EA006674B1 - Андрогенные 7-замещенные-11-галогенированные стероиды - Google Patents

Андрогенные 7-замещенные-11-галогенированные стероиды Download PDF

Info

Publication number
EA006674B1
EA006674B1 EA200300756A EA200300756A EA006674B1 EA 006674 B1 EA006674 B1 EA 006674B1 EA 200300756 A EA200300756 A EA 200300756A EA 200300756 A EA200300756 A EA 200300756A EA 006674 B1 EA006674 B1 EA 006674B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
halogen
methyl
steroids
group
fluoro
Prior art date
Application number
EA200300756A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300756A1 (ru
Inventor
Рольф Больманн
Германн Кюнцер
Райнхард Нуббемейер
Дитер Цопф
Original Assignee
Шеринг Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шеринг Акциенгезельшафт filed Critical Шеринг Акциенгезельшафт
Publication of EA200300756A1 publication Critical patent/EA200300756A1/ru
Publication of EA006674B1 publication Critical patent/EA006674B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C07J1/0074—Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C07J1/0025—Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

В изобретении описаны 11β-галогенстероиды общей формулы (I), где Rозначает галоген, X-Y-Z означает группу СН=С-С или СН-С=С, а другие радикалы имеют значения, указанные в формуле изобретения, а также получение и применение этих соединений при изготовлении фармацевтических агентов, а также фармацевтических препаратов, содержащих 11β-галогенстероиды.

Description

Изобретение относится к Ιΐβ-галогенстероидам, их получению и применению для получения фармацевтических агентов, фармацевтических препаратов, содержащих ΐΐβ-галогенстероиды, а также к применению некоторых производных ΐΐβ-стероидов в качестве составной части соединений, обладающих андрогенным действием.
Андрогены, прежде всего тестостерон, используются при терапии мужской менопаузы и для развития мужских половых органов, а также для регулирования репродуктивной функции у мужчин. Кроме того, эти гормоны частично включают анаболически активные компоненты, которые стимулируют, наряду с прочим, рост мышечной массы.
Для мужской менопаузы характерно зависимое от возраста снижение продуцирования эндогенного андрогена, для лечения которого используют гормон-заместительную терапию (ГЗТ).
Введение рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (РФ-ЛГ) с целью регулирования репродуктивной функции у мужчин приводит, наряду со снижением сперматогенеза, к высвобождению ЛГ, снижению уровня тестостерона и либидо, что компенсируется введением фармацевтических агентов, содержащих тестостерон (И.Е.Ситштдк и др., Рго51а1с-3рапп§ ЕГГсеЦ оГ 1Ис Ро1сШ Апбгодеп 7а-Ме1йу1ΐ9-Νοήθ8ΐθ8ΐθΓοηθ: А Ро1епба1 АНегпаБуе 1о Тейойегоп Гог Апбгодеп Кер1асететп1 апб Ма1е СоШгасербоп, 1оигпа1 оГ С11шса1 Епбосппо1о§у апб Ме!аЬоШт, т. 83, № ΐ2, с. 42ΐ2-42ΐ9 (1998)).
Композиции, включающие андроген и прогестерон, можно использовать для регулирования репродуктивной функции у мужчин (см., например, νθ 01/60376 и источники, цитированные в тексте заявки).
Установлено, что лечение тестостероном сопровождается побочными действиями, прежде всего, гипертрофией предстательной железы за счет роста численности клеток и желез стромы (доброкачественная гиперплазия предстательной железы, ДГПЖ). В процессе метаболизма тестостерона с участием 5а-редуктазы может образовываться дигидротестостерон (ДГТ), что действительно наблюдается при ДГПЖ (Ситштдк и др., νθ 99/13883 А1). В связи с этим в клинической практике для лечения ДГПЖ используют ингибирование 5а-редуктазы (финастериды).
Кроме того, высокая скорость метаболической трансформации андрогенного стероида тестостерона в организме человека с образованием нежелательного ДГТ вызывает необходимость перорального введения более высоких доз с целью достижения необходимого уровня тестостерона. Поэтому приходится использовать альтернативные формы введения, такие как внутримышечные инъекции или пластыри большого размера.
При вышеуказанных показаниях вместо тестостерона предлагается использовать 7а-метил-19нортестостерон (МеНТ), который обладает более высокой эффективностью по сравнению с тестостероном, благодаря более высокому сродству к андрогенным рецепторам. Вместе с тем предполагается, что благодаря стерическому ингибированию за счет 7а-метильной группы МеНТ более устойчив к метаболической трансформации под действием 5а-редуктазы (Ситшшдк и др., νθ 99/13883 А1, νθ 99/13812 А1, И8-А-5342834).
В процессе метаболизма тестостерона незначительная часть этого соединения трансформируется за счет ароматизации кольца А стероидной системы с образованием эстрадиола, прежде всего в ткани мозга, печени и жировой ткани. В свете общего действия тестостерона и его метаболитов, эстрадиол в основном отвечает за поведение, зависимое от пола, и регуляцию гонадотропина. Следовательно, его действие, как и действие тестостерона на взрослых мужских особей, принято считать благоприятным (Ситтшдк и др., см. выше).
Однако установлено, что тестостерон характеризуется неудовлетворительной фармакокинетикой. Тестостерон, прежде всего при пероральном введении, быстро выводится из организма, и, следовательно, эффективность и продолжительность действия полученных таким образом фармацевтических агентов является неудовлетворительной. Следовательно, были синтезированы другие производные тестостерона. Такие производные, описанные, например, в И8-А-5952319, прежде всего включают 7α,11βдиметилпроизводные 19-нортестостерона, а именно, 7а,11в-диметил-17в-гидроксиэстр-4-ен-3-он,
7а,11в-диметил-17в-гептаноилоксиэстр-4-ен-3-он, 7а,11 в-диметил-17в-[[(2-циклопентилэтил)карбонил] окси]эстр-4-ен-3-он, 7а,11в-диметил-17в-(фенилацетилокси)эстр-4-ен-3-он и 7а,11в-диметил-17в[[(транс-4-[н-бутил]циклогексил)карбонил]окси]эстр-4-ен-3-он.
Указанные 7а,11 β-диметилпроизводные обладают теми же преимуществами, что и МеНТ, включая улучшенную фармакокинетику, т. е. обладают более высокой эффективностью и продолжительностью действия по сравнению с тестостероном. Однако указанные производные получают дорогостоящим синтезом.
Объектом изобретения являются производные тестостерона, которые устойчивы к восстановлению 5а-редуктазой, которые обладают улучшенными фармакокинетическими свойствами по сравнению с 7αметил-19-нортестостероном и которые можно синтезировать более простым способом по сравнению с 7α,11 β-диметилпроизводными. Цель изобретения достигается благодаря получению ΐΐβ-галогенстероидов по п.1, применению ΐΐβ-галогенстероидов в качестве составной части соединений, обладающих андрогенным действием по п.9, а также благодаря способу получения этих соединений по п.10 и
- 1 006674 применению указанных стероидов для получения фармацевтических средств по п.11 и фармацевтических препаратов по п.12.
Предпочтительные варианты осуществления изобретения представлены в зависимых пунктах формулы изобретения.
β-Галогенстероиды по настоящему изобретению, которые предлагаются в качестве составных частей соединений с андрогенной активностью, имеют следующую основную структуру
где Χ-Υ-Ζ означает группу СН=С-С или СН2-С=С, другие связи в кольце А являются насыщенными, К7 и К13 не означают водород, а К11 означает галоген.
В других положениях стероидной циклической системы могут, соответственно, находиться другие заместители, включая водород.
Кроме того, изобретение, по существу, относится к следующим двум основным структурам, а именно 11в-галогенэстр-5(10)-ен-3-ону формулы
В настоящем изобретении прежде всего предлагаются андрогенные стероиды общей формулы I
где Χ-Υ-Ζ означает группу СН=С-С или СН2-С=С,
К1 может находиться в α- или в β-положении и означает водород, К или группу Р-9-К, которая связана со стероидной циклической системой через группу Р, причем Р и 9 означают прямые или разветвленные, необязательно частично или полностью фторированные группы С1-С8алкилен, С1-С8алкенилен, С1-С8алкинилен, причем указанные группы могут быть одинаковыми или различными, а К означает радикал СН3 или СР3, при условии, что Ζ не содержит заместитель К1, если Χ-Υ-Ζ означает группу СН2С=С,
К6 означает водород или может иметь значения, указанные для К7,
К7 означает К или группу Р-9-К, связанную со стероидной циклической системой через группу Р, причем эти группы имеют значения, указанные выше,
К11 означает галоген,
К13 означает метил или этил,
К17 означает водород или С(О)-К18, где К18 означает прямой или разветвленный радикал С1С18алкил, С1-С18алкенил, С1-С18алкинил или радикал арил, или группу Т-И-У, связанную с С(О) через группу Т, где Т и и означают прямые или разветвленные группы С1-С18алкилен, С1-С18алкенилен, С1
- 2 006674
С18алкинилен, С3-С12алициклические группы или группы арил, и являются одинаковыми или различными, а V означает прямой или разветвленный радикал С1-С18алкил, С1-С18алкенил, С1-С18алкинил или радикал арил, или
К.18 имеет одно из значений, указанных выше, и, кроме того, замещен одной или более группами ΝΒ19Β20 или одной или более группами 8ОХК21, где х равно 0, 1 или 2, а К19, К20 и К21 в каждом случае означают водород или группу Т-И-ν, связанную с Ν, 8 через группу Т, имеющую значение, указанное выше, и их физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли органических и неорганических кислот.
Группа К11 предпочтительно означает фтор, однако, в другом варианте может означать хлор, бром или иод.
Группа К6 прежде всего означает водород, метил, этил или фторметил, предпочтительно водород.
Группа К7 прежде всего означает метил, этил или фторметил, предпочтительно метил.
К1 прежде всего означает водород, например, в производном 19-нортестостерона. Однако К1 может также означать метил, этил, пропил или бутил или фтор- или прежде всего перфторпроизводные указанных радикалов.
К13 означает метил или этил, прежде всего метил.
К17 предпочтительно означает водород или С(О)-К18, где К18 означает радикал алкил с прямой или разветвленной цепью. Когда К18 в составе группы С(О)-К18 (одного из значений К17) означает алкил, примеры радикала алкил включают метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил и октадецил, а также радикалы с прямой или разветвленной цепью, такие как изопропил, изобутил, трет-бутил, изопентил, третпентил и неопентил, прежде всего предпочтительны гексил, гептил, октил, нонил и децил.
Если К18 означает алкенил, то прежде всего К18 означает этенил, а также 1- или 2-пропенил. Если К18 означает алкинил, то прежде всего К18 означает этинил, а также 1- или 2-пропинил.
Если К18 означает группу Т-И-ν, то прежде всего К18 означает метиленциклогексил, связанный с группой СО через метиленовую группу, или этиленциклогексил, связанный с группой СО через этиленовую группу в 1 или 2 положении.
Прямая углеродная цепь в группах Р-Ц-К и Т-И-ν может включать до 22 атомов углерода.
Арильные радикалы в составе группы С(О)-К18 прежде всего могут означать фенил, 1-нафтил или 2нафтил. Аналогичным образом, аралкильные радикалы в группе Т-И-ν могут означать бензил, фенилэтил, фенилпропил, нафтилметил и нафтилэтил.
Аналогичным образом, арил в составе группы С(О)-К18 может означать гетероарил. Примеры радикалов гетероарил включают 2-, 3- и 4-пиридинил, 2- и 3-фурил, 2- и 3-тиенил, 2- и 3-пирролил, 2-, 4- и 5имидазолил, пиридазинил, 2-, 4- и 5-пиримидинил, а также 2- и 4-пиридазинил.
Кроме того, если К замещен группой ΝΒ 9К , то К может означать метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, циклогексиламино, дициклогексиламино, фениламино, дифениламино, бензиламино или дибензиламино.
В этом случае объект изобретения включает также физиологически приемлемые кислотноаддитивные соли органических и неорганических кислот. Пригодными физиологически приемлемыми кислотно-аддитивными солями являются соли неорганических кислот, такие как гидрохлориды, гидробромиды, и органических кислот, такие как ацетаты, цитраты, оксалаты, тартраты и метансульфонаты.
Предпочтительными 11 β-галогенстероидами являются следующие соединения: 11в-фтор-17в-гидрокси-7а-метилэстр-4-ен-3-он, в-хлор-17в-гидрокси-7а-метилэстр-4-ен-3-он,
11в-бром-17в-гидрокси-7а-метилэстр-4-ен-3-он,
17в-гидрокси-11 в-иод-7а-метилэстр-4-ен-3-он,
7а-этил-11 в-фтор-17в-гидроксиэстр-4-ен-3 -он, в-фтор-7а-(фторметил)-17в-гидроксиэстр-4-ен-3-он, 11в-фтор-17в-гептаноилокси-7а-метилэстр-4-ен-3-он, 11в-фтор-7а-метил-17в-ундеканоилоксиэстр-4-ен-3-он, в-фтор-17 в-гидрокси-7а-метилэстр-5 (10)-ен-3-он.
Для получения фармацевтических агентов прежде всего пригодны указанные Πβ-галогенстероиды общей формулы I.
Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим препаратам, содержащим по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель в смеси по меньшей мере с одним указанным 11βгалогенстероидом.
11в-Галогенстероиды общей формулы I по изобретению представляют собой соединения, обладающие сильным андрогенным действием и не оказывающие указанного побочного действия, такого, например, как стимуляция предстательной железы (прежде всего доброкачественной гиперплазии предстательной железы). Кроме того, эти соединения можно легко синтезировать. Установлено, что 11βгалогенстероиды можно использовать не только для гормонзаместительной терапии мужских заболева- 3 006674 ний, но и в качестве эффективных мужских контрацептивов в отсутствии других активных ингредиентов, причем в той дозировке, которая достаточна для снижения в крови уровней ЛГ (лютеинизирующего гормона), тестостерона и ФСГ (фоликулостимулирующего гормона), которые в достаточном количестве продуцируются в организме. Уровни указанных гормонов зависят от Ιΐβ-галогенстероидов по изобретению, которые ингибируют высвобождение ЛГ и ФСГ. ЛГ стимулирует клетки Лейдига, которые секретируют тестостерон. При низком уровне ЛГ снижается также высвобождение эндогенного тестостерона.
Тестостерон необходим для сперматогенеза, в то время как ФСГ стимулирует половые клетки. Следовательно, для эффективного сперматогенеза необходим высокий уровень в крови ФСГ и ЛГ, причем достаточно высокий уровень ЛГ вызывает высвобождение тестостерона, который необходим для сперматогенеза.
Поскольку терапия одними ΐΐβ-галогенстероидами в отсутствии дополнительных активных ингредиентов с целью стерилизации может обеспечить эффективную контрацепцию у мужчин, процедуру введения пригодного фармацевтического агента можно сделать существенной более простой и при этом значительно снизить стоимость лечения.
Ιΐβ-Галогенстероиды по настоящему изобретению можно также применять для регуляции репродуктивной функции у мужчин в комбинации с прогестероном.
Кроме того, ΐΐβ-галогенстероиды по изобретению эффективно ингибируют 5а-редуктазу и стероид-11-гидроксилазу [СУР11В (Р450с11), 6. Ζ1ιαη§. №.Ь. М111ег, 1оитпа1 оГ Сйшса1 Епбостшо1о§у апб МеΙαΕοΙίδΐη. т. 81, с. 3254-3256 (1996)], что позволяет, например, избирательно исключить стимуляцию предстательной железы. Кроме того, эти соединения обладают улучшенными фармакокинетическими свойствами. Ингибирование стероид-11-гидроксилазы приводит к торможению инактивации андрогенных соединений и снижению их выведения из организма. В результате повышается эффективность и продолжительность действия этих соединений по сравнению с известными соединениями, прежде всего, при пероральном введении.
Ввиду вышеизложенного эти соединения, прежде всего, пригодны для регуляции репродуктивной функции у мужчин, а также для андрогензаместительной терапии при одновременном снижении тенденции восстановления в 5а-положении, при одновременном образовании ароматического цикла с получением эстрогенных стероидов и при благоприятном влиянии на сывороточные липиды и центральную нервную систему.
Андрогенное действие и отсутствие указанного выше побочного действия подтверждается в экспериментах ίη νίνο на крысах.
Анаболическая и андрогенная активность в организме неполовозрелых самцов крыс
В качестве метода анализа андрогенных свойств соединений по изобретению использовали метод Нет8ЙЬег§ег и др. (1953).
Принцип метода. Функция и размеры вторичных реподуктивных желез (семенных пузырьков, предстательной железы) и мышц (например, мышцы, поднимающей анус) являются андрогензависимыми. Кастрация приводит к атрофии этих органов, замещение андрогенными соединениями стимулирует их рост и функцию дозозависимым образом.
Описание метода. У кастрированных неполовозрелых самцов крысы фармакологически активные агонисты андрогенов стимулируют рост предстательной железы, семенных пузырьков (андрогенные свойства) и мышцы, поднимающей анус (анаболические свойства). Для определения андрогенных и анаболических свойств еР-ΜΕΝΤ неполовозрелым кастрированным самцам крыс в течение семи дней один раз в сутки вводили соединение А (11в-фтор-17в-гидрокси-7а-метилэстр-4-ен-3-он, различные дозы), соединение Б (7а-метил-19-нортестостерон, различные дозы), пропионат тестостерона (контрольное соединение) и бензилбензоат/рициновое масло (растворитель и контрольное соединение) соответственно. Затем определяли относительую массу предстательной железы, семенных пузырьков и мышцы, поднимающей анус. (НегайЬетдет, Ь.О., 8Ыр1еу, Ε.6., Меуег, КК. (1953). Миотрофную активность 19нортестостерона и других стероидов определяли модифицированным методом на мышце, поднимающей анус. Ргос. 8ос. Ехр. Вю1. Меб., 83, 175-180).
Сравнение активностей соединения А (11в-фтор-17в-гидрокси-7а-метилэстр-4-ен-3-она) и соединения Б (7а-метил-19-нортестостерона).
- 4 006674
Предстательная железа
Доза Соединение А Соединение Б
Л--л— мгкг сут Относит.масса [мг/100 г] Стимуляция [среднее] Относит.масса [мг/100 г] Стимуляция [среднее]
0,005 8,9 4,3
0,015 19,7/ 18,5 30,0 14,6/20,0 24,0
0,03 25,2 40,1
0,05 34,1 76,6 24,7/31,7 51,3
0,15 44,9/47,5/41,7 93,8 40,6 90,2
о,з 59,5 125,1
1,5 64,6 137,3
Животные: неполовозрелые крысы ΘΚΧ, продолжительность терапии: 7 суток.
Семенные пузырьки
Доза Соединение А Соединение Б
Л Л мгкг -сут Относит.масса [мг/100 г] Стимуляция [среднее] Относит.масса [мг/100 г] Стимуляция [среднее]
0,005 9,2 4,6
0,015 18,6/15,5 18,6 13,6/19,20 17,0
0,03 26,8 35,6
0,05 43,6 59,2 36,8 /39,0 51,8
0,15 57,9/64,4/49,3 85,5 65,5 87,8
о,з 93,4 144,8
1,5 120,0 189,3
Животные: неполовозрелые крысы ΘΚΧ, продолжительность терапии: 7 суток.
Мышца, поднимающая анус
Доза Соединение А Соединение Б
Л л мг-кг сут Относит.масса [мг/100 г] Стимуляция [среднее] Относит.масса [мг/100 г] Стимуляция [среднее]
0,005 36,6 71,3
0,015 54,9 / 50,8 79,5 38,1 / 53,7 92,6
0,03 56,5 93,3
0,05 59,4 118,0 48,1 /59,4 150,7
0,15 64,7 / 63,67 1,7 154,5 59,4 283,4
о,з 69,8 180,4
1,5 69,9 181,0
Животные: неполовозрелые крысы ΘΚΧ, продолжительность терапии: 7 суток.
При анализе указанным методом соединение А, представитель соединений по изобретению, имеет профиль активности, сравнимый с соединением Б, известным из уровня техники, что свидетельствует о том, что соединения по изобретению можно использовать аналогично известным соединениям.
Стабильность в микросомах печени
Метаболическую стабильность соединений испытывали в микросомах печени разных видов коммерческих животных. При использовании биологического материала из организма человека можно прогнозировать первую стадию метаболизма в организме человека. Быстрая деградация анализируемого материала свидетельствует о низкой биодоступности анализируемых соединений при пероральном введении.
Микросомы, выделенные из различных видов, инкубировали в присутствии анализируемых соединений по меньшей мере при двух концентрациях в течение двух промежутков времени при сравнимой метаболической активности (ферменты комплекса цитохром Р450). Промежутки времении соответствуют времени деградации контрольных соединений. Количество оставшегося соединения рассчитывали при сравнении с исходным количеством (на время 0 мин).
При соответствующем проведении эксперимента можно получить данные о первой фазе метаболизма и об изоферментах СУР, принимающих участие в этом процессе. Если к микросомам печени добавить дополнительные вещества, то наряду с первой фазой метаболизма можно наблюдать стадию гликозилирования глюкуроновой кислотой (глюкуронидирование), т.е. вторую фазу метаболической трансформации.
- 5 006674
Видоспецифичная стабильность анализируемых соединений в печени при концентрации 3 мкМ
Виды животных Соединение А (остаток в %) Соединение Б (остаток в %)
Через 30 мин Через 60 мин Через 30 мин Через 60 мин
Человек 37 19 59 41
Мышь 4 4 20 11
Крыса 4 6 5 7
Метаболическая стабильность соединения А, представителя соединений по настоящему изобретению, является более высокой по сравнению с соединениями, известными из уровня техники.
Соединения по изобретению или фармацевтические препараты по изобретению, содержащие эти соединения, в высшей степени пригодны для терапии полноценных (не стерильных) пациентов мужского пола, а также самцов других млекопитающих. Терапия с целью контрацепции приводит к тому, что мужчины становятся стерильными только временно. После завершения терапии активными ингредиентами по изобретению или фармацевтическими препаратами, восстанавливается исходное состояние организма, т.е. пациент, прошедший терапию, больше не является стерильным и сперматогенез восстанавливается до прежнего уровня. Для поддержания временной стерильности на постоянном уровне в течение необходимого периода времени активный ингредиент или препарат вводят в непрерывном режиме, причем введение в зависимости от формы введения осуществляют ежедневно через короткие интервалы или же периодически через более продолжительные интервалы. После завершения одноразового или повторного введения активного ингредиента или препарата полноценное состояние пациента необязательно восстанавливается не сразу, а только постепенно, причем время реабилитации зависит от ряда факторов, например, от дозировки, телосложения пациента и одновременного введения других фармацевтических препаратов.
Если целью терапии является контрацепция, то 11 β-галогенстероиды вводят в более высокой дозе, чтобы уровень в крови ЛГ и ФСГ в каждом случае составлял максимально 2,5 МЕ/мл (МЕ означает международную единицу), прежде всего максимально 1,0 МЕ/мл, а уровень в крови тестостерона составлял максимально 10 нмоль/л, прежде всего 3 нмоль/л.
Если соединения по изобретению используют с целью гормонзаместительной терапии без стимуляции контрацепции, дозы являются более низкими. В этом случае стремятся создать такой уровень (активного агента) в крови, чтобы возможные уровни в крови ЛГ и ФСГ составляли, соответственно, более 2,5 МЕ/мл, а тестостерона более 10 нмоль/л.
Дозы 11 β-галогенстероидов по изобретению, необходимые для поддержания в крови соответствующего уровня ЛГ, ФСГ и тестостерона, зависят от ряда факторов и, следовательно, должны определяться в зависимости от способа введения. Во-первых, доза естественным образом зависит от типа терапии. Если соединения используют для мужской контрацепции, то следует назначать более высокие дозы, чем в случае гормонзаместительной терапии. Кроме того, дозы зависят от типа 11 β-галогенстероида и его биодоступности. Способ применения зависит также от количества вводимого агента. Наконец, доза также зависит от телосложения пациента, подлежащего лечению, и прочих факторов, например, от одновременного применения других фармацевтических препаратов.
Соединения можно вводить пероральным или парентеральным способом, например, внутрибрюшинным, внутривенным, внутримышечным или чрескожным способом. Кроме того, соединения можно имплантировать в ткани. Количество соединений, подлежащих введению, если их вводят в эффективном количестве, может изменяться в широких пределах. Количество соединения, подлежащего введению, может изменяться в широких пределах в зависимости от состояния больного, необходимого результата лечения и способа введения. Для человека суточная доза составляет от 0,1 до 100 мг, предпочтительная суточная доза составляет от 0,1 до 10 мг. Продолжительность лечения зависит от цели лечения.
Пригодными лекарственными формами являются капсулы, пилюли, таблетки, таблетки в оболочке, кремы, мази, лосьоны, жидкости, такие, как сиропы, гели, инъекционные растворы, например, для внутрибрюшинной, внутривенной, внутримышечной или подкожной инъекции и т.п., включая лекарственные формы, которые высвобождают соединения по изобретению в организме пациента постепенно или сразу за короткое время в зависимости от типа лекарственной формы.
В качестве фармацевтических препаратов для перорального введения используют капсулы, пилюли, таблетки, таблетки в оболочке и жидкости или другие известные формы для доставки пероральным способом. В этом случае фармацевтические препараты можно приготовить таким образом, чтобы высвобождение и доставка в организм активных ингредиентов происходили за короткое время, или чтобы они оказывали депонирующее, т.е. пролонгированное действие благодаря медленному высвобождению активного ингредиента в организме пациента. Наряду с 11 β-галогенстероидом стандартные формы могут содержать один или более фармацевтически приемлемых носителей, например, веществ, регулирующих реологические свойства фармацевтического препарата, ПАВ, солюбилизирующих агентов, микрокапсул, микрочастиц, гранулятов, разбавителей, связывающих веществ, таких как крахмал, сахароза, сорбит и
- 6 006674 желатин, а также наполнителей, таких как кремневая кислота и тальк, смазывающих веществ, красителей, ароматизаторов и других веществ.
Ιΐβ-Галогенстероиды по изобретению прежде всего можно приготовить в виде раствора, который предназначен для перорального введения и который наряду с активным ΐΐβ-галогенстероидом содержит фармацевтически приемлемое масло, и/или фармацевтически приемлемое липофильное ПАВ, и/или фармацевтически приемлемое гидрофильное ПАВ, и/или фармацевтически приемлемый смешивающийся с водой растворитель. Подобные композиции описаны в νΘ-Α-97/21440.
Для улучшения биодоступности стероида можно также приготовить клатраты соединений с циклодекстрином. Для этого соединения вводят в реакцию с α-, β- или γ-декстрином или его производными (РСТ/ЕР 95/02656).
Необходимые кремы, мази, лосьоны и жидкости для введения местным способом готовят таким образом, чтобы соединения по изобретению поступали в организм в достаточном количестве. Эти формы доставки содержат адъюванты, например соединения, которые регулируют реологические свойства фармацевтических препаратов, ПАВ, консерванты, солюбилизирующие агенты, разбавители, вещества, способствующие впитыванию стероидов по изобретению через кожу, красители, ароматизаторы и средства защиты кожи, такие как кондиционеры и увлажнители. Наряду со стероидами по изобретению фармацевтический препарат может содержать другие активные ингредиенты.
Для парентерального введения активные ингредиенты растворяют или суспендируют в физиологически приемлемом разбавителе. В качестве разбавителя часто используют масла без добавок или в смеси с солюбилизирующим агентом, ПАВ, суспендирующим агентом или эмульгатором. Примеры используемых масел включают оливковое масло, арахисовое масло, хлопковое масло, соевое масло, касторовое масло и кунжутное масло. Для изготовления инъекционного препарата можно использовать любой жидкий носитель, в котором соединения по изобретению растворяются или образуют эмульсии. Такие жидкости часто содержат вещества, регулирующие вязкость, ПАВ, консерванты, солюбилизирующие агенты, разбавители и прочие добавки, придающие раствору изотонические свойства. Наряду с 11βгалогенстероидами раствор может также содержать другие активные ингредиенты.
Ιΐβ-Галогенстероиды можно вводить в форме инъекции для замедленного всасывания или имплантированного препарата, например, подкожным способом, причем препарат можно приготовить таким образом, что он будет обеспечивать медленное высвобождение активных ингредиентов. Наконец, можно использовать известные способы, например, создание депо, которое растворяется или взаимодействует с мембраной. В качестве инертных материалов имплантаты могут содержать биодеградируемые полимеры или синтетические кремнийорганические соединения, например кремнийорганическую смолу. 11βГалогенстероиды можно также включить, например, в пластырь для чрескожной доставки.
Ιΐβ-Галогенстероиды по изобретению синтезируют различными методами. Два таких метода иллюстрируются ниже на конкретных примерах.
Из соединения общей формулы Б, Г
где я11 означает гидроксил, галоген или нуклеофильную уходящую группу, а К.13 имеет значения, указанные выше, по реакции 1,6-присоединения с металлированным алкилом формулы К7-М или К7-М'Х, где М означает щелочной металл, М' означает щелочно-земельный металл, X означает галоген, а К7 имеет зна
а затем это соединение или селективно восстанавливают с образованием соединения общей формулы I, или, если К11 не является галогеном, вводят в реакцию нуклеофильного замещения в 11-положении с галогенирующим агентом, а затем селективно восстанавливают с образованием соединения общей формулы I
- 7 006674
В этом синтезе исходным соединением является первый вариант соединения А, например 11 βгидрокси-19-норандрост-4-ен-3,17-дион (Ь.бе Рйпез и др., Вес1. Тгау. СЫт. Рауз-Ваз, т. 82, с. 129 ЕЕ (1963))
В 11а-гидрокси-19-норандрост-4-ен-3,17-дионе В11 означает ОН, а В13 означает метил.
На первой стадии соединение А (где В11 означает ОН) сначала взаимодействует с галогенгидроксилирующим реагентом, например фтористо-водородной кислотой, хлористо-водородной кислотой, бромисто-водородной кислотой или иодисто-водородной кислотой, тионилхлоридом или тионилбромидом, пентахлоридом фосфора, оксихлоридом фосфора, Ν-хлорсукцинимидом, трифенилфосфином/ четыреххлористым углеродом, НР/пиридином или трифторидом диэтиламиносеры или предпочтительно с нонафлилфторидом/1,5-диазабицикло[5.4.0]ундеценом, с образованием галогенорандростендиона, а именно 11в-гидрокси-19-норандрост-4-ен-3,17-диона общей формулы А', указанной выше (В11 означает галоген).
Затем в соединение вводят )6-двойную связь, например, систему 3-кето-)4 сначала в условиях протонного катализа превращают в простой эфир 3,5-диен-3-ола А
где На1 означает Р, С1, Вг, I, а затем из соединения А, например, бромированием/ дегидробромированием, прежде всего при взаимодействии с Ν-бромсукцинимидом или 1,3-дибром-5,5диметилгидантоином с последующей обработкой пиридином или бромидом лития/карбонатом лития, получают )4,6-кетон общей формулы Б
Затем соединение Б алкилируют в положении 7 по реакции 1,6-присоединения металлированного алкила, например метилмагнийбромида или метиллития, при катализе медью, с образованием соединения Б'
- 8 006674
На следующей стадии полученный 7а-алкил-11в-галогеннорандрост-4-ен-3,17-дион Б' обрабатывают боргидридом натрия при низких температурах, например, в ТГФ или диэтиловом эфире, с целью избирательного восстановления 17-кетона. При этом получают соединение по изобретению формулы I 7αалкил-11 в-галоген-17в-гидроксинорандрост-4-ен-3-он
Затем 17-гидроксигруппу необязательно этерифицируют ацилангидридами или ацилхлоридами, например ацетилхлоридом, бутаноилхлоридом или энантоилхлоридом, в присутствии соответствующего основания, такого, например, как пиридин. При этом получают соответствующие сложные эфиры формулы I' по изобретению.
Для получения других 11 β-галогенстероидов формулы I, а именно 7а-алкил-11в-галоген-17вгидроксинорандрост-5(10)-ен-3-онов, Л4-3-кетогруппу в соединении I сначала превращают в кеталь с получением смеси изомерных кеталей В с двойной связью Δ5- и Δ5(10)-.
Полученную смесь осторожно декетализируют и разделяют полученные изомеры, при этом получают 7а-алкил-11в-галоген-17в-гидроксинорандрост-5(10)-ен-3-оны формулы I по изобретению.
В другом способе синтеза соединений формулы I исходное соединение, 11а-ацетокси-19норандроста-4,6-диен-3,17-дион формулы Г (СА8: 228570-21-6)
- 9 006674 где К13 означает метил, вводят в реакцию 1,6-присоединения, катализируемую медью, с металлалкилом, таким, например, как метилмагнийбромид или метиллитий, например, в ТГФ или диэтиловом эфире, при низкой температуре, с образованием соединений общей формулы Д
Затем соединение Д гидролизуют, например, раствором КОН в метаноле, с получением 11 βгидроксипроизводных формулы Е.
Полученные соединения вводят в реакцию с галогенгидроксилирующими реагентами, например фтористо-водородной кислотой, хлористо-водородной кислотой, бромисто-водородной кислотой или иодисто-водородной кислотой, тионилхлоридом или тионилбромидом, пентахлоридом фосфора, оксихлоридом фосфора, Ν-хлорсукцинимидом, трифенилфосфином/четыреххлористым углеродом, НР/пиридином или трифторидом диэтиламиносеры или предпочтительно с нонафлилхлоридом/1,5диазабицикло[5.4.0]ундеценом, с образованием 7а-алкил-11в-галоген-17в-гидроксинорандрост-4-ен3,17-диона, который затем избирательно восстанавливают в положении 17 боргидридом натрия при низкой температуре, например в ТГФ или диэтиловом эфире, с образованием 7а-алкил-11в-галоген-17вгидроксиандрост-4-ен-3-она формулы I.
Ниже изобретение поясняется на примерах.
Пример 1. Получение 11в-фтор-17в-гидрокси-7а-метилэстр-4-ен-3-она (соединение формулы I).
(Схема А, фиг. 1)
а) . 11в-Фторэстр-4-ен-3,17-дион (А').
К 5,0 г 11в-гидроксиэстр-4-ен-3,17-диона (А) (I. йе РИпез и др., Кес1. Тгау. СЫш. Рауз-Ваз, т. 82, с. 129 1Р. (1963)) в 100 мл толуола и 7,3 мл 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена при 0°С добавляли по каплям 4,6 мл фторангидрида перфторбутан-1-сульфокислоты. Через 30 мин раствор разбавляли этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили и концентрировали упариванием в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюент: градиент гексан/этилацетат), при этом получали 3,8 г 11в-фторэстр-4-ен-3,17-диона (А'), 1пл. 173-174°С.
б) . 11в-Фтор-3-метоксиэстр-4-ен-3,17-он (А).
7,8 г 11в-Фторэстр-4-ен-3,17-диона (А') и 780 мг толуол-4-сульфоната пиридиния в 40 мл 2,2диметоксипропана перемешивали при 80°С в течение 5 ч, а затем добавляли 1,5 мл триэтиламина. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали солевым раствором. Продукт кристаллизовали из метанола, при этом получали 5,3 г 11в-фтор-3-метоксиэстр-4-ен-3,17-она (А), 1пл. 173°С.
в) . 11в-Фторэстра-4,6-диен-3,17-дион (Б).
К 5,0 г 11в-фтор-3-метоксиэстра-3,5-диен-17-она (А) в 50 мл ДМФ при 0°С добавляли 5 мл 10 мас.% раствора ацетата натрия, а затем порциями добавляли 2,5 г 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина. Через 30 мин добавляли 2,3 г сульфита натрия, а затем 2,5 г бромида лития и 2,0 г карбоната лития и перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь перемешивали в ледяной воде. Осадок отделяли фильтрованием в вакууме, растворяли в этилацетате, полученный раствор промывали водой, сушили и концентрировали упариванием в вакууме. Продукт перекристаллизовывали из этилацетата, при этом получали 3,6 г 11в-фторэстра-4,6-диен-3,17-диона (Б), 1пл. 198°С.
г) . 11в-Фтор-7а-метилэстр-4-ен-3,17-дион (Б').
К раствору 2 г 11в-фторэстра-4,6-диен-3,17-диона (Б) в 36 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре добавляли 68,7 мг хлорида меди(1). Реакционную смесь охлаждали до -15°С, перемешивали в течение 10 мин, добавляли 427 г хлорида алюминия, перемешивали при указанной температуре в течение 30 мин, добавляли по каплям 4,63 мл раствора метилмагнийбромида и перемешивали при -10°С в течение еще 5 ч.
Затем в реакционную смесь при -10°С добавляли 4н. хлористо-водородную кислоту, перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, выливали в воду, трижды экстрагировали этилацетатом, экс
- 10 006674 тракт сушили над сульфатом натрия и концентрировали упариванием в вакууме. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюэнт: гексан/этилацетат), при этом получали 1,0 г очищенного Ιΐβ-фтор7а-метилэстр-4-ен-3,17-диона (Б'), 1пл. 101,4°С, [а]с 20 +135,8° (с = 0,525%, хлороформ). Из последней фракции получали 0,17 г изомера 11в-фтор-7в-метилэстр-4-ен-3,17-диона, 1пл. 84,8°С, [а]с 20 +93,7° (с = 0,525%, хлороформ).
д). 11в-Фтор-17в-гидрокси-7а-метилэстр-4-ен-3-он (I).
Раствор 500 мг 11в-фтор-7а-метилэстр-4-ен-3,17-диона (Б') в 10 мл тетрагидрофурана, 5,8 мл этанола и 1,15 мл воды перемешивали при -55°С в течение 2,5 ч в присутствии 175,6 мг боргидрида натрия. Затем добавляли еще 351,2 мг боргидрида натрия, перемешивали при -55°С в течение еще 1,5 ч, выливали в ледяную воду, трижды экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали до нейтральной реакции, сушили над сульфатом натрия и концентрировали упариванием в вакууме. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюэнт: гексан/этилацетат), при этом получали 230 мг очищенного Πβ-фтор17в-гидрокси-7а-метилэстр-4-ен-3-она (I). 1пл. 126,7°С, [а]с 20 +79,9° (с = 0,53%, хлороформ).
Указанный синтез можно модифицировать с целью введения в стероидную циклическую систему высших гомологов 7а-метильной группы и их производных. Модификация заключается в использовании на стадии г) вместо метилмагнийбромида соответствующего алкилмагнийбромида или соответствующих производных. Таким образом можно получить, например, 7а-этил-11в-фтор-17в-гидроксиэстр-4-ен-3-он и 11в-фтор-7а-(фторметил)-17в-гидроксиэстр-4-ен-3-он.
Пример 2. Получение 11в-фтор-17в-гептаноилокси-7а-метилэстр-4-ен-3-она (соединение формулы I').
(Схема Б, фиг. 2).
К раствору 220 мг 11в-фтор-17в-гидрокси-7а-метилэстр-4-ен-3-она (I) в 5 мл тетрагидрофурана и 1,09 мл пиридина при 0°С добавляли по каплям 1,09 мл гептаноилхлорида и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли раствор бикарбоната натрия, трижды экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали до нейтральной реакции, сушили над сульфатом натрия и концентрировали упариванием в вакууме. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюэнт: гексан/этилацетат), при этом получали 210 мг очищенного 11в-фтор-17в-гептаноилокси-7а-метилэстр-4-ен-3-она (Г) в виде пены. [а]с 20 +40,8° (с = 0,56%, хлороформ).
Вышеуказанный синтез можно модифицировать с целью введения в стероидную циклическую систему высших гомологов 17в-гептаноильной группы. Модификация заключается в использовании вместо гептаноилхлорида соответствующего алканоилхлорида. Таким образом можно получить 11 в-фтор-7аметил-17в-ундеканоилоксиэстр-4-ен-3-он.
Пример 3. Получение 11в-фтор-17в-гидрокси-7а-метилэстр-5(10)-ен-3-она (соединение формулы I).
(Схема В, фиг. 3).
а) . 3-Этилендиокси-11в-фтор-7а-метилэстр-5(10)-ен-17в-ол (В).
К раствору 500 мг 11в-фтор-17в-гидрокси-7а-метилэстр-4-ен-3-она (I) в 6,35 мл дихлорметана добавляли 3,63 мл этиленгликоля, 1,82 мл триметилортоформиата и 23,6 мл гидрата паратолуолсульфокислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем добавляли раствор бикарбоната натрия, разбавляли этилацетатом, экстракт промывали до нейтральной реакции, сушили над сульфатом натрия и концентрировали упариванием в вакууме. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюэнт: гексан/этилацетат), при этом получали 170 мг 3этилендиокси-11в-фтор-7а-метилэстр-5(10)-ен-17в-ола (В), который содержал некоторое количество изомерного по двойной связи 3-этилендиокси-11в-фтор-7а-метилэкстр-5-ен-17в-ола (В).
б) . 11в-Фтор-17в-гидрокси-7а-метилэстр-5(10)-ен-3-он (I).
Раствор 170 мг продукта (В), полученного на стадии 3а), в 22,5 мл метанола перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч в присутствии 300 мг щавелевой кислоты и 3 мл воды. Затем добавляли раствор бикарбоната натрия, трижды экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали до нейтральной реакции, сушили над сульфатом натрия и концентрировали упариванием в вакууме. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюэнт: гексан/этилацетат), при этом получали 62,7 мг очищенного 11в-фтор-17в-гидрокси-7а-метилэстр-5(10)-ен-3-она (I). После кристаллизации из гексана получали 47,6 мг соединения формулы I. 1пл. 169,9°С, [а]с 20 +134,4° (с = 0,56%, хлороформ).
Пример 4. Получение 11в-хлор-17в-гидрокси-7а-метилэстр-4-ен-3-она (I).
(Схема Г, фиг. 4).
а). 11а-Ацетокси-7а-метилэстр-4-ен-3,17-дион (Д).
К предварительно приготовленному раствору 20 г иодида медиД) в 200 мл тетрагидрофурана и 70 мл метилмагнийбромида при -30°С в течение 1 ч добавляли по каплям раствор 20 мг 11а-ацетоксиэстра4,6-диен-3,17-диона (Г) в 500 мл тетрагидрофурана, 20 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)пиримидинона и 20 мл триметилхлорсилана и полученную смесь перемешивали при -20°С в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси при -20°С добавляли 20 мл ледяной уксусной кислоты, перемешивали при
- 11 006674 комнатной температуре в течение 1 ч, выливали в воду, трижды экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над сульфатом натрия и концентрировали упариванием в вакууме. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюэнт: гексан/этилацетат), при этом получали 12,8 г очищенного 11а-ацетокси7а-метилэстр-4-ен-3,17-диона (Д). 1пл. 182,7°С, [а]с 20 +24,7° (с = 0,525%, хлороформ).
б) . 11а-Гидрокси-7а-метилэстр-4-ен-3,17-дион (Е).
Раствор 1 г 11а-ацетокси-7а-метилэстр-4-ен-3,17-диона (Д) в 20 мл 0,2 М раствора гидроксида калия в метаноле перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем смесь выливали в воду, трижды экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали до нейтральной реакции, сушили над сульфатом натрия и концентрировали упариванием в вакууме. Продукт перекристаллизовывали из диэтилового эфира/ацетона, при этом получали 878 мг очищенного 11а-гидрокси-7а-метилэстр-4-ен-3,17-диона (Е). и 202,3°С, [а]с 20 +44,8° (с = 0,5%, хлороформ).
в) . 11в-Хлор-7а-метилэстр-4-ен-3,17-дион (Е').
Раствор 800 мг 11а-гидрокси-7а-метилэстр-4-ен-3,17-диона (Е) в 8 мл дихлорметана при 0°С смешивали с 1,21 мл гексахлорацетона и 764 мг трифенилфосфина и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, экстракт промывали до нейтральной реакции, сушили над сульфатом натрия и концентрировали упариванием в вакууме. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюэнт: гексан/этилацетат), при этом получали 430 мг очищенного 11в-хлор-7а-метилэстр-4-ен-3,17-диона (Е'). 1пл. 215,1°С, [а]с 20 +182,7° (с = 0,5%, хлороформ).
г) . 11в-Хлор-17в-гидрокси-7а-метилэстр-4-ен-3-он (I).
К раствору 380 мг 11в-хлор-7а-метилэстр-4-ен-3,17-диона (Е') в 7,6 мл тетрагидрофурана, 4,4 мл этанола и 1,15 мл воды при -55°С порциями добавляли 596 мг боргидрида натрия и полученную смесь перемешивали при -55°С в течение 7 ч. Затем реакционную смесь выливали в ледяную воду, трижды экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали до нейтральной реакции, сушили над сульфатом натрия и концентрировали упариванием в вакууме. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюэнт: гексан/этилацетат), при этом получали 130 мг очищенного 11в-хлор-17в-гидрокси-7а-метилэстр-4-ен-3она (I), 1пл. 183,2°С, [а]с 20 +136,9° ( хлороформ).
Указанный синтез можно модифицировать с целью получения Πβ-бром- и 11 β-иодпроизводных, используя бромирующие и иодирующие агенты. Таким образом можно получить, например, Πβ-бром17в-гидрокси-7а-метилэстр-4-ен-3-он и 17в-гидрокси-11 в-иод-7а-метилэстр-4-ен-3-он.
7а-Этил-11в-фтор-17в-гидроксиэстр-4-ен-3-он, 1пл. 115,1°С, [а]с 20 +62,1° (хлороформ) получали из промежуточного соединения 7а-этил-11в-фторэстр-4-ен-3,17-диона, 1пл. 174,9°С, [а]с 20 +107,1° (хлороформ) и этилмагнийбромида (вместо метилмагнийбромида) аналогично тому, как описано в примере 1. Другие соединения по изобретению можно получить по известным методикам, описанным в данной области техники.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Πβ-Галогенстероиды общей формулы I
    К6 в которой
    Χ-Υ-Ζ означает группу СН=С-С или СН2-С=С,
    К1 может находиться в α- или в β-положении, означает водород,
    К6 означает водород,
    К7 означает К или группу Р-О-К. связанную со стероидной циклической системой через группу Р, причем эти группы имеют значения, указанные выше,
    К11 означает галоген,
    К13 означает метил или этил,
    К17 означает водород или С(О)-К18, где К18 означает прямой или разветвленный радикал С1С18алкил, С1-С18алкенил, С1-С18алкинил или радикал арил, или группу Т-И-У, связанную с С(О) через группу Т, где Т и и означают прямые или разветвленные группы С1-С18алкилен, С1-С18алкенилен, С1С18алкинилен, С3-С12алициклические группы или группы арил и являются одинаковыми или различными, а V означает прямой или разветвленный радикал С1-С18алкил, С1-С18алкенил, С1-С18алкинил или радикал арил, или К18 имеет одно из значений, указанных выше, и, кроме того, замещен одной или более 19 20 21 19 20 21 группами ΝΡ Έ. или одной или более группами 8ОХК , где х равно 0, 1 или 2, а К , К и К в каждом
    - 12 006674 случае означают водород или группу Т-Ц-У, связанную с Ν, 8 через группу Т, имеющую значение, указанное выше, и их физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли органических и неорганических кислот.
  2. 2. 11 β-Галогенстероиды по п.1, в которых К11 означает фтор.
  3. 3. 11 β-Галогенстероиды по любому из пп.1-2, в которых К7 означает метил, этил или трифторметил.
  4. 4. 11 β-Галогенстероиды по любому из пп.2-3, в которых К13 означает метил.
  5. 5. 11 β-Галогенстероиды по любому из пп.2-6, в которых К17 означает водород или С(О)-К18, где К18 означает С1-С18алкил с прямой или разветвленной цепью.
  6. 6. 11 β-Галогенстероиды общей формулы I по п.1
    11β-фтор-17β-гидрокси-7α-метилэстр-4-ен-3-он, 11β-хлор-17β-гидрокси-7α-метилэстр-4-ен-3-он,
    11 β-бромМ 7 β-гидрокси-7 а-метилэстр-4-ен-3-он,
    17β-гидрокси-11 β-иод-7α-метилэстр-4-ен-3-он,
  7. 7 а-этил-11 β-фторМ 7β-гидроксиэстр-4-ен-3-он,
    11β-фтор-7α-(фторметил)-17β-гидроксиэстр-4-ен-3-он, 11β-фтор-17β-гептаноилокси-7α-метилэстр-4-ен-3-он, 11β-фтор-7α-метил-17β-ундеканоилоксиэстр-4-ен-3-он,
    11 β-фтор-17β-гидрокси-7α-метилэстр-5(10)-ен-3-он.
    7. Способ получения 11 β-галогенстероидов общей формулы I по любому из пп.1-6, в котором из соединения общей формулы Б, Г где К11 означает гидроксил, галоген или нуклеофильную уходящую группу, а К13 имеет значения, указанные выше, по реакции 1,6-присоединения с металлированным алкилом формулы К7-М или К7-М'Х, где М означает щелочной металл, М' означает щелочно-земельный металл, X означает галоген, а К8 7 имеет значения, указанные выше, сначала получают соединение общей формулы Б', Д а затем это соединение или селективно восстанавливают с образованием соединения общей формулы I, или, если К11 не является галогеном, вводят в реакцию нуклеофильного замещения в 11-положении с галогенирующим агентом, а затем селективно восстанавливают с образованием соединения общей формулы I
  8. 8. Применение 11 β-галогенстероидов по любому из пп.1-6 для получения фармацевтических агентов.
  9. 9. Фармацевтические препараты, содержащие по меньшей мере один 11 β-галогенстероид по любому из пп.1-6, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
EA200300756A 2001-01-24 2002-01-24 Андрогенные 7-замещенные-11-галогенированные стероиды EA006674B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10104327A DE10104327A1 (de) 2001-01-24 2001-01-24 11beta-Halogensteroide, deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie 11beta-Halogensteroide enthaltende pharmazeutische Präparate
PCT/EP2002/000722 WO2002059139A1 (en) 2001-01-24 2002-01-24 Androgenic 7-substituted 11-halogen steroids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300756A1 EA200300756A1 (ru) 2004-02-26
EA006674B1 true EA006674B1 (ru) 2006-02-24

Family

ID=7672351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300756A EA006674B1 (ru) 2001-01-24 2002-01-24 Андрогенные 7-замещенные-11-галогенированные стероиды

Country Status (35)

Country Link
US (1) US7361645B2 (ru)
EP (1) EP1353938B1 (ru)
JP (1) JP4339591B2 (ru)
KR (1) KR100728088B1 (ru)
CN (1) CN1234721C (ru)
AR (1) AR053299A1 (ru)
AT (1) ATE386045T1 (ru)
AU (1) AU2002238516B2 (ru)
BG (1) BG66133B1 (ru)
BR (1) BR0206653A (ru)
CA (1) CA2434187C (ru)
CY (1) CY1110377T1 (ru)
CZ (1) CZ303553B6 (ru)
DE (2) DE10104327A1 (ru)
DK (1) DK1353938T3 (ru)
EA (1) EA006674B1 (ru)
EE (1) EE05274B1 (ru)
ES (1) ES2300431T3 (ru)
HK (1) HK1064678A1 (ru)
HR (1) HRP20030661B1 (ru)
HU (1) HUP0303020A3 (ru)
IL (2) IL156807A0 (ru)
MX (1) MXPA03006578A (ru)
NO (1) NO325754B1 (ru)
NZ (1) NZ527041A (ru)
PE (1) PE20020848A1 (ru)
PL (1) PL207582B1 (ru)
PT (1) PT1353938E (ru)
RS (1) RS50740B (ru)
SK (1) SK287444B6 (ru)
TW (1) TWI333494B (ru)
UA (1) UA75907C2 (ru)
UY (1) UY27133A1 (ru)
WO (1) WO2002059139A1 (ru)
ZA (1) ZA200306537B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10234525A1 (de) * 2002-07-25 2004-02-05 Schering Ag Zusammensetzung, enthaltend ein androgenes 11ß-Halogensteroid und ein Gestagen sowie männliches Kontrazeptivum auf Basis dieser Zusammensetzung
DE10233723A1 (de) 2002-07-24 2004-02-12 Schering Ag Mikrobiologische Verfahren zur Herstellung von 7α-substituierten 11α-Hydroxysteroiden, daraus herstellbare 7α,17α-substituierte 11β-Halogensteroide, deren Herstellungsverfahren und Verwendung sowie pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten, sowie daraus herstellbare 7α-substituierte Estra-1,3,5(10)-triene
WO2004011663A2 (de) * 2002-07-24 2004-02-05 Schering Aktiengesellschaft Mikrobiologische verfahren zur herstellung von 7alpha-substituierten 11alpha-hydroxysteroiden
ES2299735T3 (es) * 2002-07-25 2008-06-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Composicion, que contiene un 11-beta-halogeno-esteroide androgeno y un gestageno, asi como un anticonceptivo masculino sobre la base de esta composicion.
US7879357B2 (en) * 2003-04-28 2011-02-01 Bayer Schering Pharma Ag Pharmaceutical composition in the form of a hydrogel for transdermal administration of active ingredients
JO2492B1 (en) * 2003-04-28 2009-10-05 شيرينج ايه جي A pharmaceutical formula in the form of aqueous gel for the skin use of its active ingredients
CN104262439B (zh) * 2014-10-08 2016-06-08 常州大学 一种以4-雄烯二酮一步法合成睾酮的方法
TWI530504B (zh) * 2014-12-01 2016-04-21 臺灣永光化學工業股份有限公司 烷基酸睾酮化合物之合成方法
US20220411460A1 (en) * 2021-06-29 2022-12-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Modified glucocorticoids

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB863661A (en) * 1958-06-06 1961-03-22 Upjohn Co Improvements in or relating to steroids and the manufacture thereof
CH380118A (de) * 1959-06-17 1964-07-31 Ciba Geigy Neue Halogenandrostenverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
GB1159434A (en) * 1965-08-16 1969-07-23 Glaxo Lab Ltd 11beta&;-Fluoro-19-nor-Steroids
FR1489519A (fr) * 1965-08-16 1967-07-21 Glaxo Lab Ltd Procédé de préparation de nouveaux 19-nor-stéroïdes et produits obtenus
US3665021A (en) * 1966-07-29 1972-05-23 Glaxo Lab Ltd 9alpha-unsubstituted-11beta-chloro-l9 nos-steroids
GB1260463A (en) * 1968-01-29 1972-01-19 Glaxo Lab Ltd 11beta-BROMO-19-NOR-STEROIDS
DE2410442A1 (de) * 1974-03-01 1975-09-11 Schering Ag Verfahren zur herstellung von 11-fluorandrostenen
DE2410443A1 (de) * 1974-03-01 1975-09-11 Schering Ag 11beta-fluor-androstene
DE3214690A1 (de) * 1982-04-16 1983-10-27 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 11ss-chlor-(delta)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)5(pfeil hoch)-steroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
GB8721384D0 (en) * 1987-09-11 1987-10-21 Erba Farmitalia 17-substituted andro-sta-1 4-dien-3-one derivatives
US5342834A (en) * 1989-04-07 1994-08-30 The Population Council, Inc. Method for androgen supplementation
US20020012694A1 (en) * 1997-09-17 2002-01-31 Alfred J. Moo-Young Transdermal administration of ment
US6767902B2 (en) * 1997-09-17 2004-07-27 The Population Council, Inc. Androgen as a male contraceptive and non-contraceptive androgen replacement
US5952319A (en) * 1997-11-26 1999-09-14 Research Triangle Institute Androgenic steroid compounds and a method of making and using the same
CA2359218A1 (en) * 1999-03-08 2000-09-14 Akzo Nobel N.V. 14.beta., 17-alpha-hydroxymethylandrostane derivatives as androgens
DE60004377T2 (de) * 1999-04-06 2004-06-09 Akzo Nobel N.V. Oral wirksame 7-alpha-alkyl androgene
DE19959696A1 (de) * 1999-12-08 2001-06-21 Jenapharm Gmbh Ungesättigte 14,15-Cyclopropano-Androstane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Also Published As

Publication number Publication date
CA2434187C (en) 2009-06-16
IL156807A (en) 2008-08-07
TWI333494B (en) 2010-11-21
CY1110377T1 (el) 2015-04-29
AR053299A1 (es) 2007-05-02
HUP0303020A3 (en) 2012-03-28
PT1353938E (pt) 2008-04-29
UY27133A1 (es) 2002-07-31
DE60224982T2 (de) 2009-04-09
HK1064678A1 (en) 2005-02-04
EE05274B1 (et) 2010-02-15
MXPA03006578A (es) 2003-09-22
CN1234721C (zh) 2006-01-04
WO2002059139A1 (en) 2002-08-01
BG108023A (bg) 2004-02-27
JP2004517153A (ja) 2004-06-10
CA2434187A1 (en) 2002-08-01
DK1353938T3 (da) 2008-05-26
NZ527041A (en) 2005-02-25
EP1353938A1 (en) 2003-10-22
SK9542003A3 (en) 2003-12-02
PL207582B1 (pl) 2011-01-31
NO325754B1 (no) 2008-07-14
BR0206653A (pt) 2004-02-03
KR100728088B1 (ko) 2007-06-14
ES2300431T3 (es) 2008-06-16
JP4339591B2 (ja) 2009-10-07
UA75907C2 (en) 2006-06-15
ATE386045T1 (de) 2008-03-15
CN1487950A (zh) 2004-04-07
US20050075322A1 (en) 2005-04-07
PE20020848A1 (es) 2002-10-26
DE10104327A1 (de) 2002-07-25
ZA200306537B (en) 2004-09-08
HRP20030661A2 (en) 2005-06-30
HRP20030661B1 (en) 2011-10-31
PL361730A1 (en) 2004-10-04
RS50740B (sr) 2010-08-31
DE60224982D1 (de) 2008-03-27
NO20033321L (no) 2003-09-24
IL156807A0 (en) 2004-02-08
EP1353938B1 (en) 2008-02-13
CZ303553B6 (cs) 2012-12-05
NO20033321D0 (no) 2003-07-23
YU59403A (sh) 2006-08-17
KR20030081391A (ko) 2003-10-17
AU2002238516B2 (en) 2007-08-23
SK287444B6 (sk) 2010-09-07
EE200300346A (et) 2003-12-15
BG66133B1 (bg) 2011-06-30
US7361645B2 (en) 2008-04-22
EA200300756A1 (ru) 2004-02-26
CZ20032006A3 (cs) 2004-01-14
HUP0303020A2 (hu) 2003-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0181264B1 (ko) 성스테로이드 활성 억제용 안드로겐 유도체
EP1272196B1 (en) Methods of making the 4-n-butylcyclohexanoic and the undecanoic acid esters of (7 alpha,11 beta)-dimethyl-17 beta-hydroxy-4-estren-3-one and their medical use
KR100577129B1 (ko) 안드로겐 스테로이드 화합물 및 그의 제조 및 이용 방법
EA006674B1 (ru) Андрогенные 7-замещенные-11-галогенированные стероиды
AU2002238516A1 (en) Androgenic 7-substituted 11-halogen steriods
EP1226155B1 (de) 18-nor-steroide als selektiv wirksame estrogene
JP2750621B2 (ja) ３β，１７β―ヒドロキシ―置換ステロイド及び関連するステロイド化合物類
US20030069215A1 (en) Methods of making and using 7a,11b-dimethyl-17b-hydroxy-4-estren-3-one 17b-trans-4-n-butylcyclohexane carboxylate and 7a,11b-dimethyl-17b-hydroxyestr-4-en-3-one 17-undecanoate
EA010572B1 (ru) 7α,17α-ЗАМЕЩЕННЫЕ 11β-ГАЛОГЕНОСТЕРОИДЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ НА ИХ ОСНОВЕ
EP1427748B1 (en) 17alpha-hydroxy-14beta-steroids with hormonal effect
EP1379253B1 (en) Methods of making and pharmaceutical formulations comprising 7alpha,11beta-dimethyl-17beta-hydroxyestra-4, 14-dien-3-one and 17 esters thereof
ES2254924T3 (es) 19-nor-17alfa-pregna-1,3,5(10)-trien-17beta-oles con un anillo de 21,16alfa-lactona, sustituidos en la posicion 11beta con un radical de cadena larga.
DE19954105A1 (de) 18-Nor-Steroide als selektiv wirksame Estrogene
DE10151114A1 (de) 8ß-Substituierte-11ß-aryl-estra-2,3,5(10)-trienderivate
DE10048634A1 (de) 19-Nor-17alpha-pregna-1,3,5(10)-trien-17beta-ole mit einem 21, 16alpha-Laktonring

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU