HU208024B - Process for producing steroides bounded with aromatase- and 19-hydrolase-inhibiting 2,19-methylenoxy- and 2,19-methylenethio- bridges and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek, valamint az (I) képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Az ösztrogén hormonok, az ösztron és az ösztradiol számos fiziológiai folyamatban játszik szerepet. Ezeknek a szteroidoknak a képződését számos enzim szabályozza. Az aromatáz enzim sebességbehatároló enzim az androgén hormonok a tesztoszteron, és az androsztén-dion irreverzíbilis konverziójában ösztrogén hormonná, ösztradiollá és ösztronná. Az aromatáz enzim inhibitor hatással rendelkező vegyületek szabályozhatják vagy inhibiálhatják az androgén átalakulását Ösztrogénné, ennélfogva az ösztrogének terápiás szerként alkalmazhatók.

A 19-nordeoxi-kortikoszteron (19-norDOC) arról ismert, hogy mellékvesekéreg-hormonnal kapcsolatos hypertóniát okoz. A 19-norszteroidok, mint például a 19-norDOC bioszintézisének kezdeti lépése a megfelelő szteroidnak, mint például a dezoxi-kortikoszteronnak (DOC) hidroxilezése. A 19-norDOC bioszintézisének inhibiálása annak révén, hogy a DOC 19-hidroxilezését gátoljuk, csökkenti az állatok szervezetében jelen lévő 19-norDOC mennyiségét, és így csökkenti a vegyület által okozott hypertónia hatást.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képlettel jellemezhető 2,19-helyen áthidalt szteroid aromatáz- és 19-hidroxiláz-gátló vegyületek előállítására, ahol az általános képletben — jelentése egyes vagy kettős kötés,

A jelentése oxigénatom vagy kénatom.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az aromatáz és a 19-hidroxiláz enzimek inhibitorai. Mint az aromatáz enzim inhibitorai alkalmasak fokozott vér ösztrogén szint kezelésére. A vegyületek alkalmasak az ösztrogének túlzottan magas szintjének szabályozására mind olyan esetekben, amikor viszonylag stabil módon észelhető ezen vegyületek magas szintje, valamint olyan esetekben, amikor a test funkcióinak ciklikus működése során időszakos emelt szintű ösztrogén mutatkozik a vérben. Mind hímnemű, mind nőnemű egyedek kezelhetők, azonban nyilvánvalóan a hím egyedekben magasnak tekintett ösztrogénszint sokkal alacsonyabb, mint a nőknél magasnak tekintett ilyen szint. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak nőknél fogamzásgáltó szerként való alkalmazásra és az ovuláció vagy az implantáció megakadályozására, vagy hímnemű egyedekben a párzási inger csökkentésére, amennyiben agyi aromatizáció szükséges az ilyen viselkedéshez. A vegyületek továbbá alkalmasak gynecomastia, magas ösztrogenemia - amely szívizom infarctust okozhat - kezelésére.

A dezoxi-kortikoszteronnak 19-hidroxiláz segítségével 19-nordezoxi-kortikoszteronná történő biokonverziója elősegíti ennek mineralkortikoid aktivitását. A mineralkortikoid felesleg csökkent vér-kalciumszintben, metabolitikus alkalozisban, polydipsiában, polyuriában és magasvémyomásban jelentkezik. Megnövelt 19-nordezoxi-kortikoszteron kiválasztást mutattak ki magasvémyomású betegekben, mint például elsődleges aldosteronism betegekben, Cushing-kórban szenvedő betegekben, 17 alfa-hidroxiláz hiányban szenvedő betegekben és veleszületett magasvémyomásban szenvedő betegekben. A találmány szerinti vegyületek, mint 19-hidroxiláz inhibitorok alkalmasak lehetnek magasvémyomás-ellenes szerként való alkalmazásra, valamint ödéma kezelésére, amely gyakran együttjár a nátrium visszatartással és a kalcium vesztéssel.

A hatás kifejtéséhez a találmány szerinti vegyületeket orálisan, parenterálisan, mint például intravénásán intraperitoneálisan, intramuszkulárisan vagy szubkután úton adagolhatjuk, beleértve az aktív hatóanyag közvetlen injektálását a szövetbe vagy tumor helyzetben a kezelést igénylő beteg esetében. A beteg elnevezés alatt melegvérű állatokat, mint például emlősöket, például marhát, kutyát, macskát, lovat, juhot, egeret, patkányt és disznót, főemlőst, mint például embert értünk. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók szokásos gyógyszerkészítmény formában és ezen túlmenően fenntartott kibocsátási adagolási formákban is. Az alkalmazott hatóanyag mennyiség széles értékek között változhat, és bármely hatásos mennyiség lehet. Az adagolt dózis a kezelendő betegtől, a kezelendő betegségtől, az adagolás módjától függően lehet az aktív hatóanyagra vonatkoztatva körülbelül 0,01-150 mg/kg testtömeg/nap, előnyösen körülbelül 0,1-50 mg/kg testtömeg/nap érték.

Orális adagolás céljára a találmány szerinti vegyületeket szilárd vagy folyékony készítménnyé, mint például kapszula, pirula, tabletta, pasztilla, por, oldat, szuszpenzió vagy emulzió formává alakíthatjuk. A szilárd egységdózisforma lehet kapszula, amely például lehet közönséges zselatinkapszula, amely az aktív hatóanyagot és hordozóanyagot, például kenőanyagot és inért töltőanyagot, mint például laktózt, szacharózt és kukoricakeményítőt tartalmazhat. Más eljárás szerint az aktív hatóanyagokat szokásos tablettakészítési eljárásban formálhatjuk, és szokásos tabletta alapanyagokkal, mint például laktózzal, szukrózzal és kukoricakeményítővel, kötőanyagokkal, mint például akácia gumi, kukoricakeményítő vagy zselatin, valamint dezintegráló szerekkel, mint például burgonyakeményítő vagy alginsavak és kenőanyaggal, mint például sztearinsav vagy magnézium-sztearát formálhatjuk.

Parenterális adagolás céljára a találmány szerinti vegyületek adagolhatók injektálható dózis formában, amely lehet az aktív hatóanyag oldata vagy szuszpenziója fiziológiailag elfogadható hígítóanyagban, amely esetben a gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyag valamely steril folyadék, mint például víz-olajban elegy, amely felületaktív anyagot és más, gyógyszerészetileg elfogadható adalékanyagot tartalmazhat vagy enélkül készül. Alkalmazható olajok, amelyek ezekben a formált alakokban használhatók például a petróleum, az állati, növényi vagy szintetikus olajok, mint például mogyoróolaj, szójaolaj és ásványi olaj. Általában előnyösen alkalmazhatók folyékony hordozóanyagok, különösen injektálható oldatok céljára a víz, a fiziológiás sóoldat, a vizes dextróz és hasonló cukoroldatok, az etanol és glikolok, mint például propilénglikol vagy polietilén-glikol oldat.

HU 208 024 Β

A találmány szerinti vegyületek adagolhatok bőrtapasz, beültetett injekció vagy beültetett preparátum formában, amelyek olyan módon készültek, hogy az aktív hatóanyag fenntartott kibocsátását biztosítsák. Az aktív hatóanyagot labdacsokká vagy kis hengerekké préselhetjük és szubkután vagy intramuszkuláris módon beültethetjük mint fenntartott injekció vagy beültetett formákat. A beültetett formákban inért anyagokat, mint például biológiailag lebontható polimereket és szintetikus szilikonokat, például Silastic-vegyületet, amely szilikon gumi és a Dow Corning Corporation terméke, alkalmazhatunk. További leírást találhatunk az alkalmas gyógyszerészeti hordozóanyagokról és formálási eljárásokról a szokásos közleményekben, mint például Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania közleményében.

Az aromatáz hatással szemben kifejtett inhibiálást laboratóriumi eljárással mutattuk ki, amely hasonló a 4322416 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban, valamint Johnston és munkatársai, Endocrinology 115:776, 1984, és Burkhart és munkatársai, Steroids 45:357, 1985 közleményében leírt eljárásokhoz.

A kísérletben az inhibitor anyagot az enzimmel előinkubáljuk az előtt, mielőtt megvizsgálnánk, hogy magas szubsztrát szint mellett milyen az aktivitása. Az enzimaktivitás időfüggő csökkenése jellemző lehet az enzim és az inhibitor irreverzíbilis kötődésére.

Az időfüggő tesztvizsgálatban 100 pl vizsgálati pufferben olyan mennyiségű enzim inhibitor anyagot oldunk, amely rendszerint 1 pmól és 10 pmól közötti hatóanyag koncentrációt biztosít, és ezt 35 ml centrifugacsőbe mérjük, amely 600 μΐ NADPH termelőrendszert tartalmaz. Az előinkubálást 700 μΐ aromatáz preparátum rendszerint 500-800 μg mikroszóma fehérje/ml vizsgálati puffer oldat hozzáadásával indítjuk el. A preparátumokat örvénylő keverővei keverjük és 0, 10, 20 vagy 40 percig 25 °C hőmérsékleten inkubáljuk. Ezután 100 μΐ androsztén-dion (kb. 6,8 pmól), amely 1 béta-³H- androsztén-diont tartalmaz, oldatot adagolunk a tesztvizsgálati pufferhez úgy, hogy a szubsztrát koncentrációja a kísérletnek megfelelő legyen (0,55 pmól), amely legalábbis tízszeres mennyisége az androsztén-dion K_m értékének (0,04 pmól). Ezután az örvénylőkeverést folytatva az enzim inkubálást további 10 percig végezzük, mielőtt kloroform hozzáadással leállítjuk. A vizes frakció radioaktivitását szcintilláció méréssel mérjük. Minden egyes inhibitor koncentráció alkalmazása mellett minden egyes előinkubálási időtartamra meghatározzuk az enzimaktivitást úgy, hogy a „0” perces hordozó kontroll aktivitását önkényesen 100%-nak vesszük. Ennélfogva a jelen levő enzim inhibiálást %-ban fejezzük ki: (100% - az inhibitor jelenlétében tapasztalt enzim aktivitás%).

Az enzim kinetikai analízisben Kitz-Wilson görbét alkalmazunk időfüggő tesztvizsgálatokra. Ezzel az analízissel becsült látszólagos K; inaktiválás állandót kapunk, amely kifejezi azt az inhibitor koncentrációt, ami ahhoz szükséges, hogy az enzim inaktiválás maximális sebességének felét elérjük. Meghatározzuk a pszeudo elsőrendű sebességi állandót az enzim inaktiválásra (k_cat) és az inaktiválás fél időtartamát (Y₅₀) végtelen inhibitor koncentráció esetében. A k_cat/K_; aránya (inaktiválás) jelzőszámot szolgáltat, amely növekszik az enzim inaktiválásban kifejtett hatásossággal és az enzim aktív helyéhez való megnövelt inhibitor affinitással. Az alábbi (4) képletű vegyűlet a (3R-(alfa, 6a alfa, 6b alfa, 8a béta, 11a alfa, 11b béta))3,4,6b,7,8,8a,10,ll,lla,llb,12,13-dodekahidro-8a-metil-6H-3,6a-metano-ciklopenta(5,6) naft(l,2-c)oxicin2,5-dion az alábbi eredményeket szolgáltatja:

Ki (nm) - 17,6 (min) = 2,86 kea/K; - 227,300

A 19-hidroxiláz inhibiáló hatás tesztvizsgálatban a vegyületeket dimetilszulfoxidban (DMSO) 10 mmól koncentrációban oldjuk, majd dimetilszulfoxiddal hígítjuk úgy, hogy végső koncentrációjuk 0,01-10 pmól legyen. Ezután ezekből 2 pl mintákat adagolunk mikrocentrifuga tesztvizsgálati csövekbe. A csövekbe ezután tesztvizsgálati puffért (10 mmól KC1, 1 mmól EDTA, 100 mmól Tris-HCl, pH 8,0) adagolunk, amelyet NADPH generáló rendszerei egészítünk ki úgy, hogy a tesztvizsgálati NADPH koncentráció 1 mmól, a glukóz6-foszfát koncentráció 3 mmól és a glükóz-6-foszfát dehidrogenáz koncentráció 1 I.U./ml legyen a tesztvizsgálati elegyben. Ezután az elegyet 5 percig 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk, majd hörcsög mellékvese mitochondrium fehérjékhez adagoljuk. Az utóbbi preparátum 180 pl mintáit, amelyek 5,1 pg enzim fehérjét tartalmaznak, 37 °C hőmérsékleten 5 percig vizsgáljuk, a vizsgálatot 20 pl vizsgálati puffer beadagolással indítjuk, amely puffer radioaktívan jelzett DOC anyagot tartalmaz (0,85 pmól végső koncentráció, 0,01 mikro Ci, amelynek radiokémiái tisztasága 99,8%, NEN Research Products, Boston MA). A tesztvizsgálatot 800 pl 20% acetonitril 2% ecetsav elegy hozzáadásával állítjuk le. A reaktánsokat 2 percig 15000xg alkalmazásával centrifugáljuk, majd folyadékkromatográfia segítségével (Beckman Instruments Inc., San Ramon, CA) analizáljuk, C₁₈ Radial Pák oszlopok alkalmazásával (2 db, Waters, Millipore Corporation, Milford, MA), amelyeket egymás után kötünk (5 mikro m részecske, 0,8x10 cm oszlop). A kromatográfiában A puffért, amely 10% acetonitril - 0,1% ecetsav, majd B puffért, amely 80% acetonitril - 0,1% ecetsav alkalmazunk. Az oszlopot 1 ml/perc áramlási sebességgel eluáljuk és lineáris gradiens elúciót alkalmazunk, amely 36 perc időtartam alatt 0-30% B puffer, majd ezt követően 100% B puffer alkalmazása. A maradó jelzett DOC szubsztrátot és a kezdetben hidroxilezett termékeket, a kortikoszteront és a 19-hidroxi-DOC vegyületet elválasztjuk, és minden egyes csúcs által tartalmazott radioaktivitást mérjük. A 19-hidroxiláz enzim aktivitást azon alapulva számítjuk, hogy milyen mennyiségű radioaktívan jelzett DOC vegyűlet metabolizmusa történt meg, mivel a kortikoszteron és a 19-hidroxi-DOC vegyületek ugyanazon enzim termékei.

A nem jelzett szteroidok mennyiségét 240 nm értéknél mért abszorpciójuk segítségével Kratus Spectroflow 773 detektor alkalmazásával mérjük (Kratus

HU 208 024 Β

Analytical Instruments, Ramsey, NJ). A DOC származékok extinkciós koefficienseit hasonlónak tekintjük, mint a DOC koefficienst (ε = 17 200 m^-1cm^_1). A DOC metabolitok radioaktivitását online Flow-One szcintillációs spektrométerrel mérjük 1 ml-es áramlási kamrát alkalmazva (Radiomatic Instrument & Chemical Co., Inc., Tampa, FL),

Az időfüggő enzim inhibiálást úgy értékeljük, hogy az enzimet a szteroid vegyülettel vagy 0 vagy 60 percig 37 °C hőmérsékleten előinkubáljuk, mielőtt a radioaktívan jelzett szubsztrátot 5 perces vizsgálat céljából beadagolnánk. A DOC anyag első hidroxilezésének látszólagos K_m értékét kétszeres reciprok LineweaverBurk görbével becsüljük, az IC₅₀ értékeket grafikusan becsülhetjük, a lineáris logaritmikus enzim aktivitás és logaritmikus inhibitor koncentráció görbékből.

A találmány szerinti vegyületeket számos eljárással állíthatjuk elő. Az 1. reakcióvázlaton bemutatjuk az eljárást a (4) vegyület - a (3R-(3alfa,6a alfa,6b alfa,8a béta,11a alfa,11b béta))-3,4,6b,7,8,8a,10,ll,lla,llb,12,13dodekahidro-8a-metil-6H-3,6a-metano-ciklopenta(5,6)naft(l,2-c)oxocin-2,9-dion - előállítására. Másképpen a (4) vegyületet 2,19-metilénoxi-androszt-4-én-3,17-dion néven is nevezhetjük. A találmány szerinti eljárás könynyebb érthetősége céljából a további leírásban és példákban a szteroid nómenklatúrát alkalmazzuk.

A kereskedelemben kapható (1) képletű szteroid kiindulási anyagot diizopropil-etil-aminnal és 1-klór2,5-dioxahexánnal reagáltatjuk és a (2) képletű 19-((2metoxi-etoxi)-metoxi)-androszt-4-én-3,17-diont állítjuk elő. A vegyületet ezután trimetil-szilil-klorid diizopropilaminban készült oldata és butil-lítium elegyével reagáltatjuk. így a (3) képletű 19-((2-metoxi-etoxi)metoxi)-3,17-bisz(trimetil-szililoxi)-androszt-2,4,16triént nyerjük. Ezt a vegyületet ezután titántetrakloriddal TiCl₄ reagáltatjuk, és a kívánt (4) képletű

2,19-metilénoxi-androszt-4-én-3,17-diont kapjuk. Más eljárásban az olyan vegyületek előállítása céljából, amelyekben A jelentése kénatom, a megfelelő 19-tio kiindulási szteroid anyagot alkalmazzuk és a reakciót az 1. reakcióvázlat szerint hajtjuk végre.

A szteroid gyűrű-rendszerben több kettős kötést tartalmazó vegyületek a megfelelő kiindulási anyagok dehidrogénezésével nyerhetők. Például a (4) képletű

2,19-metilénoxi-androszt-4-én-3,17-diont t-butanolban klóranillal dehidrogénezve a megfelelő (15) képletű diént nyerhetjük a 2. reakcióvázlatnak megfelelően.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.

1. példa

4,54 (15,0 mmól) (1) képletű 19-hidroxi-androszt4-én-3,17-dion 40 ml diklórmetánban készült kevert oldatához argon atmoszférában 5,23 ml (30,0 mmól) diizopropil-etil-amint, majd ezt követően 2,57 ml (22,5 mmól) l-klór-2,5-dioxa-hexánt adagolunk. 20 óra elteltével a reakcióelegyet 60 ml diklórmetánnal hígítjuk, majd a szerves fázist 75 ml vízzel, 2x75 ml 0,5 n sósavval, 35 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal, és végül 75 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk és narancssárga olajos anyagot kapunk (6,33 g). Az olajos anyagot 10 ml etil-acetát/hexán elegyben (65:35) oldjuk, majd kromatográfiás oszlopra tápláljuk. A gyors kromatográfiát (7,5x15 cm szilikagél oszlop) etil-acetát/hexán elegy alkalmazásával (65:35) végezzük, és így (2) képletű 19-[(2- metoxi-etoxi)-metoxi]androszt-4-én-3,17-diont kapunk.

(Tömege: 4,44 g)

HRMS számított a C₂₃H₃₄O₅ képlet alapján (M⁺):

390,2406;

mért: M⁺: 390,2401; hiba - -1,3 ppm.

2. példa

0,37 ml (2,65 mmól) diizopropil-amin 7 ml tetrahidrofuránban készült kevert oldatához argon atmoszférában -20 °C hőmérsékleten 1,03 ml (2,42 m hexános oldat, 2,49 mmól) butil-lítiumot adagolunk. 12 perc múlva az elegyhez 0,74 ml (5,81 mmól) trimetil-szilil-klorid 1 ml tetrahidrofuránban készült 20 °C hőmérsékletre hűtött oldatát adagoljuk az oldathoz gyors ütemben. Két perc elteltével 324 mg (0,83 mmól) 1. példában előállított (2) képletű vegyület 2 ml tetrahidrofuránban készült -20 °C hőmérsékletű oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez, majd a becsepegtetőt 0,5 ml tetrahidrofuránnal átöblítjük. A reakcióelegyet -20 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 1 ml trietilamint adunk hozzá, és végül 50 ml térfogatra hígítjuk etiléter segítségével. A szerves oldatot 50 ml + 20 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd telített sóoldat/telített nátriumhidrogénkarbonát oldat eleggyel (20 ml 3:1 arányú keverék) mossuk. Ezután a szerves oldatot magnéziumszulfáttal megszárítjuk majd bepároljuk. Halványsárga olajos terméket kapunk, amelyet hexánnal elegyítünk. Az elegyet bepároljuk, majd ezután 5 percig nagyvákuumba helyezzük, hogy a tetrahidrofurán és a trietilamin nyomait eltávolítsuk. így (3) képletű 19-[(2metoxi-etoxi)-metoxi]-3,17-bisz(trimetil-szililoxi)-androszt-2,4,16-triént kapunk (termelés kvantitatív).

3. példa

A (3) képletű 2. példában nyert termék (0,83 mmól) 8 ml diklórmetánban készült kevert oldatához argon atmoszférában -20 ’C hőmérsékleten gyorsan 2,49 ml (1 m titántetraklorid diklórmetános oldat, 2,49 mmól) titántetraklorid oldatot adagolunk. Egy barna szuszpenziót kapunk, amelyhez további 8 ml diklórmetánt adagolunk. A reakcióelegyet 35 percig -20 °C hőmérsékleten keverjük, majd diklórmetánnal hígítjuk és telített nátriumhidrogénkarbonát oldatba öntjük. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes réteget további diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat kétszer telített nátriumhidrogénkarbonáttal, ezt követően egyszer 0,5 n sósavval, majd végül telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. így egy tejszerű olajat kapunk. Ezt a terméket 4 ml etil-acetát/hexán (50:50) eleggyel keverjük,

HU 208 024 Β majd a szilárd anyagot elaprítjuk, és a szuszpenziót melegítő kesztyűvel felmelegítjük és utána hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, mielőtt a felúszót gyors kromatográfiás oszlopra tápláljuk (2x10 cm szilikagél oszlop). A gyors kromatográfiában a felúszó eluálását etil-acetát/hexán (50:50) eluenssel végezzük és 1520 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, és így halványsárga olajos anyagot kapunk. A maradékhoz dietilétert adagolunk, és az oldat tartalmát keverjük, így szilárd anyagot választunk le. Az elegyet bepároljuk és így 0,14 g olajos-fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt a terméket ezután 2 ml dietiléter/hexán (3:1) eleggyel eldolgozzuk és az oldatból, valamint a lombik oldaláról a maximális mennyiségű csapadékot lekaparjuk. A szuszpenziót leszűrjük, és így 56 mg fehér szilárd terméket kapunk. A szilárd anyagot nagyvákuumban visszafolyatás mellett forró aceton fölött 6 óráig szárítjuk, és így a (4) képletű vegyületet kapjuk, op.: 204213 °C. A vegyület (3R-(3alfa, 6a alfa,6b alfa,8a béta,11a alfa,llb béta))-3,4,6b,7,8,8a,10,l 1,1 la,l lb,12,13dodekahidro-8a-metil-6H-3, 6a-metano-ciklopenta(5,6-naft(l,2-c)oxocin-2-9-dion, vagy más néven

2,19-metilénoxi-androszt-4-én-3,17-dion (a maradt tömeg 56 mg).

Az elemanalízis a C₂₀H₂₆O₃ képlet alapján: számított: C, 76,40; H, 8,34;

mért: C, 76,60; H, 8,53.

A megfelelő kéntartalmú vegyületet a 2,19-metiléntioandroszt-4-én-3,17-dion analóg eljárással állítjuk elő, op.: 183-199 ’C.

4. példa

A 3. példában előállított (4) képletű termék t-butanolban készült oldatához 1,2 ekvivalens klóranilt adunk. Az elegyet három óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot vízzel, vizes nátriumhidroxiddal és telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot megszárítjuk és bepároljuk, majd kromatográfia segítségével a maradékot tisztítjuk. A (15) képletű terméket nyerjük.

Op.: 193-197 ’C

Ή NMR (CDC1₃): δ 6,32 (dd, IH, vinyl), 6,22 (dd, IH, vinyl), 6,04 (s, IH, vinyl), 3,98 (ddd, IH, 1/4 CH₂OCH₂), 3,73 (dd, IH, 1/4 CH₂OCH₂), 3,64 (d, IH, 1/4 CH₂OCH2), 3,55 (dd, IH, 1/4 CH₂OCH₂), 0,94 (s, 3H, 18-CH₃).

^I3C NMR (DCD1₃): δ 219,0,201,2,157,8,1382,128,5, 127,9, 69,7, 67,1 49,1, 48,2, 47,8, 44,2, 38,1, 36,1, 35,5,31,4,21,3,20,5,13,6.

IR (DBr): 2956, 2854,1740, 1662,1616 cm¹.

Claims (3)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol' a képletben — jelentése egyes vagy kettős kötés,

   A jelentése oxigén vagy kén, azzal jellemezve, hogy a 19-helyen di(alkoxi)metoxi- vagy di(alkoxi)metiltiocsoporttal szubsztituált androszt-4-en-3,17-dion 3- és 17-oxo-csoportjait védőcsoporttal látjuk el, majd a kapott vegyületet előnyösen TiCl₄-dal kezelve kialakítjuk a metilén-oxi-, illetve a metilén-tio-hidat és a védőcsoportokat lehasítjuk, és kívánt esetben a megfelelő dien előállítására a kapott vegyületet dehidrogénezzűk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (4) képletű vegyület, azaz [3R-(3alfa, 6a alfa, 6b alfa, 8a béta, 11a alfa, llb béta)]-3,4,6b,7,8,8a,10,ll,lla,llb,21,13dodekahidro-8a-metil-6H-3,6a-metano-ciklopenta(5,6)naft(l,2,c)-oxocin-2,9-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. 3. Eljárás aromatáz- és 19-hidroxiláz gátlására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, melynél A jelentése az 1. igénypontban megadott, megfelelő vivőanyaggal és adott esetben adalékanyagokkal öszszekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.