DE69020520T2 - 2,19-Methylenoxy- und 2,19-methylenthiogebrückte Steroide und ihre Verwendung als Inhibitoren von Aromatase und 19-Hydroxylase. - Google Patents
2,19-Methylenoxy- und 2,19-methylenthiogebrückte Steroide und ihre Verwendung als Inhibitoren von Aromatase und 19-Hydroxylase.Info
- Publication number
- DE69020520T2 DE69020520T2 DE69020520T DE69020520T DE69020520T2 DE 69020520 T2 DE69020520 T2 DE 69020520T2 DE 69020520 T DE69020520 T DE 69020520T DE 69020520 T DE69020520 T DE 69020520T DE 69020520 T2 DE69020520 T2 DE 69020520T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- formula
- compound
- agent
- group
- radical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 title claims description 8
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 title claims description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 12
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title description 12
- -1 2,19-methylene Chemical group 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- XJGUKDJAOUXADK-UHFFFAOYSA-N [difluoro(naphthalen-2-yl)methyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C21 XJGUKDJAOUXADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCl BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 229910003074 TiCl4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 claims description 3
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 11
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 18
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 18
- KQTAMTBUQUXVAK-MFDYCWBWSA-N 2,19-moaed Chemical compound C1OC[C@]23[C@H]4CC[C@](C)(C(CC5)=O)[C@@H]5[C@@H]4CCC3=CC(=O)[C@@H]1C2 KQTAMTBUQUXVAK-MFDYCWBWSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940119740 deoxycorticosterone Drugs 0.000 description 9
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- YNCNEPHWJBSKJJ-UHFFFAOYSA-N 10-nordeoxycorticosterone Natural products O=C1CCC2C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 YNCNEPHWJBSKJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- YNCNEPHWJBSKJJ-OIHMHFBDSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-(2-hydroxyacetyl)-13-methyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YNCNEPHWJBSKJJ-OIHMHFBDSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FMPKVTVOKVKOHI-ZWWPDORQSA-N [(8r,9s,10s,13s,14s)-10-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)-13-methyl-3-trimethylsilyloxy-6,7,8,9,11,12,14,15-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]oxy-trimethylsilane Chemical compound C([C@]1(C)C(O[Si](C)(C)C)=CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C[C@@H]1[C@]1(COCOCCOC)C2=CC(O[Si](C)(C)C)=CC1 FMPKVTVOKVKOHI-ZWWPDORQSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 5
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 4
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N dienestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1\C(=C/C)\C(=C\C)\C1=CC=C(O)C=C1 NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 4
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 3
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 3
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- ICPWFHKNYYRBSZ-UHFFFAOYSA-M 2-methoxypropanoate Chemical compound COC(C)C([O-])=O ICPWFHKNYYRBSZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PJMNEPMSGCRSRC-IEVKOWOJSA-N 4-androstene-3,6,17-trione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=O)C2=C1 PJMNEPMSGCRSRC-IEVKOWOJSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 238000006809 Jones oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical group COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Natural products O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXHNJFLNXJSHTN-QHHCOUFXSA-N (8r,9s,10s,13s,14s)-10-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)-13-methyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@]1(C)C(=O)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C[C@@H]1[C@]1(COCOCCOC)C2=CC(=O)CC1 DXHNJFLNXJSHTN-QHHCOUFXSA-N 0.000 description 1
- BTTWKVFKBPAFDK-UHFFFAOYSA-N (9beta,10alpha)-Androst-4-ene-3,17-dione Natural products OC1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 BTTWKVFKBPAFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOYADQIFGGIKAT-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutyl-4-hydroxy-2,6-dioxopyrimidine-5-carboximidamide Chemical compound CCCCn1c(O)c(C(N)=N)c(=O)n(CCCC)c1=O VOYADQIFGGIKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000014 17-alpha-hydroxylase deficiency Diseases 0.000 description 1
- XGUHPTGEXRHMQQ-BGJMDTOESA-N 19-hydroxyandrost-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(CO)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XGUHPTGEXRHMQQ-BGJMDTOESA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029908 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000001779 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- BTTWKVFKBPAFDK-LOVVWNRFSA-N 4-Androstenediol Chemical compound O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BTTWKVFKBPAFDK-LOVVWNRFSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000016998 Conn syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000896533 Gliocladium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229940122439 Hydroxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027423 Metabolic alkalosis Diseases 0.000 description 1
- 102000006404 Mitochondrial Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010058682 Mitochondrial Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026062 Tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000010564 aerobic fermentation Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000026 anti-ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007758 mating behavior Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 206010036067 polydipsia Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002315 pressor effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000013846 primary aldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0073—Sulfur-containing hetero ring
- C07J71/0078—Sulfur-containing hetero ring containing only sulfur
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
- Die Östrogenhormone Östron und Östradiol sind an vielen physiologischen Prozessen beteiligt. Die Bildung dieser Steroide wird durch eine Reihe von Enzymen reguliert. Das Enzym Aromatase ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym der nichtreversiblen Umwandlung der Androgenhormone Testosteron und Androstendion in die Östrogenhormone Östradiol und Östron. Verbindungen, wie Inhibitoren der Aromatase, können somit die Umwandlung von Androgen in Östron regulieren oder inhibieren und weisen einen therapeutischen Nutzen bei der Behandlung klinischer Erkrankungen auf, die durch das Vorhandensein von Östrogenen verstärkt werden.
- Von 19-Nordeoxycorticosteron (19-NorDOC) ist bekannt, daß es den durch Mineralokortikoide hervorgerufenen Bluthochdruck verursacht. In der biosynthetischen Bildung der 19-Norsteroide, wie 19-NorDOC, ist der Anfangsschritt die adrenale Hydroxylierung eines geeigneten Steroids, wie Deoxycorticosteron (DOC). Die Inhibierung der biosynthetischen Bildung von 19-NorDOC durch die Inhibierung der 19-Hydroxylierung von DOC dient somit zur Verminderung des in dem betroffenen Tier vorliegenden 19-NorDOC-Spiegels und vermindert die blutdruckerhöhenden Wirkungen, die dem Vorhandensein dieser Substanz zuzuschreiben sind.
- In US-A-3954980 ist eine Kontrazeptionsmethode beschrieben, wobei steroide 11,19-Hemiacetale von 11-Hydroxy- 19-oxo-Verbindungen einem Menschen oral verabreicht werden.
- US-A-4814324 offenbart Sterolinhibitoren der Testosteron-5α-Reduktase, die durch die regulierte aerobe Fermentation eines Pilzes der Gattung Gliocladium, ATCC Nr. 20826 erzeugt werden. Sie sind zur Behandlung und Vorbeugung von Akne, Seborrhoe, weiblichem Hirsutismus und gutartiger Prostatahypertrophie verwendbar.
- N-Dialkylaminoalkyl-N-(2β,19-epoxy-5α-androstan-17β-yl)- amine/formamide und deren 3α-Halogenderivate sind in US-A- 3627756 beschrieben. Diese Verbindungen zeigen nützliche pharmakologische Eigenschaften, z.B. antiulzerogene, bakteriostatische und entzün dungshemmende.
- Die vorliegende Erfindung betrifft 2,19-verbrückte Inhibitorverbindungen der Steroidaromatase und 19-Hydroxylase, ihre verwandten Zwischenverbindungen und das Verfahren zu ihrer Herstellung. Diese Verbindungen können durch die nachstehende Formel (I)
- dargestellt werd en, in der
- eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet,
- A ein Sauerstoff-, Schwefelatom, eine SO- oder SO&sub2;-Gruppe bedeutet,
- R ein Wasserstoffatom, eine Gruppe der Formel =CH&sub2;, =O oder -OH ist,
- R¹ ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist,
- R² eine Gruppe der Formel =O, -OH oder ein -O-(C&sub1;&submin;&sub4;- Alkanoyl)rest ist,
- X eine Gruppe der Formel =O, =CH&sub2;, -OH, ein -O-(C&sub1;&submin;&sub4;- Alkanoyl)rest oder ein Rest der Formel -CO-CH&sub2;-Y ist,
- Y ein Wasserstoffatom, eine Gruppe der Formel -OH oder ein -O-(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl)rest ist, und wenn R² ein Rest der Formel -CO-CH&sub2;-Y ist, X keine Gruppe der Formel -OH umfassen kann, und R keine Gruppe der Formel =O oder -OH umfassen kann.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Inhibitoren der Aromatase und 19-Hydroxylase. Als Aromataseinhibitoren sind sie zur Behandlung von Hyperöstrogenämie verwendbar. Die Verbindungen sind zur Regulierung ungewöhnlich hoher Östrogenspiegel verwendbar, sowohl wenn die beobachteten hohen Spiegel ziemlich konstant sind, als auch wenn kurze Wellen erhöhter Spiegel als Teil zyklischer Körperfunktionen auftreten. Sowohl Frauen als auch Männer können behandelt werden, obwohl die Östrogenspiegel, die bei Männern als erhöht betrachtet werden, offensichtlich viel niedriger sind, als die Menge, die man bei Frauen als erhöht betrachtet. Diese Verbindungen sind auch als Mittel gegen Fertilität verwendbar, wobei die Ovulation oder Nidation bei Frauen verhindert wird, oder zur Dämpfung des Paarungsverhaltens bei Männern, wobei eine Aromatisierung des Gehirns für dieses Verhalten erforderlich ist. Diese Verbindungen sind ferner zur Behandlung von Gynäkomastie, von aus erhöhten Östrogenspiegeln resultierender männlicher Infertilität und Hyperöstrogenämie nützlich, die zu einem Myokardinfarkt führen kann. Die Verbindungen können auch zur Behandlung von Brustkrebs und anderen verschiedenen Tumoren, die durch Östrogen induziert oder durch Östrogen stimuliert werden, und von hyperplastischen Gewebeerkran kungen verwendet werden.
- Die Bioumwandlung von Deoxycorticosteron über einen 19-Hydroxylaseweg in 19-Nordeoxycorticosteron verstärkt seine mineralkortikoide Wirksamkeit. Ein Mineralkortikoidüberschuß führt zu einem Syndrom, das durch Hypokaliämie, metabolische Alkalose, Polydipsie, Polyurie und hypertonische Erkrankungen gekennzeichnet ist. Eine erhöhte Ausscheidung von 19-Nordeoxycorticosteron wurde bei hypertonischen Patienten berichtet, umfassend solche mit primärem Aldosteronismus, Cushing-Syndrom, 17α-Hydroxylasemangel und Personen mit essentieller Hypertonie. Als 19-Hydroxylaseinhibitoren sind diese Verbindungen als blutdrucksenkende Mittel und zur Behandlung ödematöser Erkrankungen verwendbar, die häufig mit einer Natriumretention und einem Kaliumverlust verbunden sind.
- Um die erwünschte Wirkung zu erreichen, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oral, parenteral, zum Beispiel intravenös, intraperitoneal, intramuskulär, oder subkutan verabreicht werden, umfassend die direkte Injektion des Wirkstoffes in die Gewebe- oder Tumorstellen bei einem Patienten, der eine Behandlung benötigt. Die Bezeichnung Patient steht für warmblütige Tiere, zum Beispiel Säuger, wie Menschen, Primaten, Rinder, Hunde, Katzen, Pferde, Schafe, Mäuse, Ratten und Schweine. Diese Verbindungen können auch in Form einer Arzneimittelzubereitung verabreicht werden, und können ferner in Vorrichtungen zur gleichmäßig hinhaltenden Bereitstellung eingebracht werden. Die Menge der verabreichten Verbindung variiert über einen breiten Bereich und ist jede wirksame Menge. Abhängig von dem zu behandelnden Patienten, der zu behandelnden Erkrankung und der Verabreichungsart variiert die wirksame Menge der zu verabreichenden Verbindung von etwa 0,01 bis 150 mg/kg Körpergewicht pro Tag und bevorzugt von etwa 0,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
- Für die orale Verabreichung können die Verbindungen in festen oder flüssigen Zubereitungen, wie Kapseln, Pillen, Tabletten, Pastillen, Pulvern, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, formuliert werden. Die festen Einheitsdosierungsformen können eine Kapsel vom gewöhnlichen Gelatinetyp mit dem Wirkstoff und einem Träger, zum Beispiel Gleitmitteln, und einem inerten Füllstoff, wie Lactose, Saccharose und Maisstärke, sein. In einer anderen Ausführungsform kann der Wirkstoff der Erfindung mit herkömmlichen Tablettengrundstoffen, wie Lactose, Saccharose und Maisstärke, in Kombination mit Bindemitteln, wie Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine, Tablettensprengmitteln, wie Kartoffelstärke oder Alginsäuren, und einem Gleitmittel, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat, tablettiert werden.
- Für die parenterale Verabreichung können die Verbindungen als injizierbare Dosierungen einer Lösung oder Suspension der Verbindung in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger, der eine sterile Flüssigkeit, wie Wasser-in-Öl, sein kann, mit oder ohne Zusatz eines Netzmittels und anderer pharmazeutisch verträglicher Adjuvantien verabreicht werden. Beispiele von Ölen, die in diesen Zubreitungen verwendet werden können, sind die aus Petroleum, tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, zum Beispiel Erdnußöl, Sojabohnenöl und Mineralöl. Im allgemeinen sind Wasser, Salzlösung, wäßrige Dextrose und Lösungen verwandter Zucker, Ethanole und Glykole, wie Propylenglykol oder Polyethylenglykol, bevorzugte flüssige Träger, im besonderen für injizierbare Lösungen.
- Die Verbindungen können in Form eines kutanen Pflasters, einer Depotinjektion oder Implantatzubereitung verabreicht werden, die auf solche Art und Weise formuliert werden können, daß sie eine gleichmäßig hinhaltende Freisetzung des Wirkstoffes ermöglichen. Der Wirkstoff kann zu Pellets oder kleinen Zylindern gepreßt werden und subkutan oder intramuskulär als Depotinjektionen oder Implantate implantiert werden. Als Implantate können inerte Substanzen, wie biologisch abbaubare Polymere und synthetische Silikone, zum Beispiel Silastic , ein von Dow Corning Corporation hergestellter Silikonkautschuk, verwendet werden. Weitere Informationen über geeignete pharmazeutische Träger und Formulierungverfahren findet man in Standardtexten, wie Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
- Die Inhibierung der Aromataseaktivität wird unter Verwendung ähnlicher Laborverfahren gezeigt, wie die, in dem U.S.-Patent Nr. 4322416 beschriebenen, und wie in Johnston et al., Endocrinology 115:776, 1984 und Burkhart et al., Steroids 45:357, 1985 veröffentlicht.
- In diesem Testverfahren wird der Inhibitor vor der Prüfung der Aktivität in Gegewart hoher Substratspiegel mit dem Enzym vorinkubiert. Eine zeitabhängige Abnahme der Enzymaktivität kann eine irreversible Bindung des Inhibitors an das Enzym an zeigen.
- In dem zeitabhängigen Testverfahren wird einemenge des Enzyminhibitors in 100 ul des vorstehend beschriebenen Testpuffers, die eine Testkonzentration bereitstellt, die in der Regel zwischen 1 nM und 10 uM liegt, in Zentrifugenröhrchen mit 35 ml gegeben, die 600 ul des NADPH-erzeugenden Systems enthalten. Die Vorinkubation wird durch die Zugabe von 700 ul Aromatasezubereitung, in der Regel 500-800 ug mikrosomales Protein pro ml Testpuffer, begonnen. Diese Zubereitungen werden unter Verwendung eines Vortex-Mischers gemischt und 0, 10, 20 oder 40 Minuten bei 25ºC inkubiert. Anschließend werden 100 ul Androstendion ( 6,8 uM) mit 1β-³H-Androstendion in Testpuffer zugegeben, wobei eine Testkonzentration des Substrats von 0,55 pM bereitgestellt wird, die mindestens zehnmal so hoch ist, wie der Km-Wert von Androstendion (0,04 uM). Im Anschluß an das Vermischen wird die Enzyminkubation 10 Minuten fortgesetzt, bevor sie durch die Zugabe von Chloroform beendet wird. Die Menge der Radioaktivität in der wäßrigen Fraktion wird durch Szintillationsverfahren bestimmt. Die enzymatische Aktivität für jede Inhibitorkonzentration zu jedem Zeitpunkt der Vorinkubation wird als Prozentwert der Trägerkontrolle der Minute "0", die willkürlich auf 100 % festgesetzt wurde, berechnet. Daher wird die vorliegende Enzyminhibierung als Prozentsatz ausgedrückt: (100 Prozent minus Prozent der Enzymaktivität in Gegenwart des Inhibitors).
- Analyse der Enzymkinetik unter Verwendung von Kitz- Wilson-Diagrammen für zeitabhängige Testverfahren. Diese Analysen stellen Schätzungen der scheinbaren Ki-Werte der Inaktivierung bereit, die die Inhibitorkonzentration bedeutet, die zur Erzeugung der halbmaximalen Geschwindigkeit der Enzyminaktivierung erforderlich ist. Die Geschwindigkeitskonstante pseudo-erster Ordnung für die Enzyminaktivierung (kcat) und die Halbwertszeit der Inaktivierung (τ&sub5;&sub0;) unendlicher Inhibitorkonzentrationen wurden bestimmt. Das Verhältnis von kcat/Ki (Inaktivierung) stellt eine Maßzahl bereit, die mit einer erhöhten Wirksamkeit der Enzyminaktivierung und einer erhöhten Affinität des Inhibitors zu der aktiven Stelle des Enzyms zunimmt. Die nachstehende Verbindung (4), [3R-(3α,6aα,6bα,8aβ,11aα,11bβ)]- 3,4,6b,7,8,8a,10,11,11a,11b,12,13-Dodecahydro-8a-methyl-6H-3,6a- methanocyclopenta[5,6]napth[1,2-c]oxocin-2,9-dion, zeigte die nachstehenden Ergebnisse:
- Ki (nM) = 17,6
- τ&sub5;&sub0; (Min.) = 2,86
- kcat/Ki = 227300
- Bei der Untersuchung der Verbindungen auf die 19-Hydroxylase-inhibierende Aktivität wurden die Verbindungen in Dimethylsulfoxid (DMSO) mit 10 mM gelöst und in DMSO verdünnt, wobei Endkonzentrationen von 0,01-10 uM bereitgestellt wurden, wenn aliquote Teile mit 2 ul zu den Mikrozentrifugenteströhrchen gegeben wurden. Der Testpuffer (10 mM KCl, 1 mM EDTA, 100 mM Tris-HCl mit einem pH-Wert von 8,0), der mit einem NADPH-erzeugenden System ergänzt wurde, wobei Testkonzentrationen von 1 mM NADPH, 3 mM Glucose-6-phosphat und 1 I.U./ml Glucose-6-phosphatdehydrogenase bereitgestellt wurden, wurde vor der Zugabe von adrenalem, mitochondrialem Hamsterprotein 5 Minuten bei 37ºC inkubiert. Aliquote Teile mit 180 ul dieser letztgenannten Zubereitung, die 5,1 ug Enzymprotein enthielten, wurden nach dem Beginn des Testverfahrens durch die Zugabe von 20 ul Testpuffer mit radioaktiv markiertem DOC (0,85 uM Endkonzentration, 0,01 uCi mit 99,8 % radiochemischer Reinheit, NEN Research Products, Boston, MA) 5 Minuten bei 37ºC untersucht. Die Untersuchungen wurden durch die Zugabe von 800 ul 20 % CH&sub3;CN - 2 % HOAc gestoppt. Die Reaktanten wurden 2 Minuten bei 15000 x g zentrifugiert und durch Flüssigchromatographie (Beckman Instruments Inc., San Ramon, CA) auf zwei C&sub1;&sub8;-Radial-Pak-Säulen (Waters, Millipore Corporation, Milford, MA) in Reihe (Teilchen mit 5 uM, jedes 0,8 x 10 cm) analysiert. Der chromatographische Puffer A war 10 % CH&sub3;CN - 0,1 % HOAc, und Puffer B war 80 % CH&sub3;CN - 0,1 % HOAc. Die Säule wurde mit einer Fließgeschwindigkeit von 1 ml/Minute mit einem linearen Gradienten von 0 % bis 30 % Puffer B 36 Minuten und anschließend mit 100 % Puffer B eluiert. Die Menge des verbleibenden markierten DOC-Substrates und hydroxylierter Ausgangsprodukte, Corticosteron und 19-Hydroxy-DOC, wurde abgetrennt, und die in jedem Peak enthaltene Radioaktivität wurde quantitativ bestimmt. Die 19-Hydroxylaseaktivität wurde auf die Menge des radioaktiv markierten, metabolisierten DOC bezogen, da Corticosteron und 19-Hydroxy-DOC die Produkte eines einzelnen Enzyms sind.
- Unmarkierte Steroide wurden durch ihre Extinktion bei 240 nm mit einem Kratus Spetroflow 773 Detektor (Kratus Analytical Instruments, Ramsey, NJ) überwacht. Es wurde angenommen, daß die Extinktionskoeffizienten der DOC-Derivate denen von DOC (ε = 17200 M&supmin;¹cm&supmin;¹) ähnlich waren. Die Radioaktivität der DOC-Metabolite wurde unter Verwendung eines Online Flow- One Szintillationsspektrometers (Radiomatic Instrument & Chemical Co., Inc., Tampa, FL) mit einer Fließzelle mit 1 ml gemessen.
- Die zeitabhängige Enzyminhibierung wurde durch die Vorinkubation des Enzyms mit einer Steroidverbindung für entweder 0 oder 60 Minuten bei 37ºC vor der Zugabe des radioaktiv markierten Substrates für ein fünfminütiges Testverfahren bestimmt. Der scheinbare Km-Wert für die erste Hydroxylierung von DOC kann durch das doppelt reziproke Diagramm von Lineweaver-Burk abgeschätzt werden. Die IC&sub5;&sub0;-Werte können aus den Diagrammen der linear-logarithmischen Enzymaktivitäten gegen die logarithmischen Inhibitorkonzentrationen graphisch abgeschätzt werden.
- Verschiedene Verfahren können zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Schema 1 wird zur Herstellung der nachstehenden Verbindung (4), [3R-(3α,6aα,6bα,8aβ,1 1aα,1 1bβ)]-3,4,6b,7,8,8a,10,11,11a,11b,12,13-Dodecahydro-8a-methyl-6H-3,6a-methanocyclopenta[5,6]napth[1,2-c]- oxocin-2,9-dion verwendet. Alternativ kann die Verbindung (4) als 2,19-(Methylenoxy)androst-4-en-3,17-dion bezeichnet werden. Um das Verständnis der vorliegenden Erfindung zu erleichtern, werden in den nachstehenden Verfahren und Beispielen die Steroidnomenklatur und -numerierung verwendet. SCHEMA 1
- Die handelsübliche Steroidausgangsverbindung (1) wird mit Diisopropylethylamin und 1-Chlor-2,5-dioxahexan umgesetzt, wobei die Verbindung 19-F(2-Methoxyethoxy)methoxyjandrost-4- en-3,17-dion (2) gebildet wird. Diese Verbindung wird anschließend mit einem Gemisch aus Trimethylsilylchlorid in Diisopropylamin und n-BuLi umgesetzt, wobei die Verbindung 19-[(2- Methoxyethoxy)methoxy]-3,17-bis[(trimethylsilyl)oxy]androst-2,4,- 16-trien (3) gebildet wird. Diese Verbindung wird dann mit TiCl&sub4; umgesetzt, wobei sich die erwünschte Verbindung 2,19- (Methylenoxy)androst-4-en-3,17-dion (4) ergibt. In einer anderen Ausführungsform wird zur Herstellung der Verbindungen, in denen A = S, die entsprechende 19-Thiosteroid-Ausgangsverbindung verwendet, und die Umsetzung läuft entsprechend Schema 1 ab. Die Verbindungen, in denen A = SO und A = SO&sub2;, werden aus der entsprechenden Verbindung, in der A = S, durch die Behandlung mit 1 oder 2 Äquivalenten 3-Chlorperoxybenzoesäure beziehungsweise in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, hergestellt.
- Zur Herstellung der Verbindung, die den Hydroxyacetylsubstituenten an der 17-Stellung (10) trägt, wird Schema 2 verwendet: SCHEMA 2
- Die Ausgangsverbindung 2,19-(Methylenoxy)androst-4-en-3,17-dion (4) wird mit einer katalytischen Menge einer Säure, wie Methansulfonsäure, in einem Ethylenglykolüberschuß behandelt, wobei die entsprechende 3,17-Bis(ethylendioxy)-Verbindung (5) gebildet wird. Diese Verbindung wird anschließend mit 0,15 %iger wäßriger Perchlorsäure in t-Butanol und Dichlormethan selektiv an der 17-Stellung hydrolysiert, wobei sich das entsprechende 17-Keton (6) ergibt. Das Keton wird anschließend mit Methylmethoxyacetat und Lithiumdiisopropylamid umgesetzt, worauf sich der gezeigte Ester (d.h. dessen Methylengruppe) über das 17-Keton addiert, wobei sich das 17-substituierte 17- Hydroxysteroid (7) ergibt. Durch die Dehydratisierung wird eine 17-exocyclische Doppelbindung eingeführt, und der entstandene Methoxyester (8) wird mit einem Hydrid-Reduktionsmittel, wie Diisobutylaluminiumhydrid, reduziert, wobei sich der entsprechende Alkohol (9) ergibt, der dann zur Hydrolyse des Enolethers und auch des 3-Ketals weiter mit Säure behandelt wird, wobei sich die erwünschte 21-Hydroxy-20-keto-Verbindung (10) ergibt. Zur Herstellung der Verbindung (14) wird 2,19-(Methylenoxy)androst-4-en-3,6,17-trion, Schema 3 verwendet: SCHEMA 3
- Die Diketalausgangssubstanz (5) wird bei 0ºC mit m- Chlorperbenzoesäure in Dichlormethan behandelt, wobei das Epoxid (11) erzeugt wird. Das Epoxid wird unter Verwendung von Perchlorsäure in THF und H&sub2;O zu dem entsprechenden Diol (12) geöffnet. Bei diesem Verfahren werden auch die Ketale entfernt. Das Diol wird anschließend durch Jones-Oxidation zu dem Hydroxyketon oxidiert. Das Hydroxyketon (13) wird dann in Benzol aufgenommen und unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure dehydratisiert, wobei das Steroidtrion (14) entsteht.
- Verbindungen, die mehrere Doppelbindungen am Steroidringsystem enthalten, können durch die Dehydrierung der geeigneten Ausgangsverbindung erhalten werden. Zum Beispiel ergibt die Dehydrierung von 2,19-(Methylenoxy)androst-4-en-3,17- dion (4) mit Chloranil in t-Butanol das entsprechende Dien (15), wie durch das nachstehende Schema 4 gezeigt. SCHEMA 4
- Um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu erhalten, in denen R eine Gruppe der Formel =CH&sub2; ist, wird 2,19- (Methylenoxy)androst-4-en-3,17-dion (4) mit Formaldehydacetal umgesetzt, wie durch das nachstehende Schema 5 gezeigt. SCHEMA 5
- Reagenzien, wie p-Toluolsulfonsäure, starke Mineralsäuren, ein saure Ionenaustauscherharz oder bevorzugt Phosphorylchlorid mit Formaldehyddimethyl- oder -diethylacetal sind zur Durchführung dieser Kondensation am geeignetsten.
- Um 2,19-(Methylenoxy)androst-4-en-3,17-diol (19) zu erhalten, wird Schema 6 verwendet: SCHEMA 6
- Die Ausgangsverbindung 2,19-(Methylenoxy)androst-4-en- 3,17-dion (4) wird mit Natriumborhydrid in Ethanol reduziert, wobei das entsprechende Diol (17) entsteht. Zur Herstellung des 5,6-Endiols (19) wird die Ausgangsverbindung 2,19-(Methylenoxy)androst-4-en-3,17-dion (4) mit einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure behandelt und in einem Lösungsmittel, wie Ac&sub2;O, erhitzt. Das Gemisch wird anschließend abgekühlt. Pyridin und anschließend Ethanol werden dann zu diesem Gemisch gegeben, wobei das Dienolacetat (18) entsteht.
- In einer anderen Ausführungsform kann das Dienolacetat (18) bevorzugt durch die Zugabe eines Uberschusses an Ac&sub2;O und einer katalytischen Menge 70 %iger wäßriger HClO&sub4; zu dem Steroid (4) in EtOAc hergestellt werden. Das Gemisch wird anschließend 15 Minuten gerührt und in eine verdünnte Na&sub2;CO&sub3;- Lösung gegossen, extrahiert und mit verdünnter Na&sub2;CO&sub3;-Lösung und Salzlösung gewaschen, wobei das Dienolacetat (18) entsteht. Das Dienolacetat (18) wird anschließend bei -15ºC mit Calciumborhydrid in EtOH behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit HOAc gelöscht und zwischen EtOAC und H&sub2;O verteilt, wobei das Diol (19) entsteht. Die Behandlung des Diols (19) mit einem Anhydrid, wie Essigsäureanhydrid, ergibt das entsprechende Diacetat.
- Zur Herstellung der Verbindung, in der R¹ eine CH&sub3;- Gruppe ist, wird Schema 7 verwendet. SCHEMA 7
- Die bekannte Bisketal-Verbindung (20) wird einer Swern- Oxidation unterzogen, wobei das oxidierte Bisketal (21) entsteht. Diese Verbindung wird anschließend mit R¹MgBr oder R¹Li behandelt, wobei R¹ wie vorstehend definiert ist, wobei die R¹- substituierte Hydroxy-Verbindung (22) gebildet wird. Durch die Behandlung von (22) mit wäßriger HCl in THF entsteht das Dion (23). Durch die Behandlung des Dions (23) in einer dem Schema 1 analogen Art und Weise entsteht das R¹-substituierte 2,19- (Methylenoxy)androst-4-en-3,17-dion (24).
- Zur Herstellung der Verbindung, in der X eine Gruppe der Formel =CH&sub2; ist, wird Schema 8 verwendet. SCHEMA 8
- Ein Uberschuß an NaBH&sub4; wird bei 0ºC zu der 17-Keto- Ausgangsverbindung (6) in EtOH gegeben. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit CH&sub3;COCH&sub3; gelöscht und eingeengt. Der Rückstand wird zu CH&sub2;Cl&sub2; gegeben, mit einer 0,5 N Chlorwasserstoffsäurelösung, Wasser und anschließend Salzlösung gewaschen, wobei die entsprechende 17-Hydroxy-Verbindung (25) entsteht. Eine wäßrige Chlorwasserstoffsäurelösung wird zu dieser Verbindung (25) in THF gegeben, wobei die entsprechende 3-Keto-17-hydroxy-Verbindung (26) gebildet wird. Diese Verbindung (26) wird anschließend mit (C&sub6;H&sub5;)&sub3;P=CH&sub2; behandelt, wobei die entsprechende 3-Methylen-17-hydroxy-Verbindung (27) entsteht. Diese Verbindung wird anschließend durch eine Jones-Oxidation am C-17 oxidiert, wobei die 3-Methylen-17-keto-Verbindung (28) gebildet wird. Gegebenenfalls kann die Verbindung (28) anschließend in einer dem Schema 2 analogen Art und Weise behandelt werden, wobei die entsprechende 21-Hydroxy-20-keto- Verbindung gebildet wird.
- Die nachstehenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung. Sie sollten sie in keiner Weise einschränken.
- 5,23 ml (30,0 mmol) Diisopropylethylamin und anschließend 2,57 ml (22,5 mmol) 1-Chlor-2,5-dioxahexan wurden unter Argonatmosphäre und Rühren zu einer Lösung von 4,54 g (15,0 mmol) 19-Hydroxyandrost-4-en-3,17-dion (1) in 40 ml CH&sub2;Cl&sub2; gegeben. Nach 20 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit 60 ml CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, und die organische Phase wurde mit 75 ml H&sub2;O, 2 x 75 ml 0,5 N Chlorwasserstoffsäure, 35 ml gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und 75 ml Salzlösung gewaschen. Das Trocknen (MGSO&sub4;) und Einengen ergaben 6,33 g eines orangen Öls. Das Öl wurde in 10 ml EtOAc/Hexan (65:35) gelöst und auf eine Säule aufgetragen. Flashchromatographie (7,5 x 15 cm Silicagelsäule) unter Eluieren mit EtOAc/Hexan (65:35) ergab 19- [(2-Methoxyethoxy)methoxy]androst-4-en-3,17-dion (2). (Gewicht: 4,44 g). HRMS berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub4;0&sub5; (M&spplus;): 390,2406; gefunden M&spplus;: 390,2401; Fehler = -1,3 ppm.
- 1,03 ml (2,49 mmol) einer 2,42 M Lösung von n-BuLi in Hexan wurden unter Argon und Rühren zu einer auf -20ºC gekühlten Lösung von 0,37 ml (2,65 mmol) Diisopropylamin in 7 ml THF gegeben. Nach 12 Minuten wurde schnell eine auf -20ºC gekühlte Lösung von 0,74 ml (5,81 mmol) Trimethylsilylchlorid in 1 ml THF zugegeben. Nach 2 Minuten wurde eine auf -20ºC gekühlte Lösung von 324 mg (0,83 mmol) des Produkts aus Beispiel 1 (2) in 2 ml THF tropfenweise zugegeben und anschließend wurde mit 0,5 ml THF gespült. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei -20ºC gerührt und anschließend ließ man es langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, 1 ml Triethylamin wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde mit einem Volumen von 50 ml Ethylether verdünnt. Die organische Phase wurde mit 50 ml + 20 ml einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung und anschließend mit 20 ml eines 3:1 Gemisches aus Salzlösung/gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen. Das Trocknen (MgSO&sub4;) und Einengen ergaben ein blaßgelbes Öl. Hexan wurde zu diesem Produkt gegeben, das Gemisch wurde eingeengt und anschließend zur Entfernung von THF und Triethylamin 5 Minuten unter Hochvakuum gesetzt, wobei das 19-[(2-Methoxyethoxy)methoxy]-3,17-bis[(trimethylsilyl)oxy]androst-2,4,16-trien (3) (quantitativ) entstand.
- 2,49 ml (2,49 mmol) einer 1 M Lösung von TiCl&sub4; in CH&sub2;Cl&sub2; wurden unter Argon und Rühren schnell zu einer auf -20ºC gekühlten Lösung von 0,83 mmol des Produkts aus Beispiel 2 (3) in 8 ml CH&sub2;Cl&sub2; gegeben. Es ergab sich eine gelbbraune Suspension. Zusätzliche 8 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden zugegeben. Die Reaktionssuspension wurde 35 Minuten bei -20ºC gerührt, mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und in eine gesättigte NaHCO&sub3;-Lösung gegossen. Die Phasen wurden aufgetrennt, und die wäßrige Phase wurde mit zusätzlichem CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung (2x), 0,5 N Chlorwasserstoffsäure (1x) und anschließend Salzlösung gewaschen. Das Trocknen (MGSO&sub4;) und Einengen ergaben ein milchiges Öl. 4 ml EtOAc/Hexan (50:50) wurden zu diesem Produkt gegeben, der Feststoff wurde zerkleinert, die Suspension wurde mit einem Brenner erhitzt und anschließend ließ man sie auf Raumtemperatur abkühlen, bevor der Uberstand auf eine Flashsäule für Chromatographie (2 x 10 cm Silicagelsäule) aufgetragen wurde. Der Uberstand wurde, wie angegeben, aufgetragen, mit EtOAc/Hexan (50:50) eluiert, und Fraktionen mit 15-20 ml wurden aufgenommen. Das Einengen der Produkt-enthaltenden Fraktionen ergab ein blaßgelbes Öl. Et&sub2;O wurde zu dem Rückstand gegeben, und der Kolben wurde geschwenkt, wobei ein Feststoff bereitgestellt wurde. Das Einengen ergab 0,14 g eines öligen, weißen Feststoffes. Dieses Produkt wurde anschließend mit 2 ml EtO&sub2;/Hexan (3:1) verrieben. So viel Feststoff wie möglich wurde von der Kolbenwand abgekratzt, und die Suspension wurde filtriert, wobei 56 mg eines weißen Feststoffes bereitgestellt wurden. Der Feststoff wurde 6 Stunden über refluxierendem Aceton unter Hochvakuum getrocknet, wobei die Verbindung der nachstehenden Formel entstand, Smp. 204-213ºC. [3R-(3α,6aα,6bα,8aβ,11aα,- 11bβ)]-3,4,6b,7,8,8a,10,11,11a,11b,12,13-Dodecahydro-8a-methyl-6H- 3,6a-methanocyclopenta[5,6]napth[1,2-c)oxocin-2,9-dion oder in einer anderen Ausführungsform 2,19-(Methylenoxy)androst-4-en-3,17-dion. (Das Gewicht blieb 56 mg).
- Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;O&sub3;: C, 76,40; H, 8,34. Tatsächlich: C, 76,60; H, 8,53.
- Die entsprechende Schwefelverbindung, 2,19-(Methylenthio)androst-4-en-3,17-dion, wurde auf analoge Art und Weise erhalten und schmolz bei 183-199ºC.
- Das Produkt aus Beispiel 3 wird mit einer katalytischen Menge Methansulfonsäure und einem Ethylenglykolüberschuß in einem Lösungsmittel (Benzol) behandelt und unter Dean-Stark-Bedingungen unter Rückfluß erhitzt, wobei die entsprechende 3,17-Bis(ethylendioxy)-5-en-Verbindung (5) gebildet wird.
- Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 4 in Dichlormethan und t-Butanol wird mit 0,15 %iger wäßriger Perchlorsäure behandelt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rühren und schwachem Rückfluß erhitzt, und anschließend ließ man es auf Raumtemperatur abkühlen. Das Reaktionsgemisch wird dann in eine gesättigte Natriumcarbonatlösung gegossen und in EtOAc extrahiert. Das EtOAc-Extrakt wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und unter Eluieren mit EtOAc/Hexan (2:3) auf Silicagel chromatographiert, wobei sich die entsprechende 17-on-Verbindung (6) ergibt.
- Eine Lösung von Methylmethoxyacetat in Tetrahydrofuran wird langsam zu einer aus Diisopropylamin und n-Butyllithium in Hexan hergestellten kalten Lösung von Lithiumdiisopropylamid in demselben Lösungsmittel gegeben. Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 5 in Tetrahydrofuran wird anschließend innerhalb von 5-10 Minuten tropfenweise zugegeben, und die Lösung wird 3 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Anschließend wird eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wird in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wird mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei sich das 17-substituierte Steroid (7) ergibt. Das Rohprodukt wird unter Eluieren mit Ethylacetat:Hexan 1:1 auf Silicagel chromatographiert, wobei sich das Produkt als Isomerengemisch ergibt.
- Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 6 in Pyridin und CH&sub2;Cl&sub2; wird auf 0ºC gekühlt und innerhalb von 5-10 Minuten tropfenweise mit Thionylchlorid behandelt. Nach 75-minütigem Rühren bei derselben Temperatur wird die Lösung in Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei sich das Rohprodukt ergibt. Flashchromatographie (30 % Ethylacetat/70 % Hexan) ergibt den Methoxyester (8).
- Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 7 in Toluol wird auf -20ºC gekühlt und tropfenweise mit einer 20 %igen Lösung von Diisobutylaluminumhydrid in Hexan behandelt. Die Lösung wird 30 Minuten bei -20ºC gerührt. Wasser wird zugegeben, und das Gemisch wird 20 Minuten bei 0ºC gerührt, in Eiswasser gegossen und mit Ether:Dichlormethan 3:1 extrahiert. Die Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird unter Eluieren mit Ethylacetat:Hexan 3:2 flashchromatographiert, wobei sich der Alkohol (9) ergibt.
- 0,5 N wäßrige HCl wird zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 8 in THF gegeben. Nach 4 Tagen wird das Reaktionsgemisch mit CH&sub2;Cl&sub2;/H&sub2;O verdünnt, die Phasen werden aufgetrennt, und die organische Phase wird mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Hydroxyketon der nachstehenden Formel wird unter Eluieren mit EtOAc/Hexan (4:1) durch Flashchromatographie (Silicagel) isoliert. HRMS: Ber. für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub1;O&sub4;: MH&spplus; 359,2222 Gefunden: MH&spplus; 359,2204 Fehler: 5,0 ppm
- m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid wird bei 0ºC zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 4 (5) gegeben. Das Gemisch wird 16 Stunden bei 0ºC gehalten, anschließend mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser, 10 %iger Natriumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Chromatographie ergibt das Epoxid (11).
- 70 %ige wäßrige Perchlorsäure wird tropfenweise zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 10 (11) in THF und Wasser gegeben, und das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit wäßriger Na&sub2;CO&sub3;-Lösung und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Chromatographie ergibt das entsprechende Diol (12).
- Jones-Reagens wird tropfenweise bei 0ºC zu dem Produkt aus Beispiel 11 (12) in Aceton gegeben, bis eine braune Farbe 15 Minuten bestehen bleibt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methanol gelöscht. Das Gemisch wird anschließend zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit Salzlösung gewaschen und anschließend getrocknet und eingeengt. Chromatographie ergibt das Hydroxyketon (13).
- Eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure wird zu dem in Benzol gelösten Produkt aus Beispiel 12 (13) gegeben. Das Gemisch wird unter Verwendung einer Dean-Stark-Wasserabscheiders 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird anschließend in Wasser gegossen. Die organische Phase wird mit wäßriger Na&sub2;CO&sub3;-Lösung und Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographiert, wobei sich die Trion-Verbindung der nachstehenden Formel 2,19-(Methylenoxy)androst-4-en-3,6,17-trion (14) ergibt.
- 1,2 Äquivalente Chloranil werden zu dem Produkt aus Beispiel 3 (4) in t-Butylalkohol gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird in CHCl&sub3; aufgenommen und mit Wasser, wäßriger NaOH und Salzlösung gewaschen. Das Trocknen und Einengen und anschließend Chromatographie ergeben die Verbindung der Formel:
- Eine Suspension von Natriumacetat in absolutem Chloroform, die Formaldehyddimethylacetal und Phosphorylchlorid enthält, wird 1 Stunde unter Rückfluß gerührt. Nach der Zugabe des Produkts aus Beispiel 3 (4) wird das Gemisch innerhalb einer Zeitdauer von 2,5 Stunden tropfenweise mit Phosphorylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend eine geeignete Zeit unter Rückfluß gerührt. Man läßt die Suspension abkühlen, und eine gesättigte wäßrige Natriumcarbonatlösung wird unter kräftigem Rühren tropfenweise zugegeben, bis der ph-Wert der wäßrigen Phase alkalisch wird. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen und Reinigen ist das erhaltene Produkt die Verbindung der Formel:
Claims (22)
1. Verbindung der Formel (I)
in der
eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet,
A ein Sauerstoff-, Schwefelatom, eine SO- oder
SO&sub2;-Gruppe ist,
R ein Wasserstoffatom, eine Gruppe der Formel =CH&sub2;, =O
oder -OH ist,
R¹ ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist,
R² eine Gruppe der Formel =O, -OH oder ein -O-(C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkanoyl)rest oder ein Rest der Formel -CO-CH&sub2;-Y ist,
X eine Gruppe der Formel =O, =CH&sub2;, -OH oder ein -O-(C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkanoyl)rest ist, und
Y ein Wasserstoffatom, eine Gruppe der Formel -OH oder
ein -O-(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl)rest ist, und wenn R² ein Rest
der Formel -CO-CH&sub2;-Y ist, X keine Gruppe der Formel
-OH umfassen kann, und R keine Gruppe der Formel =O
oder -OH umfassen kann.
2. Verbindung (I) nach Anspruch 1, wobei R² eine Gruppe
der Formel =O, -OH oder ein -O-(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl)rest ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R² ein Rest der
Formel -CO-CH&sub2;-Y ist, und Y wie in Anspruch 1 definiert ist.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei A
ein Sauerstoffatom ist, und R¹ ein Wasserstoffatom ist.
5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei R ein
Wasserstoffatom ist.
6. Verbindung nach Anspruch 5 der Formel
die
[3R-(3α,6aα,6bα,8aβ,11aα,11bβ)]-3,4,6b,7,8,8a,10,11,11a,11b,12,13-Dodecahydro-8a-methyl-6H-3,6a-methanocyclopenta(5,6)napth-
[1,2-c)oxocin-2,9-dion ist.
7. Verbindung nach Anspruch 3 der Formel
die [3R-(3α,6aα,6bα,8aβ,11aα,11bβ)]-3,4,7,8,8a,9,10,11a,11b,12,13-
Dodecahydro-9-(hydroxyacetyl)-8a-methyl-6H-3,6a-methanocyclopenta[5,6]napth[1,2-c]oxocin-2(6bH)-on ist.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
(I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7, das umfaßt
a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
mit Diisopropylamin und 1-Chlor-2,5-dioxahexan,
b) die Umsetzung des Gemisches mit
Trimethylsilylchlorid und Lithiumdiisopropylamid, und
c) anschließend die Umsetzung des Gemisches mit TiCl&sub4;,
wobei die Verbindung der Ansprüche 1 bis 7
entsteht.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem
der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels.
10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Mittel zur
Inhibierung der Aromataseaktivität verwendbar ist.
11. Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Mittel zur
Behandlung von Hyperöstrogenämie verwendbar ist.
12. Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Mittel zur
Behandlung Östrogen-induzierter oder Östrogen-stimulierter
Erkrankungen verwendbar ist.
13. Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Mittel zur
Erzeugung einer Antifertilitätswirkung verwendbar ist.
14. Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Mittel zur
Behandlung hypertonischer oder ödematöser Erkrankungen
verwendbar ist.
15. Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Mittel zur
Behandlung von Brustkrebs verwendbar ist.
16. Arzneimittel mit einer Verbindung der Formel (I) nach
einem der Ansprüche 1 bis 7 und gegebenenfalls einem
pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel.
17. Mittel nach Anspruch 16 zur Inhibierung der
Aromataseaktivität.
18. Mittel nach Anspruch 16 zur Behandlung von
Hyperöstrogenämie.
19. Mittel nach Anspruch 16 zur Behandlung
Östrogen-induzierter oder Östrogen-stimulierter Erkrankungen.
20. Mittel nach Anspruch 16 zur Erzeugung einer
Antifertilitätswirkung.
21. Mittel nach Anspruch 16 zur Behandlung hypertonischer
oder ödematöser Erkrankungen.
22. Mittel nach Anspruch 16 zur Behandlung von Brustkrebs.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US45344189A | 1989-12-20 | 1989-12-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69020520D1 DE69020520D1 (de) | 1995-08-03 |
| DE69020520T2 true DE69020520T2 (de) | 1995-11-30 |
Family
ID=23800602
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69020520T Expired - Fee Related DE69020520T2 (de) | 1989-12-20 | 1990-12-19 | 2,19-Methylenoxy- und 2,19-methylenthiogebrückte Steroide und ihre Verwendung als Inhibitoren von Aromatase und 19-Hydroxylase. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0434020B1 (de) |
| JP (1) | JP2922653B2 (de) |
| KR (1) | KR100187781B1 (de) |
| CN (1) | CN1035768C (de) |
| AR (1) | AR248410A1 (de) |
| AT (1) | ATE124417T1 (de) |
| AU (1) | AU630008B2 (de) |
| CA (1) | CA2032311C (de) |
| DE (1) | DE69020520T2 (de) |
| DK (1) | DK0434020T3 (de) |
| ES (1) | ES2076286T3 (de) |
| FI (1) | FI107925B (de) |
| GR (1) | GR3017136T3 (de) |
| HU (1) | HU208024B (de) |
| IE (1) | IE67557B1 (de) |
| IL (1) | IL96695A (de) |
| NO (1) | NO177676C (de) |
| NZ (1) | NZ236473A (de) |
| PT (1) | PT96258B (de) |
| ZA (1) | ZA9010082B (de) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5491136A (en) * | 1989-12-20 | 1996-02-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 2,19-methyleneoxy and 2,19-methylenethio bridged steroids as aromatase, 19-hydroxylaser inhibitors and methods of their use in the treatment of estrogen mediated disorders |
| US5126488A (en) * | 1990-11-30 | 1992-06-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 2β,19-methyleneamino bridged steroids as aromatase inhibitors |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3627756A (en) * | 1970-04-23 | 1971-12-14 | Searle & Co | N-dialkylaminoalkyl-n-(2{62 ,19-epoxy-5{60 -androstan-17{62 -yl)amines/formamides and 3{60 -halo derivatives thereof |
| US3954980A (en) * | 1971-10-19 | 1976-05-04 | Derek Harold Richard Barton | Chemical compounds |
| US4814324A (en) * | 1987-03-06 | 1989-03-21 | Merck & Co., Inc. | Sterol inhibitors of testosterone 5α-reductase |
-
1990
- 1990-12-14 CA CA002032311A patent/CA2032311C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-14 AU AU68083/90A patent/AU630008B2/en not_active Ceased
- 1990-12-14 ZA ZA9010082A patent/ZA9010082B/xx unknown
- 1990-12-14 NZ NZ236473A patent/NZ236473A/xx unknown
- 1990-12-17 IL IL9669590A patent/IL96695A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 HU HU908299A patent/HU208024B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-12-18 KR KR1019900020871A patent/KR100187781B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-19 NO NO905494A patent/NO177676C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-12-19 FI FI906269A patent/FI107925B/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-12-19 ES ES90124739T patent/ES2076286T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-19 AT AT90124739T patent/ATE124417T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-19 DE DE69020520T patent/DE69020520T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-19 PT PT96258A patent/PT96258B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-12-19 CN CN90110133A patent/CN1035768C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-19 EP EP90124739A patent/EP0434020B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-19 JP JP2411707A patent/JP2922653B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-19 IE IE459790A patent/IE67557B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-19 DK DK90124739.5T patent/DK0434020T3/da active
- 1990-12-20 AR AR90318689A patent/AR248410A1/es active
-
1995
- 1995-08-16 GR GR950402256T patent/GR3017136T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0283428B1 (de) | 19,11beta-Überbrückte Steroide, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE3124780C2 (de) | ||
| EP0129500B1 (de) | 1-Alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| CH647532A5 (de) | 10-(1,2-propadienyl)-steroide und pharmazeutische zubereitungen, die diese verbindungen enthalten. | |
| DE102004032674A1 (de) | Neue 2-substituierte Estra-1,3,5(10)-trien-17-one als Inhibitoren der 17β-Hydroxysteroiddehydrogenase Typ 1 | |
| US5491136A (en) | 2,19-methyleneoxy and 2,19-methylenethio bridged steroids as aromatase, 19-hydroxylaser inhibitors and methods of their use in the treatment of estrogen mediated disorders | |
| DE69020520T2 (de) | 2,19-Methylenoxy- und 2,19-methylenthiogebrückte Steroide und ihre Verwendung als Inhibitoren von Aromatase und 19-Hydroxylase. | |
| DE68918219T2 (de) | 3-Beta, 17-beta Hydroxy-Steroide und ähnliche Steroid-Verbindungen. | |
| US5099037A (en) | 2,19-methyleneoxy and 2,19-methylenethio bridged steroids as aromatase and 19-hydroxylase inhibitors | |
| EP0289451B1 (de) | 3-Methylen-4-androsten-17-one, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE2309328A1 (de) | 3-keto-7(alpha,beta)-nied.-alkyldelta hoch 5-steroide und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP0225272B1 (de) | 1-Methyl-15alpha-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione, Verf. zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE69111108T2 (de) | Haloethyl substituierte enzymhemmende Steroiden. | |
| Hesse et al. | Substitution at Unactivated Carbon. The Synthesis of 18-and 19-Substituted Derivatives of 11β-Hydroxyprogesterone*, 1, 2 | |
| DE3525560C2 (de) | 10-Fluor-1-methyl-1,4-östradien-3,17-dion | |
| DE69302007T2 (de) | Androst-4-en[4,5-b]-pyrrol-derivate und ein verfahren zu ihrer herstellung | |
| Templeton et al. | Synthesis of ring-A and-B substituted 17α-acetoxypregnan-20-one derivatives with potential activity on the digitalis receptor in cardiac muscle | |
| DE2212548A1 (de) | Neue Steroide | |
| DE3514272A1 (de) | Dermatica | |
| DE3705990A1 (de) | 1-methyl-15(alpha)-(1-oxyalkyl)-androsta-1,4-dien- 3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| DE3842646A1 (de) | 9ss,10ss-methylensteroide | |
| DE2738363A1 (de) | D-homosteroide | |
| DE4305730A1 (de) | 14,17alpha-Etheno- und -Ethanoestra-1,3,5(10),6-tetraene, -1,3,5(10),6,8(9)-pentaene sowie -1,3,5(10),6,8(9),11-hexaene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln | |
| DE1144270B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer anabolisch und progestativ wirkender ?-3-Keto-6-methyl-19-norsteroide | |
| WO1993025569A1 (de) | Estradiol-prodrugs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |