FI78112B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7 -acyltio-15 ,16 -metylen-3-oxo-17 pregna-1,4- dien-21,17-karbolaktoner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7 -acyltio-15 ,16 -metylen-3-oxo-17 pregna-1,4- dien-21,17-karbolaktoner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78112B FI78112B FI832627A FI832627A FI78112B FI 78112 B FI78112 B FI 78112B FI 832627 A FI832627 A FI 832627A FI 832627 A FI832627 A FI 832627A FI 78112 B FI78112 B FI 78112B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methylene
- oxo
- pregna
- therapeutic
- carbolactoner
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- -1 15,16-methylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- XACQCLFMYFDPTL-LHZXLZLDSA-N C1C[C@]2(CC[C@H]3[C@@H]4CCC5=CCC=C[C@]5(C)[C@H]4CC[C@]23C)OC1=O Chemical compound C1C[C@]2(CC[C@H]3[C@@H]4CCC5=CCC=C[C@]5(C)[C@H]4CC[C@]23C)OC1=O XACQCLFMYFDPTL-LHZXLZLDSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 13
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 13
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 8
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 5
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 4
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 description 2
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186063 Arthrobacter Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 208000016998 Conn syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001402444 Diplomitoporus flavescens Species 0.000 description 1
- 241000589565 Flavobacterium Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- 240000001929 Lactobacillus brevis Species 0.000 description 1
- 241000193386 Lysinibacillus sphaericus Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 1
- 241000011719 Nomada opaca Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- LVAMVZXECCXUGI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;thallium Chemical compound [Tl].CC(O)=O LVAMVZXECCXUGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005035 acylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000380 anti-gestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001838 anti-progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- DGAODIKUWGRDBO-UHFFFAOYSA-N butanethioic s-acid Chemical compound CCCC(O)=S DGAODIKUWGRDBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 1
- JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J lead tetraacetate Chemical compound CC(=O)O[Pb](OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(C)=O JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- OTIJNTWWDCIUNM-UHFFFAOYSA-N pentanethioic s-acid Chemical compound CCCCC(S)=O OTIJNTWWDCIUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 208000013846 primary aldosteronism Diseases 0.000 description 1
- KOODSCBKXPPKHE-UHFFFAOYSA-N propanethioic s-acid Chemical compound CCC(S)=O KOODSCBKXPPKHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
, 78112
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-asyylitio-15/)·, 16/'s -metyleeni-3-okso-17 ^ -pregna-1,4-dieeni-21,17-karbolaktonien valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien terapeuttisesti käyttökelpois ten 7 \ -asyylitio-15,16-metyleeni-3-okso-17o( -pregna-1,4-dieeni-21,17-karbolaktonien valmistamista, joilla on seu-raava yleinen kaava (I) •"n ,.-x ! T <r>< 15 . A L.
° "SCOR
jossa 15,16-asemassa sijaitseva metyleeniryhmä on ^6-konfi-guraatiossa ja R merkitsee C^_,.-alkyyliä.
2 0 7 .<-asemassa olevan asyylitioryhmän C^_^-alkyyliryh- mät R ovat peräisin tiokarboksyylihapoista, joissa on hii-liatomeita viiteen hiiliatomiin saakka, kuten tioetikkaha-posta, tiopropionihaposta, tiovoihaposta ja tiovaleriaana-haposta.
25 Tiettyjen hypertoniamuotojen, turvotusten, primaari sen aldosteronismin ja muiden aldosteronista johtuvien endo-krinologisten häiriöiden hoitoon ja virtsaneritystä edistävänä aineena käytetään aineita, jotka suuntaavat aldosteronin tai desoksikortikosteronin vaikutuksen natrium- ja kalium- 30 suolan erittymiseen, ja joiden tunnetuin edustaja on jo kauan aikaa ollut kaupallisesti saatava spironolaktoni.
Mutta spironolaktonihoiden yhteydessä ilmenee ei-toivottu-ja endokriinisiä sivuvaikutuksia, jotka spironolaktonin and-rogeenin vastainen ja gestageeniaktiivisuus saavat aikaan.
35 Hoidettaessa miespuolisia potilaita pitemmän aikaan spirono-laktonilla havaitaan gynekomastian (Smith, W.G., The Lancet 2 78112 1962, s. 886; Mann, N.M., JAMA 1965, s. 157; Greenblatt, D.J., JAMA 1973, s. 82) sekä impotenssin (Greenplatt D.J., JAMA 1973, s. 82) esiintymistä, mikä johtuu tämän vaikuttavan aineen androgeeninvastaisesta sivuvaikutuksesta (Steel-5 man, S.L. et ai.. Steroids 1963, s. 449; Schane, H.P., J. of Clinical Endocrinologyand Metabolism 1978, s. 691).
Spironolaktonihoidon yhteydessä naisilla esiintyvät sivuvaikutukset, kuten kuukautisten poisjääminen ja kierron epäsäännöllisyys sitävastoin aiheutuvat spironolaktonin ges-10 tageenisestä sivuvaikutuksesta. Molemmat sivuvaikutukset ovat osoitettavissa sekä eläinkokeissa että myös in vitro androgeeni- tai gestageenireseptorilla suoritetussa reseptorisi tornistestissä.
Kyseessä olevan keksinnön tehtävänä oli kehittää 15 yhdisteitä, jotka aldosteronin vastaisen vaikutuksen suhteen ovat vain vähän spironolaktonia parempia, mutta joilla on voimakkaasti vähentynyt androgeenivastainen ja gestagee-ninen vaikutus.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, 20 että yleisen kaavan (II) mukaiseen yhdisteeseen, 0=t~i \/ 25 (ii)'
0 " SCOR
jossa 15,16-metyleeniryhmä on /3 -konfiguraatiossa ja R mer-30 kitsee C^_^-alkyyliryhmää, sinänsä tunnetulla tavalla muodostetaan '-^-kaksoissidos.
Δ^-kaksoissidoksen muodostaminen tapahtuu sinänsä tunnettujen kemiallisten menetelmien mukaisesti, joko kemiallista tai mikrobiologista tietä. 1,2-dehydraukseen sopivia 35 kemiallisia vedynpoistoaineita ovat esimerkiksi seleenidi-oksidi, 2,3-dikloori-5,6-disyaanobentsokinoni, kloraniili, talliumtriasetaatti tai lyijytetra-asetaatti.
3 78112
1.2- dehydraukseen soveliaita mikro-organismeja ovat esimerkiksi Schizomycetes, erityisesti suvun Arthrobacter organismit, kuten esimerkiksi simplex ATCC 6946; Bacillus kuten esimerkiksi lentus ATCC 13805 ja B. sphaericus ATCC
5 7055; Pseudomonas, kuten esim. P. aeruginosa IFO 3505;
Flavobacterium, kuten esim. F. flavescens IFO 3058; Lactobacillus, kuten esim. L. brevis IFO 3345 ja Nocardia, kuten esim. N. opaca ATCC 4276.
1.2- dehydraus suoritetaan edullisesti kemiallisesti. 10 Tätä varten kuumennetaan 1,2-dihydrosteroidia sopivassa liuottimessa dehydrausaineen kanssa. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi dioksaani, tert.-butanoli, tetrahydrofu-raani, tolueeni, bentseeni tai näiden liuottimien seokset. Reaktio on edennyt loppuun useiden tuntien kuluttua. On 15 suositeltavaa seurata reaktiota ohutlevykromatografiän avulla. Reaktioseosta käsitellään edelleen, kun lähtöaine on reagoinut.
Kun reaktio on päättynyt, reaktioseosta käsitellään edelleen tavanomaisella tavalla, esim. saostamalla, uutta-20 maila, uudelleenkiteyttämällä ja/tai pylväskromatografian avulla.
Hollmann osoitti ja mittasi aldosteroninvastaisen vaikutuksen koemallissa (G. Hollmann et ai., Tubuläre Wirkungen und renale Elimination con Spironolactonen, Naunyn-Schmiede-25 bergs Arch. Exp. Path. Pharmak. 247 (1964), s. 419; P. Marx, Renale Wirkungen des d-Aldosterons und seines Antagonisten Spironolacton, Diss. Med. Fak. FU Berlin, 1966).
Androgeenireseptoriin tapahtuvaa sitoutumista kuvaava koe: 30 Rotan eturauhasen homogenaatin sytosolissa oleva androgeenireseptori (proteiini) sitoo dihydrotestosteronin (DHT) suurella affiniteetilla, mutta sitoutumisen kapasi- 3 teetti on alhainen. Jos tämä reseptori varataan H-DFT:llä tutkittavan yhdisteen läsnäollessa, niin tutkittavan yhdis-35 teen konsentraatiosta ja sitoutumisaffiniteetista riippuu, 3 kuinka voimakkaasti H-DHT syrjäytyy reseptorista. Kun re- 4 781 1 2 septoriin sitoutunut DHT on erotettu sitoutumattomasta DHT:sta, sitoutuminen voidaan ilmoittaa prosentteina ja tämä arvo merkitään koeyhdisteen molaarisen konsentraation logaritmin funktiona. Nyt saadaan selville koeyhdisteen 5 konsentraatio, joka tarvitaan syrjäyttämään referenssiyh-diste täydellisesti reseptorista. Sitoutumisvoimakkuuden mittaa kuvaa kompetitiotekijä (KF), joka määritetään koeyhdisteen konsentraation suhteena referenssiyhdisteen kon-sentraatioon, niin että korkea KF-arvo ilmaisee alhaista 10 sitoutumisvoimakkuutta, mutta alhainen KF-arvo merkitsee voimakasta affiniteettia.
Gestageenireseptoriin tapahtuvaa sitoutumista kuvaava koe suoritetaan samalla tavalla käyttämällä rotankohtu-homogenaatin sytosolia.
15 Androgeeninvastainen vaikutus todetaan yhdisteillä, joilla itsellään ei tosin ole mitään androgeenivaikutusta, mutta jotka korkean sitoutumisaffiniteettinsa vuoksi syrjäyttävät kehon oman androgeenin reseptorista kokonaan tai osittain, kuten spironolaktonin yhteydessä tietyssä määrin 20 havaitaan. Sentähden korkea kompetitiotekijä sekä androgeeni- että gestageenireseptoritestissä on toivottava.
Seuraavassa taulukossa I on esitetty tulokset terapeuttisista vertailukokeista, joissa tutkittiin (1) esillä olevan keksinnön esimerkin 1 mukaisen yhdisteen, (2) US-pa-25 tenttijulkaisun 4 129 564 esimerkin 7 mukaisen yhdisteen ja (3) spironolaktonin aldosteronin vastaista vaikutusta, sekä sitoutumista androgeenireseptoriin ja progestageeniresepto-riin. Lisäksi tutkittiin näiden yhdisteiden käyttäytymistä antiandrogeenitestissä ja Clauberg-testissä. US-patentti-30 julkaisussa 4 129 564 kuvatut yhdisteet edustavat läheistä tekniikan tasoa siinä suhteessa, että keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat ko. julkaisun mukaisista yhdisteistä ainoastaan & -kaksoissidoksen osalta.
Kokeet, joilla tutkittiin sitoutumista androgeeni-35 reseptoriin ja progestageenireseporiin, on kuvattu edellä. Antiandrogeeninen aktiivisuus (antiandrogeenitesti) määri- 5 78112 tettiin kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin. Tunnetun Clauberg-testin avulla määritettiin tutkittujen yhdisteiden progestageeniaktiivisuus.
Taulukon I tuloksista havaitaan, että keksinnön mu-5 kaisella yhdisteellä aldosteronin vastainen vaikutus (rotalla) on 50 % korkeampi kuin US-patenttijulkaisusta 4 129 564 tunnetulla vertailuyhdisteellä. Sitä paitsi keksinnön mukaisella yhdisteellä on parempi vaikutusprofiili ei-toivottujen endokrinologisten sivuvaikutusten suhteen. Keksinnön mukai-10 nen yhdiste sitoutuu täten 7,4 kertaa huonommin androgeeni-reseptoriin kuin US-patenttijulkaisun mukainen 1,2-dihydro-vertailuyhdiste. Myös antiandrogeenitestin ja Clauberg-testin perusteella keksinnön mukainen yhdiste osoittaa 2,5-10 kertaa heikompia endokrinologisia sivuvaikutuksia kuin US-15 patenttijulkaisun mukainen yhdiste. Koska täten keksinnön mukaisen yhdisteen aldosteronin vastainen vaikutus on 50 % korkeampi ja samanaikaisesti sen ei-toivotut sivuvaikutukset ovat huomattavasti heikommat kuin rakenteeltaan läheisimmil-lä tunnetuilla yhdisteillä, keksinnön mukaiset yhdisteet 20 edustavat olennaista parannusta tekniikan tasoon nähden. Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat myös parempia toiseen vertailuyhdisteeseen, spironolaktoniin nähden: aldosteronin vastainen vaikutus on kolminkertainen spironolaktoniin nähden ja samalla ei-toivottuja sivuvaikutuksia kuvaavat arvot 25 ovat 2,5-5 kertaa heikompia.
6 78112 -I--------fr---*--------- m = £
I o R
G o G* o MG m i 10
Ο) itJ
Λ ·Η I I m I
G 4-> G
id m -n 0 o •—I <l) fO Γη m
U 4-> M
' 3P dP
O O O
M G ^ O <#>
>0 <D rH
C C — I O
ItJ -Η -H · V o •H G 4-> υ CM r-t
-p <D 10 · fN
G 0) QJ to < -P-______________—— -
G I I
a) ο) o G (1) -p •h tn ars g (fl o w -P C/3 |t>G Ή r-l
4-> 10 CD ---1 CO O’ CN
3 U (4 co
0 tP G P O G -H Ή Μ *H *H
01 a G M________—--—- o u T3 G G -H I id-H o
H U -H
G 0 4-) O 0) -P -H CO O’ CTv
,* G CD 4-> O rH
X, -Η <u m Ή co G £ to Qj Ή GO) £(-^ G 4-) M 0 :tt3 G G -Η τ'
E-ι O G II -H
4-> a) *p Λί -h a)i« a> cn tji'vJ 4->
G
•rH
G
O C — M <D to itj <*> <#> 0) G G H <*>
4-> -H -P rH O O
to ie G m o o o
o 4-1 ,Y 4-) CO CM O
fliOMO <H
H (0 <0 M C > > — ^ r~-
H 5 e~* tO
gat A s"- i A § ο a „r •S u I -/1 8 -3 s 3 1 %/ s \lo A 8 JS1 —'Λ-J Ψ 3-5.3 --Λ ' j X 8 I» / :?ss 7\,· ·ηΙ-VI /
3 '—() jj A/I
-P 0) C <D -/ <Dtn<u \ / 7e \ /\ +j -p c -P 7 \ -p G —A-< * -\ / (U to *H tO I \\ m <n Ή / \ r\ \ / G H to H \\ / &CM (Ö / \\ X —7 \ go * -ö v—/ I η λ \ / .¾ / Vs.
G 43 QIÄ *5 W G \_/ a ( / >, >i i> D O’ S Λ ^ \ / ,_°_°_ώ_ 7 781 1 2
Yleisen kaavan (I) mukaisia, farmakologisesti vaikuttavia yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina sinänsä tunnettujen galeenisten menetelmien mukaisesti, erityisesti suun kautta suoritettavaan annosteluun.
5 Kaavan I mukaisten yhdisteiden annos ihmisellä on suuruusluokkaa 20-500 mg/päivä (kokonaismäärä vaikuttavaa ainetta).
Seuraava esimerkki valaisee keksinnön mukaista menetelmää .
10 Esimerkki 1 7 v-asetyylitio-150,16/1 -metyleeni-3-okso-17Λ -pregna- 1,4-dieeni-21,17-karbolaktoni_ 1,5 g 7.*-asetyylitio-15/J, 16/^ -metyleeni-3-okso-17?<-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonia keitetään 50 ml:n kanssa 15 bentseeniä ja 1,5 g:n kanssa 2,3-dikloori-5,6-disyaano-p- kinonia 24 tunnin ajan. Reaktioliuos laimennetaan eetterillä, pestään natriumvetykarbonaattiliuoksella sekä vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös puhdisteaan pylväskroma-tografian avulla piihappogeelillä. Saadaan 820 mg 7 X-ase-20 tyylitio-15^, lfj4-metyleeni-3-okso-17^ -pregna-1,4-dieeni-21,17-karbolaktonia, jonka sulamispiste on 269,6°C.
Toistetun uudelleenkiteyttämisen ja kromatografian jälkeen saatu tuote sulaa 277,7°C:ssa.
25 *4·»? I 589_i 578_I_546 I 436 j_.36.5_ CHC1 -ssa
LaJ ' -862 I -91,2 I -105,8 |-217 1-452,4 3
Claims (2)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen terapeuttisesti käyttökelpoisen 7<\-asyylitio-15,16-metyleeni-3-okso-17rt<- 5 pregna-1,4-dieeni-21,17-karbolaktonin valmistamiseksi, 0 —i <V / 1° ^ ^(^ΓΊ>Η2 (1> ’ L X i- 0' " ~SCOR 15 jossa 15,16-asemassa sijaitseva metyleeniryhmä on ,Λ-konfi-guraatiossa ja R merkitsee C1_5~alkyyliä, tunnettu siitä, että sinänsä tunnetulla tavalla yleisen kaavan (II) mukaiseen yhdisteeseen 2 0 °^f | , Γ T L>h2 «n. OCx 0' " SCOR jossa 15,16-metyleeniryhmä on /3-konfiguraatiossa ja R raer-30 kitsee C^_^-alkyyliä, muodostetaan ^"-kaksoissidos.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 70(-asetyylitio-15jfl, 16^5-metyleeni-3-okso-17o(-pregna-l, 4-dieeni-21,17-karbolaktoni.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823227598 DE3227598A1 (de) | 1982-07-22 | 1982-07-22 | 7(alpha)-acylthio-15.16-methylen-3-oxo-17(alpha)-pregna-1.4-dien-21,17-carbolactone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel |
| DE3227598 | 1982-07-22 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI832627A0 FI832627A0 (fi) | 1983-07-19 |
| FI832627L FI832627L (fi) | 1984-01-23 |
| FI78112B true FI78112B (fi) | 1989-02-28 |
| FI78112C FI78112C (fi) | 1989-06-12 |
Family
ID=6169184
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI832627A FI78112C (fi) | 1982-07-22 | 1983-07-19 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7 -acyltio-15 ,16 -metylen-3-oxo-17 -pregna-1,4- dien-21,17-karbolaktoner. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4500522A (fi) |
| EP (1) | EP0099853B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5921699A (fi) |
| AT (1) | ATE27606T1 (fi) |
| AU (1) | AU557559B2 (fi) |
| CA (1) | CA1202301A (fi) |
| CS (1) | CS235333B2 (fi) |
| DD (1) | DD210061B3 (fi) |
| DE (2) | DE3227598A1 (fi) |
| DK (1) | DK159457C (fi) |
| ES (1) | ES524363A0 (fi) |
| FI (1) | FI78112C (fi) |
| GR (1) | GR78904B (fi) |
| HU (1) | HU187114B (fi) |
| IE (1) | IE55667B1 (fi) |
| NO (1) | NO157297C (fi) |
| ZA (1) | ZA835390B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3481707D1 (de) * | 1983-08-17 | 1990-04-26 | Schering Ag | 7-alpha-substituierte 3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21.17-carbolactone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate. |
| DE3402329A1 (de) * | 1984-01-20 | 1985-08-01 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 6,6-ethylen-15,16-methylen-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3427090A1 (de) * | 1984-07-19 | 1986-01-23 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 7(alpha)-thiosubstituierte 19-hydroxy-15(beta),16(beta)-methylen-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3506100A1 (de) * | 1985-02-18 | 1986-08-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 1(alpha).7(alpha)-dithiosubstituierte spirolactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS6248694A (ja) * | 1985-08-28 | 1987-03-03 | Shionogi & Co Ltd | 抗アルドステロン活性ステロイド誘導体 |
| DE3544661A1 (de) * | 1985-12-13 | 1987-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 7(alpha)-acetylthiosteroiden |
| DE3718109A1 (de) * | 1987-05-27 | 1988-12-22 | Schering Ag | Verfahren zur trennung von verfahrensprodukten der mespirenonsynthese |
| JPH01165155U (fi) * | 1988-05-02 | 1989-11-17 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE792624A (fr) * | 1972-05-22 | 1973-06-12 | Merck & Co Inc | Composes inhibiteurs de l'aldosterone et leur obtention |
| DE2237143A1 (de) * | 1972-07-28 | 1974-02-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von beta(3-keto-7alpha-acetylthio-17beta-hydroxy4-androsten-17alpha-yl)-propionsaeuregamma-lacton und dessen 1-dehydro-derivat |
| US3890304A (en) * | 1973-11-09 | 1975-06-17 | Searle & Co | 7{60 -carbam oyl-17-hydroxy-3-oxo-17{60 -pregn-4-ene-21-carboxylic acid {65 -lactone and related compounds |
| DE2652761C2 (de) * | 1976-11-16 | 1985-11-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE2922500A1 (de) * | 1979-05-31 | 1980-12-04 | Schering Ag | 6 beta .7 beta |
-
1982
- 1982-07-22 DE DE19823227598 patent/DE3227598A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-07-07 JP JP58122449A patent/JPS5921699A/ja active Granted
- 1983-07-12 AU AU16756/83A patent/AU557559B2/en not_active Ceased
- 1983-07-19 DD DD83253197A patent/DD210061B3/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-19 FI FI832627A patent/FI78112C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-07-20 GR GR71989A patent/GR78904B/el unknown
- 1983-07-20 AT AT83730074T patent/ATE27606T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-20 EP EP83730074A patent/EP0099853B1/en not_active Expired
- 1983-07-20 DE DE8383730074T patent/DE3371909D1/de not_active Expired
- 1983-07-21 NO NO832667A patent/NO157297C/no unknown
- 1983-07-21 CS CS835482A patent/CS235333B2/cs unknown
- 1983-07-21 HU HU832580A patent/HU187114B/hu unknown
- 1983-07-21 IE IE1708/83A patent/IE55667B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-21 DK DK335583A patent/DK159457C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-07-21 CA CA000432905A patent/CA1202301A/en not_active Expired
- 1983-07-22 ZA ZA835390A patent/ZA835390B/xx unknown
- 1983-07-22 US US06/516,391 patent/US4500522A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-07-22 ES ES524363A patent/ES524363A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI78112C (fi) | 1989-06-12 |
| ZA835390B (en) | 1984-03-28 |
| FI832627A0 (fi) | 1983-07-19 |
| EP0099853A3 (en) | 1984-04-18 |
| FI832627L (fi) | 1984-01-23 |
| CS235333B2 (en) | 1985-05-15 |
| IE55667B1 (en) | 1990-12-19 |
| AU1675683A (en) | 1984-01-26 |
| NO157297B (no) | 1987-11-16 |
| AU557559B2 (en) | 1986-12-24 |
| NO832667L (no) | 1984-01-23 |
| DK159457B (da) | 1990-10-15 |
| DK335583D0 (da) | 1983-07-21 |
| ATE27606T1 (de) | 1987-06-15 |
| EP0099853A2 (en) | 1984-02-01 |
| ES8407322A1 (es) | 1984-10-01 |
| DE3227598A1 (de) | 1984-01-26 |
| JPH0372080B2 (fi) | 1991-11-15 |
| EP0099853B1 (en) | 1987-06-03 |
| DK159457C (da) | 1991-03-18 |
| ES524363A0 (es) | 1984-10-01 |
| DD210061B3 (de) | 1988-11-30 |
| CA1202301A (en) | 1986-03-25 |
| DK335583A (da) | 1984-01-23 |
| DD210061A5 (de) | 1984-05-30 |
| GR78904B (fi) | 1984-10-02 |
| US4500522A (en) | 1985-02-19 |
| DE3371909D1 (en) | 1987-07-09 |
| NO157297C (no) | 1988-02-24 |
| IE831708L (en) | 1984-01-22 |
| JPS5921699A (ja) | 1984-02-03 |
| HU187114B (en) | 1985-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77669C (fi) | 20-spiroxaner och analoger, som innehaoller en oeppen ring e, foerfarande foer deras framstaellning samt dessa innehaollande farmaceutiska preparat. | |
| EP0019690B1 (de) | 6 beta.7 beta; 15.16-Dimethylen-1.4-androstadien-3-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
| AU2007263944B2 (en) | 18-methyl-19-nor-androst-4-en-17,17-spiroether (18-methyl-19-nor-20- spirox-4-en-3-one) and pharmaceutical preparations containing the same | |
| FI78112C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7 -acyltio-15 ,16 -metylen-3-oxo-17 -pregna-1,4- dien-21,17-karbolaktoner. | |
| KR20100017780A (ko) | 17베타-시아노-18ａ-호모-19-노르-안드로스트-4-엔 유도체, 그의 용도, 및 상기 유도체를 함유하는 의약 | |
| IE850112L (en) | Steroidal 17,21 - lactones | |
| KR20100028554A (ko) | 17β-시아노-19-노르-안드로스트-4-엔 유도체, 그의 용도, 및 상기 유도체를 함유하는 의약 | |
| JPH0411558B2 (fi) | ||
| CN101910192B (zh) | 具有15α,16α-亚甲基和饱和的17,17-螺内酯环的19-去甲甾类衍生物、其应用以及包含这些衍生物的药物 | |
| CA2710491C (en) | 17-hydroxy-19-nor-21-carboxylic acid-steroid .gamma.-lactone derivative, use thereof and medicinal products containing the derivative | |
| KR20100037596A (ko) | 17β-시아노-19-안드로스트-4-엔 유도체, 그의 용도, 및 상기 유도체를 함유하는 의약 | |
| EP0134529B1 (de) | 7-alpha-Substituierte 3-Oxo-17alpha-pregn-4-en-21.17-carbolactone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE69020520T2 (de) | 2,19-Methylenoxy- und 2,19-methylenthiogebrückte Steroide und ihre Verwendung als Inhibitoren von Aromatase und 19-Hydroxylase. | |
| JPS595200A (ja) | ６β，７β−メチレン−１７α−プレグネ−４−エン−２１，１７−カルボラクトン、その製造法及びこれを含有しアルドステロン拮抗作用を有する薬剤 | |
| AU2008342912A1 (en) | 17-(1'-propenyl)-17-3'-oxidoestra-4-en-3-one derivative, use thereof, and medicament containing said derivative | |
| DE2544701A1 (de) | Neue steroide | |
| HK1151532B (en) | 19-NOR-STEROID DERIVATIVES WITH A 15α,16α-METHYLENE GROUP AND A SATURATED 17,17-SPIROLACTONE RING, USE THEREOF, AND MEDICAMENTS CONTAINING SAID DERIVATIVES | |
| HK1151801A1 (en) | 15,16-METHYLENE-17-HYDROXY-19-NOR-21-CARBOXYLIC ACID γ-LACTONE DERIVATIVE, USE THEREOF, AND MEDICAMENT CONTAINING SAID DERIVATIVE | |
| HK1151801B (en) | 15,16-METHYLENE-17-HYDROXY-19-NOR-21-CARBOXYLIC ACID γ-LACTONE DERIVATIVE, USE THEREOF, AND MEDICAMENT CONTAINING SAID DERIVATIVE |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |