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Verfahren zur Herstellung neuer Ester von 20, 21-Ketolen der Pregnanreihe
Die Erfindung betrifft die Herstellung der Ester von therapeutisch wirksamen 2o,
2i-Ketolen der Pregnanreihe mit ein a-ständiges quaternäres Kohlenstoffatom enthaltenden
Carbonsäuren der Formel
in der R1, R2 und R3 niedere molekulare aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit
höchstens 3 Kohlenstoffatomen, z. B. iVIethyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder i-Propylresten,
bedeuten; insbesondereTrimethylessigsäure.
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Therapeutisch wirksame 2o, 2i-Ketole der Pregnanreihe sind in erster
Linie das d4-3, 2o-Diketo-2i-oxypregnen, A5-2o-Keto-3, 2i-dioxy-pregnen, d4-3, 2o-Diketo-ii,
2i-dioxy-pregnen, d4-3, 2o-Diketo-i7a, 2i-dioxy-pregnen, d4-3, 2o-Diketo-ii, i7a,
2i-trioxy-pregnen und d4-3, 1i, 2o-Triketo-i7a, 2i-dioxy-preygTnen.
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Es wurde gefunden, daß man durch die Überführung von therapeutisch
wirksamen 2o 2i-Ketolen der Pregnanreihe in die genannten Ester zu sehr wertvollen
Verbindungen gelangen kann. So besitzt das d4 -3, 2o-Diketo-2t-trimethylacetoxy-pregneneinen
wesentlich tieferen Schwellenwert und ist länger wirksam als das als Heilmittel
bekannte d4-3, 2o-Diketo-2i-acetoxy-pregnen. Es ist aber auch z. B. dem lange wirkenden
A4-3, 2o-Diketo-2i-benzoyloxy-pregnen deutlich überlegen, indem es einen tieieran
Schwellenwert aufweist. Dieser Befund ist um so überraschender, als Ester der genannten
quaternären Säuren mit therapeutisch wirksamen Oxyverbindungen der Androstanreihe
nicht nur keine Vorteile, sondern
eine wesentlich. geringere Wirksamkeit
als die zugrunde liegenden Oxyverbindungenund ihrebekannten Ester aufweisen. Beispielsweise
ist das Trimethylacetat von Testosteron 5omal weniger wirksam als das Testosteronpropionat,
der bekannteste als Heilmittel verwendete Ester des Testosterons.
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Die Ester der vorliegenden Erfindung können nach üblichen Methoden
gewonnen werden. So kann man die genannten Säuren mit einem a-ständigen quaternären
Kohlenstoffatom oder ihre reaktionsfähigen Derivate, wie Halogenide, Ester oder
Anhydride, mit entsprechenden 2o, 21-Ketolen der Pregnanreihe in An- oder Abwesenheit
von Veresterungsmitteln umsetzen. Ferner ist es möglich, die erwähnten Säuren oder
ihre Salze auf reaktionsfähige Ester von 2o, 21-Ketolen., insbesondere der Halogenwasserstoffsäuren,
einwirken zu lassen. Die neuen Ester lassen sich auch gewinnen, wenn man die Synthese
der therapeutisch wirksamen Pregnan-2o, 21-ketole so durchführt, daß die 21-Ester
der obigen Säuren direkt erhalten werden. So ist es besonders vorteilhaft, die neuen
Ester ausgehend von 21-Diazoketonen der Pregnanreihe und den entsprechenden Säuren,
herzustellen. Man kann auch so vorgehen, daß man beispielsweise 21-Ester der genannten
quaternären Säuren von gesättigten 3, 2o Diketo-2l-oxy-pregnanen herstellt und nachträglich
eine Doppelbindung in 4, 5-Stellung einführt.
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Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben.
Zwischen' Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen
Gramm und Kubikzentimeter. Beispiel i Zu einer Lösung von 9,5 Gewichtsteilen Desoxycorticosteron
in 2o Volumteilen Pyridin gibt man unter Rühren und Eiskühlung 8,5 Volumteile Trimethylacetylchlorid.
Die Reaktionslösung wird 15 Stunden bei -io° stehengelassen und dann unter Eiskühlung
mit Eis und Wasser versetzt. Das ausgefällte Desoxyeorticosteron-trimethylacetat
der Formel
wird abfiltriert und -mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch
von Benzol und Isopropyläther schmilzt es bei 2o1,5 bis 202,5°; [a]n = + 176' (c
= 1,035 in Chloroform).
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In gleicher Weise erhält man ausgehend vom d4-3, 2o-Diketo-ir, 17a,
21-trioxy-pregnen durch Umsetzung mit i Mol Trimethylacetylchlorid das 44-3, 2o-Diketo-ii,
17a-dioxy-2l-tririiethylacetoxy-pregnen.
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Beispiel 2 3 Gewichtsteile A'-2l-Diazo-pregnen-3ß-ol-2o-on werden
mit 12 Gewichtsteilen Trimethylessigsäure versetzt und in einem Ölbad bis zur beginnenden
Stickstoffentwicklung erwärmt. Die Stickstoffabspaltung setzt bei etwa z35° ein
und wird bei 15o° sehr heftig. Nach beendeter Stickstoffentwicklung und Abkühlen
versetzt man mit Äther und wäscht mit verdünnter Sodalösung und Wasser. Der Rückstand
der getrockneten und eingedampften ätherischen Lösung wird an 8o Gewichtsteilen
Aluminiumoxyd chromatographiert. Aus den Benzol-Eluaten erhält man nach Umkristallisation
aus einem Gemisch von Aceton und Isopropyläther d5-2o-Keto-3ß-oxy-2l-trimethylacetoxy-pregnen
der Formel
als farblose Blättchen vom F. = 177 bis 178°; [a]D = -f- 32° (c = o;945 in Chloroform).
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Durch Oxydation nach Oppenauer mit Cyclohexanon und Aluminiumisopropylat
erhält man daraus das in Beispiel 1 beschriebene Desoxycorticosteron-trimethylacetat
vom F. = 2o1,5 bis 2o2,,5°. Beispiel 3 i Gewichtsteil d4-3, 11, 2o-Triketo-17a,
21-dioxypregnen wird in io Volumteilen Pyridin gelöst und unter starker Kühlung
tropfenweise mit 6 Gewichtsteilen Trimethylacetylchlorid versetzt. Nach einigem
Stehen in der Kälte gießt man die Reaktionsmischung vorsichtig in Wasser. -Das ausgefällte
d4-3, 11, 20-Triketo-l7a-,oxy-2i.-trimethyl-acetoxy-pregnen der Formel
wird nach dem Umlösen aus Aceton in Form feiner Nadeln vom F. = 26o bis 262°C erhalten;
K" =
-f- 21o° (c = o,91o in Chloroform).
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Beispiel 4 o,875 Gewichtsteile d4-3, 2o-Diketo-17a, 21-dioxypregnen
werden in 6 Volumteilen wasserfreiem Pyridin gelöst, die Lösung auf -io° abgekühlt
und tropfenweise mit 2 Volumteilen Trimethylacetylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch
läßt man unter Feuchtigkeitsausschluß 16 Stunden bei-io°stehenundzerstört hierauf
das überschüssige Säurechlorid durch vorsichtiges Zugeben von 2 Volumteilen Wasser.
Nach 2 Stunden wird in 50 Volumteile eiskalte 2n-Salzsäure eingegossen und
das Reaktionsprodukt in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridauszüge
wäscht man nacheinander mit 2n-Salzsäure, Wasser, 2°/oiger Natriumbicarbonatlösung
und Wasser. Die
Methylenchloridlösungen werden gesammelt, mit Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und eingedampft. Aus dem Rückstand gewinnt man durch Umkristallisieren
aus Aceton das 44-3, 2o-Diketo-l7a-oxy-2l-trimethylacetoxy-pregnen der Formel
in farblosen Prismen vom F. = 265 bis 267° (unter leichter Verfärbung ab 256°) und
einer spezifischen Drehung [a]D = -T- 1410 (c = o,95o in Chloroform).
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Beim Lösen einer kleinen Substanzprobe in konzentrierter Schwefelsäure
beobachtet man nach kurzer Zeit eine intensiv karminrote Farbreaktion.
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Beispiel 5 Eine in trockener Stickstoffatmosphäre bereitete Lösung
von 1,735 Gewichtsteilen 44-3, 2o-Diketo-17a, 2i-dioxy-pregnen in 5o Volumteilen
wasserfreiem Methylenchlorid versetzt man bei -150 im Verlaufe von 2 Stunden mit
einem Gemisch von 3 Volumteilen Trimethylacetylchlorid, 2 Volumteilen absolutem
Pyridin und 2o Volumteilen wasserfreiem Methylenchlorid. Nach beendeter Zugabe wird
zunächst noch 2 Stunden bei-1o°, dann weitere 6o Stunden bei o° gerührt. Hierauf
kühlt man auf -1o0 ab, gibt zur Zerstörung des überschüssigen Säurechlorids 2 Volumteile
Methanol und 1 Volumteil Pvridin zu und rührt noch 4 Stunden unter Eiswasserkühlung.
Man gießt dann auf Eis, nimmt das Reaktionsprodukt in Methylenchlorid auf, wäscht
die Methylencbloridlösungen nacheinander mit o,5n-Salzsäure, Wasser, 2 °; o iger
Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft ein. Der
im Vakuum von Trimethylessigsäure-methylester befreite Rückstand wird aus Aceton
unter Verwendung von Chloroform als Lösungsvermittler umkristallisiert. Das erhaltene
d4-3, 2o-Diketo-17a-oxy-2l-trimethylacetoxy-pregnen bildet farblose Prismen vom
F. = 265 bis 267° (unter Zersetzung) und der spezifischen Drehung [o@ 20 = -E- 141
±4° (c = o,950 in Chloroform). Beispiel 6 o995 Gewichtsteile d4-3, 2o-Diketo-2l-brom-pregnen
wird in 50 Volumteilen trockenem Aceton gelöst. Nach Zugabe von i Gewichtsteil
feinpulverisiertem Natriumtrimethylacetat kocht man die Mischung 1o Stunden unter
Rückfluß. Dann wird mit Wasser, Äther und Chloroform versetzt. Den Rückstand der
mit Wasser gewaschenen, getrockneten und eingedampften organischen Lösung kristallisiert
man aus einem Gemisch von Chloroform und Isopropyläther um. Das erhaltene Trimethylacetat
des Desoxycorticosterons schmilzt bei 2o1,5 bis 2o2,5°.
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Beispiel 7 Zu einer Lösung von 2 Gewichtsteilen Desoxycorticosteron
in 5 Volumteilen Pyridin gibt man bei -10° 4 Volumteile Tripropylacetylchlorid und
läßt die Reaktionslösung 6 Tage bei -1o' stehen. Dann wird mit Eiswasser versetzt,
mit Äther ausgeschüttelt und die ätherische Lösung nacheinander mit verdünnter Salzsäure,
Wasser, verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Nach Umlösen des Rückstandes aus Isopropyläther erhält man das Tripropylacetat des
Desoxycörticosterons der Formel
in verfilzten Nadeln vom F. = 123 bis 123,50; [ajD _-15o0 (c = 1,o68 in Chloroform).
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Beispiel 8 1 Gewichtsteil Desoxycorticosteron wird in 2 Volumteilen
trockenem Pyridin gelöst und unter Kühlung mit einer Eis-Kochsalz-Mischung mit 1
Volumteil a, a-Dimethyl=buttersäure-chlorid versetzt. Dann läßt man die Reaktionslösung
über Nacht bei -1o' stehen und gibt am folgenden Tage unter guter Kühlung Eis zu
und filtriert vom ausgefallenen a, a-Dimethylbutyrat des Desoxycorticosterons der
Formel
ab. Aus Aceton kristallisiert es in farblosen Nadeln vom F. = 16o bis 16o,50; [a1D
= -' 162` (c = o,99 in Chloroform).