの発泡体):
αD = +68°(CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ): 0.81 (s, 3H, H-18), 2.26 (s, 1 H, OH), 3.23及び3.44 (2d, 2H, J = 8.7 Hz, CH2O), 3.39 (s, 3H, OCH3), 3.98 (s, 4H, エチレンケタール), 5.59 (m, 1 H, H-11)。
αD = +68°(CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ): 0.81 (s, 3H, H-18), 2.26 (s, 1 H, OH), 3.23及び3.44 (2d, 2H, J = 8.7 Hz, CH2O), 3.39 (s, 3H, OCH3), 3.98 (s, 4H, エチレンケタール), 5.59 (m, 1 H, H-11)。
段階G:5α,10α−エポキシ−3,3−エチレンジオキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモエストラ−9(11)−ジエン−17aβ−オール:
8.4gの3,3−エチレンジオキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモエストラ−5(10)、9(11)−ジエン−17aβ−オールを、85mlの塩化メチレンに溶解し、そして2.1mlのピリジンを添加する。この混合物を0℃に冷却し、2.1mlのヘキサフルオロアセトン1.5水和物を添加し、そして次に、8.5mlの50%H2O2を滴下する。混合物を室温で3時間、撹拌し、20mlの炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、そして相を分離する。有機相を35%チオ硫酸ナトリウム溶液、塩化ナトリウム溶液及び水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する:
8.4gの3,3−エチレンジオキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモエストラ−5(10)、9(11)−ジエン−17aβ−オールを、85mlの塩化メチレンに溶解し、そして2.1mlのピリジンを添加する。この混合物を0℃に冷却し、2.1mlのヘキサフルオロアセトン1.5水和物を添加し、そして次に、8.5mlの50%H2O2を滴下する。混合物を室温で3時間、撹拌し、20mlの炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、そして相を分離する。有機相を35%チオ硫酸ナトリウム溶液、塩化ナトリウム溶液及び水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する:
M.p.: 171〜173℃(アセトン)
αD = -31°(CHCl3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ): 0.82 (s, 3H, H-18), 2.23 (s, 1 H, OH), 3.21及び3.39 (2d, 2H, J = 8.8 Hz, CH2O), 3.37 (s, 3H, OCH3), 3.86-3.95 (m, 4H, エチレンケタール), 6.03 (d, 1 H, J = 6.0 Hz, H- 11)
LC/MS: M++ 1での98.75面積% = 391 ; 373 (M+ - H2O, 100%)。
αD = -31°(CHCl3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ): 0.82 (s, 3H, H-18), 2.23 (s, 1 H, OH), 3.21及び3.39 (2d, 2H, J = 8.8 Hz, CH2O), 3.37 (s, 3H, OCH3), 3.86-3.95 (m, 4H, エチレンケタール), 6.03 (d, 1 H, J = 6.0 Hz, H- 11)
LC/MS: M++ 1での98.75面積% = 391 ; 373 (M+ - H2O, 100%)。
段階H:4−[3,3−エチレンジオキシ−5α、17aβ−ジヒドロキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモエストラ−9−エン−11β−イル]ベンズアルデヒドジメチルケタール:
300mgのCuClを、グリニャール溶液(10mlの無水THF中、700mgのマグネシウム、及び3mlの無水THF中、6.7gのブロモベンズアルデヒドジメチルアセタールから調製された)に添加し、そしてその溶液を-30℃に冷却する。15mlの無水THF中、2.25gの5α,10α−エポキシ−3,3−エチレンジオキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモエストラ−9(11)−ジエン−17aβ−オールの溶液を、この温度で滴下し、そして混合物をこの温度で20分間、撹拌し、そして次に、室温に暖める。1時間後、それを塩化アンモニウム水溶液により分解し、酢酸エチルを添加し、そして有機相を、洗浄物が中性になるまで、洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮し、6.6gの油状物を得、これをクロマトグラフィーにより精製する。収量:2.3gの無色の樹脂、これを、保護基の加水分解のために、さらに精製しないで使用する。
300mgのCuClを、グリニャール溶液(10mlの無水THF中、700mgのマグネシウム、及び3mlの無水THF中、6.7gのブロモベンズアルデヒドジメチルアセタールから調製された)に添加し、そしてその溶液を-30℃に冷却する。15mlの無水THF中、2.25gの5α,10α−エポキシ−3,3−エチレンジオキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモエストラ−9(11)−ジエン−17aβ−オールの溶液を、この温度で滴下し、そして混合物をこの温度で20分間、撹拌し、そして次に、室温に暖める。1時間後、それを塩化アンモニウム水溶液により分解し、酢酸エチルを添加し、そして有機相を、洗浄物が中性になるまで、洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮し、6.6gの油状物を得、これをクロマトグラフィーにより精製する。収量:2.3gの無色の樹脂、これを、保護基の加水分解のために、さらに精製しないで使用する。
αD = -5°(CHCl3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ): 0.41 (s,3H, H-18), 2.20 (s, 1H, OH), 3.07 及び 3.48 (2d, 2H, J = 8.4 Hz, CH2O), 3.31 , 3.32 (2s, 3H each, 2 x OCH3), 3.37 (s, 3H, CH2OCH3), 3.90-3.99 (m, 4H, eエチレンケタール), 4.11 (s, 1 H, 5-OH), 4.26 (d, 1 H, J = 6.8 Hz, H-11α, 5.35 (s, 1 H, CH-ケタール), 7.20 (d, 2H, J = 8.0 Hz, CH-arom.), 7.31 (d, 2H, J = 8.0 Hz)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ): 0.41 (s,3H, H-18), 2.20 (s, 1H, OH), 3.07 及び 3.48 (2d, 2H, J = 8.4 Hz, CH2O), 3.31 , 3.32 (2s, 3H each, 2 x OCH3), 3.37 (s, 3H, CH2OCH3), 3.90-3.99 (m, 4H, eエチレンケタール), 4.11 (s, 1 H, 5-OH), 4.26 (d, 1 H, J = 6.8 Hz, H-11α, 5.35 (s, 1 H, CH-ケタール), 7.20 (d, 2H, J = 8.0 Hz, CH-arom.), 7.31 (d, 2H, J = 8.0 Hz)。
段階I:4−[17aβ−ヒドロキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモ−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド:
2.25gの4−[3,3−エチレンジオキシ−5α、17aβ−ジヒドロキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモエストラ−9−エン−11β−イル]ベンズアルデヒドジメチルケタールを、25mlのアセトンに溶解し、そして2.5mlの水及び820mgのp−トルエンスルホン酸を添加する。その混合物を室温で1.5時間、撹拌し、そして600mlの氷−水中に注ぎ、そして得られる沈殿物を吸引により濾過し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び水により洗浄し、そして空気乾燥する。粗生成物(1.81g)を、クロマトグラフィーにより精製する。収量:1.43gの4−[17aβ−ヒドロキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモ−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド。
2.25gの4−[3,3−エチレンジオキシ−5α、17aβ−ジヒドロキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモエストラ−9−エン−11β−イル]ベンズアルデヒドジメチルケタールを、25mlのアセトンに溶解し、そして2.5mlの水及び820mgのp−トルエンスルホン酸を添加する。その混合物を室温で1.5時間、撹拌し、そして600mlの氷−水中に注ぎ、そして得られる沈殿物を吸引により濾過し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び水により洗浄し、そして空気乾燥する。粗生成物(1.81g)を、クロマトグラフィーにより精製する。収量:1.43gの4−[17aβ−ヒドロキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモ−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド。
M.p.: 87〜90℃ (アセトン)
αD = +161 ° (CHCl3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ): 0.48 (S, 3H, H-18), 3.11 及び 3.52 (2d, 2H, J = 8.8 Hz, CH2O), 3.41 (s, 3H, OCH3), 4.43 (d, 1 H, J = 6.8 Hz, H-11α), 5.76 (s, 1 H, H-4), 7.37 (d, 2H, J = 8.0 Hz, CH- arom.), 7.80 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 9.96 (s, 1H, CH=O)
GC/MS: M++ 1での99.9面積%= 435。
αD = +161 ° (CHCl3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ): 0.48 (S, 3H, H-18), 3.11 及び 3.52 (2d, 2H, J = 8.8 Hz, CH2O), 3.41 (s, 3H, OCH3), 4.43 (d, 1 H, J = 6.8 Hz, H-11α), 5.76 (s, 1 H, H-4), 7.37 (d, 2H, J = 8.0 Hz, CH- arom.), 7.80 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 9.96 (s, 1H, CH=O)
GC/MS: M++ 1での99.9面積%= 435。
例2:4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-(エチルアミノ)カルボニル]オキシム:
365mgの4−[17aβ−ヒドロキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモ−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド(1E)-オキシムを、15mlのトルエンに溶解する。2mlのトルエン中、0.25mlのエチルイソシアネートを、アルゴンブランケット下で滴下し、混合物を室温で2時間、撹拌し、追加の0.5mlのエチルイソシアネートを添加し、そしてその混合物を50℃で3時間、加熱し、冷却し、そして室温でさらに10時間、撹拌する。反応混合物を、アンモニア水溶液の添加により分解し、相を分離し、そして有機相を、洗浄物が中性になるまで、洗浄し、乾燥し、そして真空下で蒸発し、379mgの無色の粗生成物を得、これを、tert−ブチルメチルエーテルを用いて、シリカゲルPF254nm上での分離用層クロマトグラフィーにより精製する。下記生成物を得る:
365mgの4−[17aβ−ヒドロキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモ−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド(1E)-オキシムを、15mlのトルエンに溶解する。2mlのトルエン中、0.25mlのエチルイソシアネートを、アルゴンブランケット下で滴下し、混合物を室温で2時間、撹拌し、追加の0.5mlのエチルイソシアネートを添加し、そしてその混合物を50℃で3時間、加熱し、冷却し、そして室温でさらに10時間、撹拌する。反応混合物を、アンモニア水溶液の添加により分解し、相を分離し、そして有機相を、洗浄物が中性になるまで、洗浄し、乾燥し、そして真空下で蒸発し、379mgの無色の粗生成物を得、これを、tert−ブチルメチルエーテルを用いて、シリカゲルPF254nm上での分離用層クロマトグラフィーにより精製する。下記生成物を得る:
237mgの4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-(エチルアミノ)カルボニル]オキシムを、アセトン/n−へキサンから非晶性生成物として:
αD = +207℃(CHCl3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ):0.50 (s, 3H, H-18), 1.23 (t, 3H, CH2CH3), 3.12及び 3.52 (2d, 2H, J = 8.8 及び 9.2 Hz, CH2O), 3.39 (m, 2H, CH2), 3.41 (s, 3H, OCH3), 4.39 (d, 1 H, J = 6.8 Hz, H- 11α, 5.76 (s, 1 H, H-4), 6.22 (t, 1 H, NH), 7.26 (d, 2H, J = 8.0 Hz, CH-arom.), 7.59 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 8.29 (s, 1 H, CH=NOCO)
LC/MS: M++ 1= 521;及び
αD = +207℃(CHCl3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ):0.50 (s, 3H, H-18), 1.23 (t, 3H, CH2CH3), 3.12及び 3.52 (2d, 2H, J = 8.8 及び 9.2 Hz, CH2O), 3.39 (m, 2H, CH2), 3.41 (s, 3H, OCH3), 4.39 (d, 1 H, J = 6.8 Hz, H- 11α, 5.76 (s, 1 H, H-4), 6.22 (t, 1 H, NH), 7.26 (d, 2H, J = 8.0 Hz, CH-arom.), 7.59 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 8.29 (s, 1 H, CH=NOCO)
LC/MS: M++ 1= 521;及び
75mgの4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンゾニトリル (4811)を、tert−ブチルメチルエーテル/シクロへキサンから非晶性生成物として:
αD = +151℃ (CHCl3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ): 0.46 (s, 3H, H-18), 3.11 及び3.52 (2d, 2H, J = 8.4 Hz, CH2O), 3.41 (s, 3H, OCH3), 4.39 (d, 1H, J = 7.2 Hz, H-11α), 5.76 (s, 1H, H-4), 7.30 (d, 2H, J = 8.0 Hz, CH- arom.), 7.57 (d, 2H, J = 8.0 Hz)
IR: 2224 cm-1 (C≡N)
LC/MS: M++ 1 = 521
得る。
αD = +151℃ (CHCl3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ): 0.46 (s, 3H, H-18), 3.11 及び3.52 (2d, 2H, J = 8.4 Hz, CH2O), 3.41 (s, 3H, OCH3), 4.39 (d, 1H, J = 7.2 Hz, H-11α), 5.76 (s, 1H, H-4), 7.30 (d, 2H, J = 8.0 Hz, CH- arom.), 7.57 (d, 2H, J = 8.0 Hz)
IR: 2224 cm-1 (C≡N)
LC/MS: M++ 1 = 521
得る。
例3:
2mlのトルエン中、0.6mlの4−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートを、アルゴンブランケット下で、10mlのトルエン中、225mgの4−[17aβ−ヒドロキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモ−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド(1E)-オキシムに滴下する。その混合物を室温で3時間、撹拌し、20mlのアンモニア水溶液を添加し、そしてその混合物を、さらに1時間、撹拌する。相を、塩化メチレンによる希釈により分離し、そして有機相を、洗浄物が中性になるまで、洗浄し、乾燥し、そして真空下で蒸発し、865mgの発泡体を得、これをクロマトグラフィーにより精製する。115mgの4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン-11β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-{O-[(4'-トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ]- カルボニル}オキシムを、tert−ブチルメチルエーテル/シクロヘキサンから非晶性生成物として単離する:
2mlのトルエン中、0.6mlの4−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートを、アルゴンブランケット下で、10mlのトルエン中、225mgの4−[17aβ−ヒドロキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモ−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド(1E)-オキシムに滴下する。その混合物を室温で3時間、撹拌し、20mlのアンモニア水溶液を添加し、そしてその混合物を、さらに1時間、撹拌する。相を、塩化メチレンによる希釈により分離し、そして有機相を、洗浄物が中性になるまで、洗浄し、乾燥し、そして真空下で蒸発し、865mgの発泡体を得、これをクロマトグラフィーにより精製する。115mgの4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン-11β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-{O-[(4'-トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ]- カルボニル}オキシムを、tert−ブチルメチルエーテル/シクロヘキサンから非晶性生成物として単離する:
αD = +178℃(CHCl3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ): 0.51 (s, 3H, H-18), 1.23 (t, 3H, CH2CH3), 3.12 及び3.52 (2d, 2H, J = 8.4 及び8.8 Hz, CH2O), 3.41 (s, 3H, OCH3), 4.41 (d, 1 H, J = 6.4 Hz, H-11α), 5.76 (s, 1 H, H-4), 6.22 (t, 1 H, NH), 7.21 (d, 2H, J = 8.4 Hz, CH-arom.) 及び 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.0 Hz, CH-arom.) 及び 7.64 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.17 (s, 1 H, NH), 8.37 (s, 1 H, CH=NOCO)
LC/MS: M++ 1= 653。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ): 0.51 (s, 3H, H-18), 1.23 (t, 3H, CH2CH3), 3.12 及び3.52 (2d, 2H, J = 8.4 及び8.8 Hz, CH2O), 3.41 (s, 3H, OCH3), 4.41 (d, 1 H, J = 6.4 Hz, H-11α), 5.76 (s, 1 H, H-4), 6.22 (t, 1 H, NH), 7.21 (d, 2H, J = 8.4 Hz, CH-arom.) 及び 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.0 Hz, CH-arom.) 及び 7.64 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.17 (s, 1 H, NH), 8.37 (s, 1 H, CH=NOCO)
LC/MS: M++ 1= 653。
例4:4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-オキシムアセテート:
無水酢酸及びピリジンの1:1(v/v)混合物4mlを、200mgの4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-オキシムに添加する。4時間後、その混合物を水により希釈し、そしてCH2Cl2により抽出し、そして抽出物を、洗浄物が中性になるまで、洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。シリカゲル上での分離用層クロマトグラフィーによる精製の後、135mgの4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-オキシムアセテートを、無色の発泡体として単離する:
無水酢酸及びピリジンの1:1(v/v)混合物4mlを、200mgの4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-オキシムに添加する。4時間後、その混合物を水により希釈し、そしてCH2Cl2により抽出し、そして抽出物を、洗浄物が中性になるまで、洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。シリカゲル上での分離用層クロマトグラフィーによる精製の後、135mgの4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-オキシムアセテートを、無色の発泡体として単離する:
αD = +182℃(CHCl3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ):0.51 (s, 3H, H-18), 2.07 (s, 3H, COCH3), 3.42 及び 3.54 (2d, 2H, J = 8.4 及び 8.8 Hz, CH2O), 4.41 (d, 1 H, J = 6.8 Hz, H-11α), 5.78 (s, 1 H, H-4), 7.24 (d, 2H, J = 8.0 Hz, CH-arom.)及び 7.63 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.32 (s, 1H, CH=N-R)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ):0.51 (s, 3H, H-18), 2.07 (s, 3H, COCH3), 3.42 及び 3.54 (2d, 2H, J = 8.4 及び 8.8 Hz, CH2O), 4.41 (d, 1 H, J = 6.8 Hz, H-11α), 5.78 (s, 1 H, H-4), 7.24 (d, 2H, J = 8.0 Hz, CH-arom.)及び 7.63 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.32 (s, 1H, CH=N-R)。
例5:4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-オキシム:
5.2gの4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒドを、例1に類似して、50mlのピリジン中、970mgのヒドロキシルアミン塩酸塩と反応せしめ、処理し、そして精製し、4.1gの4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-オキシムを得る:
5.2gの4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒドを、例1に類似して、50mlのピリジン中、970mgのヒドロキシルアミン塩酸塩と反応せしめ、処理し、そして精製し、4.1gの4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-オキシムを得る:
M.p.: 148℃(メチルtert-ブチルエーテル)
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ): 0.57 (s, 3H, H-18), 3.12 及び 3.53 (2d, 2H, J = 8.4 Hz, CH2O), 3.26, 3.37 (2s, 6H, OCH3), 4.33 (d, 1 H, J = 6.0 Hz, H-11α),5.74 (s, 1 H, H-4), 7.20 (d, 2H, J = 8.4 Hz, CH-arom.), 7.49 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.85 (s, 1 H, NOH), 8.10 (s, 1 H, CH=N)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ): 0.57 (s, 3H, H-18), 3.12 及び 3.53 (2d, 2H, J = 8.4 Hz, CH2O), 3.26, 3.37 (2s, 6H, OCH3), 4.33 (d, 1 H, J = 6.0 Hz, H-11α),5.74 (s, 1 H, H-4), 7.20 (d, 2H, J = 8.4 Hz, CH-arom.), 7.49 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.85 (s, 1 H, NOH), 8.10 (s, 1 H, CH=N)。
例5の出発化合物の調製:
段階A:4−[3,3−エチレンジオキシ−5α、17aβ−ジメトキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモエストラ−9−エン−11β−イル]ベンズアルデヒドジメチルケタール:
784mgのカリウムtert−ブタノレートを、40mlのトルエン中、1.08gの4−[3,3−エチレンジオキシ−5α、17aβ−ジヒドロキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモエストラ−9−エン−11β−イル]ベンズアルデヒドジメチルケタール(例1、段階H)に添加する。その混合物を室温で10分間、撹拌し、3mlのヨウ化メチルを添加し、その混合物を、反応の完結まで撹拌し、そして水により分離し、相を分離し、そして有機相を、洗浄物が中性になるまで、洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。粗生成物を、保護基の加水分解のために、さらに精製しないで使用する:
段階A:4−[3,3−エチレンジオキシ−5α、17aβ−ジメトキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモエストラ−9−エン−11β−イル]ベンズアルデヒドジメチルケタール:
784mgのカリウムtert−ブタノレートを、40mlのトルエン中、1.08gの4−[3,3−エチレンジオキシ−5α、17aβ−ジヒドロキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモエストラ−9−エン−11β−イル]ベンズアルデヒドジメチルケタール(例1、段階H)に添加する。その混合物を室温で10分間、撹拌し、3mlのヨウ化メチルを添加し、その混合物を、反応の完結まで撹拌し、そして水により分離し、相を分離し、そして有機相を、洗浄物が中性になるまで、洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。粗生成物を、保護基の加水分解のために、さらに精製しないで使用する:
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ): 0.50 (s, 3H, H-18), 3.22, 3.23 (2s, 3H each, 2 x OCH3), 3.31 , 3.32 (3s, 3 x OCH3, 5,17,17-CH2), 3.37 (s, 2H, CH2O), 3.78-4.02 (m, 4H, エチレンケタール), 4.21 (d, 1 H, J = 6.8 Hz, H-11α), 5.35 (s, 1 H, CH-ケタール), 7.20 (d, 2H, J = 8.0 Hz, CH-arom.), 7.30 (d, 2H, J = 8.0 Hz, CH-arom.)。
段階B:4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド:
8gの4−[3,3−エチレンジオキシ−5α−ヒドロキシ−17aβ−メトキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモエストラ−9−エン−11β−イル]ベンズアルデヒドジメチルケタールを、例1に類似して、250mlのアセトン中、25mlの水及び6gのp−トルエンスルホン酸と反応せしめる。収量:結晶性残留物としての5gの4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド:
8gの4−[3,3−エチレンジオキシ−5α−ヒドロキシ−17aβ−メトキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモエストラ−9−エン−11β−イル]ベンズアルデヒドジメチルケタールを、例1に類似して、250mlのアセトン中、25mlの水及び6gのp−トルエンスルホン酸と反応せしめる。収量:結晶性残留物としての5gの4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド:
αD = +129℃(CHCl3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ): 0.55 (s, 3H, H-18), 3.26 (s, 3H, OCH3), 3.35 (s, 3H, OCH3), 3.38 (d, 2H, J = 3.6 Hz, CH2O), 4.38 (d, 1 H, J = 6.0 Hz, H-11α), 5.75 (s, 1 H, H-4), 7.35 (d, 2H, J = 8.4 Hz, CH-arom.), 7.79 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 9.96 (s, 1H, CH=O)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ): 0.55 (s, 3H, H-18), 3.26 (s, 3H, OCH3), 3.35 (s, 3H, OCH3), 3.38 (d, 2H, J = 3.6 Hz, CH2O), 4.38 (d, 1 H, J = 6.0 Hz, H-11α), 5.75 (s, 1 H, H-4), 7.35 (d, 2H, J = 8.4 Hz, CH-arom.), 7.79 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 9.96 (s, 1H, CH=O)。
例6:4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-(エチルアミノ)カルボニル]オキシム:
1.1gの4−[17aβ−メトキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモ−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド(1E)-オキシムを、室温で16mlのトルエンに溶解し、そして1.6mlのトリエチルアミン及び0.65mlのエチルイソシアネートを添加する。その溶液を65℃で3時間、加熱し、そして室温に冷却する。反応混合物を、アンモニア水溶液の添加により分離し、相を分離し、そして有機相を、洗浄物が中性になるまで、洗浄し、乾燥し、そして真空下で蒸発する。生成物を、酢酸エチルから再結晶化により精製し、0.7gの4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-(エチルアミノ)カルボニル]オキシムを得る:
1.1gの4−[17aβ−メトキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモ−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド(1E)-オキシムを、室温で16mlのトルエンに溶解し、そして1.6mlのトリエチルアミン及び0.65mlのエチルイソシアネートを添加する。その溶液を65℃で3時間、加熱し、そして室温に冷却する。反応混合物を、アンモニア水溶液の添加により分離し、相を分離し、そして有機相を、洗浄物が中性になるまで、洗浄し、乾燥し、そして真空下で蒸発する。生成物を、酢酸エチルから再結晶化により精製し、0.7gの4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-(エチルアミノ)カルボニル]オキシムを得る:
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ):0.55 (s, 3H, H-18), 1.23 (t, 3H, CH2CH3), 3.10及び3.55 (2d, 2H, J = 8.4 Hz,CH2O), 3.26, 3.37 (2s, 6H, OCH3), 4.31 (d, 1 H, J = 6.2 Hz, H-11α), 5.73 (s, 1 H, H-4), 6.23 (t, 1H, NH), 7.20 (d, 2H, J = 8.2 Hz, CH-arom.), 7.50 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.29 (s, 1H,CH=NOCO)。
例7:4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-(エチルチオ)カルボニル]オキシム:
1.1gの4−[17aβ−メトキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモ−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド(1E)-オキシムを、15mlのピリジンに溶解し、そして0℃に冷却する。次に、1.3mlのチオエチルクロロホルメートを、さらに冷却しないで、滴下し、そしてその混合物を3時間、撹拌する。次に、30mlの酢酸エチルを添加し、そしてその溶液を10℃に冷却する。pHを、10%塩酸により2に調節し、相を分離し、そして有機相を、洗浄物が中性になるまで、洗浄し、乾燥し、そして真空下で蒸発する。生成物を、メチルtert−ブチルエーテルからの再結晶化により精製し、0.8gの4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-(エチルチオ)カルボニル]オキシムを得る:
1.1gの4−[17aβ−メトキシ−17aα−(メトキシメチル)−17a−ホモ−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド(1E)-オキシムを、15mlのピリジンに溶解し、そして0℃に冷却する。次に、1.3mlのチオエチルクロロホルメートを、さらに冷却しないで、滴下し、そしてその混合物を3時間、撹拌する。次に、30mlの酢酸エチルを添加し、そしてその溶液を10℃に冷却する。pHを、10%塩酸により2に調節し、相を分離し、そして有機相を、洗浄物が中性になるまで、洗浄し、乾燥し、そして真空下で蒸発する。生成物を、メチルtert−ブチルエーテルからの再結晶化により精製し、0.8gの4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-(エチルチオ)カルボニル]オキシムを得る:
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ):0.58 (s, 3H, H-18), 1.38 (t, 3H, CH2CH3), 3.12 及び3.58 (2d, 2H, J = 8.0 Hz, CH2O), 3.24, 3.36 (2s, 6H, OCH3), 4.41 (d, 1 H, J = 6.2 Hz, H-11α), 5.80 (s, 1 H, H- 4), 7.25 (d, 2H, J = 8.2 Hz, CH-arom.), 7.62 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.31 (s, 1 H, CH=NOCS)。
例8:4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-アセチル]オキシム:
1gの4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-オキシムを、例4に類似して反応せしめる。酢酸エチルの結晶化により、0.8gの4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-アセチル]オキシムを得る:
1gの4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-オキシムを、例4に類似して反応せしめる。酢酸エチルの結晶化により、0.8gの4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-アセチル]オキシムを得る:
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ):0.57 (s, 3H, H-18), 2.0 (s, 3H, COCH3), 3.12 及び 3.53 (2d, 2H, J = 8.6 Hz, CH2O), 3.24, 3.38 (2s, 6H, OCH3), 4.40 (d, 1 H, J = 6.6 Hz, H-11α), 5.77 (s, 1 H, H-4), 7.22(d, 2H, J = 8.4 Hz, CH-arom.), 7.58 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.85 (s, 1H, NOH), 8.33(s, 1H, CH=N)。
Claims (7)
- R1が、水素原子、又はC1-C4−アルキル、C2-C4−アシル、C1-C4−アルコキシカルボニル、C1-C4−アルキルチオカルボニル、C1-C4−アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニルもしくは(4−トリフルオロメトキシフェニル)アミノカルボニル基であり;そして
R2が、水素原子、又は、メチル、エチル、アセチルもしくはベンゾイル基である、ことを特徴とする請求項1記載の化合物。 - 4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-オキシム;
4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1Z)-オキシム;
4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-オキシム;
4-[17aβ-アセトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-オキシム;
4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-(O-アセチル)オキシム;
4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-(O-アセチル)オキシム;
4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-(メトキシ)カルボニル]オキシム;
4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[O-(メトキシ)カルボニル]オキシム;
4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-(エトキシ)カルボニル]オキシム;
4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[O-(エトキシ)カルボニル]オキシム;
4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-(エチルチオ)カルボニル]オキシム;
4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-(エチルアミノ)カルボニル]オキシム;
4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-(エチルアミノ)カルボニル]オキシム;
4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン-11β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-{O-[(4'-トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ]- カルボニル}オキシムである、請求項1又は2記載の化合物。 - 請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物の調製方法であって、
a)下記式II:
b)式Iaの化合物と、C1-C6−アルキルハロゲン化合物、C1-C6−アシルハロゲン化物、C1-C6−無水カルボン酸、ベンゾイルハロゲン化物、C1-C4−アルコキシカルボニルハロゲン化物、C1-C4−アルキルチオカルボニルハロゲン化物、C1-C6−アルキルアミノカルボニルハロゲン化物、C1-C6−アルキルイソシアネート、アリールアミノカルボニルハロゲン化物及びアリールイソシアネートを含んで成る群から選択された試薬とを反応することを含んで成る方法。 - 1又は複数の請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物、及び薬理学的に許容できる補助物質及び賦形剤を含む医薬組成物。
- グルココルチコイド−誘発されたアンドロゲン欠乏の処理又は予防のための薬剤の調製のためへの請求項1〜3のいずれか1記載の化合物の使用。
- ヒトにおける性機能不全又は不妊の処理又は予防のための薬剤の調製のためへの請求項6記載の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102005059222A DE102005059222B4 (de) | 2005-12-08 | 2005-12-08 | 11ß-Benzaldoximderivate von D-Homoestra-4,9-dien-3-onen |
PCT/EP2006/012051 WO2007065726A1 (en) | 2005-12-08 | 2006-12-06 | 11β-BENZALDOXIME DERIVATIVES OF D-HOMOOESTRA-4,9-DIEN-3-ONES |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009518347A true JP2009518347A (ja) | 2009-05-07 |
Family
ID=37944616
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008543750A Pending JP2009518347A (ja) | 2005-12-08 | 2006-12-06 | D−ホモエストラ−4,9−ジエン−3−オンの11β−ベンズアルドキシム誘導体類 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7473709B2 (ja) |
EP (1) | EP2027141A1 (ja) |
JP (1) | JP2009518347A (ja) |
CA (1) | CA2631364A1 (ja) |
DE (1) | DE102005059222B4 (ja) |
WO (1) | WO2007065726A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2008222829A1 (en) | 2007-03-07 | 2008-09-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Steroids derivatives as selective progesterone receptor modulators |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA8231B (en) * | 1981-01-09 | 1982-11-24 | Roussel Uclaf | New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained |
EP0116974B1 (de) * | 1983-02-18 | 1986-10-29 | Schering Aktiengesellschaft | 11-Beta-Aryl-Estradiene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
DE4042005A1 (de) * | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Schering Ag | D-homo-(16-en)-11(beta)-aryl-4-estrene |
DE4332284C2 (de) * | 1993-09-20 | 1997-05-28 | Jenapharm Gmbh | 11-Benzaldoxim-17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-estradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
DE4332283A1 (de) * | 1993-09-20 | 1995-04-13 | Jenapharm Gmbh | Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
US5576310A (en) * | 1994-09-20 | 1996-11-19 | Jenapharm Gmbh | 11-benzaldoxime-17β-methoxy-17α-methoxymethyl-estrasdiene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing such compounds |
DE19809845A1 (de) * | 1998-03-03 | 1999-09-09 | Jenapharm Gmbh | S-substituierte 11beta-Benzaldoxim-estra-4,9-dien-kohlensäurethiolester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
-
2005
- 2005-12-08 DE DE102005059222A patent/DE102005059222B4/de not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-12-06 EP EP06819034A patent/EP2027141A1/en not_active Withdrawn
- 2006-12-06 CA CA002631364A patent/CA2631364A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-06 WO PCT/EP2006/012051 patent/WO2007065726A1/en active Application Filing
- 2006-12-06 JP JP2008543750A patent/JP2009518347A/ja active Pending
- 2006-12-07 US US11/635,076 patent/US7473709B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7473709B2 (en) | 2009-01-06 |
DE102005059222B4 (de) | 2007-10-11 |
WO2007065726A1 (en) | 2007-06-14 |
CA2631364A1 (en) | 2007-06-14 |
US20070149621A1 (en) | 2007-06-28 |
DE102005059222A1 (de) | 2007-07-26 |
EP2027141A1 (en) | 2009-02-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5770235B2 (ja) | アゴニスト又はアンタゴニストホルモン特性を有する20−ケト−11β−アリールステロイドとその誘導体 | |
JP2652007B2 (ja) | 位置17にスピロ環を有する新規なステロイドの製造用中間体 | |
FI85274B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11 -(4-isopropenylfenyl) estra-4,9-diener. | |
EP2456779B1 (de) | 17-hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur behandlung von krankheiten | |
JPH0234958B2 (ja) | ||
JP2911553B2 (ja) | 11β―アリール―4―エストレン、その製法、中間生成物及び新規化合物を含有する抗ゲスタゲン及び抗グルココルチコイド作用を有する製薬学的製済 | |
RU2187510C2 (ru) | Производные 16-гидрокси-11-(замещенный фенил)-эстра-4,9-диена, соединение, фармацевтическая композиция | |
JP2794297B2 (ja) | 17位置に3、4又は6員のスピロ環を含有する新規のステロイド、その製造方法、その製造用中間体、その薬剤としての使用及びそれを含有する製薬組成物 | |
HU210532A9 (en) | 19,11beta-bridged steroides, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
PT1525215E (pt) | Moduladores de receptores de progesterona com actividade antigonadotrópica aumentada para o controlo da fertilidade e terapia de substituição hormonal feminina | |
JP3026997B2 (ja) | 19―ノルステロイドから導かれる基が芳香族核上に置換している新規なω―フェニルアミノアルカン酸及びそれらの塩類、これらの製造法、この製造法の新規な中間体、これらの薬剤としての使用並びにこれらを含有する組成物 | |
JPH069685A (ja) | 17位にメチレンラクトン基を含有する新規なステロイド、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物 | |
JP2009518347A (ja) | D−ホモエストラ−4,9−ジエン−3−オンの11β−ベンズアルドキシム誘導体類 | |
JP2005536463A (ja) | 17α−フルオロアルキル−11β−ベンズアルドキシムステロイド、それらの製造方法、これらのステロイド類を含有する製剤及び医薬品製造のためのそれらの使用 | |
HUT67262A (en) | D-homo(16-en)-11beta-aril-4 estenes, pharmaceutical compositons containing the sama and process for their production and new intermediate products | |
JPH02188599A (ja) | 3―ケト―デルタ―4,9―19―ノルステロイドから誘導される新物質及びそれらよりなる薬剤 | |
JP2003517001A (ja) | 芳香族側鎖中にフルオロアルキル基を有する11β−フェニルエストラジエン誘導体、その製造法および該化合物を含有する医薬組成物 | |
FI110688B (fi) | 11 beta-aryyli-4-estreenejä ja menetelmä niiden valmistamiseksi | |
JP2002518516A (ja) | 新規の17−ハロゲン化−19−ノルステロイド、それらの製造方法及び中間体、それらの医薬としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物 |