DE871152C - Verfahren zur Herstellung neuer Ester von 20, 21-Ketolen der Pregnanreihe - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung neuer Ester von 20, 21-Ketolen der Pregnanreihe Die Erfindung betrifft die Herstellung der Ester von therapeutisch wirksamen 2o, 2i-Ketolen der Pregnanreihe mit ein a-ständiges quaternäres Kohlenstoffatom enthaltenden Carbonsäuren der Formel in der R1, R2 und R3 niedere molekulare aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, z. B. iVIethyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder i-Propylresten, bedeuten; insbesondereTrimethylessigsäure.
• Therapeutisch wirksame 2o, 2i-Ketole der Pregnanreihe sind in erster Linie das d4-3, 2o-Diketo-2i-oxypregnen, A5-2o-Keto-3, 2i-dioxy-pregnen, d4-3, 2o-Diketo-ii, 2i-dioxy-pregnen, d4-3, 2o-Diketo-i7a, 2i-dioxy-pregnen, d4-3, 2o-Diketo-ii, i7a, 2i-trioxy-pregnen und d4-3, 1i, 2o-Triketo-i7a, 2i-dioxy-preygTnen.
• Es wurde gefunden, daß man durch die Überführung von therapeutisch wirksamen 2o 2i-Ketolen der Pregnanreihe in die genannten Ester zu sehr wertvollen Verbindungen gelangen kann. So besitzt das d4 -3, 2o-Diketo-2t-trimethylacetoxy-pregneneinen wesentlich tieferen Schwellenwert und ist länger wirksam als das als Heilmittel bekannte d4-3, 2o-Diketo-2i-acetoxy-pregnen. Es ist aber auch z. B. dem lange wirkenden A4-3, 2o-Diketo-2i-benzoyloxy-pregnen deutlich überlegen, indem es einen tieieran Schwellenwert aufweist. Dieser Befund ist um so überraschender, als Ester der genannten quaternären Säuren mit therapeutisch wirksamen Oxyverbindungen der Androstanreihe nicht nur keine Vorteile, sondern eine wesentlich. geringere Wirksamkeit als die zugrunde liegenden Oxyverbindungenund ihrebekannten Ester aufweisen. Beispielsweise ist das Trimethylacetat von Testosteron 5omal weniger wirksam als das Testosteronpropionat, der bekannteste als Heilmittel verwendete Ester des Testosterons.
• Die Ester der vorliegenden Erfindung können nach üblichen Methoden gewonnen werden. So kann man die genannten Säuren mit einem a-ständigen quaternären Kohlenstoffatom oder ihre reaktionsfähigen Derivate, wie Halogenide, Ester oder Anhydride, mit entsprechenden 2o, 21-Ketolen der Pregnanreihe in An- oder Abwesenheit von Veresterungsmitteln umsetzen. Ferner ist es möglich, die erwähnten Säuren oder ihre Salze auf reaktionsfähige Ester von 2o, 21-Ketolen., insbesondere der Halogenwasserstoffsäuren, einwirken zu lassen. Die neuen Ester lassen sich auch gewinnen, wenn man die Synthese der therapeutisch wirksamen Pregnan-2o, 21-ketole so durchführt, daß die 21-Ester der obigen Säuren direkt erhalten werden. So ist es besonders vorteilhaft, die neuen Ester ausgehend von 21-Diazoketonen der Pregnanreihe und den entsprechenden Säuren, herzustellen. Man kann auch so vorgehen, daß man beispielsweise 21-Ester der genannten quaternären Säuren von gesättigten 3, 2o Diketo-2l-oxy-pregnanen herstellt und nachträglich eine Doppelbindung in 4, 5-Stellung einführt.
• Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Zwischen' Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Beispiel i Zu einer Lösung von 9,5 Gewichtsteilen Desoxycorticosteron in 2o Volumteilen Pyridin gibt man unter Rühren und Eiskühlung 8,5 Volumteile Trimethylacetylchlorid. Die Reaktionslösung wird 15 Stunden bei -io° stehengelassen und dann unter Eiskühlung mit Eis und Wasser versetzt. Das ausgefällte Desoxyeorticosteron-trimethylacetat der Formel wird abfiltriert und -mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Isopropyläther schmilzt es bei 2o1,5 bis 202,5°; [a]n = + 176' (c = 1,035 in Chloroform).
• In gleicher Weise erhält man ausgehend vom d4-3, 2o-Diketo-ir, 17a, 21-trioxy-pregnen durch Umsetzung mit i Mol Trimethylacetylchlorid das 44-3, 2o-Diketo-ii, 17a-dioxy-2l-tririiethylacetoxy-pregnen.
• Beispiel 2 3 Gewichtsteile A'-2l-Diazo-pregnen-3ß-ol-2o-on werden mit 12 Gewichtsteilen Trimethylessigsäure versetzt und in einem Ölbad bis zur beginnenden Stickstoffentwicklung erwärmt. Die Stickstoffabspaltung setzt bei etwa z35° ein und wird bei 15o° sehr heftig. Nach beendeter Stickstoffentwicklung und Abkühlen versetzt man mit Äther und wäscht mit verdünnter Sodalösung und Wasser. Der Rückstand der getrockneten und eingedampften ätherischen Lösung wird an 8o Gewichtsteilen Aluminiumoxyd chromatographiert. Aus den Benzol-Eluaten erhält man nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Isopropyläther d5-2o-Keto-3ß-oxy-2l-trimethylacetoxy-pregnen der Formel als farblose Blättchen vom F. = 177 bis 178°; [a]D = -f- 32° (c = o;945 in Chloroform).
• Durch Oxydation nach Oppenauer mit Cyclohexanon und Aluminiumisopropylat erhält man daraus das in Beispiel 1 beschriebene Desoxycorticosteron-trimethylacetat vom F. = 2o1,5 bis 2o2,,5°. Beispiel 3 i Gewichtsteil d4-3, 11, 2o-Triketo-17a, 21-dioxypregnen wird in io Volumteilen Pyridin gelöst und unter starker Kühlung tropfenweise mit 6 Gewichtsteilen Trimethylacetylchlorid versetzt. Nach einigem Stehen in der Kälte gießt man die Reaktionsmischung vorsichtig in Wasser. -Das ausgefällte d4-3, 11, 20-Triketo-l7a-,oxy-2i.-trimethyl-acetoxy-pregnen der Formel wird nach dem Umlösen aus Aceton in Form feiner Nadeln vom F. = 26o bis 262°C erhalten; K" = -f- 21o° (c = o,91o in Chloroform).
• Beispiel 4 o,875 Gewichtsteile d4-3, 2o-Diketo-17a, 21-dioxypregnen werden in 6 Volumteilen wasserfreiem Pyridin gelöst, die Lösung auf -io° abgekühlt und tropfenweise mit 2 Volumteilen Trimethylacetylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch läßt man unter Feuchtigkeitsausschluß 16 Stunden bei-io°stehenundzerstört hierauf das überschüssige Säurechlorid durch vorsichtiges Zugeben von 2 Volumteilen Wasser. Nach 2 Stunden wird in 50 Volumteile eiskalte 2n-Salzsäure eingegossen und das Reaktionsprodukt in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridauszüge wäscht man nacheinander mit 2n-Salzsäure, Wasser, 2°/oiger Natriumbicarbonatlösung und Wasser. Die Methylenchloridlösungen werden gesammelt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Aus dem Rückstand gewinnt man durch Umkristallisieren aus Aceton das 44-3, 2o-Diketo-l7a-oxy-2l-trimethylacetoxy-pregnen der Formel in farblosen Prismen vom F. = 265 bis 267° (unter leichter Verfärbung ab 256°) und einer spezifischen Drehung [a]D = -T- 1410 (c = o,95o in Chloroform).
• Beim Lösen einer kleinen Substanzprobe in konzentrierter Schwefelsäure beobachtet man nach kurzer Zeit eine intensiv karminrote Farbreaktion.
• Beispiel 5 Eine in trockener Stickstoffatmosphäre bereitete Lösung von 1,735 Gewichtsteilen 44-3, 2o-Diketo-17a, 2i-dioxy-pregnen in 5o Volumteilen wasserfreiem Methylenchlorid versetzt man bei -150 im Verlaufe von 2 Stunden mit einem Gemisch von 3 Volumteilen Trimethylacetylchlorid, 2 Volumteilen absolutem Pyridin und 2o Volumteilen wasserfreiem Methylenchlorid. Nach beendeter Zugabe wird zunächst noch 2 Stunden bei-1o°, dann weitere 6o Stunden bei o° gerührt. Hierauf kühlt man auf -1o0 ab, gibt zur Zerstörung des überschüssigen Säurechlorids 2 Volumteile Methanol und 1 Volumteil Pvridin zu und rührt noch 4 Stunden unter Eiswasserkühlung. Man gießt dann auf Eis, nimmt das Reaktionsprodukt in Methylenchlorid auf, wäscht die Methylencbloridlösungen nacheinander mit o,5n-Salzsäure, Wasser, 2 °; o iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft ein. Der im Vakuum von Trimethylessigsäure-methylester befreite Rückstand wird aus Aceton unter Verwendung von Chloroform als Lösungsvermittler umkristallisiert. Das erhaltene d4-3, 2o-Diketo-17a-oxy-2l-trimethylacetoxy-pregnen bildet farblose Prismen vom F. = 265 bis 267° (unter Zersetzung) und der spezifischen Drehung [o@ 20 = -E- 141 ±4° (c = o,950 in Chloroform). Beispiel 6 o995 Gewichtsteile d4-3, 2o-Diketo-2l-brom-pregnen wird in 50 Volumteilen trockenem Aceton gelöst. Nach Zugabe von i Gewichtsteil feinpulverisiertem Natriumtrimethylacetat kocht man die Mischung 1o Stunden unter Rückfluß. Dann wird mit Wasser, Äther und Chloroform versetzt. Den Rückstand der mit Wasser gewaschenen, getrockneten und eingedampften organischen Lösung kristallisiert man aus einem Gemisch von Chloroform und Isopropyläther um. Das erhaltene Trimethylacetat des Desoxycorticosterons schmilzt bei 2o1,5 bis 2o2,5°.
• Beispiel 7 Zu einer Lösung von 2 Gewichtsteilen Desoxycorticosteron in 5 Volumteilen Pyridin gibt man bei -10° 4 Volumteile Tripropylacetylchlorid und läßt die Reaktionslösung 6 Tage bei -1o' stehen. Dann wird mit Eiswasser versetzt, mit Äther ausgeschüttelt und die ätherische Lösung nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Umlösen des Rückstandes aus Isopropyläther erhält man das Tripropylacetat des Desoxycörticosterons der Formel in verfilzten Nadeln vom F. = 123 bis 123,50; [ajD _-15o0 (c = 1,o68 in Chloroform).
• Beispiel 8 1 Gewichtsteil Desoxycorticosteron wird in 2 Volumteilen trockenem Pyridin gelöst und unter Kühlung mit einer Eis-Kochsalz-Mischung mit 1 Volumteil a, a-Dimethyl=buttersäure-chlorid versetzt. Dann läßt man die Reaktionslösung über Nacht bei -1o' stehen und gibt am folgenden Tage unter guter Kühlung Eis zu und filtriert vom ausgefallenen a, a-Dimethylbutyrat des Desoxycorticosterons der Formel ab. Aus Aceton kristallisiert es in farblosen Nadeln vom F. = 16o bis 16o,50; [a1D = -' 162` (c = o,99 in Chloroform).

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung neuer Ester von 20, 21-Ketolen der Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man therapeutisch wirksame 20, 21-Ketole der Pregnanreihe mit Carbonsäuren der Formel in der R" R@ und R, niedermolekulare aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, in an sich bekannter Weise umsetzt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Carbonsäure Trimethylessigsäure verwendet.