DE2204861C3 - e-Substituierte^^-Dimethyl- A4·9·" -östratriene, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowie Zwischenprodukte - Google Patents

e-Substituierte^^-Dimethyl- A4·9·" -östratriene, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowie Zwischenprodukte

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DE2204861C3 DE2204861A DE2204861A DE2204861C3 DE 2204861 C3 DE2204861 C3 DE 2204861C3 DE 2204861 A DE2204861 A DE 2204861A DE 2204861 A DE2204861 A DE 2204861A DE 2204861 C3 DE2204861 C3 DE 2204861C3
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Description

OH
CH3
H3C
O
OAcyl
worin Ri einen Arylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Z den Trialkylsilyl- oder Triphenylmethyl-Rest und Halt ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeuten.
Die Erfindung betrifft 6-substituierte 2,2-Dimethylid4ÄII-östratriene sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten und Zwischenprodukte, welche bei der Herstellung dieser Verbindungen entstehen.
In der Formel I sind die Reste von Carbonsäuren, von denen sich die Acyloxygruppen R2 oder R3 ableiten, die Reste gesättigter oder ungesättigter aliphatischer oder cycloaliphatischer Carbonsäuren oder Reste aromatischer oder heterocyclischer Carbonsäuren, wie z. B. die Reste von Ameisensäure, F.ssigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure, /9-Trimethylpropionsäure, önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Undecylensäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Oleinsäure, Cyclopentylcarbonsäure, Cyclopropylcarbonsäure, Cyclobutylcarbonsäure oder Cyclohexylcarbonsäure, die Reste der Cyclopropylmethylcarbonsäure, der Cyclobutylmethylcarbonsäure, der Cyclopentyläthylcar-
erhält, worin Ri die oben angegebene Bedeutung besitzt und Acyl den Rest des verwendeten organischen Säurederivats darstellt, und man gewünschtenfalls dieses 4-Acyloxyderivat zur Herstellung des gewünschten 17/5-Esters mit einem VeresterungsmiUel oder zur Herstellung des gewünschten 17j3-Äthers mit einem Verätherungsmittel umsetzt
4. 17/?-Äther-steroid-triene der allgemeinen Formel
bonsäure, der Cyclohexyläthylcarbonsäure, der ^ pentyl-, Cyclohexyl- oder Phenyl-essigsäure oder -propionsäure, der Benzoesäure, der Phenoxyalkancarbonsäuren, wie der Phenoxyessigsäure, der p-Chlorphenoxye'ssigsäure, der 2,4-Diehlorphenoxyessigsäure, der 4-tert.-Butylphenoxyessigsäure, der 3-Phenoxypropionsäure, der 4-Phenoxybuttersäure, der Furan-2-carbonsäure, der 5-terL-Butylfuran-2-carbonsäure, der S-Broinfuran^-carbonsäure, der Nicotinsäuren, der ^-Ketocarbonsäuren, z. B. der Acetylessigsäure, der Propionyle:ssigsäure, der Butyrylessigsäure, und die Reste von Aminosäuren, wie Diäthylaminoessigsäure oder Aspasraginsäure.
Man kennt bereits Verbindungen, die eine ähnliche Struktur aufweisen wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I.
So betrifft das deutsche Patent 17 68 700 Verbindungen der allgemeinen Formel Γ
OH
CH3
worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die antiandrogene Eigenschaften besitzen.
Die Einführung eines Substituenten in der 4-Stellung dieses Mloleküls verleiht den Verbindungen der allgemeinen Formel I im Vergleich zu den bekannten Verbindungen weitaus ausgeprägtere periphere antiandrogene Eigenschaften und läßt die antigonadotrope Wirkung der bekannten Verbindungen fast vollständig verschwinden. Daraus ergibt sich eine erhebliche Verminderung von Nebenwirkungen zentralen Ur-Sprungs, d iis i.n gewissen Fällen störend wirken können.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind insbesondere:
2«,2j3,17a-Trimethyl-4,17|3-dihydroxyöstra-
4,9,1 l-trien-3-on,
2oc,2ß, 17Ä-Trimethyl-4-acetoxy-17j3-hydroxy-
ösfcra-4,9,11 -trien-3-on,
2a,2j3,17a-Trimethyl-4-chlor-17j?-hydroxy-
östra-4,9,1 l-trien-3-on.
Die Verbindung der allgemeinen Formel I können insbesondere zur Behandlung von Prostata-Adenomen, als Adjuvems zur Behandlung von Prostatakrebs, für die Hyperandtogenie, die Akne und den Hirsutismus verwenden werden.
Zu diesem Zweck werden sie in der Therapie in Form von geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen, die auf bukkalem, perlingualem, transkutanem oder rektalem Wege verabreicht werden können, eingesetzt. Die pharmazeutischen Formen können injizierbare Lösungen oder Suspensionen, die in Ampullen oder Mehrfachdosenfläschchen abgefüllt sind, Tabletten, umhüllte Tubletten, Sublingualtabletten oder Suppositonen sein.
Die nützliche Dosierung ersteckt sich, in Abhängigb5 keit von dem Verabreichungsweg, beim Erwachsenen zwischen 50 und 500 mg täglich.
Die pharmazeutischen Formen, wie die injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, die Tabletten, die
umhüllten Tabletten, die Sublingualtabletten oder die Suppositorien, werden nach bekannten Verfahrensweisen hergestellt
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2,2,17a-Trimethyl-13/S-Ri-17/?-hydroxygona-4,9,1 l-trien-3-on der allgemeinen Formel II Bedeutungen besitzen, man die Verbindung der allgemeinen Formel IV oder IV durch Einwirkung einer Säure zu dem gewünschten 17/?-Hydroxyderivat der allgemeinen Formel
OH
OH
CH3
(H)
H3C
H3C
v/orin Ri einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Blockierungss^agens für die Hydroxylgruppe in der 57/?-SteIlung umsetzt, so daß man den 17^-Äther der allgemeinen Formel III
worin Ri die oben angegebene Bedeutung besitzt und HaIi ein Chlor-; Brom- oder Jodatom bedeutet, hydrolysiert, man gewünschtenfalls dieses 4-Hali-derivat mit einer Alkalibase umsetzt, so daß man das gewünschte entsprechende 4-Hydroxyderivat der allgemeinen Formel
(III)
H3C
erhält, worin Ri die oben angegebene Bedeutung besitzt und Z den Rest des Blockierungsreagens bedeutet, man diese Verbindung mit einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel umsetzt, so daß man das entsprechende 4-Halogenderivat der allgemeinen Formel IV
OH
CH3
H,C
OZ
CH3
(IV)
erhält, worin Ri die oben angegebene Bedeutung besitzt, und man gewünschtenfalls diese Verbindung selektiv in der 4-Stellung durch Einwirkung eines Acylierungsmittels, das von einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist, acyliert, so daß man das entsprechende gewünschte 4-Acyloxyderivat der allgemeinen Formel
OH
H,C
erhält, worin Ri und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, man diese Verbindung gewünschtenfalls mit einem Alkalimetalljodid umsetzt, so daß man entsprechende 4-Jodderivate der allgemeinen Formel IV
OZ
H,C
(IV)
erhält, worin Ri und Z die oben angegebenen OAcyl
erhält, worin Ri die oben angegebene Bedeutung besitzt und Acyl den Rest des verwendeten organischen Säurederivats bedeutet, und man gewünschtenfalls das erhaltene 4-Acyloxyderivat zur Herstellung des entsprechenden 170-Esters mit einem Veresterungsmittel oder zur Herstellung des gewünschten 170-Äthers mit einem Verätherungsmittel umsetzt
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise wie folgt durchgeführt:
Das Blockierungsreagens ist Dihydropyran, Tritylchlorid oder ein Trialkylchlorsilan, wie Trimethylchlorsilan.
Die Tetrahydropyranyläther der Verbindungen der allgemeinen Formel II können z. B. hergestellt werden, indem man Dihydropyran in Gegenwart einer Säure,
wie p-Toluolsulfonsäure oder Chlorwasserstoffsäure, in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, wie Äthyläther, auf diese Verbindung einwirken läßt.
Die Trityläther der Verbindungen der allgemeinen Formel II können hergestellt werden, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Tritylchlorid in Anwesenheit von heißem Pyridin umsetzt. Die Trialkylsilyläther können durch Einwirkung von Trialkylchlorsilan hergestellt werden.
Das Chlorierungsmittel oder das Bromierungsmittel ist vorzugsweise ein Sulfurylhalogenid, das in Gegenwart eines basischen Mittels verwendet wird. Man kann auch ein N-Halogenamid, wie N-Brom- oder N-Chalorsuccinimid, in neutralem oder saurem Medium verwenden.
Zur Herstellung des 4-jodderivats setzt man ein Alkalimetalljodid mit einem 2,2,17a-Trimethyl-4-Hal-13/3-Ri-l7j3-äthergona-4,9,l 1 -trien-3-on der allgemeinen Formel IV, vorzugsweise in Gegenwart von Aceton, um.
Die zur Spaltung der Äthergruppe in der 17/J-StelIung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV oder der Formel IV verwendete Säure ist eine wäßrige organische Carbonsäure, vorzugsweise Essigsäure, in Gegenwart von Wasser.
Die Hydrolyse des Halogenatoms in der 4-Stellung der 2,2,1 Za-Trimethyl^-Hali-lSjS-Ri-iyjS-hydroxygona-4,9,1 l-trien-3-one mit Hilfe einer Alkalibase, wie Natriumoxyd oder Kaliumoxyd erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines aliphatischen Alkohols, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol.
Das zur Acylierung der Hydroxylgruppe in der 4-Stellung der 2,2,17«-Trimethyl-4,17j3-dihydroxy-13|3-Ri-gona-4,9,1 l-trien-3-one verwendete Acylierungsmittel ist vorzugsweise das Chlorid oder das Anhydrid der Säure, die der einzuführenden Acylgruppe entspricht, oder auch ein gemischtes Anhydrid. Diese Acylierung wird vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin, Dimethylanilin oder 4-Dimethylaminopyridin, bewerkstelligt.
Da die Reaktivität der Hydroxylgruppe in der 4-Stellung erheblich höher ist als die der Hydroxylgruppe in der 17-Stellung, führt die Wirkung der Acylierungsmittel im wesentlichen zu einem in der 4-Stellung acylierten Derivat. In diesem Fall, da sich eine geringe Menge der in der 17-Stellung acylierten Verbindung bildet, kann man diese leicht durch übliche physikalische Verfahren, wie Kristallisation, Chromatographie etc, abtrennen.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
Beispiel 1
2<x,2j3,17a-Trimethyl-4-chlor-170-hydroxyöstra-4,9,11-trien-3-on
Stufe A
2ix,2ß, 17oc-Trimethyl-17j?-tetrahydropyranyloxyöstra-4,9,11 -trien-3-on
Man löst 15 g2«,2|9,17a-Trimethyl-17j9-hydroxyöstra-4,9,11-trien-3-on (beschrieben in dem deutschen Patent 17 68 700) in 640 ecm Äther, gibt 16 ecm Dihydropyran und schließlich 0,35 g p-Toluolsulfonsäure hinzu und rührt während 24 Stunden bei 200C unter inerter Atmosphäre. Man gibt dann 7 ecm Triäthylamin hinzu und gießt die Reaktionsmischung unter Rühren in eine wäßrige gesättigte Natriumbicarbonatlösung. Man
extrahiert mit Äther, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 19,30 g 2a,2j?,17a-Tri-
methyl-17j9-tetrahydropyranyloxyöstra-4,9,ll -trien-3-on, das man so, wie es ist, in der fogenden Stufe verwendet.
Stufe B
2a,2jS,l 7«-Trimethyl-4-chlor-l 7|3-tetrahydropyranyloxyöstra-4,9,11 -trien-3-on
Man löst die 19,30 g der in der Stufe A erhaltenen Verbindung in 400 ecm Pyridin, kühlt die Lösung unter inerter Atmosphäre auf — 20°C ab, gibt 6 ecm Sulfurylchlorid und dann 25 ecm Wasser hinzu, hält "während 30 Minuten bei -5°C, gießt die Rcaktionsmischung in 1 1 Wasser, extrahiert in Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 23,50 g 2«,2j3,17a-Trimethyl-4-chlor-17j3-tetrahydropyranyloxyöstra-4,9,l 1 -trien-3-on.
Stufe C
2<x,2|3,l7<x-Trimethyl-4-chlor-17j3-hydroxyöstra-4,9,11-trien-3-on
Man löst die 23,50 g der in der Stufe B erhaltenen Verbindung in 250 ecm Essigsäure, die 25% Wasser enthält, unter Stickstoff und erhitzt während 20 Minuten auf 75 bis 8O0C. Man gießt dann die Reaktionsmischung in eisgekühltes Wasser, extrahiert mit einer Äther-/Methylenchlorid-Mischung (1/1), wäscht die organischen Phasen bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxyd, eluiert mit einer Benzol-AÄthylacetat-Mischung (7/3) und erhält nach dem Verdampfen des Lösungsmittels 11,60 g 2«,2j3,17a-Trimethyl-4-chlor-17j3-hydroxyöstra-4,9,11-trien-3-on in Form von schwachgelben Plättchen, die in Alkoholen und chlorierten Lösungsmitteln löslich und in Wasser unlöslich sind und bei 175 bis 1760C schmelzen.
[λ] = +395° ± 5 (c= 1%, Äthanol).
Analyse: C21H27CIO2 = 346,89
Berechnet: C 72,70, H 7,84, Cl 10,29%;
Gefunden: C 72,7, H 7,9, Cl 10,2%.
IR-Spektrum — Chloroform
Anwesenheit von konjugiertem Keton bei 1668 cm-', von C=C bei 1538 cm -' und 1595 cm -' und von
OH
CH3
UV-Spektrum - Äthanol
Max. bei 242 bis 243 nm EIl =215
Infl. um 278 nm EIl = 91
Infl. um 291 nm EIl = 111
Max. bei 356 nm EIl 835, d.h.
es f =28 800
Ausgehend von anderen 2<x,2/?,17a-Trimethyl-13j9-alkyl-17j3-hydroxygona-4,9,ll-trienen (erhalten gemäß
der deutschen Patentschrift 17 68 700) ist es möglich, höhere Homologe des 2a,2j3,17ix-Trimethyl-4-chlor-17jS-hydroxyöstra-4,9,1 l-trien-3-ons zu erhalten.
Beispiel 2
2<x,2/?,l 7α-Trimethyl-4-acetoxy-17j3-hydroxyöstra-4,9,1 l-trien-3-on
Unter Einleiten von Inertgas löst man 6,1 g 2a,2j3,17a-Trimethyl-4-chlpr-17j3-hydroxyöstra-4,9,lltrien-3-on (erhalten gemäß Beispiel 1) in 150 ecm Äthanol und 36 ecm Wasser, rührt während 30 Minuten bei Raumtemperatur, gibt 54 ecm Natronlauge hinzu und erhitzt während 1 Stunde und 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß, während man Inertgas einleitet. Darm kühlt man ab, gießt die Lösung in eine Mischung aus Eis und Wasser und extrahiert mit Äthylacetat, wäscht, die organischen Phasen bis zu einem pH-Wert von 7 mit Wasser, dampft im Vakuum zur Trockne ein und erhält so ein rohes Produkt, das im wesentlichen aus 2a,2/U7a-Trimethyl-4,17/}-dihydroxyöstra-4)9,l l-trien-3-on besteht. Man gibt zu 6 g dieses rohen Produktes 30 ecm Pyridin und 15 ecm Essigsäureanhydrid und läßt während 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann saugt man ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn. Man Chromatographien den Rückstand, der 6,84 g wiegt, über Siliciumdioxyd, wobei man mit einer Benzol'/Athylacetat-Mischung (7/3) eluiert, und dampft zur Trockne ein. Man erhält 5,5 g eines trockenen Rückstands, den man bei Raumtemperatur in
25 ecm Benzol löst. Dann filtriert man, gibt zu dem heißen Filtrat 120 ecm Hexan, kühlt ab, saugt den Niederschlag ab und trocknet ihn. Man erhält 3,5 g
2ix,2j3,17a-Trimethyl-4-acetoxy-17j3-hydroxyöstra-4,9,1 l-trien-3-on in Form von gelben Prismen, die in Alkoholen und Benzol löslich und in Wasser unlöslich sind, F = 154°C, Drehwert: [α] »' = +239° (c = 0,7%, Äthanol).
Analyse: C23H30O4 = 370,47
Berechnet: C 74,56, H 8,16%;
Gefunden: C 74,3, H 7,9%.
1R-Spektrum — Chloroform
Anwesenheit von C = O bei 1760cm-', von konjugiertem· Keton bei 1668 cm-', von C = C bei 1582 und 1558 cm-'und von
OH
CH3
UV-Spektrum - Äthanol
Max. bei 238 nm EIS.
Infl. um 272 nm EIS.
Max. bei 347 bis 348 nm EIS.
ε
= 187 = 107 = 769, d. h. = 28500

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Ungesättigte 2,2-Dimethylsteroide der allgemeinen Formel I
H3C
CH3
(D
worin Ri einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe, die von einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist, und R3 ein Wasserstoffatom, einen von einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen abgeleiteten Acylrest, einen Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch ein Heteroatom substituierten cycloaliphatischen Rest bedeuten.
2. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und ein therapeutisch verträgliches Bindemittel oder Trägermaterial enthalten.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2,2,17Ä-Trimethyl-13/?-Ri-17j9-hydroxygona-4,9,1 l-trien-3-on der allgemeinen Formel II
R1 OH
(H)
R1 OZ
(III)
worin Ri einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Reagens zur Blockierung der Hydroxygruppe in der 17j3-Stellung umsetzt, so daß man einen 17j3-Äther der allgemeinen Formel III
erhält, worin Ri die oben angegebene Bedeutung besitzt und Z den Rest des Blockierungsreagens bedeutet, man diese Verbindung mit einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel umsetzt, so daß man das entsprechende 4-Halogenderivat der allgemeinen Formel IV
OZ
CH3
(IV)
Hai
erhält, worin Rt und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, man gewünschtenfalls diese Verbindung mit einem Alkalimetalljodid umsetzt, so daß man das entsprechende 4-Jodderivat der allgemeinen Formel IV'
OZ
CH3
(IV)
erhält, worin Ri und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, man die Verbindung der allgemeinen Formel IV oder die Verbindung der allgemeinen Formel IV durch Einwirkung einer Säure zu dem gewünschten entsprechenden 17j?-Hydroxyderivat der allgemeinen Formel
OH
H3C CH3
H3C
worin Ri die oben angegebene Bedeutung besitzt und Hah ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, hydrolysiert, man gewünschtenfalls dieses 4-Hali -derivat mit einer Alkalibase behandelt, so daß man das gewünschte entsprechende 4-Hydroxyderivat der allgemeinen Formel
OH
CH3
OH
erhält, worin Ri die oben angegebene Bedeutung
besitzt, man diese Verbindung gewünschtenfalls in der 4-StelIung durch Einwirkung eines Acylierungsmittels, das von einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist, selektiv acyliert, so daß man das gewünschte entsprechende 4-Acyloxyderivat der allgemeinen Formel
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