BG108023A - Андрогенни 7-заместени 11-халоген стероиди - Google Patents
Андрогенни 7-заместени 11-халоген стероиди Download PDFInfo
- Publication number
- BG108023A BG108023A BG108023A BG10802303A BG108023A BG 108023 A BG108023 A BG 108023A BG 108023 A BG108023 A BG 108023A BG 10802303 A BG10802303 A BG 10802303A BG 108023 A BG108023 A BG 108023A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- halogen
- methyl
- group
- ester
- fluoro
- Prior art date
Links
- 0 C[C@](C1)(C(CC2)C3[C@](*)CC(CC(CC4)=O)=C4C3[C@]1F)[C@]2O Chemical compound C[C@](C1)(C(CC2)C3[C@](*)CC(CC(CC4)=O)=C4C3[C@]1F)[C@]2O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0074—Esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
- C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
- C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0025—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до 1 Ιβ-халоген стероиди, получаването им и използванто им за получаването на фармацевтични средства, фармацевтични състави съдържащи 1 Ιβ-халоген стероиди, както и до използването на някои 1 Ιβ-халоген стероидни производни като съставка на съединения с андрогенно действие.
Предшестващо състояние на техниката
За лечение на мъжка менопауза и за развиването на мъжки полови органи, както и за контрол на раждаемостта при мъже, се използват андрогени, по-специално тестостерон. В допълнение, тези хормони имат също частично анаболно активни съставки, които подпомагат между другото растежа на мускулите.
Мъжката менопауза се характеризира със свързано с възрастта намаляване на ендогенното производство на андроген, така че за лечението й се провежда хормон заместваща терапия (HRT: хормон заместваща терапия).
В допълнение към намаляване на сперматогенезата, прилагането на LH-RH За контролиране на раждаемостта също води до освобождаване на LH и намаляване на нивата на тестостерон и либидото, които се компенсират чрез прилагане на тестостеронови фармацевтични средства (D. Е. Cummings • · · · · · • · · ·
et al., “Prostate-Sparing Effects of the Potent Androgen 7a-Methyl-19Nortestosterone.A Potential Alternative to Testosterone for Androgen Replacement and Male Contraception,” Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 83, No. 12, pages 4212-4219 (1998).
Комбинации, включващи андроген и прогестон, могат да се използват за контролиране на мъжката плодовитост (например WO 01/60376 и цитираните там източници).
В случай на лечение с тестостерон е показано, че се появяват странични ефекти, по-специално в уголемяване на простатата, дължащо се на увеличаване на броя на клетките и жлезите на стромата (основната тъкан) (ВРН: доброкачествена простатна хиперплазия). При метаболизма на тестостерона, чийто посредник е 5а-редуктазата, се произвежда дихидротестостерон (DHT), който може да доведе между другото до появата на ВРН (D. Е. Cummings et al., ibid.; WO 99/13883 Al). Поради това в клиничната практика се използва инхибирането на 5а-редуктазата за лечение на ВРН (финастериди).
Бързият метаболизъм на андрогенния стероиден тестостерон в човешкото тело по-нататък води не само до образуването на нежелателен дихидротестостерон, но също така, при орално приложение, са необходими по-високи дози за да се постигне желаното ефективно ниво от тестостерон. Поради това са необходими алтернативни форми за прилагане като мускулно инжектиране или голями лепенки.
За заместване на тестостерона в горните индикации е предложен 7 аметил-19-нортестостерон (MeNT), който има от една страна по-висока биологическа ефективност от тестостерона, тъй като има по-висок свързващ афинитет към андрогенните рецептори, а от друга страна, поради етеричното инхибиране от 7а-метиловата група, се смята че е устойчив на метаболизиране от 5а-редуктаза (D. Е. Cummings et al., ibid.; WO 99/13883 Al, WO 99/13812 Al, US.-A- 5 342 834).
• · · · · · • · · · · ·
При метаболизма на тестостерон, по-малка част от това съединение също реагира чрез ароматизиране на пръстена А на стероидната система за да образува естрадиол, особено в мозъка, в черния дроб и в мастните тъкани. По отношение на общото действие на тестостерона и неговите метаболити, естрадиол е главно отговорен за полово-специфичното поведение и гонадотропиновото регулиране. Поради това, неговото действие както и това на тестостерон за възрастия мъж се смята за положително (D. Е. Cummings et al., ibid.).
Показано бе, че фармакокинетиката на тестостерон не е задоволителна. По-специално, в случай на орално приложение, тестостерона отново бързо се екскретира, така че ефективността и продължителността на действие на така получените фармацевтични средства са незадоволителни. Поради това са синтезирани други тестостеронови производни. Такива производни са описани между другото в US-A- 5 952 319, по-специално 7α, 1 Ιβ-диметилови производни на 19-нортестостерон, а именно 7α,11βдиметил-17р-хидроксиестр-4-ен-3-он, 7α,11 β-дим етил-Ι7βхептаноилоксиестр-4-ен-З-он, 7а,1^-диметил-^-[[(2-циклопентилетил)карбонил]-окси]-естр-4-ен-3-он 7 α, 1 Ιβ-ΛΗΜετιυι-υβ-ζφβΗΐυΐΒπετιυιοκοΗ)естр-4-ен-З-он и 7 а,11β-ΛΗΜ6ΤΗπ-17β-[[(τρΒΗθ-4-[Η-6γπιπ]πΗκποχ6κοιιπ)карбонил] -окси] -естр-4-ен-З -он.
Гореспоменатите 7α, 11 β-диметилови производни имат спометатите по-горе предимства като MeNT, включително подобрена фармакокинетика, т.е. тяхната ефективност и продължителност на действие са подобрени в сравнение с тестостерона. Тези производни обаче могат да се получат само чрез скъпоструващ синтетичен метод.
Проблемът, който изобретението си поставя, е поради това намирането на производни на тестостерона, които не са чувствителни по отношение на редукция чрез 5а-редуктаза, които имат също подобрена фармакокинетика в сравнение с 7а-метил-19-нортестостерон и които могат в • · · · • · · · · · същото време да се произвеждат по-лесно от 7а,11Р-диметиловите производни.
Техническа същност на изобретението
Проблемът се разрешава чрез Ιΐβ-халоген стероиди, съгласно претенция 1, чрез използване на Ιΐβ-халоген стероиди като съставка на съединения с андрогенно действие, съгласно претенция 9, също така чрез метод за получаване на тези съединения съгласно претенция 10, използването на тези стероиди за получаването на фармацевтични средства съгласно претенция 11, както и фармацевтични състави съгласно претенция 12.
Предпочитани изпълнения на изобретението са дадени в по дпретенциите.
Като съставки на съединенията с андрогенно действие, Ιΐβ-халоген стероидите съгласно изобретението имат следната основна структура:
в която X-Y-Z представлява група с една от двете структури СН=С-С или СН2-С=С, другите връзки са наситени в пръстен A, R и R не са водород и R11 е халоген. В другите позиции в скелетния пръстен може да има всякакви други заместители включително водород.
Така изобретението основно се отнася до следните две основни структури, а именно 1 ^-халоген-естр-5(10)-ен-3-он:
• · · · ·· • · · • ·
• * ·«·· · ···· • · · · · · • · · · · * . • · · · · · · • · · · · · · ·· · ·· ··
както и 11р-халоген-естр-4-ен-3-он:
По-специално,, андрогенните стероиди съгласно изобретението имат следната обща формла I:
/**· w
в която:
X-Y-Z представлява група с една от двете структури СН=С-С или СН2-С=С,
R1 може да бъде в а- или β- позиция и означава водород, R или P-Q-R групата, която е свързана чрез Р към основната пръстенова структура, при което Р и Q представляват правоверижна или с разклонена верига, евентуално частично или цялостно флуорирани Ci.g алкиленови, алкениленови, -алкиниленови групи и могат да се еднакви или различни и R ·· ···· · · · · · означава СН3 радикал или CF3 радикал, при условие че отсъства R1 заместител при Z, ако X-Y-Z представлява групата СН2-С=С,
7
R е водороден атом или може също да има значенията дадени за R ,
R представлява R или P-Q-R група, която е свързана чрез Р към основната пръстенова структура, при което тези групи имат описаните погоре значения,
R11 представлява халоген,
R13 е метилова или етилова група и
R е водород или C(O)-R , при което R е с права или разклонена верига С/.^алкилов, -алкенилов, -алкинилов радикал или арилов радикал или представлява T-U-V свързан чрез Т към С(О) групата, при което Т и U означават с права или разклонена верига Сме алкиленова, -алкениленова, -алкиниленова групи, алициклени С3.12 групи или арилови групи и са еднакви или различни и
V е с права или разклонена верига Сь^алкилов, -алкенилов, алкинилов радикал или арилов радикал или
R18 има посочените по-горе значения и в допълнение е заместен с една или повече групи NR19R20 или една или повече групи SOXR21, при което х = 0, 1 или 2 и R19, R20 и R21 във всеки от случайте са водород или T-U-V свързан чрез Т към N, S с посочените по-горе значения, при условие че в допълнение са включени и физиологично съвместимите присъединителни соли с неорганични и органични киселини.
R11 групата е с предпочитание флуор.
Като алтернатива в този случай тя може да е също хлор, бром или йод.
По-специално R6 групата може да е водород, метил, етил или трифлуорометил. С предпочитание, R6 означава водород.
По-специално R7 може да представлява метил, етил или γ трифлуорометил. Предпочита се R да е метил.
• · · « · · е · ···· • · · · · · · · · · • ·« · · · · · · · ·»···· ·· · ·· ♦·
От особено предимство е, ако R1 е водород, така че съединението е 19-нортестостероново производно. Основно обаче R1 може да бъде също метил, етил, пропил или бутил или флуорирано, по-специално перфлуорирано производно на тези радикали.
R13 може да е метилова или етилова група. По-специално, R13 е метил.
Rec предпочитание водород или C(O)-R , при което R е с права или разклонена верига алкилов радикал.
Ако заместителя R18 в C(O)-R18 за R17 е алкил, то това може да е поспециално метил, етил, пропил, бутил, пентил, хексил, хептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, хексадецил, хептадецил и октадецил, при което те могат да са с права или разклонена верига и по-специално подходящи са изопропил, изобутил, трет.-бутил, изопентил, трет.-пентил и неопентил. Между по-горе изброените алкилови остатъци, особено предпочитани са хексил, хептил, октил, нонил и децил.
Ако R18 е алкенил, то това може да бъде по-специално етенил както и 1- или 2-пропенил. Ако R18 е алкинил, то това може да бъде по-специално етинил, както и 1- или 2-пропинил.
Ако R18 е представен с групата T-U-V, в този случай това може да w бъде на първо място метиленциклохексил, който е свързан чрез метиленова група към СО групата или етилен циклохексил, който е свързан чрез етиленова група в 1 - или 2-ра позиция към СО групата.
Горната граница на въглеродни атоми във веригата на P-Q-R и T-U-V трябва да е 22.
Като арилови радикали в C(O)-R18 заместителя са подходящи фенил и 1-нафтил или 2-нафтил. По същия начин, аралкилови радикали T-U-V могат да бъдат по-специално бензил, фенилетил, фенилпропил, нафтилметил и нафтилетил.
Арил в C(O)-R18 заместителя може също да бъде хетероарил. Примери на хетероарилови радикали са по-специално 2-, 3- и 4-пиридинил,
2- и 3-фурил, 2- и 3-тионил, 2- и 3-пиролил, 2-, 4- и 5-имидазолил, пиридазинил, 2-, 4- и 5-пиримидинил, както и 2- и 4-пиридазинил.
1Q 1Q ЛП
Ако в допълнение R е заместен с група NR R , то тя може да бъде метиламино, диметиламино, етиламино, диетиламино, циклохексиламино, дициклохексиламино, фениламино, дифениламино, бензиламино или дибензиламино група. В този случай са включени също съответните физиологично съвместими присъединителни соли с неорганични и органични киселини. Особено подходящи физиологично съвместими присъединителни соли с киселини са по-специално хидрохлоридната, хидробромидната, ацетати, цитрати, оксалати, тартарати и метансулфонати.
Особено предпочитани са следните 1 Ιβ-халоген стероиди:
β-флуоро-! 7 β-хидрокси-? а-метил-естр-4-ен-З-он;
р-хлоро-17р-хидрокси-7а-метил-естр-4-ен-3-он;
β-бромо-17 β-хидрокси-? а-метил-естр-4-ен-З -он;
β-хидрокси-! 7р-йодо-7а-метил-естр-4-ен-3-он;
7а-еттъ11 β-флуоро-! 7 β-ΧΗΛροκοΗ-εστρ-4-6Η-3-θΗ;
β-флуоро-?а-(трифлуорометил)-^-хидрокси-естр-4-ен-3-он;
β-φπνορο-17β-χ6πτΒΗθΗποκοΗ-7α-Μ6ΤΗΠ-6θτρ-4-6Η-3-θΗ;
β-флуоро-?а-метил-^-ундеканоилокси-естр-4-ен-3-он;
β-флуоро-! 7β-χΗΛροκοΗ-7α-Μ6ΤΗπ-εοτρ-5(10)-βΗ-3-οΗ.
Горните 1 Ιβ-халоген стероиди с обща формула I са особено подходящи за получаването на фармацевтични средства.
В допълнение, изобретението се отнася да фармацевтични средства, които съдържат най-малко един фармацевтично съвместим носители в допълнение към най-малко един от гореспоменатите 1 Ιβ-халоген стероиди.
β-халоген стероидите с обща формула I, съгласно изобретението, са съединения със силно андрогенно действие без да имат гореспоменатите странични ефекти като например стимулиране на простатата (по-специално ·· ·*·· «9 ··«♦ ·»·· • е·· ··♦· ···· ·* ♦· · ·· ·· не дават доброкачествена простатна хиперплазия). Те могат лесно да се синтезират. Показано бе, че 11 β-халоген стероидите могат да се използват не само при мъжка хормон заместваща терапия, но също така са подходящи, без прилагане на допълнителни активни съставки, като ефективни мъжки контрацептивни средства, ако се даде достатъчна доза за да се намалят достатъчно кръвното ниво на LH, на тестостерон, който се произвежда в телото, както и на FSH (фоликулен стимулиращ хормон). Това зависи от 11 β-халоген стероидите съгласно изобретението, които инхибират освобождаването на LH и на FSH. LH стимулира Leydig клетките, така че се секретира тестостерон. Ако кръвното ниво на LH се поддържа ниско, намалява се също ендогенното освобождаване на тестостерон. Тестостеронът е необходим за сперматогенезата, докато FSH стимулира зародишните клетки. Поради това са необходими достатъчно високи нива на FSH и LH в кръвта за ефективна сперматогенеза, при което достатъчно високо ниво на LH в кръвта води до освобождаване на тестостерон, който е необходим за сперматогенезата.
Тъй като лечението само с 11 β-халоген стероидите, без допълнителни активни съставки за стерилизация, може да осигури ефективна мъжка контрацепция, то прилагането на подходящо за тази цел фармацевтично средство може значително да опрости проблема и разходите за лечението да са съществено намалени.
β-халоген стероидите от настоящето изобретение могат също да се използват в комбинация с прогестоген за контролиране на мъжката плодовитост.
Нещо повече, 11 β-халоген стероидите съгласно изобретението ефективно инхибират 5а-редуктазата и стероид-11-хидроксилазата [CYP11B (P450cl 1), G. Zhang, W. L. Miller, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 81, pages 3254 - 3256 (1996)], така че например се избегва по селективен начин стимулиранто на простатата и тези съединения
проявяват подобрена фармакокинетика. Инхибирането на 11-хидроксилазата води в намалено деактивиране на андрогенните съединения и тяхното намалено екскретиране от човешкото тяло. В резултат, ефективността и продължителността на действие на тези съединения, в сравнение с известни съединения, е подобрена, по-специално след орално приложение.
Поради горните причини, тези съединения са особено подходящи за използване при мъжко контролиране на раждаемостта както и за андроген заместваща терапия като има намалена тенденция за 5а-редукция с едновременно получено ароматизабилиране за образуване на естрогенни стероиди и благоприятно повлияване на серумните липиди и върху централната нервна система.
Андрогенното действие и наблюдението, че гореспоменатите странични ефекти не се появяват се определя “in vivo” при плъхове:
Анаболна и андрогенна активност при ювенилни мъжки плъхове
Използва се теста на Hershberger et al., (1953) като скриниращ изпитателен метод за проследяване на андрогенните свойства:
Принцип: Функцията и размера на допълнителните репродуктивни жлези (семенни мехурчета, простата) и на мускула (например М. levator ani) са зависещи от андрогена. Кастрация води до атрофия на тези органи, заместването с андрогенни съединения стимулира растежа и функцията в зависещ от дозата начин.
Описние на изпитанието: При ювенилни мъжки кастрирани плъхове, фармакологично активни агонисти на андрогени стимулират растежа на простатата, на семенните мехурчета (андрогенно свойство) и на Musculus levator ani (анаболно свойство). Третирането в продължение на седем дни на ювенилни кастрирани плъхове с ежедневно приложене на съединение А: 110-флуоро-17р-хидрокси-7а-метил-естр-4-ен-3-он (в различни дози), съединение В: 7а-метил-19-нортестостерон (в различни дози), тестостерон пропионат (сравнително съединение) и съответно бензилбензоат/рициново масло (разтворител и контрола) се използват за определяне на андрогенната и анаболна потентност на eF-MENT. Анализ: относителни тегла на простата, сменните мехурчета и М. levator ani. (Hershberger, LG, Shipley, EG, Meyer, RK (1953); Myotropic activity of 19-nortestosterone and other steroids determined by modified levator ani muscle method. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 83 : 175 — 180).
Сравняване на съединението A: 11 β-флуоро-!7р-хидрокси-7а-метилестр-4-ен-З-он и съединението В: 7а-метил-19-нортестостерон
Простата:
| доза | съединение А | съединение В | ||
| мг* кг’ 1» -1 дневно | относ. тегло (мг/100 г) | стимулиране (средно) | относ. тегло (мг/100 г) | стимулиране (средно) |
| 0.005 | * | 8.9 | 4.3 | |
| 0.015 | 19.7/18.5 | 30.0 | 14.6/20.0 | 24.0 |
| 0.03. | 25.2 | 40.1 | ||
| 0.05 | 34.1 | 76.6 | 24.7/31.7 | 51.3 |
| 0.15 | 44.9/47.5/41.7 | 93.8 | 40.6 | 90.2 |
| 0.3 | 59.5 | 125.1 | ||
| 1.5 | 64.6 | 137.3 |
Животни: ORX, ювенилни плъхове, продължителност на третирането:
дни.
Семенни мехурчета
| доза | съединение А | съединение В | ||
| мг* кг’ 1* -1 дневно | относ. тегло (мг/100 г) | стимулиране (средно) | относ. тегло (мг/100 г) | стимулиране (средно) |
| 0.005 | 9.2 | 4.6 | ||
| 0.015 | 18.6/15.5 | 18.6 | 13.6/19.2 | 17.0 |
| 0.03 | 26.8 | 35.6 |
• · · · • ·
| 005 | 43.6 | 59.2 | 36.8/39.0 | 51.8 |
| 0.15 | 57.9/64.4/49.3 | 85.5 | 65.5 | 87.8 |
| 0.3 | 93.4 | 144.8 | ||
| 1.5 | 120.0 | 189.3 |
Животни: ORX, ювенилни плъхове, продължителност на третирането:
дни.
М. levator ani
| доза | съединение А | съединение В | ||
| мг* кг’ 1* -1 дневно | относ. тегло (мг/100 г) | стимулиране (средно) | относ. тегло (мг/100 г) | стимулиране (средно) |
| 0.005 | 36.6 | 71.3 | ||
| 0.015 | 54.9/50.8 | 79.5 | 38.1/53.7 | 92.6 |
| 0.03 | 56.5 | 93.3 | ||
| 0.05 . | 59.4 | 118.0 | 48.1/59.4 | 150.7 |
| 0.15 | 64.7/63.67/1.7 | 154.4 | 59.4 | 283.4 |
| 0.3 | 69.8 | 180.4 | ||
| 1.5 | 69.9 | 181.0 |
Животни: ORX, ювенилни плъхове, продължителност на третирането: 7 дни.
При тези изпитания, съединението А като представител на съединенията от изобретението, показва активностен профил сравним със съединението В от предшестващото състояние на техниката, показвайки че съединенията от изобретението могат да се използват аналогично на известните съединения.
Стабилност в чернодробни миклозоми
Метаболитната активност на съединенията се изпитва в чернодробни микрозоми от различни видове (търговски достъпни). Възможно е да се • · · · • · · » · · • ••ft предвиди по отношение на метаболизма при първото преминаване при човек като се използват човешки опитен материал. Бързо разграждане на опитния материал възпрепятства биодостъпността на изпитваните вещества при ниски орални дози.
Изолирани микроорганизми от различни видове се инкубират в присъствието на най-малко две концентрации от изпитваните съединения за два различни периода от време при сравнима метаболитна активност (цитохром Р 450 ензими). Точките от време отговарят на тези при които може да се покаже разграждането на сравнителни съединения. Количеството на остатъчното съединение се определя количествено при сравняване на количеството, оставащо след 0 минути.
При съответно конструиране на опита могат да се получат указания за фаза-1-метаболитите ч и за участващите CYP изоензими. Когато чернодробните микрозоми се допълнят с добавъчни вещества, могат заедно с фаза-1-реакциите да се наблюдават и глюкоронидирания (фаза-П-реакции).
Видов е. специфична стабилност на изпитвани съединения в черен дроб при концентрация 3 мкм
| 4 | Съединение В % останало непроменено | Съединение А % останало непроменено | ||
| вид | след 30 мин | след 60 мин | след 30 мин | след 60 мин |
| човек | 37 | 19 | 59 | 41 |
| мишка | 4 | 4 | 20 | 11 |
| плъх | 4 | 6 | 5 | 7 |
Метаболитната стабилност на съединение А, представляващо съединение от настоящето изобретение, е по-добра от тази на съединенията от предшестващото ниво на техниката.
Съединенията съгласно изобретението или фармацевтични състави съгласно изобретението, които съдържат тези съединеноия, са изключително ···· • · ·· • · · ··· · ; ; · · · .
······ at ? · ·· · подходящи за лечение на нестерилни мъжки пациенти, както и също на мъжки бозайници. Лечение за контрацепция води до това, че мъжките третирани пациенти са само временно стерилни. След приключване на лечението с активните съставки съгласно изобретението или с фармацевтичните състави, се връща отново началното състояние, така че лекувания мъжки пациент не е повече стерилен и сперматогенезата отново се връща на оригиналното ниво. За да се поддържа състоянието на временна стерилност постоянно, в продължение на желан период, прилагането на г активната съставка или състава трябва да продължи в зависимост от формата w и трябва да се повтаря или на по-малки интервали ежедневно, или периодично на по-продължителни интервали. След приключване на еднократното или повтарящо се приложение на активната съставка или на препарата, нестерилното състояние на мъжкия пациент евентуално не се възстановява веднага, а по-скоро бавно, при което периода от време, необходим за тази цел, зависи от различни фактори, например дозировката, телесното състояние на третирания пациент и от успоредното прилагане на други фармацевтични средства.
Ако целта на лечението е контрацепция, дозата на Ιΐβ-халоген стероидите трябва да е висока, така че кръвните нива на LH и FSH във всеки от случайте са най-много 2.5 I.E./мл (I. Е. = интернационални единици), поспециално най-много 1.0 I.E./мл и кръвното ниво на тестостерон е най-много 10 нмола/л, по-специално най-много 3 нмола/л.
Ако съединенията съгласно изобретението се използват за хормонзаместващо лечение, без постигане на контрацепция, дозировката е по-ниска. За целта е направен опит Да се постигнат ефектни нива, които правт възможно кръвните нива за LH и съответно за FSH да са повече от 2.5 1.Е./мл и за тестостерон повече от 10 нмола/л.
Дозировките на Ιΐβ-халоген стероидите съгласно изобретението, които се изискват за да се установи кръвно ниво на LH, FSH и тестостерон, • · • · · · · · • · · · зависят от множество фактори и поради това трябва да се определят по зависещ от приложението начин. Първо, естествено дозата ще зависи от типа на лечението. Ако съединението ще се използва за мъжка контрацепция, трябва да се дават значително по-високи дози отколкото ако се използват за хормон-заместваща терапия. Дозата зависи също и от типа на Ιΐβ-халоген стероида и неговата биодостъпност. Начинът на използване е също от съществено значение за прилаганото количество. Накрая дозата зависи също от телесната конструкция на лекувания пациента и от други фактори като например дали се прилагат едновременно и други фармацевтични средства.
Съединенията могат да се прилагат орално и парентерално, например i.p. (интраперитонеално), i.v. (венозно), i.m. (мускулно) или перкутанно. Съединенията могат също да се имплантират в тъканите. Количеството на съединенията, което ще се прилага, може да варира в широки граници. Въз основа на състоянието, което ще се лекува, или на целените ефекти за постигане, типа и количеството на приложение могат много да варират. При хора дневната доза е в граници 0.1 до 100 мг. Предпочитаната доза при хора 0.1 до 10 мг. Продължителността на лечението зависи от желаната за постигане цел.
Капсули, пилюли, таблетки, покрити таблетки, кремове, мазила, лосиони, течности като сироп, гелове, подходящи за използване са инжекционни течности примерно за i.p., i.v. i.m. или перкутанно инжектиране и пр. При което отделните форми в зависимост от типа им могат да освобождават съединенията съгласно изобретението в организма постепенно или цялостно за кратко време.
За орално приложение могат да се използват капсули, пилюли, таблетки, покрити таблетки и течности или други известни орални фармацевтични форми за освобождаване на съединенията. В този случай фармацевтичните средства могат да са формулирани по такъв начин, че те да освобождават активните съставки в оганизма в кратко време или да имат ·· ···· ·· ···· • ♦ ·· • · · · · · • · * · «« « t депо действие, така че да се постигне удължено, бавно отдаване на активната съставка в организма. В допълнение към Ιΐβ-халоген стероида, дозиращите единици могат да съдържат един или повече фармацевтично съвместими носители, например вещества за нагласяване на реологията на фармацевтичното средство, повърхностноактивни вещества, солюбилизатори, микрокапсули, микрочастички, гранулата, разредители, свързващи вещества като нишесте, захар, сорбитол и желатин, също пълнители като силициева киселина и талк, свързващи вещества, багрила, ароматизатори и други вещества.
По-специално, 11 β-халоген стероидите съгласно изобретението могат също да се формулират под формата на разтвор, който е предвиден за орално приложение и който в допълнение към активния 11 β-халоген стероид съдържа и следните' съставки: фармацевтично съвместимо масло и/или фармацевтично съвместимо липофилно повърхностноактивно вещество и/или фармацевтично приемливо хидрофилно повърхностноактивно вещество и/илй фармацевтично приемлив смесим с вода разтворител. В това отношение може да се направи справка също в WO-A-97/21440.
За да се постигне по-добра биодостъпност на стероида, съединенията W могат също да се формулират като циклодекстринови клатрати. За целта, съединенията взаимодействат с α-, β- или γ-циклодекстрин или тяхни производни (PCI7EP95/02656).
Ако се използват кремове, мазила, лосиони и течности, които могат да се прилагат външно, те трябва да са така формулирани, че съединенията от изобретението да захранват организма в достатъчно количество. При тези форми за отдаване се съдържат спомагателни вещества, например вещества за нагласяване на реологията на фармацевтичното средство, повърхностноактивни вещества, консерванти, солюбилизатори, разредители, вещества за увеличаване на проникваемостта на стероидите от изобретението през кожата, багрила парфюми и защитаващи кожата средства като кондиционери и увлажнители. Заедно със стероидите, съгласно изобретеноието във фармацевтичните средства могат да се съдържат и други активни съставки.
При парентерално приложение, активните съставки могат да са разтворени или суспендирани във физиологично съвместим разредител. Като разредители често се използват масла с или без прибавката на солюбилизатор, повърхностноактивно вещество, суспендиращо средство или емулгатор. Примери на масла, които се използват са маслинено, фъстъчено, памучно, соево, рициново и сусамово масло. За формулирането на инжекционни препарати може да се използва всеки течен носител, в който съединенията от изобретението се разтварят или се емулгират. Тези течности често съдържат също вещества за регулиране на вискозитета, повърхностноактивни вещества, консерванти, солюбилизатори, разредители и други добавки, с които разтворът се прави изотоничен. Заедно с 11βхалоген стероидите могат да се прилагат и други активни съставки.
β-халоген стероидите могат да се прилагат под формата на депоинжекции или на имплантати, например подкожно, които могат да се формулират по такъв начин, че е направено възможно забавено освобождаване на активните съставки. За целта могат да се използват известни техники, например депо, което се разтваря или което действа чрез мембрана. Имплантатите могат да съдържат като инертни материали например биоразграждащи се полимери или синтетични силикони, например силиконова смола. 11 β-халоген стероидите могат също да са вградени примерно в лепенка за приложение през кожата.
Има различни методи за синтезиране на 11 β-халоген стероидите съгласно изобретението. По-долу са дадени примерно два такива метода:
Излизайки от съединение с обща формула B,D • · · ·
в която R11 може да представлява хидроксилна група, халоген или нуклеофилна отцепваща се група, и R13 има посочените по-горе значения, първо се получава съединение с обща формула В’,Е чрез 1,6V прибавяне на металиран алкил с обща формула R -М или R -Μ X, в които М е алкален метал, М’ е алкалоземен метал, X означава халогенен атом и R има посоченото по-горе значение:
Това съединение след това се редуцира или селективно до съединение с обща формула I или, ако R11 не е халоген, тогава се нуклеофилно замества в 11-та позиция със халогениращо средство и след това се редуцира селективно до съединение с обща формула I:
Методът на синтез започва от едно първо изпълнение на съединение
А, например 11 β-хидрокси-19-норандрост-4-ен-3,17-дион (J. De Flines et al.,
Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, Vol. 82, pages 129 ff. (1963)):
• · · ·
За 11 β-хидрокси-19-норандрост-4-ен-3,17-дион R11 = OH и R13 = метил.
Съединението A (с R11 = ОН) взаимодейства в един първи етап с халогендехидроксилиращ реактив, напимер флуороводородна киселина, хлороводородна киселина, бромоводородна киселина или йодоводородна киселина, тионилхлорид или тионилбромид, фосфорен пентахлорид, фосфорен оксихлорид, N-хлоросукцинимид, трифенилфосфин/ тетрахлорометан, HF/пиридин или диетиламиносерен трифлуорид или с предпочитание нонафлилфлуорид /1,5-диазабицикло[5.4.0]ундецен за да се образува ' халоген-норандростендион. 11р-халоген-норандрост-4-ен-3,17дион се образува съгласно обща формула А’ по-горе (R11 = халоген).
След това се въвежда Δ6-двойна връзка, примерно при З-кето-Δ4w системата като първо се превръща при протонна катализа в 3,5-диен-3-олетера А”:
в която Hal = F, Cl, Вг, I и съединението А” след това се превръща например чрез бромиране/дехидробромиране, по-специално с Nбромосукцинимид или 1,3-дибромо-5,5-диметилдихидантоин и въздействие • · · · · · • · · · · · • · · · сушридин или литиев бромид/литиев карбонат, в Д4,6-кетон с обща формула
В.
Чрез мед-катализирано 1,6-прибавяне на металиран алкил, например w метилмагнезиев бромид или метиллитий, В след това се алкилира в 7-ма позиция до съединението В’:
В следващия етап, полученият 7а-алкил-11р-халоген-норандрост-4ен-3,17-дион В’ се третира при ниски температури, например в w тетрахидрофуран или диетилов етер с натриев борохидрид, при което 17кетона се редуцира селективно. В този случай се получава 7ос-алкил-11рхидрокси-норандрост-4-ен-З-он I, съгласно изобретението:
позиция с ациланхидриди или ацилхлориди, например с ацетилхлорид, бутаноилхлорид или енантоилхлорид, в присъствието на подходяща база, • · · · · · ·· ···· • · ft · • ft ft ft ft ft като например пиридин. В този случай се получава съответния естер Г съгласно изобретението:
За получаването на алтернативни Ιΐβ-халоген стероиди I”, а именно 7а-алкил-1 ^-халоген-^-хидрокси-норандрост-5(10)-ен-3-они, Δ4кетонната група на съединение I първо се кетализира, при което се получават смеси от Д5-и Δ5(10)- с двойни връзки изомерни кетали С:
*** което се изолират 7а-алкил-1^-халоген-173-хидрокси-норандрост-5(10)-ен3-они I” съгласно изобретението:
Съгласно алтернативен метод за синтеза, съединенията с формула I, излизайки от 11а-ацетокси-19-норандроста-4,6-диен-3,17-дион D (CAS: 228570-21-4):
• · · · · · • · · · » · • · · ·
в която R13 = метил, могат да взаимодействат при мед катализирано
1,6-прибавяне на метален алкил, като например метилмагнезиев бромид или метиллитий, например в тетрахидрофуран или диетилов етер, при ниски температури за да се образуват съединения с обща формула Е:
След това съединенията Е се осапунват, например с метанолен разтвор на калиев хидроксид, при което се получават 11 β-хидрокси производните F:
Последните след това взаимодействат с халогендехидроксилиращи реактиви, например флуороводородна киселина, хлороводородна киселина, бромоводородна киселина или йодоводородна киселина, тионилхлорид или тионилбромид, фосфорен пентахлорид, фосфорен оксихлорид, Nхлоросукцинимид, трифенилфосфин/ тетрахлорометан, HF/пиридин или диетиламиносерен трифлуорид или с предпочитание нонафлилхлорид /1,5• · ···· • · · · ♦ · • ·· · · · · · · · ·*···· ·· · · · ·· диазабицикло[5.4.0]ундецен за да се образува 7а-алкил-1 Ιβ-халоген-! 7βхидроксиандрост-4-ен-3,17-дион, който след това се редуцира при ниски температури, например в тетрахидрофуран или диетилов етер, селективно с натриев борохидрид в 17-та позиция до 7а-алкил-11р-халоген-17р-хидроксиандрост-4-ен-Зон I.
Примери за изпълнение на изобретението
Изобретението се обяснява по-подробно със следващите примери:
Пример 1
Получаване на 11р-флуоро-17р-хидрокси-7а-метилестр-4-ен-3-он (I) (диаграма А, фигура 1)
a) 11р-флуоро-естр-4-ен-3,17-дион (А’):
4.6 мл флуорид на перфлуоробутан-1-сулфонова киселина се прибавя на капки при 0° С към 5.0 г 11р-хидрокси-естр-4-ен-3,17-дион (A) (J. De Flines et al., Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, Vol 82, pages 129 ff., (1963)) в 100 мл толуен и 7.3 мл 1,8- диазабицикло[5.4.0]ундецен. След 30 минути разтворът се разрежда с етилацетат, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши. Концентрира се чрез изпаряване във вакуум. След хроматографиране на суровия продукт върху силикагел с хексан етилацетат градиентно, се получава 3.8 г 11р-флуоро-естр-4-ен-3,17-дион (А’)ст.т. 173 - 174° С.
b) 11Р-флуоро-3-метокси-естра-3,5-диен-17-он (А”):
7.8 г 11Р-флуоро-естр-4-ен-3,17-дион (А’) се бърка в 40 мл 2,2диметоксипропан с 780 мг пиридин-толуен-4-сулфонат в продължение на 5 часа при 80° С. След това се прибавя 1.5 мл триетиламин. Разрежда се с етилацетат и се промива с наситен разтвор на натриев хлорид. След изкристализиране от метанол се получават 5.3 г 1 Ιβ-флуоро-З-метоксиестра-3,5-диен-17-он (А”) с т.т. 173° С.
c) 1^-флуоро-естра-4,6-диен-3,17-дион (В):
·· ···· ·· ···· ··♦· мл 10 тегл. % разтвор на натриев ацетат и 2.5 г 1,3-дибромо-5,5'диметилхидантоин се прибавят последователно на порции при 0° С към 5.0 г 11Р-флуоро-3-метокси-естра-3,5-диен-17-он (А”) в 50 мл диметилформамид. След 30 минути се прибавя 2.3 г натриев сулфит и след това 2.5 г литиев бромид и 2.0 г литиев карбонат и се бърка 2 часа при 100° С. Реакционната смес се бърка в ледена вода. Утаеният продукт се отфилтрува на вакуум, разтваря се в етилацетат, промива се с вода, суши се и се концентрира чрез изпаряване под вакуум. След прекристализиране от етилацетат се получават
3.6 г 11р-флуоро-естра-4,6-диен-3,17-дион (В) с т.т. 198° С.
d) 11р-флуоро-7а-метилестр-4-ен-3,17-дион (В’):
68.7 г меден(1) хлорид се прибавя при стайна температура към разтвор на 2 г 11р-флуоро-естра-4,6-диен-3,17-дион (В) в 36 мл тетрахидрофуран. Сдед това разтворът се бърка 10 минути преди реакционната смес да се охлади до -15° С. След това тя се смесва с 427 мг алуминиев хлорид, бърка се 30 минути при тази температура, смесва се капка по капка с 4.63 мл метилмагнезиев бромиден разтвор и се бърка нови 5 часа при -10° С.
За доработване, реакционната смес се смесва при -10° С с 4 N ** хлороводородна киселина, бърка се 1.5 часа при стайна температура, прибавя се към вода, екстрахира се три пъти с етилацетат, суши се над натриев сулфат, концентрира се чрез изпаряване под вакуум и се хроматографира върху силикагел с хексан/ етилацетат. Получава се 1 г чист 11р-флуоро-7а-метилестр-4-ен-3,17-дион (В’) с т.т. 101.4° С ([а]о20 = +135.8° (с = 0.525 % в хлороформ)).
От по-късна фракция се получават 0.17 г от изомерния Ιΐβ-флуоро7а-метилестр-4-ен-3,17-дион с т.т. 84.8° С ([oc]d2° = +93.7° (с = 0.525 % в хлороформ)).
e) 11 β-флуоро-!7β-χΗΛροκοΗ-7α-Μ6ΤΗπβστρ-4-6Η-3-θΗ (I)
| • · · · · · | • · | • | 9999 | ||
| а · | 9 | • | • 9 | 9 9 | • |
| • Л | • | • · | • 9 | • | |
| • · | • · | • · | 9 9 · | • | |
| * » · | • | • · | 9 9 | • · | |
| • · · · | • « | • » | • | 9 9 | • · |
Разтвор на 500 мг 11р-флуоро-7а-метилестр-4-ен-3,17-дион (В’) в 10 мл тетрахидрофуран, 5.8 мл етанол и 1.15 мл вода се бърка при -55° С с
175.6 мг натриев борохидрид 2.5 часа. След прибавянето на нови 351.2 мг натриев борохидрид, сместа се бърка нови 1.5 часа при -55° С, след това се излива в ледена вода, три пъти се екстрахира с етилацетат, промива се до неутрално, суши се върху натриев сулфат и се концентрира чрез изпаряване във вакуум. Хроматографира се върху силикагел с хексан/етилацетат. Получават се 230 мг чист 11р-флуоро-17р-хидрокси-7а-метилестр-4-ен-3-он (I) с т.т. 126.7° С ([а]о 20 = +79.9° (с = 0.53 % в хлороформ)).
Горната синтеза може също да се модифицира за въвеждане на повисши хомолози на 7а-метиловата група и нейни производни в стероидния скелет чрез съответния разтвор на алкилмагнезиев бромид, изполван в синтетичен етап d) вместо метилмагнезиев бромиден разтвор или негови производни. Така например, могат да се получат 7а-етил- 11р-флуоро-17рхидрокси-естр-4-ен-З-он и 11р-флуоро-7а-(флуорометил)-1 Ιβ-хидроксиестр-4-ен-З-онПример 2
Получаване на 11 β-флуоро-! 7β-χεπτΒΗθΗποκοΗ-7α-Μ6τππ6θτρ-4-6Η-3он (Г) (диаграма В, фигура 2)
Разтвор на 220 мг 1^-флуоро-^-хидрокси-7а-метилестр-4-ен-3-он (I) в 5 мл тетрахидрофуран и 1.09 мл пиридин се смесват капка по капка при 0° С с 1.09 мл хептаноилхлорид и се бърка 1 час. След това се смесва с разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се три пъти с етилацетат, промива се до неутрално, суши се върху натриев сулфат, концентрира се чрез изпаряване под вакуум и се хроматографира върху силикагел с хексан/етилацетат. Получават се 210 мг чист 11 β-флуоро-! 7βхептаноилокси-7а-метилестр-4-ен-3-он (I’) като шуплесто вещество ([сс]о = +40.8° (с = 0.56 % в хлороформ)).
• · · ·
Горната синтеза може да се модифицира за въвеждане на по-висши 'хомолози на 17р-хептаноиловата група чрез използването на съответния алканоилхлорид вместо хептаноилхлорид. Така например може да се получи също 11р-флуоро-7а-метил-17р-ундеканоилокси-естр-4-ен-3-он.
Пример 3:
Получаване на 11р-флуоро-17р-хидрокси-7а-метилестр-5(10)-ен-3-он (I”) (диаграма С, фигура 3):
a) 3-етилендиокси-11р-флуоро-7а-метилестр-5(10)-ен-17р-ол (С):
3.63 мл етиленгликол, 1.82 мл триметил ортоформиат и 23.6 мл ртолуенсулфонова киселина хидрат се прибавят към разтвор на 500 мг 11βфлуоро-17Р-хидрокси-7а-метил-естр-4-ен-3-он (I) в 6.35 мл дихлорометан. Реакционната смес се бърка 20 часа при стайна температура. След това се смесва с разтвор на натриев карбонат, разрежда се с етилацетат, промива се до неутрално, суши се върху натриев сулфат, концентрира се чрез изпаряване във вакуум и се хроматографира върху силикагел с хексан /етилацетат. Получават се 170 мг 3-етилендиокси-1^-флуоро-7а-метилестр5(10)-εΗ-17β-οπ (С), които съдържат части от с двойна връзка изомерни 3етилендиокси-110-флуоро-7а-метилестр-5-ен-170-ол (С).
b) 11 β-флуоро-!7β-ΧΗΛροκοΗ-7α-ΜβτΗπεϋτρ-5(10)-6Η-3-θΗ (I”):
Разтвор на 170 мг от продукта (С), получен съгласно За), в 22.5 мл метанол се бърка с 300 мг оксалова киселина и 3 мл вода 24 часа при стайна температура. След това се смесва с разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се три пъти с етилацетат, промива се до неутрално, суши се върху натриев сулфат, концентрира се чрез изпаряване във вакуум и се хроматографира върху силикагел с хексан /етилацетат. Получават се 62.7 мг чист 11 β-флуоро-! 7β-ΧΗΛροκοΗ-7α-ΜετΗΠ6ϋτρ-5(10)-βΗ-3-θΗ (I”). След прекристализиране от хексан се получават 47.6 мг от съединението I” с т.т. 169.9° С ([а]о20 = +134.4° (с = 0.56 % в хлороформ)).
Пример 4 • · · ·
Получаване на 11р-хлоро-17р-хидрокси-7ос-метил-естр-4-ен-3-он (I) (диаграма D, фигура 4):
a) 11а-ацетокси-7а-метил-естр-4-ен-3,17-дион (Е):
Разтвор на 20 г 11а-ацетокси-естр-4,5-диен-3,17-дион (D) в 500 мл тетрахидрофуран, 20 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро-2(1Н)-пиримидон и 20 мл триметилхлоросилан се прибавя на капки в продължение на 1 час при -30° С в приготвен разтвор от 20 г меден(1) йодид в 200 мл тетрахидрофуран и 70 мл метилмагнезиев бромид. Бърка се 1 час при -20° С.
За доработване, реакционната смес се смесва при -20° С с 20 мл ледена оцетна киселина, бърка се 1 час при стайна температура, прибавя се вода, екстрахира се три пъти с етилацетат, суши се върху натриев сулфат, концентрира се чрез изпаряване във вакуум и се хроматографира върху силикагел с хексан/етилацетат. Получават се 12.8 г чист 11а-ацетокси-7аметил-естр-4-ен-3,17-дион (Е) с т.т. 182.7° С ([а]о20 = +24.7° (с = 0.525 % в хлороформ)).
b) 11а-хидрокси-7а-метил-естр-4-ен-3,17-дион (F)
Разтвор на 1 г 11а-ацетокси-7а-метил-естр-4-ен-3,17-дион (Е) в 20 мл 0.2 моларен метанолен разтвор на калиев хидроксид се бърка при стайна температура 3 часа. След това се излива във вода, екстрахира се три пъти с етилацетат, промива се до неутрално, суши се върху натриев сулфат, концентрира се чрез изпаряване във вакуум и се прекристализира от диетил етер/ацетон. Получават се 878 мг чист 11а-хидрокси-7а-метил-естр-4-ен3,17-дион (F) с т.т. 202.3° С ([а]о2° = +44.8° (с = 0.5 % в хлороформ)).
c) 11р-хлоро-7а-метил-естр-4-ен-3,17-дион (F’)
Разтвор на 800 мг 11а-хидрокси-7а-метил-естр-4-ен-3,17-дион (F) в 8 мл дихлорометан се смесва при 0° С с 1.21 мл хексахлороацетон и 764 мг трифенилфосфин и се бърка при стайна температура 4 часа. След това се разрежда с дихлорометан, промива се до неутрално, суши се върху натриев сулфат, концентрира се чрез изпаряване във вакуум и се хроматографира
върху силикагел с хексан /етилацетат. Получават се 430 мг чист Ιΐβ-χπορο7а-метил-естр-4-ен-3,17-дион (F’) с т.т. 215.1° С ([сф>“= +182.7° (с = 0.5 % в хлороформ)).
d) 1 ^-хлоро-^-хидрокси-7а-метил-естр-4-ен-3-он (I)
Разтвор на 380 мг 11а-хлоро-7а-метил-естр-4-ен-3,17-дион (F’) в 7.6 мл тетрахидрофуран, 4.4 мл етанол и 1.15 мл вода се смесва при -55° С на части с 596 мг натриев борохидрид и се бърка 7 часа при -55° С. След това сместа се прибавя към ледена вода, екстрахира се три пъти с етилацетат, промива се до неутрално, суши се върху натриев сулфат, концентрира се чрез изпаряване във вакуум и се хроматографира върху силикагел с хексан /етилацетат. Получават се 130 мг чист 11β-χπορο-17β-ΧΗΛροκοΗ-7α-Μ6ΤΗΠестр-4-ен-З-он (I) ([а]о20 = +136.9° (в хлороформ), Т.т. = 183.2° С).
Горната синтеза може да се модифицира за да се получат 11βбромните и Ιΐβ-йодните производни чрез използване на бромиращи или йодиращи .средства. Така например могат да се получат 11β-6ροΜθ-17βхидрокси-7ос-метил-естр-4-ен-3-он и 11β-ήθΛθ-17β-χΗΛροκϋΗ-7α-Μ6ΤΗπ-εοτρ-
4-ен-З-он.
Аналогично на пример 1, 7ос-етил-1^-флуоро-^-хидрокси-естр-4ен-3-он се получава при използване на етилмагнезиев бромид вместо метилмагнезиев бромид, т.т. 115.1° С, [α]η2° = +62.1° (в хлороформ). Междинното съединение 7а-етил-1^-флуоро-естр-4-ен-3,17-дион има т.т. 174.9° С и [а]о2° = +107.1° (в хлороформ).
Други съединения от изобретението са достъпни чрез провеждане на методи, аналогични на тези от нивото на техниката.
Claims (12)
1. β-халоген стреоиди с обща формула I:
в която: X-Y-Z представлява група с една от двете структури СН=С-С или СН2-С=С,
R1 може да бъде в а- или β- позиция и означава водород, R или P-Q-R група, която е свързана чрез Р към основната пръстенова структура, при което Р и Q представляват правоверижна или с разклонена верига, ' '•ч.
евентуално частично или цялостно флуорирани Ci_g алкиленови, алкениленови, -алкиниленови групи и могат да се еднакви или различни и R означава СНз радикал или CF3 радикал, при условие, че отсъства R1 заместител при Z, ако X-Y-Z представлява групата СН2-С=С,
R е водороден атом или може също да има значенията дадени за R ,
R7 представлява R или P-Q-R група, която е свързана чрез Р към основната пръстенова структура, при което тези групи имат описаните погоре значения,
R11 представлява халоген,
R13 е метилова или етилова група и
R17 е водород или C(O)-R18, при което R18 е с права или разклонена верига Смзалкилов, -алкенилов, -алкинилов радикал или арилов радикал или представлява T-U-V свързан чрез Т към С(О) групата, • · • · · · • L • · · · при което Т и U означават с права или разклонена верига См8 алкиленова, -алкениленова, -алкиниленова групи, алициклени С3.12 групи или арилови групи и са еднакви или различни, и
V е с права или разклонена верига Смвалкилов, -алкенилов, алкинилов радикал или арилов радикал или
R има посочените по-горе значения и в допълнение е заместен с една или повече групи NR19R20 или една или повече групи SOXR21, при което х = 0, 1 или 2 и R19, R20 и R21 във всеки от случайте са водород или T-U-V свързан чрез Т към N, S с посочените по-горе значения, при условие че в допълнение са включени и физиологично съвместимите присъединителни соли с неорганични и органични киселини.
2. β-халоген стреоиди съгласно претенция 1, в които R11 групата е флуор.
3. β-халоген стреоиди съгласно претенции 1 и 2, при които R6 е водород, метил, етил или трифлуорометил.
4. β-халоген стреоиди съгласно претенции 1 до 3, при които R7 е метил, етил или трифлуорометил.
5. β-халоген стреоиди съгласно претенции 1 до 4, при които R1 е W водород.
6. β-халоген стреоиди съгласно претенции 1 до 5, при които R13 е метилова група.
7. β-халоген стреоиди съгласно претенции 1 до 6, при които R е водород или C(O)-R18, при което R18 е с права или разклонена верига Сме алкилов радикал.
8. β-халоген стреоиди съгласно с обща формула I, а именно:
I Ιβ-флуоро-17 β-хидрокси-? а-метил-естр-4-ен-З-он;
II β-хлоро-17 β-хидрокси-? а-метил-естр-4-ен-З -он;
11 β-6ροΜθ-17β-χΗΛροκοΗ-7α-Μ6ΤΗπ-βστρ-4-6Η-3-θΗ;
11 β-хидрокси-! 7β-ήθΛθ-7α-Μ6ΤΗπ-6θτρ-4-εΗ-3-θΗ;
• · • · · · • · · · • · · · ···· ·· · · ·
7 α-етил-11 β-флуоро-17 р-хидрокси-естр-4-ен-3 -он;
11 р-флуоро-7 а-(трифлуорометил)-17 р-хидрокси-естр-4-ен-3 -он;
11 β -флуоро-17β-χεπταΗ0Ηπ окси-7 а-метил-естр-4-ен-З -он;
11 Р-флуоро-7а-метил-17Р-ундеканоилокси-естр-4-ен-3-он;
11 β-флуоро-17β-χΗΛροκοΗ-7 а-метил-естр-5( 10)-ен-3-он.
9. Използване на структурната част с обща формула като съставка на съединения с андрогенно действие, в която
Χ-Υ-Ζ представлява група с една от двете структури СН=С-С или СН2-С=С, другите връзки са наситени в пръстен A, R7 и R13 не са водород и R11 е халоген.
10. Метод за получаване на β-халоген стреоиди с обща формула I, съгласно претенции 1 до 9, характеризиращ се с съединение с обща формула B,D:
това, че се излиза от група, халоген или в която R11 представлява хидроксилна нуклеофилна отцепваща се група и R13 има посочените по-горе значения, съединението с обща формула В’,Е първо се получава чрез 1,67 7 прибавяне на металиран алкил с обща формула R -MX или R -М, в които М ♦ · · · е алкалоземен метал, X означава халогенен атом и R7 има посоченото погоре значение:
и това съединение след това се редуцира или селективно до съединение с обща формула I или, ако R11 не е халоген, тогава се нуклеофилно замества в
11-та позиция с халогениращо средство и след това се редуцира селективно до съединение с обща формула Κ-
Ι 1. Използване на Ιΐβ-халоген стреоиди съгласно една от претенциите 1 до 8 за получаване на фармацевтични средства.
12. Фармацевтично средство, характеризиращо се с това, че съдържа най-малко един Ιΐβ-халоген стреоид съгласно една от претенциите 1 до 8, както и най-малко един фармацевтично съвместим носител.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10104327A DE10104327A1 (de) | 2001-01-24 | 2001-01-24 | 11beta-Halogensteroide, deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie 11beta-Halogensteroide enthaltende pharmazeutische Präparate |
| PCT/EP2002/000722 WO2002059139A1 (en) | 2001-01-24 | 2002-01-24 | Androgenic 7-substituted 11-halogen steroids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG108023A true BG108023A (bg) | 2004-02-27 |
| BG66133B1 BG66133B1 (bg) | 2011-06-30 |
Family
ID=7672351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG108023A BG66133B1 (bg) | 2001-01-24 | 2003-07-23 | Андрогенни 7-заместени 11-халоген стероиди |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7361645B2 (bg) |
| EP (1) | EP1353938B1 (bg) |
| JP (1) | JP4339591B2 (bg) |
| KR (1) | KR100728088B1 (bg) |
| CN (1) | CN1234721C (bg) |
| AR (1) | AR053299A1 (bg) |
| AT (1) | ATE386045T1 (bg) |
| AU (1) | AU2002238516B2 (bg) |
| BG (1) | BG66133B1 (bg) |
| BR (1) | BR0206653A (bg) |
| CA (1) | CA2434187C (bg) |
| CY (1) | CY1110377T1 (bg) |
| CZ (1) | CZ303553B6 (bg) |
| DE (2) | DE10104327A1 (bg) |
| DK (1) | DK1353938T3 (bg) |
| EA (1) | EA006674B1 (bg) |
| EE (1) | EE05274B1 (bg) |
| ES (1) | ES2300431T3 (bg) |
| HK (1) | HK1064678A1 (bg) |
| HR (1) | HRP20030661B1 (bg) |
| HU (1) | HUP0303020A3 (bg) |
| IL (2) | IL156807A0 (bg) |
| MX (1) | MXPA03006578A (bg) |
| NO (1) | NO325754B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ527041A (bg) |
| PE (1) | PE20020848A1 (bg) |
| PL (1) | PL207582B1 (bg) |
| PT (1) | PT1353938E (bg) |
| RS (1) | RS50740B (bg) |
| SK (1) | SK287444B6 (bg) |
| TW (1) | TWI333494B (bg) |
| UA (1) | UA75907C2 (bg) |
| UY (1) | UY27133A1 (bg) |
| WO (1) | WO2002059139A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA200306537B (bg) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10234525A1 (de) * | 2002-07-25 | 2004-02-05 | Schering Ag | Zusammensetzung, enthaltend ein androgenes 11ß-Halogensteroid und ein Gestagen sowie männliches Kontrazeptivum auf Basis dieser Zusammensetzung |
| DE10233723A1 (de) | 2002-07-24 | 2004-02-12 | Schering Ag | Mikrobiologische Verfahren zur Herstellung von 7α-substituierten 11α-Hydroxysteroiden, daraus herstellbare 7α,17α-substituierte 11β-Halogensteroide, deren Herstellungsverfahren und Verwendung sowie pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten, sowie daraus herstellbare 7α-substituierte Estra-1,3,5(10)-triene |
| MXPA05001024A (es) * | 2002-07-24 | 2005-05-16 | Schering Ag | Metodo microbiologico para la produccion de 11 alfa-hdiroxiesteroides sustituidos en la posicion 7 alfa. |
| JP2006502997A (ja) * | 2002-07-25 | 2006-01-26 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | アンドロゲン１１β‐ハロゲンステロイドおよびゲスタゲンを含有する組成物ならびにこの組成物に基づく男性用避妊薬 |
| JO2492B1 (en) * | 2003-04-28 | 2009-10-05 | شيرينج ايه جي | A pharmaceutical formula in the form of aqueous gel for the skin use of its active ingredients |
| US7879357B2 (en) * | 2003-04-28 | 2011-02-01 | Bayer Schering Pharma Ag | Pharmaceutical composition in the form of a hydrogel for transdermal administration of active ingredients |
| CN106188202B (zh) * | 2014-10-08 | 2017-10-24 | 常州大学 | 副产3，17‑二醇物含量大幅降低的合成睾酮方法 |
| TWI530504B (zh) * | 2014-12-01 | 2016-04-21 | 臺灣永光化學工業股份有限公司 | 烷基酸睾酮化合物之合成方法 |
| US20220411460A1 (en) * | 2021-06-29 | 2022-12-29 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Modified glucocorticoids |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB863661A (en) | 1958-06-06 | 1961-03-22 | Upjohn Co | Improvements in or relating to steroids and the manufacture thereof |
| CH380118A (de) * | 1959-06-17 | 1964-07-31 | Ciba Geigy | Neue Halogenandrostenverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung |
| FR1489519A (fr) | 1965-08-16 | 1967-07-21 | Glaxo Lab Ltd | Procédé de préparation de nouveaux 19-nor-stéroïdes et produits obtenus |
| GB1159434A (en) * | 1965-08-16 | 1969-07-23 | Glaxo Lab Ltd | 11beta&;-Fluoro-19-nor-Steroids |
| US3665021A (en) | 1966-07-29 | 1972-05-23 | Glaxo Lab Ltd | 9alpha-unsubstituted-11beta-chloro-l9 nos-steroids |
| GB1260463A (en) | 1968-01-29 | 1972-01-19 | Glaxo Lab Ltd | 11beta-BROMO-19-NOR-STEROIDS |
| DE2410443A1 (de) * | 1974-03-01 | 1975-09-11 | Schering Ag | 11beta-fluor-androstene |
| DE2410442A1 (de) | 1974-03-01 | 1975-09-11 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 11-fluorandrostenen |
| DE3214690A1 (de) * | 1982-04-16 | 1983-10-27 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11ss-chlor-(delta)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)5(pfeil hoch)-steroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| GB8721384D0 (en) * | 1987-09-11 | 1987-10-21 | Erba Farmitalia | 17-substituted andro-sta-1 4-dien-3-one derivatives |
| US5342834A (en) * | 1989-04-07 | 1994-08-30 | The Population Council, Inc. | Method for androgen supplementation |
| US6767902B2 (en) * | 1997-09-17 | 2004-07-27 | The Population Council, Inc. | Androgen as a male contraceptive and non-contraceptive androgen replacement |
| US20020012694A1 (en) * | 1997-09-17 | 2002-01-31 | Alfred J. Moo-Young | Transdermal administration of ment |
| US5952319A (en) * | 1997-11-26 | 1999-09-14 | Research Triangle Institute | Androgenic steroid compounds and a method of making and using the same |
| JP4749550B2 (ja) * | 1999-03-08 | 2011-08-17 | ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン | アンドロゲンとしての１４β，１７α−ヒドロキシメチルアンドロスタン誘導体 |
| US6756366B1 (en) * | 1999-04-06 | 2004-06-29 | Akzo Nobel N.V. | Orally active androgens |
| DE19959696A1 (de) * | 1999-12-08 | 2001-06-21 | Jenapharm Gmbh | Ungesättigte 14,15-Cyclopropano-Androstane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
-
2001
- 2001-01-24 DE DE10104327A patent/DE10104327A1/de not_active Ceased
-
2002
- 2002-01-24 PL PL361730A patent/PL207582B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-01-24 WO PCT/EP2002/000722 patent/WO2002059139A1/en active IP Right Grant
- 2002-01-24 AU AU2002238516A patent/AU2002238516B2/en not_active Ceased
- 2002-01-24 AR ARP020100238A patent/AR053299A1/es active IP Right Grant
- 2002-01-24 EE EEP200300346A patent/EE05274B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-24 SK SK954-2003A patent/SK287444B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-01-24 DK DK02704667T patent/DK1353938T3/da active
- 2002-01-24 CZ CZ20032006A patent/CZ303553B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-01-24 RS YUP-594/03A patent/RS50740B/sr unknown
- 2002-01-24 HU HU0303020A patent/HUP0303020A3/hu unknown
- 2002-01-24 EA EA200300756A patent/EA006674B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-24 DE DE60224982T patent/DE60224982T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-24 PE PE2002000053A patent/PE20020848A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-01-24 UA UA2003087912A patent/UA75907C2/uk unknown
- 2002-01-24 EP EP02704667A patent/EP1353938B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-24 BR BR0206653-0A patent/BR0206653A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-01-24 TW TW091101142A patent/TWI333494B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-01-24 MX MXPA03006578A patent/MXPA03006578A/es active IP Right Grant
- 2002-01-24 AT AT02704667T patent/ATE386045T1/de active
- 2002-01-24 KR KR1020037009732A patent/KR100728088B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-01-24 PT PT02704667T patent/PT1353938E/pt unknown
- 2002-01-24 CN CNB028040686A patent/CN1234721C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-24 JP JP2002559441A patent/JP4339591B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-24 US US10/467,352 patent/US7361645B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-24 UY UY27133A patent/UY27133A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-01-24 ES ES02704667T patent/ES2300431T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-24 CA CA002434187A patent/CA2434187C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-24 NZ NZ527041A patent/NZ527041A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-24 IL IL15680702A patent/IL156807A0/xx active IP Right Grant
-
2003
- 2003-07-07 IL IL156807A patent/IL156807A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-07-23 NO NO20033321A patent/NO325754B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-07-23 BG BG108023A patent/BG66133B1/bg unknown
- 2003-08-20 HR HR20030661A patent/HRP20030661B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-08-21 ZA ZA200306537A patent/ZA200306537B/en unknown
-
2004
- 2004-09-28 HK HK04107492A patent/HK1064678A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-05-13 CY CY20081100508T patent/CY1110377T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0181264B1 (ko) | 성스테로이드 활성 억제용 안드로겐 유도체 | |
| US7196074B2 (en) | Methods of making, using and pharmaceutical formulations comprising 7α, 11β-dimethyl-17β-hydroxyestra-4, 14-dien-3-one and 17 esters thereof | |
| KR100577129B1 (ko) | 안드로겐 스테로이드 화합물 및 그의 제조 및 이용 방법 | |
| EP1353938B1 (en) | Androgenic 7-substituted 11-halogenated steroids | |
| AU2002238516A1 (en) | Androgenic 7-substituted 11-halogen steriods | |
| US20090023695A1 (en) | METHOD OF MAKING AND USING 7alpha,11beta-DIMETHYL-17beta-HYDROXYESTR-4-EN-3-ONE 17-UNDECANOATE | |
| SK3282002A3 (en) | Non-aromatic estrogenic steroids with a hydrocarbon substituent in position 11 | |
| HU204065B (en) | Process for producing 10(2-propinyl)-19-norandrost-5-ene-3beta,17beta-diol and pharmaceutical compositins comprising such compound | |
| US5126488A (en) | 2β,19-methyleneamino bridged steroids as aromatase inhibitors | |
| JP5227593B2 (ja) | ナンドロロン１７β−カーボネート | |
| EA010572B1 (ru) | 7α,17α-ЗАМЕЩЕННЫЕ 11β-ГАЛОГЕНОСТЕРОИДЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ НА ИХ ОСНОВЕ | |
| EP1379253B1 (en) | Methods of making and pharmaceutical formulations comprising 7alpha,11beta-dimethyl-17beta-hydroxyestra-4, 14-dien-3-one and 17 esters thereof | |
| EP1427748B1 (en) | 17alpha-hydroxy-14beta-steroids with hormonal effect |