DD210061B3 - Verfahren zur herstellung con 7 alpha-acylthio-15,16-methylen-3-oxo-17 alpha-pregna-1.4-dien-21.17-carbolactone - Google Patents
Verfahren zur herstellung con 7 alpha-acylthio-15,16-methylen-3-oxo-17 alpha-pregna-1.4-dien-21.17-carbolactone Download PDFInfo
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Abstract
Es werden neue Ol
Description
(ID,
SCOR
worin die 15,16-Methylengruppe α-oder ß-ständig sein kann und Reinen niederen Alkylrest bedeutet, die A1-Doppelbindung einführt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7a-Acylthio-15,16-methylen-3-oxo-17a-pregna-1,4-dien-21,17-carboiactonen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise für die Behandlung von Hypertonie, von Ödemen und anderen durch Aldosteron bedingten endokrinologischen Störungen.
Niedere Alkylreste R der 7a-ständigen Acylthiogruppe leiten sich von Thiocarbonsäuren mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen ab wie Thioessigsäure, Thiopropionsäure, Thiobuttersäure und Thiovalerinsäure.
Zur Behandlung von bestimmten Formen der Hypertonie, von Ödemen, des primären Aldosteronismus und anderen durch Aldosteron bedingten endokrinologischen Störungen und als Diuretika werden Substanzen eingesetzt, die die Wirkung von Aldosteron oder Desoxycorticosteron auf die Natrium- und Kaliumsalzausscheidung umkehren und dessen bekanntester Vertreter das schon lange als Handelsprodukt angebotene Spironolacton ist. Bei der Behandlung mit Spironolacton treten aber häufig unerwünschte endokrine Nebenwirkungen auf, die durch die antiandrogene und gestagene Aktivität von Spironolacton hervorgerufen werden. So beobachtet man bei langer andauernder Behandlung von männlichen Patienten mit Spironolacton das Auftreten von Gynäkomastie (Smith, W. G., The Lancet 1962, S.886; Mann, N. M., JAMA 1963, S.778; Clark, E., JAMA 1965, S. 157; Greenblatt, D. J., JAMA 1973, S. 82) und Impotenz (Greenblatt, D. J., JAMA1973, S.82), was auf die antiandrogene Nebenwirkung dieses Wirkstoffes zurückgeführt wird (Steelman.S.L, et al., Steroids 1963, S. 449; Schane, H. P., J. of Clinical Endocrinology and Metabolism 1978, S. 691).
Die bei Frauen unter der Behandlung mit Spironolacton auftretenden Nebenerscheinungen wie Amenorrhoe und Zyklusunregelmäßigkeiten werden dagegen der gestagenen Nebenwirkung von Spironolacton angelastet. Beide Nebenwirkungen lassen sich sowohl in Tierversuchen als auch in vitro durch den Rezeptorbindungstest mit dem Androgen- bzw. Gestagen-Rezeptor nachweisen.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen, die dem Spironolacton in der Antialdosteronwirkung zwar nur wenig überlegen sind, aber eine stark verminderte antiandrogene und gestagene Nebenwirkung haben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden neue Ta-AGylthio-IB.ie-methylen-S-oxo-^a-pregna-M-dien^i^T-carbolartone der allgemeinen Formel I
N- SGOE
hergestellt,
worin die 15,16-ständige Methylengruppe α- oder ß-ständig sein kann und R einen niederen Alkylrest bedeutet.
Die Antialdosteronwirkung wurde im Testmodell von Hollmann (G. Hollmann et al., Tubuläre Wirkungen und renale Elimination von Spironolactonen, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak. 247 (1964], S. 419; P. Marx, Renale Wirkungen des d-Aldosterons und seines Antagonisten Spironolacton, Diss. Med. Fak. FU Berlin, 1966) festgestellt und gemessen.
DerAndrogen-Rezeptor-Bindungstest: ·
Der im Cytosol eines Homogenates von Rattenprostata enthaltene Androgen-Rezeptor (Protein) bindet Dihydrotestosteron (DHT) mit hoher Affinität aber niedriger Kapazität. Wird dieser Rezeptor beladen mit 3H-DHT in Gegenwart der zu prüfenden
Verbindung, so hängt es von der Konzentration und von der Bindungsaffinität derzu prüfenden Verbindung ab, wie stark 3H-DHT vom Rezeptor verdrängt wird. Nach Trennung des Rezeptor-gebundenen DHT vom nichtgebundenen, kann man die Bindung in % ermitteln und trägt diesen Wert auf gegen den Logarithmus der molaren Konzentration der Prüfsubstanz. Man ermittelt nun die Konzentration der Prüfsubstanz, die erforderlich ist, um die Referenz-Substanz vollständig vom Rezeptor zu verdrängen. Der Kompetitionsfaktor (KF) als Maß für die Bindungsstärke ist definiert als das Verhältnis der Konzentration der Prüfsubstanz zur Konzentration der Referenzsubstanz, so daß ein hoher KF-Wert geringe Bindungsstärke, ein niedriger aber hohe Affinität anzeigt.
Der Gestagen-Rezeptor-Bindungstest erfolgt in gleicher Weise unter Verwendung von Cytosol aus Rattenuterus-Homogenat.
Die antiandrogene Wirkung wird bei Verbindungen festgestellt, die selber zwar keine androgene Wirkung besitzen, aber durch ihre hohe Bindungsaffinität das körpereigene Androgen vom Rezeptor ganz oder teilweise verdrängen, wie das im gewissen Maß bei Spironolacton beobachtet wird. Erwünscht ist deshalb ein hoher Kompetitionsfaktor im Androgen- und Qestagen-Rezeptor-Test.
In Tabelle 1 sind die relativen Werte der Antialdosteron-Wirkungsstärke (mit Spironolacton = 1) und die Kompetitionsfaktoren im Androgenrezeptortest (KA) und im Gestagenrezeptortest (K0) von Spironolacton und der erfindungsgemäßen Verbindungen am Beispiel von 7a-Acetylthio-15ß, 16a-methylen-3-oxo-17a-pregna-1,4-dien-21,17-carbolacton(B)und7a-Acetylthio-15a, 16amethylen-3-oxo-17a-pregna-1,4-dien-2i,17-carbolacton (C)zusammengestellt:
Verbindung relative Antialdo- Kompetitionsfaktor
steronwirkung Ka Kq
Spironolacton 1 8,9 21
B 2 103 33
C 1,5 95 76
Die Tabelle zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen trotz stark reduzierter Bindung an Gestagen- und Androgen-Rezeptor in ihrer Antialdosteronwirkung dem Spironolacton überraschenderweise überlegen sind. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 7 a-Acylthio-15,16-methylen-3-oxo-17a-pregna-1,4-dien-21,17-carbolactone der allgemeinen Formel I
(I)
6C0R
worin die 15,16-ständige Methylengruppe α- oder ß-ständig sein kann und Reinen niederen Alkylrest bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
(II),
- SGQR
worin die 15,16-Methylengruppe α- oder ß-ständig sein kann und B einen niederen Alkylrest bedeutet, die A1-Doppelbindung einführt.
Die Einführung der ^-Doppelbindung erfolgt nach an sich bekannten Methoden und kann auf chemischem oder mikrobiologischem Wege erfolgen. Geeignete chemische Dehydrierungsmittel zur 1,2-Dehydrierung sind beispielsweise Selendioxid, 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, Chloranil, Thalliumtriacetat oder Bleitetraacetat.
Geeignete Mikroorganismen für die 1,2-Dehydrierung sind beispielsweise Schizomyceten, insbesondere solche der Genera Arthrobacter, wiez. B. simplex ATCC6946; Bacillus, wie ζ. B. lentus ATCC13805 und B. sphaericus ATCC7055; Pseudomonas, wie z.B. P. aeruginosa IFO3505; Flavobacterium, wie z.B. F. flavescens IFO3058; Lactobacillus, wie z.B. L. brevis IFO3345 und
Nocardia, wie z. B, N. opaca ATCC4276. ·
Die 1,2-Dehydrierung wird bevorzugt chemisch ausgeführt. Hierzu wird das 1,2-Dihydrosteroid in einem geeigneten Lösungsmittel mit dem Dehydrierungsmittel über längere Zeit erwärmt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Dioxan, tert. Butanol, Tetrahydrofuran, Toluol, Benzol bzw. Gemische dieser Lösungsmittel.
Die Reaktion ist nach mehreren Stunden abgeschlossen. Es empfiehlt sich, die Umsetzung durch Dünnschichtchromatographie zu verfolgen. Das Reaktionsgemisch wird aufgearbeitet, wenn das Ausgangsmaterial umgesetzt ist.
Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in üblicherweise, z. B. durch Fällung, Extraktion, Umkristallisation und/ oder Säulenchromatographie, aufgearbeitet.
Die pharmakologisch wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu Arzneimitteln, insbesondere zur oralen Applikation, verwendet werden.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung oder des Gemisches aus mehreren dieser Verbindungen der allgemeinen Formel I liegt beim Menschen bei 20-500mg/Tag Gesamtwirkstoffmenge.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.
7a-Acetylthio-15 ß.ieß-methylen-S-oxo-Oa-pregna-iAdien-SI,17-carbolacton 1,5g 7 a-Acetylthio-15 ß, 16ß-methylen-3-oxo-17a-pregna-4-en-21,17-carbolacton werden mit 50 ml Benzol und 1,5 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-chinon 24 Stunden gekocht. Die Reaktionslösung wird mit Ether verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält 820 mg 7 a-Acetylthio-15ß, 16 ß-methylen-3-oxo-17 a-pregna-1,4-dien-21,17-carbolacton vom Schmelzpunkt 269,6°C. Nach weiterer umkristallisation und Chromatographie schmilzt die Substanz bei 277,7X.
X[nm] 589 578 546 436 365
[Q][0I -86,2 -91,2 -105,8 -217 -452,4
in CHCI3
7a-Acetylthio-15a, le
350mg 7a-Acetylthio-15a, 16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton werden in 7ml Toluol mit 350 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon 24 Stunden bei 80°C gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Ether verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlosung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird Kieselgel chromatographiert und es werden 240mg 7a-Acetylthio-15a, i6a-methylen-3-oxo-17a-pregna-i,4-dien-21,l7-carbolacton als Öl erhalten.
UV: ε24ΐ = 17800
[ag3 = -26.8° in Chloroform
Claims (1)
- Erfindungsanspruch:Verfahren zur Herstellung von Ta-Acylthio-IBje-methylen-S-oxo-ITa-pregna-i^-dien^i,!?-
carbolactonen der allgemeinen Formel I(D,SGORworin die 15,16-ständige Methylengruppe α- oder ß-ständig ist und R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4C-Atomen bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daß man in an sich bekannter Weise in eine
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |