AT346507B - Verfahren zur herstellung von neuen d- homosteroiden - Google Patents

Description

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  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuenD-Homosteroiden der allgemeinen Formel 
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 worin   Re   Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder   Methyl ; R Hydroxy,   Fluor oder Chlor, R9 Wasserstoff, Fluor, Chloroder Brom, wenn R11 Hydroxy ist, und Chlor oder Brom, wenn R11 Fluor oder Chlor ist, R21 OR, wenn    R11   Hydroxy ist, und Acyloxy oder OR, wenn R11Fluor oder Chlor ist, R den Monoacylrest der Schwefel-oder Phosphorsäure oder einer Di-oder Tricarbonsäure, gegebenenfalls in Form eines wasserlöslichen Salzes, und RU a Hydroxy oder Acyloxy darstellen und die gestrichelte   1, 2-Bindung   fakultativ ist. 



   Der Ausdruck Halogen umfasst Fluor, Chlor, Brom und Jod. Eine Acyloxygruppe kann sich von einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Monocarbonsäure, einer cycloaliphatischen, araliphatischen oder einer aromatischen Monocarbonsäure mit vorzugsweise bis zu 15 C-Atomen ableiten. Beispiele solcher 
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 stein-, Fumar-, Äpfel-, Wein- oder Zitronensäure, vorzugsweise von der Bernsteinsäure. Als wasserlösliche Salze solcher Säurereste kommen vor allem die Alkalimetallsalze, wie Na-,   K- oder Ammoniumsalze,   in Frage. 



   Unter der Formel (I) sind Verbindungen der allgemeinen Formeln 
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 und 
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 rest der Schwefel- oder Phosphorsäure oder einer   Di- oder   Tricarbonsäure, gegebenenfalls in Form eines wasserlöslichen Salzes, und   R17a   Hydroxy   oderAcyloxy darstellen und   die gestrichelte 1, 2-Bindung fakultativ ist. 



   Von den in 6-Stellung substituierten Verbindungen sind die 6a-Isomeren bevorzugt. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein D-Homosteroid der allgemei- nen Formel 
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 säure, gegebenenfalls in Form eines wasserlöslichen Salzes, ist. 



   Die erfindungsgemässe Acylierung freier Hydroxygruppen in   17a-und/oder   21-Stellung eines D-Homosteroids der Formel   (ici)   erfolgt durch Behandlung mit einem Acylierungsmittel, wie einem Acylchlorid oder   - anhydrid, z.   B. Acetylchlorid oder Bernsteinsäureanhydrid, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Pyridin. Die Acylierung einer 17a-Hydroxygruppe wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie   p-Toluolsulfonsäure,   HCl04 oder   HCI,   vorgenommen. 



   Die selektive Einführung einer Acylfunktion in 21-Stellung kann durch Austausch eines 21-Halogenatoms in einer Verbindung der Formel (II) gegen eine Acyloxygruppe, beispielsweise durch Erwärmen der Verbindung   (II),   in der   Riz     1 Halogenmethyl ist,   mit einem entsprechenden Alkalimetall- oder Ammoniumacylat, in Gegenwart der dem Acylat entsprechenden Säure, z. B. mit Kaliumacetat in Eisessig, erfolgen. 
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   Die Einführung des   Phosphat-oder Sulfatrestes in 21-Stellung   eines D-Homosteroides erfolgt gemäss der Erfindung dadurch, dass man in Analogie zu der oben beschriebenen Verfahrensweise eine Verbindung der Formel (II) mit einem Phosphat oder Sulfat, beispielsweise mit einem Alkalimetallhydrogenphosphat oder - sulfat bzw. mit S03 in Pyridin umsetzt. 



   Die D-Homosteroide der Formel (I) sind endokrin, insbesondere antiinflammatorisch wirksam. Sie sind durch Selektivität der Wirkung gekennzeichnet.   9, 11-Dihalogenverbindungen   der Formel (1) sind z. B. besonders stark topisch wirksam bei schwächerer systemischer Wirkung. 



   Als Richtlinie für den Dosisbereich topischer Präparate kann etwa 0, 01 bis 1%, bei systemischen Präparaten etwa 0, 1 bis 10 mg/Applikationseinheit gelten. 



   Die Herstellung der Arzneimittel kann in an sich bekannter   Weise erfolgen, indem man die   Verbindungen der Formel (I) mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und/oder flüssigen Trägermaterialien, wie z. B. den vorstehend genannten, vermischt und gegebenenfalls in die gewünschte Form bringt. 



   In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. 
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 l : 5gllss, 17a < x-Dihydroxy-21, 21.-dijod-D-homopregn-4-en-3, 20-dion werden in50 ml Ace-Natriumbicarbonatin25mlWasser zugegeben und das Aceton abgedampft. Nach dem Ansäuern mit verdünnter Salzsäure erhält man 3, 1 g kristallines   D-Homohydrocortison-21-phosphat.   UV   : EU2= 14800.   



   Das Ausgangsmaterial kann durch Jodierung von   11ss,17a&alpha;-Dihydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-dion in   21-Stellung in an sich bekannter Weise hergestellt werden. 

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   Beispiel2 :ErsetztmaninBeispiel1dasDikaliumhydrogenphosphatdurchKaliumhydrogensulfatund die Orthophosphorsäure durch 80%ige Shwefelsäure, so erhält man als Reaktionsprodukt D-Homohydrocor-   tison-21-sulfat.   UV :   e =14200.   



     Beispiel 3:800 mg 9-Fluor-11ss,17a&alpha;,21-trihydroxy-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion werden   in 10 ml Pyridin gelöst und mit 390 mg   Pyridin-SOs-Komplex   16 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Produkt mit 0, 02 ml Wasser versetzt, 2 h gerührt und in 100 ml Äther eingetropft. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und in 15 ml abs. Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 
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 wasserstoff und Verseifung der 21-Acetoxygruppe erhalten werden ; Smp. 241 bis 2460. 



    Beispiel 4:880 mg 21-Brom-11ss,17a&alpha;-dihydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-dion,600 mg Bernstein-   säure und 1, 4 ml Triäthylamin werden in 16 ml Aceton 24h unter Argon am Rückfluss gekocht. DasReaktionsgemisch wird auf verdünnte Salzsäure gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Man wäscht mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Nach Kristallisation aus 
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Claims (1)

1. 17aa, 21-Trlhydroxy-D-hompregn-4-en-3, 20-dion-21-hemisuccinat,PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen D-Homosteroiden der allgemeinen Formel EMI3.3 worin R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Methyl ; R11 Hydroxy, Fluor oder Chlor, R9 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, wenn R11 Hydroxy ist, und Chlor oder Brom, wenn R11 Fluor oder Chlor ist, R OR, wenn Hydroxy ist.

   und Acyloxy oderOR, wenn R11 Fluor oder Chlor ist, R den Monoacylrest der Schwefeloder Phosphorsäure oder einer Di- oder Tri-carbonsäure, gegebenenfalls in Form eines wasserlöslichen Salzes, und R17a Hydroxy oder Acyloxy darstellen und die gestrichelte 1,2-Bindung fakultativ ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein D-Homosteroid der allgemeinen Formel EMI3.4 <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1