PL207582B1

PL207582B1 - 11ß-fluorowcosteroidy, ich otrzymywanie i zastosowanie oraz preparaty farmaceutyczne je zawierające

Info

Publication number: PL207582B1
Application number: PL361730A
Authority: PL
Inventors: Rolf Bohlmann; Hermann Künzer; Reinhard Nubbemeyer; Dieter Zopf
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 2001-01-24
Filing date: 2002-01-24
Publication date: 2011-01-31
Also published as: UY27133A1; CA2434187C; BG66133B1; IL156807A0; DK1353938T3; PT1353938E; EP1353938B1; CN1234721C; TWI333494B; PL361730A1; KR100728088B1; EA006674B1; DE10104327A1; PE20020848A1; JP2004517153A; MXPA03006578A; EP1353938A1; CN1487950A; CA2434187A1; SK9542003A3

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są 11 β-fluorowcosteroidy, ich otrzymywanie i zastosowanie, oraz preparaty farmaceutycznie je zawierające.

Do łagodzenia efektów menopauzy u mężczyzn i do stymulowania rozwoju męskich narządów płciowych, jak również do kontroli urodzin osobników płci męskiej, stosuje się androgeny, szczególnie testosteron. Ponadto, hormony te zawierają także częściowo anaboliczne substancje czynne, które wspomagają m.in. wzrost mięśni.

Ponieważ menopauza u mężczyzn charakteryzuje się zależnym od wieku spadkiem produkcji endogennych androgenów, do łagodzenia efektów menopauzy stosuje się hormonalną terapię zastępczą (w skrócie HTZ).

Oprócz zmniejszenia spermatogenezy, podawanie LH-RH w celu kontroli urodzin osobników płci męskiej także prowadzi do uwalniania LH i zmniejszenia poziomów testosteronu i libido, co kompensuje się przez podawanie środków farmaceutycznych zawierających testosteron (D. E. Cummings i in., „Prostate-Sparing Effects of the Potent Androgen 7a-Methyl-19-Nortestosterone: A Potential Alternative to Testosterone for Androgen Replacement and Male Contraception”, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, tom 83, nr 12, str. 4212-4219 (1998)).

Kombinacje obejmujące androgen i progestogen można stosować do kontrolowania płodności u mężczyzn (patrz np. zgłoszenie WO 01/60376 i cytowane tam odsyłacze literaturowe).

W przypadku leczenia z zastosowaniem testosteronu wykazano, że mogą wystąpić działania niepożądane, szczególnie rozrost prostaty, z powodu zwiększenia pod względem liczby komórek i gruczołów zrębu (skrót angielski BPH: łagodny przerost prostaty). W metabolizmie testosteronu, któremu pośredniczy 5a-reduktaza, powstaje dihydrotestosteron (DHT) który może sprzyjać m.in. występowaniu BPH (Cummings i in., powyżej; zgłoszenie WO 99/13883 A1). Hamowanie 5a-reduktazy zatem stosuje się do leczenia BPH w praktyce klinicznej (finasterydy).

Szybki metabolizm androgenowego steroidu - testosteronu w organizmie ludzkim powoduje ponadto nie tylko powstawanie niepożądanego DHT, ale także konieczne jest podawanie doustne większych dawek w celu osiągnięcia pożądanego efektywnego poziomu testosteronu. Zatem niezbędne jest stosowanie alternatywnych postaci podawania, takich jak iniekcje domięśniowe lub opatrunki dużego formatu.

Do zastąpienia testosteronu w powyżej wymienionych wskazaniach zaproponowano 7a-metylo19-nortestosteron (MeNT), który, z jednej strony, charakteryzuje się większą skutecznością biologiczną od testosteronu, ponieważ ma większe powinowactwo wiązania z receptorami androgenów. Z drugiej strony, ze względu na przestrzenną zawadę w postaci grupy 7a-metylowej, przypuszczalnie wykazuje on odporność na metabolizowanie przez 5a-reduktazę (Cummings i in., powyżej, zgłoszenie WO 99/13883 A1, zgłoszenie WO 99/13812 A1, zgłoszenie US-A-5342834).

Podczas metabolizmu testosteronu, mała ilość tego związku jest także poddawana reakcji poprzez aromatyzację pierścienia A układu steroidowego, z wytworzeniem estradiolu, szczególnie w mózgu, wątrobie i tkance tłuszczowej. W odniesieniu do ogólnego działania testosteronu i jego metabolitów, estradiol jest zasadniczo odpowiedzialny za zachowania charakterystyczne dla płci i regulację gonadotropiny. Zatem jego działanie tak, jak testosteronu, u dorosłego mężczyzny uważa się za korzystne (Cummings i in., powyżej).

Wykazano jednakże, że farmakokinetyka testosteronu nie jest zadowalająca. W szczególności w przypadku podawania doustnego, testosteron jest szybko usuwany z organizmu tak, że skuteczność i czas trwania działania zawierających go doustnych środków farmaceutycznych jest niezadowalająca. Zatem zsyntetyzowano także inne pochodne testosteronu. Takie pochodne ujawniono m.in. w zgłoszeniu US-A-5952319, w szczególności 7a,11e-dimetylowe pochodne 19-nortestosteronu, mianowicie 7α,11 e-dimetylo-17e-hydroksyestr-4-en-3-on, 7α,11 e-dimetylo-17e-heptanoilooksyestr-4-en-3-on, 7α,11 e-dimetylo-17e-[[(2-cyklopentyloetylo)karbonylo]oksy]estr-4-en-3-on, 7α,11 e-dimetylo-17e-(fenyloacetylooksy]estr-4-en-3-on i 7α,11 e-dimetylo-17e-[[(trans-4-[n-butylo]cykloheksylo)karbonylo]oksy]estr-4-en-3-on.

Wymienione powyżej 7a,11e-dimetylowe pochodne mają powyższe zalety, podobnie jak MeNT, obejmujące ulepszoną farmakokinetykę, tj. ich skuteczność i czas trwania działania jest lepsza od testosteronu. Te pochodne, jednakże, można wytwarzać tylko na drodze kosztownych metod syntezy.

Zatem celem niniejszego wynalazku było znalezienie pochodnych testosteronu niewrażliwych na redukcję za pomocą 5a-reduktazy, dodatkowo o ulepszonej farmakokinetyce w porównaniu z 7a-mePL 207 582 B1 tylo-19-nortestosteronem, i które jednocześnie można wytwarzać w łatwiejszy sposób niż 7a,1ie-dimetylowe pochodne.

Wymieniony cel osiągnięto przez rozwiązanie według niniejszego wynalazku.

Rozwiązaniem według niniejszego wynalazku są więc Ιΐβ-fluorowcosteroidy określone w niezależnym zastrz. 1, a także sposób wytwarzania tych związków, określony w niezależnym zastrz. 9, oraz zastosowanie tych steroidów do wytwarzania środków farmaceutycznych, ujęte w niezależnym zastrz. 10, jak również preparaty farmaceutyczne ujęte w niezależnym zastrz. 11.

Korzystne rozwiązania według wynalazku są objęte zakresem zależnych zastrzeżeń patentowych. W szczególności, rozwiązaniem według wynalazku są androgenowe steroidy, które według wynalazku mają budowę przedstawioną następującym ogólnym wzorem I:

w którym,

X-Y-Z oznacza grupę o jednej spośród dwóch struktur CH=C-C lub CH2-OC

R¹ może znajdować się w pozycji α- lub β- i oznacza atom wodoru, R lub P-Q-R, który jest związany poprzez P z główną strukturą pierścieniową, przy czym P i Q oznaczają prostołańcuchowy lub rozgałęziony, ewentualnie częściowo lub całkowicie fluorowany, C1 do C8 alkilen, -alkenylen, -alkinylen i mogą być takie same lub różne, a R oznacza rodnik CH3 lub rodnik CF3, pod warunkiem że żaden podstawnik R¹ nie występuje przy Z, jeśli X-Y-Z oznacza grupę CH2-C=C,

R⁶ oznacza atom wodoru lub może także mieć znaczenia podane dla R⁷,

R⁷ oznacza R lub P-Q-R związany poprzez P z główną strukturą pierścieniową, przy czym te grupy mają wymienione powyżej znaczenia,

R¹¹ oznacza atom fluorowca,

R¹³ oznacza metyl lub etyl, i

18 18

R¹⁷ oznacza atom wodoru lub oznacza C(O)-R¹⁸, w którym R¹⁸ oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1 do C18 alkil, -alkenyl, -alkinyl lub aryl, albo oznacza T-U-V związany poprzez T z grupą C(O), przy czym T i U oznaczają prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1 do C18 alkilen, -alkenylen, -alkinylen, alicykliczne grupy C3 do C12 lub aryle i mają takie same lub różne znaczenia, a V oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1 do C18 alkil, -alkenyl lub -alkinyl lub aryl, lub

R¹⁸ ma jedno spośród wymienionych powyżej znaczeń i ponadto jest podstawiony przez jedną lub więcej grup NR¹⁹R²⁰ lub jedną lub więcej grup SO_xR²¹, w których x = 0, 1 lub 2 i R¹⁹, R²⁰ i R²¹w każdym przypadku oznaczają atom wodoru lub T-U-V związany poprzez T z N-S mających znaczenie wymienione powyżej, pod warunkiem że ponadto obejmuje ono fizjologicznie kompatybilne sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi i organicznymi.

R¹¹ korzystnie oznacza atom fluoru.

Jednakże alternatywnie, w tym przypadku, może on oznaczać także atom chloru, bromu lub jodu.

W szczególności, R⁶ może oznaczać wodoru, metyl, etyl lub fluorometyl. R⁶ korzystnie oznacza atom wodoru.

W szczególności, R⁷ może oznaczać metyl, etyl lub fluorometyl. R⁷ korzystnie oznacza metyl.

Szczególnie korzystnie R¹ oznacza atom wodoru tak, aby związek obejmował pochodną 19-nortestosteronu. Zasadniczo jednakże, R¹ może także oznaczać metyl, etyl, propyl lub butyl lub fluorowaną, szczególnie perfluorowaną pochodną tych rodników.

R¹³ może oznaczać metyl lub etyl. W szczególności, R¹³ oznacza metyl.

PL 207 582 B1

18 18

R¹⁷ korzystnie oznacza atom wodoru lub C (O)-R¹⁸, w którym R¹⁸ oznacza alkil prostołańcuchowy lub rozgałęziony.

18 17

Jeśli podstawnik R¹⁸ ugrupowaniu C(O)-R¹⁸ dla R¹⁷ oznacza alkil, w tym przypadku może to być w szczególnoś ci metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, heksadecyl, heptadecyl i oktadecyl, przy czym odpowiednie są zarówno pochodne nierozgałęzione i rozgałęzione, a zatem w szczególności izopropyl, izobutyl, tert-butyl, izopentyl, tert-pentyl i neopentyl. Spośród wcześniej wymienionych alkili heksyl, heptyl, oktyl, nonyl i decyl są szczególnie korzystne.

Jeśli R¹⁸ oznacza alkenyl, może to być w szczególności etenyl jak również 1- lub 2-propenyl. Jeśli R¹⁸ oznacza alkinyl, może to być w szczególności etynyl jak również 1- lub 2-propynyl.

Jeśli R¹⁸ reprezentuje ugrupowanie T-U-V, w tym przypadku może ono obejmować po pierwsze metylenocykloheksyl, który jest związany poprzez metylen z grupą CO lub etylenocykloheksyl, który jest związany poprzez etylen, w pozycji 1- lub 2- z grupą CO.

Górne ograniczenie liczby atomów węgla w prostołańcuchowych ugrupowaniach P-Q-R i T-U-V wynosi 22.

Jako aryle w podstawniku C(O)-R¹⁸, w szczególności odpowiednie mogą być fenyl i 1-naftyl lub 2-naftyl. W taki sam sposób, aryloalkile T-U-V mogą w szczególności obejmować benzyl, fenyloetyl, fenylopropyl, naftylometyl i naftyloetyl.

Aryl w podstawniku C(O)-R¹⁸ może także obejmować heteroaryl. Przykłady heteroaryli obejmują w szczególnoś ci 2-, 3- i 4-pirydynyl, 2- i 3-furyl, 2- i 3-tienyl, 2- i 3-pirolil, 2-, 4- i 5-imidazolil, pirydazynyl, 2-, 4- i 5-pirymidynyl jak również 2- i 4-pirydazynyl.

19 20

Jeśli R¹⁸ jest ponadto podstawiony przez grupę NR¹⁹R²⁰, w tej konfiguracji może to być metyloamino, dimetyloamino, etyloamino, dietyloamino, cykloheksyloamino, dicykloheksyloamino, fenyloamino, difenyloamino, benzyloamino lub dibenzyloamino. W tym przypadku, zakres wynalazku obejmuje odpowiednie fizjologicznie kompatybilne sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Jako fizjologicznie kompatybilne sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi, odpowiednie są w szczególnoś ci chlorowodorki, bromowodorki, octany, cytryniany, szczawiany, winiany i metanosulfoniany.

W szczególności, korzystne są następujące 11 β-fluorowcosteroidy:

e-fluoro-17e-hydroksy-7a-metylo-estr-4-en-3-on, e-chloro-17e-hydroksy-7a-metylo-estr-4-en-3-on, e-bromo-17e-hydroksy-7a-metylo-estr-4-en-3-on,

17e-hydroksy-11e-jodo-7a-metylo-estr-4-en-3-on,

7a-etylo-11 e-fluoro-17e-hydroksy-estr-4-en-3-on, e-fluoro-7a-(fluorometylo)-17e-hydroksy-estr-4-en-3-on, e-fluoro-17e-heptanoilooksy-7a-metylo-estr-4-en-3-on, e-fluoro-7a-metylo-17e-undekanoilooksy-estr-4-en-3-on, e-fluoro-17e-hydroksy-7a-metylo-estr-5(10)-en-3-on.

Wymienione powyżej 11 β-fluorowcosteroidy o wzorze ogólnym I są szczególnie odpowiednie do wytwarzania środków farmaceutycznych.

Ponadto, przedmiotem wynalazku są preparaty farmaceutyczne, które zawierają co najmniej jeden farmaceutycznie kompatybilny rozczynnik, oprócz co najmniej jednego spośród wymienionych powyżej 11e-fluorowcosteroidów.

β-fluorowcosteroidy o wzorze ogólnym I według wynalazku są związkami o silnym działaniu androgenowym, ale nie wykazują wymienionych powyżej działań niepożądanych, jak np. stymulacja prostaty (w szczególności nie powodują łagodnego przerostu prostaty). Można je ponadto łatwo zsyntetyzować. Wykazano, że 11 β-fluorowcosteroidy można stosować nie tylko w HTZ mężczyzn, ale są także odpowiednie, bez podawania dodatkowych substancji czynnych, jako skuteczne środki antykoncepcyjne dla mężczyzn, jeśli dawka jest wystarczająca do zmniejszenia poziomu LH we krwi, testosteronu wytwarzanego w organizmie, jak również FSH (hormonu folikulotropowego). Zależy to od hamowania przez 11 β-fluorowcosteroidy według wynalazku uwalniania LH i FSH. LH stymuluje komórki Leydiga do sekrecji testosteronu. Jeśli utrzymywany jest niski poziom LH we krwi, spada także uwalnianie endogennego testosteronu. Testosteron jest niezbędny do spermatogenezy, podczas gdy FSH stymuluje komórki rozrodcze. Dostatecznie wysokie poziomy FSH i LH we krwi są zatem niezbędne do skutecznej spermatogenezy, przy czym dostatecznie wysoki poziom LH we krwi prowadzi do uwalniania testosteronu, co jest warunkiem niezbędnym dla spermatogenezy.

PL 207 582 B1

Ponieważ leczenie z zastosowaniem tylko Ιΐβ-fluorowcosteroidów bez dodatkowych substancji czynnych sterylizujących może stanowić skuteczną antykoncepcję dla mężczyzn, podawanie środka farmaceutycznego odpowiedniego do tego celu może być znacznie uproszczone, a koszty leczenia znacznie obniżone.

β-fluorowcosteroidy według wynalazku można także stosować w połączeniu z progestogenem do kontroli płodności u mężczyzn.

Ponadto, 11 β-fluorowcosteroidy według wynalazku skutecznie hamują 5a-reduktazę i 11-hydroksyazę steroidową [CYP11B (P450c11), G. Zhang, W. L. Miller, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, tom 81, str. 3254-3256 (1996)] w taki sposób, że np. nie następuje w selektywny sposób stymulacja prostaty, a związki te wykazują ulepszoną farmakokinetykę. Hamowanie 11-hydroksyazy prowadzi do zmniejszonej dezaktywacji związków androgenowych i ich zmniejszonego wydalania z ludzkiego organizmu. W efekcie poprawie ulega skuteczność i czas trwania działania tych związków w porównaniu ze znanymi związkami, szczególnie po podaniu doustnym.

Z powyższych powodów, związki te są szczególnie odpowiednie do zastosowania w kontroli urodzin osobników płci męskiej, jak również do androgenowej terapii zastępczej o zmniejszonej tendencji do 5a-redukcji z jednocześnie uzyskiwaną aromatycznością, z wytworzeniem steroidów estrogenowych, z korzystnym działaniem na lipidy osoczowe i ośrodkowy układ nerwowy.

Obserwacji działania androgenowego i braku wymienionych powyżej działań niepożądanych dokonano „in vivo” u szczurów:

Anaboliczna i androgenowa aktywność u młodego samca szczura.

Jako test przesiewowy do wykrywania właściwości androgenowych zastosowano test Hershbergera i in. (1953):

Podstawa badania. Działanie i wymiar pomocniczych gruczołów rozrodczych (pęcherzyki nasienne, prostata) i mięśni (np. M. levator ani) są androgeno-zależne. Kastracja prowadzi do atrofii tych narządów, zastępcze zastosowanie związków androgenowych stymuluje ich wzrost i pracę w sposób zależny od dawki.

Opis testu. U młodego wykastrowanego samca szczura, farmakologicznie aktywni agoniści androgenów stymulują wzrost prostaty, pęcherzyki nasienne (cecha androgenowa) i Musculus levator ani (cecha anaboliczna). W celu określenia androgenowej i anabolicznej mocy eF-MENT zastosowano leczenie przez siedem dni młodych wykastrowanych samców szczurów poprzez codzienne podawanie odpowiednio związku A: 11e-fluoro-17e-hydroksy-7a-metylo-estr-4-en-3-onu (w różnych dawkach), związku B: 7a-metylo-19-nortestosteronu (w różnych dawkach), propionianu testosteronu (jako związku odniesienia) i układu benzoesan benzylu/olej rycynowy (rozpuszczalnik i kontrola).

Analizy: względne masy prostaty, pęcherzyków nasiennych i M. levator ani.

(Hershberger, LG, Shipley, EG, Meyer, RK (1953). Myotrophic activity of 19-nortestosterone and other steroids determined by modified levator ani muscle method. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 83: 175-180.)

Porównanie związku A: 11e-fluoro-17e-hydroksy-7a-metylo-estr-4-en-3-onu ze związkiem B: 7a-metylo-19-nortestosteronem

Prostata:

Dawka	Związek A		Związek B
mgkg¹ Dzień^-1	Względna masa [mg/100 g]	Stymulacja [średnia]	Względna masa [mg/100 g]	Stymulacja [średnia]
0,005			8,9	4,3
0,015	19,7/18,5	30,0	14,6/20,0	24,0
0,03	25,2	40,1
0,05	34,1	76,6	24,7/31,7	51,3
0,15	44,9/47,5/41,7	93,8	40,6	90,2
0,3	59,5	125,1
1,5	64,6	137,3

Zwierzęta: ORX, młode szczury, czas trwania leczenia: 7 dni.

PL 207 582 B1

Pęcherzyki nasienne:

Dawka	Związek A		Związek B
mgkg^-1 Dzień^-1	Względna masa [mg/100 g]	Stymulacja [średnia]	Względna masa [mg/100 g]	Stymulacja [średnia]
0,005			9,2	4,6
0,015	18,6/15,5	18,6	13,6/19,2	17,0
0,03	26,8	35,6
0,05	43,6	59,2	36,8/39,0	51,8
0,15	57,9/64,4/49,3	85,5	65,5	87,8
0,3	93,4	144,8
1,5	120,0	189,3

Zwierzęta: ORX, młode szczury, czas trwania leczenia: 7 dni.

M. levator ani

Dawka	Związek A	Związek B
mgkg^-1 Dzień^-1	Względna masa [mg/100 g]	Stymulacja [średnia]	Względna masa [mg/100 g]	Stymulacja [średnia]
0,005			36,6	71,3
0,015	54,9/50,8	79,5	38,1/53,7	92,6
0,03	56,5	93,3
0,05	59,4	118,0	48,1/59,4	150,7
0,15	64,7/63,6/71,7	154,5	59,4	283,4
0,3	69,8	180,4
1,5	69,9	181,0

Zwierzęta: ORX, młode szczury, czas trwania leczenia: 7 dni.

W tych testach zwią zek A jako reprezentatywny zwią zek wedł ug wynalazku wykazuje profil aktywności porównywalny do związku B znanego w stanie techniki, co dowodzi, że związki według wynalazku można stosować analogicznie do znanych związków.

Trwałość w mikrosomach wątroby

Metaboliczną trwałość związków zbadano w różnych rodzajach mikrosomów wątroby (dostępnych w handlu). Możliwe jest prognozowanie metabolizmu pierwszego przejścia przez wątrobę u człowieka poprzez zastosowanie do testu materiał u pochodzenia ludzkiego. Gwał towna degradacja materiału testowego świadczy o małej biodostępności doustnej badanej substancji. Różne rodzaje wyizolowanych mikrosomów inkubowano w obecności co najmniej dwóch stężeń badanych związków, przez dwa różne okresy czasu, przy porównywalnej aktywności metabolicznej (enzymy cytochromu P450). Punkty czasowe odpowiadają tym, w których można wykazać degradację związków odniesienia. Pozostałość związku ocenia się ilościowo w porównaniu z ilością początkową (0 minut).

W podobny sposób można uzyskać informacje dotyczące metabolitów fazy I i uczestniczą cych izoenzymów CYP. Jeśli zastosuje się mikrosomy wątroby razem z dodatkami, to oprócz reakcji fazy I będzie można zaobserwować również powstawanie glukoronidów (reakcja fazy II).

Specyficzna trwałość gatunkowa badanych związków w wątrobie w stężeniu 3 μΜ.

PL 207 582 B1

Gatunek	Związek B (%) pozostało niezmienione	Związek A (%) pozostało niezmienione
	po upływie 30 minut	po upływie 60 minut	po upływie 30 minut	po upływie 60 minut
Człowiek	37	19	59	41
Mysz	4	4	20	11
Szczur	4	6	5	7

Wykazano, że metaboliczna trwałość związku A, będącego reprezentatywnym związkiem według tego wynalazku, jest większa niż związków znanych w stanie techniki.

Związki według wynalazku lub preparaty farmaceutyczne według wynalazku, które zawierają te związki, bardzo dobrze nadają się do leczenia mężczyzn nie będących bezpłodnymi, jak również zasadniczo także innych ssaków płci męskiej. Leczenie antykoncepcyjne prowadzi jedynie do czasowej niepłodności leczonych pacjentów płci męskiej. Po zakończeniu leczenia z zastosowaniem substancji czynnych lub preparatów farmaceutycznych według wynalazku, zostaje przywrócony stan z przed leczenia tak, że uprzednio leczony pacjent płci męskiej nie jest już dłużej niepłodny i spermatogeneza wraca do stanu z przed leczenia. Aby zachować stały stan tymczasowej niepłodności przez pożądany okres czasu, substancję czynną lub preparat należy podawać w sposób ciągły, przy czym lek należy podawać, zależnie od postaci dawkowania, albo codziennie, przez krótszy okres czasu, lub też okresowo przez dłuższy okres czasu. Po zakończeniu jednorazowego lub wielokrotnego podawania substancji czynnej lub preparatu, stan pacjenta płci męskiej nie będącego bezpłodnym raczej nie wraca bezpośrednio do stanu z przed leczenia, ale dzieje się to powoli, przy czym okres czasu konieczny do tego celu zależy od różnych czynników, np. dawki, budowy ciała leczonego pacjenta i równoległego podawania innych środków farmaceutycznych.

Jeśli celem leczenia jest działanie antykoncepcyjne, dawkowanie Ιΐβ-fluorowcosteroidy należy ustawić tak wysoko, aby poziomy LH i FSH we krwi w każdym przypadku wynosiły co najwyżej 2,5 I.E./ml (I.E.: jednostki międzynarodowe), szczególnie co najwyżej 1,0 I.E./ml, a poziom testosteronu we krwi co najwyżej 10 nmoli/l, szczególnie co najwyżej 3 nmole/l.

Jeśli związki według wynalazku stosuje się w HTZ bez celu antykoncepcyjnego, dawki ustawia się na niższym poziomie. W tym przypadku, należy podjąć próbę uzyskania efektywnych poziomów LH i FSH we krwi odpowiednio ponad 2,5 I.E./ml i testosteronu ponad 10 nmoli/l.

Dawki Ιΐβ-fluorowcosteroidów według wynalazku wymagane do ustalenia odpowiedniego poziomu LH, FSH i testosteronu we krwi zależą od wielu czynników i należy je zatem ustalić w sposób specyficzny do zastosowania. Po pierwsze, dawka zależy naturalnie od rodzaju leczenia. Jeśli związki stosuje się w celu zapewnienia antykoncepcji u mężczyzn, należy podawać znacznie większe dawki niż w przypadku zastosowania w HTZ. Dawkowanie zależy także od typu 11e-fluorowcosteroidu i jego biodostępności. Rodzaj zastosowania ma również zasadnicze znaczenie dla podawanej ilości. Na koniec, dawkowanie zależy także od budowy ciała leczonego pacjenta i innych czynników, np. równoległego podawania innych środków farmaceutycznych.

Związki można podawać doustnie i pozajelitowo, np. i.p. (dootrzewnowo), i.v. (dożylnie), i.m. (domięśniowo) lub przezskórnie. Związki można także implantować do tkanki. Podawana ilość związków może zmieniać się w szerokim zakresie, przy zapewnieniu skuteczności działania. W oparciu o stan poddawany leczeniu lub w oparciu o pożądane działanie i sposób podawania, ilość podawanego związku może zmieniać się w szerokim zakresie. U ludzi, dzienna dawka mieści się w zakresie 0,1 do 100 mg. Korzystna dzienna dawka podawana ludziom wynosi 0,1 do 10 mg. Czas trwania leczenia zależy od pożądanego celu leczenia.

Do zastosowania odpowiednie są kapsułki, pigułki, tabletki, tabletki powlekane, kremy, maście, lotiony, płyny, takie jak syropy, żele, płyny do wstrzykiwania, np. i.p., do podawania dożylnego, i.m. lub iniekcji przezskórnej itp., przy czym poszczególne postacie podawania mogą uwalniać związki według wynalazku do organizmu stopniowo lub natychmiast po podaniu zależnie od typu preparatu.

Do podawania doustnego stosuje się kapsułki, pigułki, tabletki, tabletki powlekane oraz płyny lub inne znane doustne postacie dawkowania jako preparaty farmaceutyczne. W tym przypadku, środki farmaceutyczne można komponować w taki sposób, aby uwalniały substancje czynne albo bezpośrednio po podaniu, albo charakteryzowały się działaniem opóźnionym w czasie - przedłużonym, spowolnionym uwalnianiem substancji czynnej w organizmie. Oprócz 11 β-fluorowcosteroidu,

PL 207 582 B1 postacie dawkowania mogą zawierać jeden lub więcej farmaceutycznie kompatybilnych rozczynników, np. substancji do regulacji reologii środka farmaceutycznego, surfaktantów, solubilizatorów, mikrokapsułek, mikrocząstek, środków granulujących, rozcieńczalników, spoiw, takich jak skrobia, cukier, sorbitol i żelatyna, a także wypełniaczy, takich jak kwas krzemowy i talk, lubrikantów, barwników, środków zapachowych i innych substancji.

W szczególności, 11 β-fluorowcosteroidy według wynalazku można także skomponować w postaci roztworu do podawania doustnego, który oprócz aktywnego 11e-fluorowcosteroidu zawiera następujące składniki:

farmaceutycznie kompatybilny olej i/lub farmaceutycznie kompatybilny surfaktant lipofilowy, i/lub farmaceutycznie kompatybilny surfaktant hydrofilowy, i/lub farmaceutycznie kompatybilny rozpuszczalnik mieszający się z wodą. Patrz także zgłoszenie WO 97/21440.

Aby osiągnąć lepszą biodostępność steroidu, związki można także skomponować w formie klatratów cyklodekstryny. W tym celu związki poddaje się reakcji z α-, β- lub γ-cyklodekstryną lub ich pochodnymi (publikacja WO 96/02277).

Jeśli zamierza się użyć kremy, maście, lotiony i płyny do zastosowania miejscowego, to należy je skomponować w taki sposób, aby związki według wynalazku były wprowadzone do organizmu w wystarczającej ilości. W tych postaciach dawkowania obecne są środki pomocnicze, np. substancje do regulacji reologii środków farmaceutycznych, surfaktanty, środki konserwujące, solubilizatory, rozcieńczalniki, substancje do zwiększania penetracji skóry przez steroidy według wynalazku, barwniki, środki zapachowe i środki chroniące skórę, takie jak środki kondycjonujące i środki nawilżające. Razem ze steroidami według wynalazku w środku farmaceutycznym mogą także występować inne substancje czynne.

Do podawania pozajelitowego substancje czynne można rozpuścić lub zawiesić w fizjologicznie kompatybilnym rozcieńczalniku. Jako rozcieńczalniki bardzo często stosuje się oleje z lub bez dodatku solubilizatora, surfaktanta, środka zawieszającego lub emulgatora. Przykłady stosowanych olejów obejmują oliwę z oliwek, olej arachidowy, olej z nasion bawełny, olej sojowy, olej rycynowy i olej sezamowy. Do przygotowania preparatu do wstrzykiwania można stosować dowolny ciekły rozczynnik, w którym związki według wynalazku rozpuszcza się lub emulguje. Te ciecze często także zawierają substancje do regulacji lepkości, surfaktanty, środki konserwujące, solubilizatory, rozcieńczalniki i inne substancje pomocnicze, tworzące razem roztwór izotoniczny. Razem z 11 β-fluorowcosteroidami można także podawać inne substancje czynne.

β-fluorowcosteroidy można podawać w postaci iniekcji typu depot lub implantu, np. podskórnie, które można komponować w taki sposób, aby było możliwe opóźnione uwalnianie substancji czynnych. W tym celu można stosować znane techniki, np. depoty, które rozpuszczają się lub mają postać membrany nasączonej substancją czynną. Implanty jako nośnik mogą zawierać np. biodegradowalne polimery lub syntetyczne silikony, np. gumę silikonową. 11 β-fluorowcosteroidy można także podawać przezskórnie w postaci np. opatrunku.

Istnieją różne sposoby syntezy 11 β-fluorowcosteroidów według wynalazku. Poniżej, przedstawiono dla przykładu dwa takie sposoby:

Wychodząc ze związku o wzorze ogólnym B,D

w którym R¹¹ może oznaczać albo grupę hydroksylową, atom fluorowca albo nukleofilową grupę opuszczającą, a R¹³ ma znaczenia zdefiniowane powyżej.

PL 207 582 B1

Najpierw wytwarza się związek o wzorze ogólnym B',E, przez 1,6-addycję metalowanego alkilu o wzorze ogólnym R⁷-M lub R⁷-M'X, w którym M oznacza metal alkaliczny, M' oznacza metal ziem alkalicznych, X oznacza atom fluorowca, a R⁷ ma znaczenie zdefiniowane powyżej:

i ten związek następnie poddaje się redukcji albo selektywnie do związku o wzorze ogólnym I albo, jeśli R¹¹ nie oznacza atomu fluorowca, podstawia się nukleofilowo w pozycji 11 stosując środek fluorowcujący i następnie redukuje się selektywnie do związku o wzorze ogólnym I:

Do syntezy, sposób rozpoczyna się od związku A z pierwszego rozwiązania, np. 11e-hydroksy-19-norandrost-4-en-3,17-dionu (J. de Flines i in., Reel. Trav. China. Pays-Bas, tom 82, str. 129 ff.

(1963)):

Związek A (w którym R¹¹ = OH) poddaje się reakcji najpierw z reagentem fluorowcodehydroksylującym, takim jak np. kwas fluorowodorowy, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy lub kwas jodowodorowy, chlorek tionylu lub bromek tionylu, pentachlorek fosforu, tlenochlorek fosforu, N-chlorosukcynoimid, trifenylofosfina/tetrachlorek węgla, HF/pirydyna lub trifluorek dietyloaminosiarki lub korzystnie fluorek nonaflilu/1,5-diazabicyklo[5,4,0]undeken, z wytworzeniem fluorowconorandrostenodionu. Powstaje 11e-fluorowconorandrost-4-en-3,17-dion o wzorze ogólnym A' powyżej (R¹¹ = atom fluorowca).

PL 207 582 B1

Następnie wprowadza się Δ⁶-wiązanie podwójne, np. przez układ S-keto-Δ⁴ przekształcany najpierw w warunkach katalizy protonowej w eter 3,5-dien-3-olowy A:

w którym Hal = F, Cl, Br, I, a związek A następnie przekształca się, np. metodą bromowania/dehydrobromowania, szczególnie z zastosowaniem traktowania N-bromosukcynoimidem lub 1,3-dibromo-5,5-dimetylohydantoiną i pirydyną lub traktowania mieszaniną bromek litu/węglan litu, w Δ^4,6-keton o wzorze ogólnym B.

Następnie związek B alkiluje się stosując katalizowaną miedzią 1,6-addycję metalowanego alkilu, np. bromku metylomagnezu lub metylolitu, w pozycji 7-, z wytworzeniem związku B':

W następnym etapie, wytworzony 7a-alkilo-11p-fluorowco-norandrost-4-en-3,17-dion B' traktuje się w niskich temperaturach, np. w THF lub eterze dietylowym, borowodorkiem sodu, w którym 17-keton ulega selektywnej redukcji. W tym przypadku wytwarza się 7a-alkilo-11p-fluorowco-17p-hydroksy-norandrost-4-en-3-on I według wynalazku:

Następnie grupę hydroksylową ewentualnie estryfikuje się w pozycji 17- stosując bezwodniki acyli lub chlorki acyli, np. stosując chlorek acetylu, chlorek butanoilu lub chlorek enantoilu, w obecnoPL 207 582 B1 ści odpowiednich zasad, takich jak np. pirydyna. W tym przypadku, wytwarza się odpowiednie estry I' według wynalazku:

W celu wytwarzania alternatywnych 11e-fluorowcosteroidów I, mianowicie 7a-alkilo-11 β-fluorowco-17e-hydroksynor-androst-5(10)-en-3-onów, grupę Δ⁴-3-ketonową związku I najpierw poddaje się reakcji tworzenia ketalu, z wytworzeniem mieszaniny izomerycznych ketali C z podwójnym wiązaniem Δ⁵- i Δ⁵⁽¹⁰⁾-.

Te mieszaniny ostrożnie poddaje się reakcji rozkładu ketalu i izomery rozdziela się, wydzielając 7a-alkilo-11e-fluorowco-17e-hydroksy-norandrost-5(10)-en-3-ony I według wynalazku:

W alternatywnym sposobie syntezy, wytwarza się związki o wzorze I, wychodząc z 11a-acetoksy-19-norandrosta-4,6-dien-3,17-dionu D (CAS: 228570-21-6):

PL 207 582 B1 w którym R¹³ = metyl, przez poddanie katalizowanej miedzią reakcji 1,6-addycji alkilu metalu, takiego jak np. bromek metylomagnezu lub metylolit, np. w THF lub eterze dietylowym, w niskiej temperaturze, z wytworzeniem związków o wzorze ogólnym E:

Następnie, związki E zmydla się, np. stosując metanolowy roztwór KOH, z wytworzeniem 11 β-hydroksy pochodnych F:

Ten związek następnie poddaje się reakcji z reagentami fluorowcodehydroksylującymi, takimi jak np. kwas fluorowodorowy, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy lub kwas jodowodorowy, chlorek tionylu lub bromek tionylu, pentachlorek fosforu, tlenochlorek fosforu, N-chlorosukcynoimid, trifenylofosfina/tetrachlorek węgla, HF/pirydyna lub trifluorek dietyloaminosiarki lub korzystnie chlorek nonaflilu/1,5-diazabicyklo[5,4,0]undeken, z wytworzeniem 7α-alkilo-11β-fluorowco-17β-hydroksyandrost-4-en-3,17-dionu, który następnie poddaje się redukcji w niskich temperaturach, np. w THF lub eterze dietylowym, selektywnie z borowodorkiem sodu w pozycji 17-, z wytworzeniem 7a-alkilo-11 β-fluorowco-17 β-hydro ksy-a ndrost-4-en-3-on I.

Poniżej wynalazek wyjaśniono bardziej szczegółowo w przykładach:

P r z y k ł a d 1

Wytwarzanie 11β-fluoro-17β-hydroksy-7α-metyloestr-4-en-3-onu (I) (Schemat A, Fig. 1)

a) 11β-fluoro-estr-4-en-3,17-dion (A'):

4,6 ml fluorku kwasu perfluorobutano-1-sulfonowego dodano kroplami, w temperaturze 0°C do 5,0 g 11β-hydroksy-estr-4-en-3,17-dionu (A) [J. de Flines i in., Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, tom 82, str. 129 ff., (1963)) w 100 ml toluenu i 7,3 ml 1, 8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en. Po upływie 30 minut, roztwór rozcieńczono octanem etylu, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono. Następnie, roztwór zatężono przez odparowanie pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Po poddaniu surowego produktu chromatografii na żelu krzemionkowym w gradiencie heksan-octan etylu, otrzymano 3,8 g 11β-fluoro-estr-4-en-3,17-dionu (A') o temperaturze topnienia 173-174°C.

b) 11β-fluoro-3-metoksy-estra-3,5-dien-17-on (A):

7,8 g 11β-fluoro-estr-4-en-3,17-dionu (A') mieszano w 40 ml 2,2-dimetoksypropanu z 780 mg pirydynio-tolueno-4-sulfonianem przez 5 godzin w temperaturze 80°C. Następnie, dodano 1,5 ml trietyloaminy. Po czym mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu. Po krystalizacji z metanolu otrzymano 5,3 g 11β-fluoro-3-metoksy-estra-3,5-dien-17-onu (A) o temperaturze topnienia 173°C.

PL 207 582 B1

c) 11e-fluoro-estra-4,6-dien-3,17-dion (B):

Do 5,0 g 11e-fluoro-3-metoksy-estra-3,5-dien-17-onu (A) w 50 ml DMF dodano kolejno 5 ml roztworu octanu sodu 10% wagowych i, porcjami, 2,5 g 1,3-dibromo-5,5-dimetylo-hydantoiny w temperaturze 0°C. Po upływie 30 minut dodano 2,3 g siarczynu sodu, po czym 2,5 g bromku litu i 2,0 g węglanu litu i mieszano przez 2 godziny w temperaturze 100°C. Mieszaninę reakcyjną zmieszano z wodą z lodem. Wtrącony produkt odessano, rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą, osuszono i zatężono przez odparowanie pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Po rekrystalizacji z octanu etylu otrzymano 3,6 g 11 e-fluoro-estra-4,6-dien-3,17-dionu (B) o temperaturze topnienia 198°C.

d) 11e-fluoro-7a-metyloestr-4-en-3,17-dion (B'):

Do roztworu 2 g 11 e-fluoro-estra-4,6-dien-3,17-dion (B) w 36 ml tetrahydrofuranu dodano 68,7 mg chlorku miedzi(I) w temperaturze pokojowej. Następnie roztwór mieszano przez 10 minut, przed ochłodzeniem mieszaniny reakcyjnej do temperatury -15°C. Następnie, zmieszano ją z 427 mg chlorku glinu, mieszano przez 30 minut w tej temperaturze, dodano kroplami 4,63 ml roztworu bromku metylomagnezowego i mieszano przez dodatkowe 5 godzin w temperaturze -10°C.

Podczas obróbki mieszaninę reakcyjną zmieszano w temperaturze -10°C z 4N roztworem kwasu chlorowodorowego, mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, dodano do wody, ekstrahowano trzy razy octanem etylu, osuszono nad siarczanem sodu, zatężono przez odparowanie pod silnie zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę heksan/octan etylu. Otrzymano 1,0 g czystego 11 e-fluoro-7a-metyloestr-4-en-3,17-dionu (B') o temperaturze topnienia 101,4°C ([a]_D = +135,8° (c = 0,525% w chloroformie)). Z później eluowanej frakcji otrzymano, 0,17 g izomerycznego 11e-fluoro-7e-metylo-estr-4-en-3,17-dionu o temperaturze topnienia 84,8°C ([a]D²⁰ = +93,7° (c = 0,525% w chloroformie)).

e) 11e-fluoro-17e-hydroksy-7a-metyloestr-4-en-3-on (I):

Roztwór 500 mg 11e-fluoro-7a-metyloestr-4-en-3,17-dionu (B') w 10 ml tetrahydrofuranu, 5,8 ml etanolu i 1,15 ml wody mieszano w temperaturze -55°C z 175,6 mg borowodorku sodu przez 2,5 godziny. Po dodaniu dodatkowo 351,2 mg borowodorku sodu, mieszaninę mieszano przez kolejne 1,5 godziny w temperaturze -55°C, a następnie dodano do mieszaniny lód woda, ekstrahowano trzy razy octanem etylu, przemyto do zobojętnienia, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono przez odparowanie pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Następnie mieszaninę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując układ heksan/octan etylu. Otrzymano 230 mg czystego 11 e-fluoro-17e-hydroksy-7a-metyloestr-4-en-3-onu (I) o temperaturze topnienia 126,7°C ([a]D²⁰ = +79,9° (c = 0,53% w chloroformie)).

Powyższą syntezę można także zmodyfikować w celu wprowadzenia większych homologów 7a-metylu i ich pochodnych do szkieletu steroidu, stosując roztwór odpowiedniego bromku alkilomagnezu na etapie syntezy d) zamiast roztworu bromku metylomagnezu lub odpowiednie ich pochodne. Zatem można także wytwarzać np. 7a-etylo-11e-fluoro-17e-hydroksy-estr-4-en-3- i 11 e-fluoro-7a-(fluorometylo)-17e-hydroksy-estr-4-en-3-on,

P r z y k ł a d 2

Wytwarzanie 11e-fluoro-17e-heptanoilooksy-7a-metyloestr-4-en-3-onu (I') (Schemat B, Fig. 2)

Roztwór 220 mg 11e-fluoro-17e-hydroksy-7a-metyloestr-4-en-3-onu (I) w 5 ml tetrahydrofuranu i 1,09 ml pirydyny mieszano dodając kroplami 1,09 ml chlorku heptanoilu i mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 0°C. Następnie mieszaninę zmieszano z roztworem wodorowęglanu sodu, ekstrahowano trzy razy octanem etylu, przemyto do zobojętnienia, osuszono nad siarczanem sodu, zatężono przez odparowanie pod silnie zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując układ heksan/octan etylu. Otrzymano 210 mg czystego 11 e-fluoro-17e-heptanoilooksy-7a-metyloestr-4-en-3-onu (I') w postaci pianki ([a]D²⁰ = +40,8° (c = 0,56% w chloroformie)).

Powyższą syntezę można także zmodyfikować w celu wprowadzenia większych homologów grupy 17e-heptanoilowej przez zastosowanie odpowiedniego chlorku alkanoilu zamiast chlorku heptanoilu. Zatem można także wytwarzać np. 11e-fluoro-7a-metylo-17e-undekanoilooksy-estr-4-en-3-on.

P r z y k ł a d 3

Wytwarzanie 11e-fluoro-17e-hydroksy-7a-metyloestr-5(10)-en-3-onu (I) (Schemat C, Fig. 3)

a) 3-etylenodioksy-11e-fluoro-7a-metyloestr-5(10)-en-17e-ol (C):

3,63 ml glikolu etylenowego i 1,82 ml ortomrówczanu trimetylu i 23,6 ml hydratu kwasu paratoluenosulfonowego dodano do roztworu 500 mg 11e-fluoro-17e-hydroksy-7a-metylo-estr-4-en-3-onu (I) w 6,35 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie zmieszano ją z roztworem węglanu sodu, rozcieńczono octanem etylu, przemyto do

PL 207 582 B1 zobojętnienia, osuszono nad siarczanem sodu, zatężono przez odparowanie pod silnie zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując układ heksan/octan etylu. Otrzymano 170 mg 3-etylenodioksy-11e-fluoro-7a-metyloestr-5(10)-en-17e-olu (C), który zawierał część izomerycznego 3-etylenodioksy-11e-fluoro-7a-metyloestr-5-en-17e-olu (C) z podwójnym wiązaniem.

b) 11e-fluoro-17e-hydroksy-7a-metylo-estr-5(10)-en-3-on (I):

Roztwór 170 mg produktu (C), otrzymanego według przykładu 3a), w 22,5 ml metanolu mieszano z 300 mg kwasu szczawiowego i 3 ml wody przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie, mieszaninę zmieszano z roztworem wodorowęglanu sodu, ekstrahowano trzy razy octanem etylu, przemyto do zobojętnienia, osuszono nad siarczanem sodu, zatężono przez odparowanie pod silnie zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując układ heksan/octan etylu. Otrzymano 62,7 mg czystego 11e-fluoro-17e-hydroksy-7a-metylo-estr-5(10)-en-3-onu (I). Krystalizacja z heksanu dała 47,6 mg związku I o temperaturze topnienia 169,9°C ([a]_D ²⁰ = +134,4° (c = 0,56% w chloroformie)).

P r z y k ł a d 4

Wytwarzanie 11e-chloro-17e-hydroksy-7a-metylo-estr-4-en-3-onu (I) (Schemat D, Fig. 4)

a) 11a-acetoksy-7a-metylo-estr-4-en-3,17-dion (E):

Roztwór 20 g 11a-acetoksy-estra-4,6-dien-3,17-dionu (D) w 500 ml tetrahydrofuranu, 20 ml 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidynonu i 20 ml trimetylochlorosilanu dodano kroplami w czasie 1 godziny w temperaturze -30°C do wytworzonego roztworu 20 g jodku miedzi(I) w 200 ml tetrahydrofuranu i 70 ml bromku metylomagnezu. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -20°C.

Podczas obróbki mieszaninę reakcyjną zmieszano następnie w temperaturze -20°C z 20 ml lodowatego kwasu octowego, mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, dodano do wody, ekstrahowano trzy razy octanem etylu, osuszono nad siarczanem sodu, zatężono przez odparowanie pod silnie zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując układ heksan/octan etylu. Otrzymano 12,8 g czystego 11a-acetoksy-7a-metyloestr-4-en-3,17-dionu (E) o temperaturze topnienia 182,7°C ([a]_D ²⁰ = +24,7° (c = 0,525% w chloroformie)).

b) 11a-hydroksy-7a-metylo-estr-4-en-3,17-dion (F):

Roztwór 1 g 11a-acetoksy-7a-metylo-estr-4-en-3,17-dionu (E) w 20 ml 0,2 molowego metanolowego roztworu wodorotlenku potasu mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Następnie mieszaninę dodano do wody, ekstrahowano trzy razy octanem etylu, przemyto do zobojętnienia, osuszono nad siarczanem sodu, zatężono przez odparowanie pod silnie zmniejszonym ciśnieniem i krystalizowano z mieszaniny eter dietylowy/aceton. Otrzymano 878 mg czystego 11a-hydroksy-7a-metylo-estr-4-en-3,17-dionu (F) o temperaturze topnienia 202,3°C ([a]_D ²⁰ = +44,8° (c = 0,5% w chloroformie)).

c) 11e-chloro-7a-metylo-estr-4-en-3,17-dion (F'):

Roztwór 800 mg 11a-hydroksy-7a-metyloestr-4-en-3,17-dionu (F) w 8 ml dichlorometanu zmieszano w temperaturze 0°C z 1,21 ml heksachloroacetonu i 764 mg trifenylofosfiny i mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Następnie mieszaninę rozcieńczono dichlorometan, przemyto do zobojętnienia, osuszono nad siarczanem sodu, zatężono przez odparowanie pod silnie zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując układ heksan/octan etylu. Otrzymano 430 mg czystego 11e-chloro-7a-metylo-estr-4-en-3,17-dionu (F') o temperaturze topnienia 215,1°C ([a]_D ²⁰ = +182,7° (c = 0,5% w chloroformie)).

d) 11e-chloro-17e-hydroksy-7a-metylo-estr-4-en-3-on (I):

Roztwór 380 mg 11e-chloro-7a-metylo-estr-4-en-3,17-dionu (F') w 7,6 ml tetrahydrofuranu, 4,4 ml etanolu i 1,15 ml wody mieszano w temperaturze -55°C, dodając porcjami 596 mg borowodorku sodu i mieszano przez 7 godzin w temperaturze -55°C. Następnie mieszaninę dodano do mieszaniny lód woda, ekstrahowano trzy razy octanem etylu, przemyto do zobojętnienia, osuszono nad siarczanem sodu, zatężono przez odparowanie pod silnie zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując układ heksan/octan etylu. Otrzymano 130 mg czystego 11 e-chloro-17e-hydroksy-7a-metylo-estr-4-en-3-on (I) ([a]_D ²⁰ = + 136,9° (w chloroformie), FD = 183,2°C).

Powyższą syntezę można także zmodyfikować w celu wytworzenia pochodnych 11e-bromoi 11 β-jodo-, przez zastosowanie środka bromującego lub jodującego. Zatem można także wytwarzać np. 11 e-bromo-17e-hydroksy-7a-metylo-estr-4-en-3-on i 17e-hydroksy-11 e-jodo-7a-metylo-estr-4-en-3-on.

PL 207 582 B1

Sposobem analogicznym do opisanego w Przykładzie 1 otrzymano 7a-etylo-11e-fluoro-17e-hydroksy-estr-4-en-3-on, stosując bromek etylomagnezu zamiast bromku metylomagnezu; Fp. 115,1°C, [a]_D ²⁰ = +62,1° (w chloroformie). Związek pośredni 7a-etylo-11e-fluoro-estr-4-en-3,17-dion wykazał Fp. = 174,9°C i [a]D²⁰ = +107,1° (chloroform).

Następnie związki według wynalazku można wytworzyć stosując sposoby analogiczne do przedstawionych powyżej.

Claims

1. 11 β-fluorowcosteroidy o wzorze ogólnym I:

R⁶ w którym,

X-Y-Z oznacza grupę o jednej spośród dwóch struktur CH=C-C lub CH2-OC

R⁶ oznacza atom wodoru lub może także mieć znaczenia podane dla R⁷,

R¹¹ oznacza atom fluorowca,

R¹³ oznacza metyl lub etyl, i

R¹⁷ oznacza atom wodoru lub oznacza C(O)-R¹⁸, w którym

R¹⁸ oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1 do C18 alkil, -alkenyl, -alkinyl lub aryl, albo oznacza T-U-V związany poprzez T z grupą C(O), przy czym T i U oznaczają prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1 do C18alkilen, -alkenylen, -alkinylen, alicykliczne grupy C3 do C12 lub aryle i mają takie same lub różne znaczenia i V oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1 do C18alkil, -alkenyl lub -alkinyl lub aryl, lub

2. 11 β-fluorowcosteroidy według zastrz. 1, w których R¹¹ oznacza atom fluoru.

3. 11 β-fluorowcosteroidy według zastrz. 1 albo 2, w których R⁶ oznacza atom wodoru, metyl, etyl lub fluorometyl.

4. 11 β-fluorowcosteroidy według któregokolwiek z zastrz. 2-3, w których R⁷ oznacza metyl, etyl lub fluorometyl.

₁

5. 11 β-fluorowcosteroidy według któregokolwiek z zastrz. 2-4, w których R oznacza atom wodoru.

6. 11 β-fluorowcosteroidy według któregokolwiek z zastrz. 2-5, w których R¹³ oznacza metyl.

PL 207 582 B1

7. 11 β-fluorowcosteroidy według któregokolwiek z zastrz. 2-6, w których R¹⁷' oznacza atom wodoru lub C(O)-R¹⁸, przy czym R¹⁸ oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1 do C18alkil.

8. 11 β-fluorowcosteroidy według zastrz. 1, wybrane z grupy obejmującej 11 e-fluoro-17e-hydroksy-7a-metylo-estr-4-en-3-on,

11 e-chloro-17e-hydroksy-7a-metylo-estr-4-en-3-on,

11 e-bromo-17e-hydroksy-7a-metylo-estr-4-en-3-on,

17e-hydroksy-11 e-jodo-7a-metylo-estr-4-en-3-on,

7a-etylo-11 e-fluoro-17e-hydroksy-estr-4-en-3-on,

11 e-fluoro-7a-(fluorometylo)-17e-hydroksy-estr-4-en-3-on,

11 e-fluoro-17e-heptanoilooksy-7a-metylo-estr-4-en-3-on,

11 e-fluoro-7a-metylo-17e-undekanoilooksy-estr-4-en-3-on,

11 e-fluoro-17e-hydroksy-7a-metylo-estr-5(10)-en-3-on.

9. Sposób wytwarzania 11 β-fluorowcosteroidów o wzorze ogólnym I, określonych w jednym z zastrz. 1-8, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym B,D w którym R¹¹ oznacza albo hydroksyl, albo atom fluorowca albo nukleofilową grupę opuszczającą, a R¹³ ma znaczenie zdefiniowane powyżej, przekształca się najpierw w związek o wzorze ogólnym B',E, przez 1,6-addycję metalowanego alkilu o wzorze ogólnym R⁷-M lub R⁷-m'X, w którym M oznacza metal alkaliczny, M' oznacza metal ziem alkalicznych, X oznacza atom fluorowca, a R⁷ ma znaczenie zdefiniowane powyżej:

i następnie ten związek albo redukuje się selektywnie do związku o wzorze ogólnym I albo, jeśli R¹¹ nie oznacza atomu fluorowca, podstawia się nukleofilowo w pozycji 11-, stosując środek fluorowcujący, a następnie redukuje się selektywnie do związku o wzorze ogólnym i:

PL 207 582 B1

10. Zastosowanie 11 β-fluorowcosteroidów określonych jednym z zastrz. 1-8, do wytwarzania farmaceutycznych.

11. Preparaty farmaceutyczne, zawierające co najmniej jeden farmaceutycznie kompatybilny rozczynnik, znamienne tym, że zawierają co najmniej jeden 11p-fluorowcosteroid określony w jednym z zastrz. 1-8.