JP5227593B2 - ナンドロロン１７β−カーボネート - Google Patents

Description

発明の分野
本発明は、特に１９−ノルテストステロンの１７β−カーボネートであるアンドロゲン化合物、医薬組成物、及びそれらの使用方法に関係する。

発明の背景
アンドロゲンは、ホルモン療法に使用される。プロゲステロン性ステロイド又はＧｎＲＨ（ゴナドトロピン放出ホルモン）類似体による、下垂体−性腺軸の抑制が、精巣の配偶子形成及び内分泌機能の両方に影響を与えることから、アンドロゲンは任意のホルモン性男性避妊薬の一種として投与される。アンドロゲンは、原因とは無関係に性腺機能低下症の治療に適応され、男性女性の両方に対するホルモン置換療法（ＨＲＴ）において強い興味の対象となってきている。

重要な男性ホルモンであるテストステロンは、男性の体格形成、二次性徴、性欲及び性的能力並びに精子形成過程に重要な役割を果たす。テストステロンは、精巣で形成されるステロイドで、極めて短い半減期を示す。経口投与では、弱い活性しか得られない。その結果、天然のホルモンは、アンドロゲンの補充が所望される場合に治療的な医薬として使用するには限界がある。

一回の筋肉内注射後、活性の多様な持続時間を示す遊離アルコールのエステルを含む、多くの合成アンドロゲンが、この５０年間に調製されてきた。これらのなかで特筆すべきものは、テストステロンエナンテートであり、これは性腺機能低下症の男性の置換療法用及び、いくつかの実験的な男性避妊薬のアンドロゲン成分として広く使用されている。しかし、テストステロンレベルを正常範囲に維持するために、隔週間隔で投与しなければならない。他のテストステロンの１７−エステルは、長時間機能する注射可能なアンドロゲンとして開発されてきた。テストステロンエナンテートと同様に、このような生成物は、油状ビヒクルの形態で投与され、作用持続期間が限られている。

アンドロゲン性ステロイドの経口製剤の開発は、あまり成功してこなかった。商業的調製として最も広く使用されているのは、メチルテストステロンであるが、残念なことに、長期投与により肝毒性を伴う。置換療法のためのアンドロゲンの治療的使用は、通常長期間の治療を必要とするので、したがって毒性を伴う１７−アルキル化ステロイドの使用は除外される。テストステロンウンデカノエートも、経口アンドロゲンとして市販されてきたが、テストステロン同様に、肝臓で急速に代謝されて、１日に数回投与されなければならず、これは患者にとって不便であり得る。

長時間機能する活性、特に長時間機能する経口活性を有するアンドロゲン薬が必要であることを、先の記載は示している。本発明の利点及び発明の特徴は、本願中に提供した本発明の記載から明らかであろう。

発明の簡単な要旨
本発明は、アンドロゲン化合物、特に式

（ここで、Ｒは、１個以上のシクロアルキル基でさらに置換されていてもよいアルキルであるか、あるいは１個以上のアルキル基で置換されていてもよいシクロアルキルであり；Ｒ’は水素又は低級アルキルであり；Ｒ”はアルキル又はハロであり；かつＣ１４とＣ１５との間の結合は単結合又は二重結合であり得る）のナンドロロンカーボネートを提供する。

【００１０】
本発明は、このような化合物を含む医薬組成物及びそれらの使用方法もまた提供する。本発明の化合物は、性腺機能低下症、骨粗鬆症及び貧血症のような多くの病気又は状態の治療において、ホルモン治療及び避妊の提供、タンパク同化薬として、並びに黄体形成ホルモンのようなホルモンの放出の抑制に使用され得る。
【発明を実施するための最良の形態】

発明の詳細な説明
本発明は、ある態様において、式（Ｉ）の化合物を提供する：

ここで、Ｒは、１個以上のＣ_５−Ｃ_８シクロアルキル基でさらに置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３０アルキルであるか、あるいは１個以上のＣ_１−Ｃ_３０アルキル基で置換されていてもよいＣ_５−Ｃ_１２シクロアルキルであり；Ｒ’は水素又は低級アルキルであり；Ｒ”はＣ_１−Ｃ_３０アルキル又はハロであり；かつＣ１４とＣ１５との間の結合は単結合又は二重結合であり得る。Ｒ’が水素の場合、Ｃ７には立体化学は存在しない。

特に、ＲはＣ_１−Ｃ_１８アルキルであり、より具体的にはＣ_１−Ｃ_１２アルキルであり得る。ある態様においては、Ｒ”はＣ_１−Ｃ_３０アルキルであり、具体的にはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、より具体的にはメチル又はエチルである。ある態様においては、Ｒ’は、例えばＣ_１−Ｃ_４アルキル基を有する低級アルキル、特にメチル又はエチルであり得る。

本発明にしたがうと、アルキル基は、直鎖又は分枝鎖であり得る。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシルなどが含まれる。

本発明にしたがうと、シクロアルキル基は、単環、２環、又は３環であり得る。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ボルニル、ノルボルニル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、アダマンチル、トリシクロデカニルなどが含まれる。

特定の態様において、本発明はＲ’がメチル又はエチルである（例えばＲ’がメチル又はエチルであり、Ｒ”がＣ_１−Ｃ_３０アルキルである）化合物を提供する。

本発明のある態様においては、ＲはＣ_１−Ｃ_３０アルキルであり、具体的にはＣ_１−Ｃ_１８アルキルであり、より具体的にはＣ_１−Ｃ_１２アルキルである。別の態様においては、Ｒはアルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル基であり、例えば、ブチル基で置換されたシクロヘキシル基（例えば、トランス−４−ｎ−ブチルシクロヘキシル）である。

本発明の態様にしたがうと、Ｃ１４とＣ１５との間の結合は、単結合である。例えば、Ｃ１４とＣ１５との間の結合は単結合であり、Ｒ’は水素である。本態様の化合物の例には、１１β−エチル−１９−ノルテストステロン−１７−メチルカーボネート、１１β−エチル−１９−ノルテストステロン−１７−デシルカーボネート、１１β−エチル−１９−ノルテストステロン−１７−ドデシルカーボネート、１１β−メチル−１９−ノルテストステロン−１７−メチルカーボネート、及び１１β−メチル−１９−ノルテストステロン−１７−デシルカーボネートが含まれる。

本発明の別の態様において、Ｒ”は、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードのような、ハロゲンである。例えば、Ｃ１４とＣ１５との間の結合は単結合であり、特にＲがＣ_１−Ｃ_１２アルキルであるときに、Ｒ”はハロゲンである。本態様の化合物の例には、１１β−フルオロ−１９−ノルテストステロン−１７−デシルカーボネート、１１β−フルオロ−１９−ノルテストステロン−１７−ドデシルカーボネート、１１β−クロロ−１９−ノルテストステロン−１７−デシルカーボネート、及び１１β−クロロ−１９−ノルテストステロン−１７−ドデシルカーボネートが含まれる。

本発明の別の態様にしたがうと、Ｒ’はメチル又はエチルであり、Ｒ” はメチル又はエチルであり、かつ特にＲがＣ_１−Ｃ_１２アルキル基、又は任意でアルキル基で置換されるＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル基であるときに、Ｃ１４とＣ１５との間の結合は単結合である。このような化合物の例には、７α−メチル，１１β−エチル−１９−ノルテストステロン−１７−メチルカーボネート、７α−メチル，１１β−エチル−１９−ノルテストステロン−１７−デシルカーボネート、７α−メチル，１１β−エチル−１９−ノルテストステロン−１７−ヘキシルカーボネート、７α−メチル，１１β−エチル−１９−ノルテストステロン−１７−ドデシルカーボネート、７α，１１β−ジメチル−１９−ノルテストステロン−１７−メチルカーボネート、７α，１１β−ジメチル−１９−ノルテストステロン−１７−ヘキシルカーボネート、７α，１１β−ジメチル−１９−ノルテストステロン−１７−デシルカーボネート、７α，１１β−ジメチル−１９−ノルテストステロン−１７−ドデシルカーボネート、７α−エチル，１１β−メチル−１９−ノルテストステロン−１７−メチルカーボネート、７α−エチル，１１β−メチル−１９−ノルテストステロン−１７−ヘキシルカーボネート、７α−エチル，１１β−メチル−１９−ノルテストステロン−１７−デシルカーボネート、７α−エチル，１１β−メチル−１９−ノルテストステロン−１７−ドデシルカーボネート、７α，１１β−ジエチル−１９−ノルテストステロン−１７−メチルカーボネート、７α，１１β−ジエチル−１９−ノルテストステロン−１７−ヘキシルカーボネート、７α，１１β−ジエチル−１９−ノルテストステロン−１７−デシルカーボネート、７α，１１β−ジエチル−１９−ノルテストステロン−１７−ドデシルカーボネート、１１β−メチル−１９−ノルテストステロン−１７−（トランス−４−ｎ−ブチルシクロヘキシル）カーボネート、及び７α，１１β−ジメチル−１９−ノルテストステロン−１７−（トランス−４−ｎ−ブチルシクロヘキシル）カーボネートが含まれる。

本発明のまた別の態様にしたがうと、Ｒ’はメチルであり、Ｒ” はハロゲンであり、かつ特にＲがＣ_１−Ｃ_１２アルキルであるときに、Ｃ１４とＣ１５との間の結合は単結合である。このような化合物の例には、７α−メチル，１１β−フルオロ−１９−ノルテストステロン−１７−デシルカーボネート、７α−メチル，１１β−フルオロ−１９−ノルテストステロン−１７−ドデシルカーボネート、７α−メチル，１１β−クロロ−１９−ノルテストステロン−１７−デシルカーボネート、及び７α−メチル，１１β−クロロ−１９−ノルテストステロン−１７−ドデシルカーボネートが含まれる。

別の態様にしたがうと、Ｒ’は水素であり、Ｒ” はハロゲンであり、かつ特にＲがアルキルで置換されたシクロアルキル基であるときに、Ｃ１４とＣ１５との間の結合は単結合である；例えば、化合物は、１１β−フルオロ−１９−ノルテストステロン−１７−（トランス−４−ｎ−ブチルシクロヘキシル）カーボネートである。

本発明のさらなる態様にしたがうと、Ｃ１４とＣ１５との間の結合は単結合であり、Ｒはデシル又はドデシルである。本発明の別の態様にしたがうと、Ｃ１４とＣ１５との間の結合は単結合であり、Ｒ”はメチル又はエチルである。本発明のさらに別の態様にしたがうと、Ｃ１４とＣ１５との間の結合は単結合であり、Ｒ”はハロゲン、特にはクロロ又はフルオロである。

ある態様にしたがうと、本発明は、ＲがＣ_５−Ｃ_１２シクロアルキルであり、特にシクロアルキルがＣ_１０トリシクロアルキルのようなトリシクロアルキルである化合物を提供する。これらの化合物の特定の態様においては、Ｃ１４とＣ１５との間の結合は二重結合である。このような化合物の例には、７α，１１β−ジメチル−１４−デヒドロ−１９−ノルテストステロン−１７−アダマンチルカーボネートがある。

本発明の特定の態様においては、Ｃ１４とＣ１５との間の結合は二重結合であり、ＲはＣ_１−Ｃ_１８アルキル、特にはＣ_１−Ｃ_１２アルキル（例えば、メチル又はデシル）である。

本発明にしたがうと、シクロアルキル基で置換されたアルキル基の例は、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルエチル、ノルボルニルメチル、アダマンチルメチル、ノルボルニルエチル、アダマンチルエチルなどであり得る。

本発明にしたがうと、アルキル基で置換されたシクロアルキル基の例は、メチルシクロペンチル、エチルシクロペンチル、プロピルシクロペンチル、ブチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、エチルシクロヘキシル、プロピルシクロヘキシル、ブチルシクロヘキシルなどであり得る。

本発明は、さらに本発明の化合物及び医薬上許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。

本願中で記載される医薬上許容可能な担体、例えば、ビヒクル、アジュバント、賦形剤、又は希釈剤は、当業者には周知であり、公に入手可能である。医薬上許容可能な担体は、活性化合物に対して化学的に不活性であり、使用状況下で有害な副作用も毒性も示さないものであることが好ましい。

担体の選択は、特定の化合物（活性薬）及び組成物を投与するのに使用される特定の方法によって部分的に決定されるだろう。したがって、本発明の医薬組成物には多種多様な適切な製剤がある。経口、エアロゾル、非経口、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹膜内、くも膜下腔内、直腸内、及び膣内投与用の以下の製剤は、単なる例であり、限定されるものではない。

医薬上許容可能な担体は、必要とする患者に対する化合物の投与を容易にするために各々の活性薬と有利に組み合わされる。例えば、錠剤、カプセル、カプレット、及び柔らかいジェルキャップ（油性担体を有する）のような経口及び頬投薬形態に適切な担体は周知であり、化合物と共に使用され得る。好ましくは、活性薬経口投薬製剤は経口投与すると活性薬の利点が強調されることがわかっているので、この製剤は油性担体を含み、柔らかいジェルキャップ形態で提供される。油性担体を提供するのに使用され得る油性物質の例には、植物油（例えば、オリーブオイル、紅花油、コーン油、ヒマワリ油、綿実油、椿油、米糠油、大豆油、胡麻油、小麦胚芽油、ココナッツ油、ピーナッツ油、アブラナ油など）、魚油（例えば、イカ油、タラ油など）、肝油（例えば、サメ肝油、タラ肝油など）、脂肪油（例えば、アザラシ油、シロナガスクジラ油など）、貝油（例えば、アワビ油、カキ油など）、薬用油性物質（例えば、ヒマシ油、脂肪酸グリセリド、ビタミンＥ、ビタミンＡ、ビタミンＫなど）、ポリエチレングリコールなど、並びにそれらの混合物が含まれるが、これに限定されない。

経口投与に適した製剤には、（ａ）有効量の化合物が、水、生理食塩水、又はオレンジジュースのような希釈剤に溶解したような、液体溶液；（ｂ）カプセル、サシェ、錠剤、飴錠剤、及びトローチ剤、各々は予め決定された量の活性成分を、固形又は顆粒として含む；（ｃ）粉末；（ｄ）適切な液体中の懸濁液；並びに（ｅ）適切なエマルジョンが含まれ得る。液体製剤には、医薬上許容可能な界面活性剤、懸濁剤、又は乳化剤の添加を伴う又は添加なしのいずれかで、水及びアルコール（例えばエタノール、ベンジルアルコール、及びポリエチレンアルコール）のような希釈剤が含まれ得る。カプセル形態は、例えば、界面活性剤、滑沢剤、及び不活性充填剤（乳糖、ショ糖、リン酸カルシウム、及びコーンスターチなど）を含む通常の硬殻又は軟殻ゼラチンタイプであり得る。錠剤形態には、１種類以上の乳糖、ショ糖、マンニトール、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸、微結晶性セルロース、アカシア、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、及び他の賦形剤、着色料、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、香料、及び医薬上適応可能な担体が含まれ得る。飴錠剤形態は、香料（通常、ショ糖及びアカシア又はトラガカントゴム）中に活性成分を含み得、芳香錠は不活性基剤（例えば、ゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアカシア）中に活性成分を含み、エマルジョン、ゲルなどは、活性成分に加えて、当該分野で公知の担体などを含む。

本発明の化合物は、単独で又は他の適切な成分と共に、吸入により投与されるエアロゾル製剤に作成され得る。これらのエアロゾル製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などのような加圧された許容可能な噴霧剤中に置かれ得る。これらは、ネブライザー又はアトマイザーのような非加圧調製の薬剤としても製剤化されうる。

非経口投与用に、本願に記載される本発明の利点を保持する任意のタイプの担体が使用され得る。好ましくは、本発明の化合物は、注射に適した水性担体中に懸濁される。水性担体の水成分は、重量パーセントを基準にして、少なくとも水性担体の半分、好ましくは少なくとも約８０重量％、より好ましくは少なくとも約９０重量％を構成するべきである。好ましい非経口製剤の例は、水性担体約１ｍｌ中に懸濁された化合物を３００ｍｇまで含むものである。水性担体の１例は、以下を合わせて調製され得る：１ｇベンジルアルコール、０．５ｇカルボキシエチルセルロースナトリウム５０、０．３７６ｇリン酸水素二ナトリウム二水和物、１．４９５ｇリン酸二水素ナトリウム二水和物に、水性担体の容量が１００ｍｌ量になるまで注射用の水（ＷＦＩ）を添加。

非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び意図される受容者の血液と等張な製剤にするための溶質を含み得る水性及び非水性の等張無菌注射液、並びに懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、及び保存剤を含みうる水性及び非水性の無菌懸濁液が含まれる。化合物は、水、生理食塩水、水性デキストロース及び関連する糖溶液、エタノール、イソプロパノール、又はヘキサデシルアルコールのようなアルコール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールのようなグリコール、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールのようなグリセロールケタール、ポリ（エチレングリコール）４００のようなエーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステル又はグリセリド、あるいはアセチル化脂肪酸グリセリドを含む、無菌の液体又は液体の混合物のような医薬担体中で、石鹸又は洗剤のような医薬上許容可能な界面活性剤、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロースなどの懸濁剤、あるいは乳化剤並びに他の医薬的なアジュバントの添加を伴う又は伴わずに、生理的に許容可能な希釈剤中にて投与され得る。

非経口製剤中に使用され得る油には、石油、動物、植物、又は合成油が含まれる。油の具体例には、ピーナツ、大豆、胡麻、綿実、コーン、オリーブ、ワセリン、及び鉱物が含まれる。非経口製剤に使用される適切な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸が含まれる。オレイン酸エチル、及びミリスチン酸イソプロピルは、適切な脂肪酸エステルの例である。非経口製剤に使用される適切な石鹸には、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩、及びトリエタノールアミン塩が含まれ、適切な洗剤には、（ａ）例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハロゲン化物、及びアルキルピリジニウムハロゲン化物のような陽イオン性洗剤、（ｂ）例えば、アルキル、アリール、及びオレフィンのスルホン酸塩、アルキル、オレフィン、エーテル、及びモノグリセリドのスルホン酸塩、並びにスルホサクシネート、のような陰イオン性洗剤、（ｃ）例えば、脂肪アミン酸化物、脂肪酸アルカノールアミド、及びポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマーのような非イオン性洗剤、（ｄ）例えば、アルキル−β−アミノプロピオネート、及び２−アルキル−イミダゾリン四級アンモニウム塩のような両性洗剤、並びに（ｅ）それらの混合物が含まれる。適切な保存剤及び緩衝剤が、このような製剤に使用され得る。注射部位への刺激を最少化又は排除するために、このような組成物は１種類以上の非イオン性界面活性剤を含み得る。このような製剤中の界面活性剤の量は、典型的には約５から約１５重量％の範囲である。適切な界面活性剤には、モノオレイン酸ソルビタンのようなポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、及びプロピレングリコールとプロピレン酸化物を縮合して形成される疎水性塩基を有するエチレン酸化物の高分子量付加物が含まれる。非経口製剤は、アンプル及びバイアルのような、シールされた単回投与又は複数回投与容器中に調製され得、使用直前に、例えば水のような注射用の無菌液体担体を添加することだけが必要なフリーズドライ（凍結乾燥）状態にて保存され得る。先に記載された種類の、無菌粉末、顆粒、及び錠剤から、即席の注射溶液及び懸濁液が調製され得る。

本発明の化合物は、注射可能な製剤として作成され得る。注射可能な組成物用の有効な医薬担体の要件については、当業者に周知である。Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ、Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ｂａｎｋｅｒ ａｎｄ Ｃｈａｌｍｅｒｓ，ｅｄｓ．，ｐａｇｅｓ ２３８−２５０（１９８２）、及びＡＳＨＰ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ，Ｔｏｉｓｓｅｌ，４ｔｈ ｅｄ．，ｐａｇｅｓ ６２２−６３０（１９８６）を参照。

注射可能用に製剤化する場合には、化合物は、例えば、凍結乾燥、再構成用の乾燥粉末、すぐに使用できる液体などの任意の適切な形態にて、並びに例えばバイアル、予め充填したシリンジなど任意の適切な容器にて提供され得る。化合物は、経皮又は皮下投与もされ得る。経皮送達装置は、周知である。例示的な経皮装置は、米国特許第５，６３５，２０３号及び第６，０２４，９７６号に記載されている。経皮送達装置が使用される場合には、治療用装置に含まれる活性薬の量は、本願中に記載したように、非経口投与量の約５％から約２５％の範囲で、好ましくは投与量の約１０％から約２０％であるべきである。

さらに、本発明の化合物は、乳化性基剤又は水溶性基剤のような様々な基剤と混合して坐薬にし得る。膣内投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当該分野で適切であることが公知の担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレー製剤として提供され得る。

特定の態様においては、医薬組成物は、経口又は投与に適している。例えば、医薬組成物は、７α，１１β−ジメチル−１９−ノルテストステロン−１７−デシルカーボネート及び医薬上許容可能な担体を含み、この組成物は経口投与に適している。さらなる例において、医薬組成物は、７α，１１β−ジメチル−１９−ノルテストステロン−１７−メチルカーボネート又は７α，１１β−ジメチル−１９−ノルテストステロン−１７−ヘキシルカーボネート及び医薬上許容可能な担体であり、この組成物は皮下注射に適している。別の例においては、医薬組成物は７α，１１β−ジメチル−１９−ノルテストステロン−１７−デシルカーボネートの水性結晶懸濁液を含み、この組成物は皮下注射に適している。

適切な投与量及び投薬量レジメンは、当業者に既知の従来の範囲決定技術によって決定され得る。一般に、治療は化合物の最適投与量よりも少ない、少量の投薬量で開始する。次いで、その状況下での最適の効果に達するまで、少しずつ投薬量を増加させる。便宜的には、１日投薬量の全量を分割して、所望によりその日のあいだに少しずつ投与され得る。ある化合物の妥当な投与量及び適切な投与において、本発明は、広い反応範囲を提供する。典型的には、投薬量は、１日あたり約０．００１から約１０００ｍｇ／ｋｇ治療される動物の体重の範囲である。好ましい投薬量は、約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であり、さらに好ましくは、投薬量は、約０．０１から約１ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。

本発明は、本発明の化合物を有効量投与することを含む性腺機能低下症の男性患者の治療方法をさらに提供する。任意の適切な性腺機能低下症を治療し得、例えば、性腺機能低下症は、低ゴナドトロピン性類宦官症、妊性宦官症候群、思春期前汎下垂体機能低下症、及び思春期後下垂体不全、並びにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。

本発明は、本発明の化合物を有効量投与することを含む性腺機能低下症の男性患者の治療方法をさらに提供する。任意の適切な性腺機能低下症を治療し得、例えば、性腺機能低下症は、クラインフェルター症候群、ライフェンスタイン症候群、機能性思春期前性腺摘除症候群、男性「ターナー症候群」、セルトリ細胞遺残、成人精細管不全、及び成人ライディッヒ細胞不全、並びにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され得る。

本発明は、本発明の化合物を有効量投与することを含む、患者にホルモン療法を提供する方法をさらに提供する。本発明は、本発明の化合物を有効量男性に投与することを含む、男性に避妊薬を提供する方法もまた提供する。本発明は、本発明の化合物を有効量投与することを含む、骨粗鬆症患者を治療する方法もまた提供する。本発明は、本発明の化合物を有効量投与することを含む、貧血症患者を治療する方法をさらに提供する。本発明は、本発明の化合物を有効量投与することを含む、タンパク同化薬を必要とする患者を治療する方法もまた提供する。タンパク同化薬を必要とする患者は、例えばＡＩＤＳのような筋萎縮症に罹患した患者であり得、又はタンパク同化薬を必要とする患者は、低筋量を有する患者であり得、又は患者は癌に罹患している。本発明は、本発明の化合物、特に７α，１１β−ジメチル−１９−ノルテストステロン−１７−デシルカーボネート、を有効量哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の黄体形成ホルモンの放出を抑制する方法もまた提供する。ホルモンの血清レベルは、薬剤投与の間どちらの動物群についても、抑制されたままである。薬剤投与を中断すると、予想されるように、ホルモンレベルが以前のように跳ね上がり、エステル薬の治療前のレベル（−１週又は０週）を超えて増大する。したがって、例えばホルモンレベルは、例えば約２から約２０週以上、数週間にわたって抑制され得る。これは、例えば、黄体形成ホルモンの抑制の持続又はホルモン置換療法を得ることにおいて、有利な臨床的含みを有し得る。さらに、これは、本発明のカーボネートの錠剤又はカプセルのような経口組成物を使用する、ホルモンレベルの抑制における簡便な治療を提供することによる利点を有し得る。このような治療は、エステル薬のような薬剤の非経口（例えば皮下）投与を含む治療に比較して有利であり得る。患者のコンプライアンスは、注射よりも経口製剤のほうが良いものであり得る。

ほんの１例として、活性薬の治療的使用に限定するように意図することなく、例えば、低ゴナドトロピン性類宦官症（完全、不完全、思春期の遅れ）、妊性宦官症候群、思春期前汎下垂体機能低下症、思春期後下垂体不全（選択的、汎下垂体機能低下症）のような、性機能低下症男性の治療に化合物が使用され得る。化合物は、雄動物の生殖能力抑制を誘導及び維持するために、又はフィードバック用のアンドロゲン成分として（単独であるいはより有効には１種類以上のステロイド性プロゲスチン又はエストロゲンと共に）もまた投与され得る。さらに、それらのタンパク同化特性により、化合物は筋肉の増殖及び維持を促進及び維持するために投与され得る。これらの特性は、ＡＩＤＳのような筋萎縮症に罹患する人には特に重要であり得るが、典型的に比較的低い筋量を有する老人に対してより一般に適応可能である。さらに、化合物は、例えば男性及び女性の乳癌の対症療法などの癌治療、骨粗鬆症、貧血症、タンパク同化、ホルモン置換療法（男性及び女性）並びに性腺機能低下状態（例えば、クラインフェルター症候群、ライフェンスタイン症候群、機能性思春期前性腺摘除症候群、男性ターナー症候群、セルトリ細胞遺残、成人精細管不全（例えば、ムンプス性精巣炎、放射線照射、特発性、筋緊張性ジストロフィー）、及び成人ライディッヒ細胞不全）の治療に使用され得る。

一般的に、例えば性腺機能低下症の治療のような、アンドロゲンを必要とする任意のホルモン置換療法用の任意の化合物の有効な経口投薬量は、同様の効果を提供するのに必要な標準の量（例えば、同様の効果を提供するのに必要なメチルテストステロンの経口投与量）に対するその効力比の逆数であろう。例えば、性腺機能低下症の場合、化合物は治療上有効量にて経口投与され得る。例えば、経口投薬量は、約１ｍｇ／日から約７５ｍｇ／日であり、例えば約２ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日であり、具体的には約１ｍｇ／日から約２５ｍｇ／日の範囲であり得る。癌治療用には、例えば女性の乳癌では、投与される化合物量は様々であり得るが、少なくとも約１０ｍｇ／日であり、具体的には少なくとも約２５ｍｇ／日であり、より具体的には少なくとも約５０ｍｇ／日の範囲であり得る。

男性避妊用に化合物を使用する場合には、このような治療を提供するのに有効量が投与され得る。一般に、有効な経口投与量は様々であるが、１日あたり約１から約５０ｍｇの範囲であり得る。もちろん、相対的効力が増大するにつれて、投与量は減少する、例えば、有効な経口投与量は、約１ｍｇ／日から約２５ｍｇ／日であり、都合良くは約２ｍｇ／日から約２０ｍｇ／日であり、約１５ｍｇ／日までである。

性腺機能低下症のように、長期にわたるホルモン療法が必要な状態の場合には、化合物は、水性ビヒクル中に分散させ得、テストステロンエナンテート（油性担体中）及びテストステロンブシクレートの両方に比較してより低い投与量にて、比較的長い間隔で、水性製剤として投与され得る。さらに具体的には、さらなる比較例として、水性製剤中に分散させた場合には、化合物の投与量は一般に、実質的に同質の治療効果を提供するのに必要なテストステロンエナンテート（胡麻油担体中に提供される）投与量の約３分の１から約４分の３の範囲であり得、後者の投与量の約２分の１から約３分の２の間が好ましい。

アンドロゲン活性が長時間機能するので、特に有効量で水性担体中にて非経口投与される場合には、化合物は、約２週間又はそれより長い間隔で投与され得る。より具体的には、約１ヶ月の間隔で投与され得、好ましくは約２ヶ月、より好ましくは約３ヶ月毎又は約２から４ヶ月毎に一度投与され得る。さらに頻繁に治療用の注射を必要とする現在のレジメンに比較して、これは患者に有意な利点を提供する。

例えば、性腺機能低下症の治療において、これらの化合物は水性担体中に処方され得、約２週間毎に約ｌｍｇから約１００ｍｇまで、都合良くは同じ期間の間に約２５から約７５ｍｇ；約１ヶ月毎に約２００ｍｇまで、都合良くは同じ期間の間に約５０ｍｇから約１５０ｍｇ；約２ヶ月毎に約４００ｍｇまで、都合良くは同じ期間の間に約１００から約３００ｍｇ；並びに約３ヶ月毎に約６００ｍｇまで、都合良くは同じ期間の間に約１５０ｍｇから約４５０ｍｇの範囲の量投与した場合に、長時間にわたる治療利益を提供し得る。これらの投薬量は、都合良くは各々の期間の最初に単回注射によって提供され、同じ期間にわたって同様の治療効果を提供するのに使用され得るテストステロンエナンテート及びテストステロンブシクレートの投薬量よりも少ない。

さらなる例として、非経口投与により男性避妊に有効な本発明の化合物の投与量は、単独で使用した場合には、約２５ｍｇ／週から約２００ｍｇ／週までであり、都合良くは約１５０ｍｇ／週までであり、好ましくは約５０ｍｇ／週から約１００ｍｇ／週の範囲であり得る。より典型的な方法、すなわち、エストロゲン及び／又はプロゲスチンと共に使用する場合には、先に記載した活性薬の非経口投薬量は、約２週間毎に約１ｍｇから約１００ｍｇまでであり、２週間毎で都合良くは約２ｍｇから約７５ｍｇまでであり、及び好ましくは約５０ｍｇまでの範囲であり得る。もちろん、これらの活性薬の長時間機能する活性に起因して、上記に記載した期間を超えた活性が所望される場合には、これらの投薬量は、実質的に線形ベースで投与され得る。

本発明の化合物の有効性が増したことにより、患者の心地よさと金銭面から所望されるように、有効量が単回注射により投与され得るというさらなる利点が都合よく可能になった。テストステロンエナンテートを使用して同等の治療結果を得るには、複数回注射が必要になるだろう。もちろん、本発明の活性薬の比較的低い投与量の複数回注射は、必要な場合又は所望される場合には投与され得る。例えば、比較的高い効力にもかかわらず、油性担体中に製剤化された活性薬は、その担体中における特定の活性薬の効力に基づいて調節される投与量にて、所望される治療を得るためにより頻繁に投与される必要がある。

ジメタンドロロンの合成は、国際特許公開番号第ＷＯ ０１１７４８３９ Ａ２号に記載されている。

以下の実施例は、本発明をさらに例示するものであるが、もちろん、発明の範囲を限定すると解釈すべきではない。

実施例１
本実施例は、本発明の態様にしたがう、化合物を調製する方法を例示する。

ジメタンドロロンの１７β−メチル、ヘキシル、デシル及びドデシルカーボネートの合成は、以下に記載するように、ジクロロメタン中のピリジン存在下において、ジメタンドロロン及び対応するアルキルクロロホルメートの処理により、以下に記載する手法に従って行った。

１７β−メトキシカルボニルオキシ−７α，１１β−ジメチルエストラ−４−エン−３−オン（２ａ、ＣＤＢ−４７１８）：窒素下で乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中のジメタンドロロン（１（図１）、１．０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）溶液を、氷槽中で０℃まで冷却した。ピリジン（１ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）、次いでメチルクロロホルメート（１ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を０℃で約１５分間攪拌して、室温まで温めた。１時間室温で反応混合物を攪拌し、その後、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中、５％アセトン）が約６０％の反応を示した。反応混合物を０℃まで冷却し、さらにピリジン（１ｍＬ）及びメチルクロロホルメート（１ｍＬ）で処理した。室温まで温めると、気体の発生が観察された。室温で一晩攪拌した後に、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中、５％アセトン）が約８０％の反応を示した。溶媒を乾燥窒素流下にて真空中で除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解して、Ｈ_２Ｏ（３×）で洗浄した。有機画分を無水Ｎａ_２ＳＯ_４を通してろ過し、合わせて、真空中で濃縮して、１．３ｇの黄色い泡状の残渣を得た。この物質を、フラッシュクロマログラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中、３％アセトン）で精製して、メタノールから結晶化し、収率６２％にて純粋生成物２ａが＞０．７４ｇ得られた；ｍ．ｐ．＝１５３〜１５４℃。流速１ｍＬ／分及びλ＝２４０ｎｍにて、ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏが７：３の比率で溶出した、Ｗａｔｅｒｓ Ａｓｓｏｃ ＮｏｖａＰａｋ Ｃ−１８カラムによるＨＰＬＣ解析により、化合物２ａは、保持時間４．６２分で、＞９９％純粋であることが示された。ＦＴＩＲ（ＡＴＲ）、ｖｍａｘ２９５８、２９３９、２８８３、１７３９、１６６３及び１６２０ｃｍ^−１。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．７８６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．９７Ｈｚ、Ｃ７α−ＣＨ_３）、０．９５３（ｓ、３Ｈ、Ｃｆｌ８−ＣＨ_３）、１．０６２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｃ１１β−ＣＨ_３）、３．７７５（ｓ、３Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３）、４．４７９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ、＝９Ｈｚ、Ｊ、＝７．４Ｈｚ、Ｃ１７α−Ｈ）及び５．８５２（ｓ、１Ｈ、Ｃ４−ＣＨ＝）ｐｐｍ。^１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１２．８８１（Ｃ７−ＣＨ_３）、１５．１１７（Ｃ１８−ＣＨ_３）、１７．０８４（Ｃ１１β−ＣＨ_３）、２２．６４２、２６．４０４、２７．１７５、２８．４１６、３０．７２６、３６．６３８、３６．７８１、３８．７０２、４２．６６９、４３．２５５、４４．５７１、４５．７３６、４７．６３５、５４．５９４（ＯＣＨ_３）、８７．３５２（Ｃ１７）、１２６．５８５（Ｃ４）、１５５，７７３（Ｏ−Ｃ＝Ｏ）、１６５．５３３（Ｃ５）、及び１９９．４２１（Ｃ３）ｐｐｍ。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ（相対強度）：３６０（Ｍ＋、５３）、２８４（９９）、１７５（１００）、及び１４７（４９）。Ｃ_２２Ｈ_３２Ｏ_４について分析計算値：Ｃ，７３．３０；Ｈ，８．９５。実測値：Ｃ，７３．２１；Ｈ，９．０１。

１７β−ヘキシルオキシカルボニルオキシ−７α，１１β−ジメチルエストラ−４−エン−３−オン（２ｂ、ＣＤＢ−４７３１）：２ａ調製用の上記の手法と同様の手法にしたがって、乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中のジメタンドロロン（１、１．０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）存在下でヘキシルクロロホルメート（２ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）と反応させて、１．６ｇの粗ヘキシルカーボネート（２ｂ）を得た。ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２％アセトンを使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後に、ペンタンから結晶化することにより、収率８４．３％にて、１．２ｇの純粋生成物２ｂを得た；ｍ．ｐ．＝６０．４〜６１．１℃。流速１ｍＬ／分及びλ＝２４０ｎｍにて１００％ＣＨ_３ＣＮで溶出した、Ｗａｔｅｒｓ Ａｓｓｏｃ ＮｏｖａＰａｋ Ｃ−１８カラムによるＨＰＬＣ解析によると、化合物２ｂは保持時間３．１分であり、＞９９％純粋であることが示された。ＦＴＩＲ（ＡＴＲ）、ｖｍａｘ２９４８、２９１４、２８８０、２８５４、１７４０、１６６６及び１６１３ｃｍ^−１。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．７８５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｃ７α−ＣＨ_３）、０．８９５（ｔ、３Ｈ、Ｊ１６．９Ｈｚ、ヘキシル−ＣＨ_３）、０．９５６（ｓ、３Ｈ、Ｃ１８−ＣＨ_３）、１．０６２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ｃ１１β−ＣＨ_３）、４．１１４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、ヘキシル−ＯＣＨ_２−）、４．４７６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ、＝９．３Ｈｚ、Ｊ２＝７．２Ｈｚ、Ｃ１７α−ＣＨ）及び５．８５０（ｓ、１Ｈ、Ｃ４−ＣＨ＝）ｐｐｍ。^１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１２．８８４（Ｃ７−ＣＨ_３）、１３．９９１（ヘキシル−ＣＨ_３）、１５．２１５（Ｃ１８）、１７．１２１（Ｃ１１−ＣＨ_３）、２２．５３７、２２．６４８、２５．３８２、２６．４２８、２７．２０１、２８．４３０、２８．６６３、３０．７５５、３１．４３４、Ｂ６．６４９、３６．７９６、３８．７３４、４２．７２７、４３．２８４、４４．６４４、４５．７６３、４７．６９４、６８．０６５（ヘキシル−ＯＣＨ_２−）、８７．０８７（Ｃ１７）、１２６．５８５（Ｃ４）、１５５．４０２（ＯＣ（＝Ｏ）−）、１６５．５３７（Ｃ５）及び１９９．４２３（Ｃ３）ｐｐｍ。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ（相対強度）：４３０（Ｍ＋、１５）、３０２（１８）、２８４（８３）、１７３（１００）、１５９（３８）及び１４７（４４）。Ｃ_２７Ｈ_４２Ｏ_４について分析計算値：Ｃ，７５．３２；Ｈ，９．８３。実測値：Ｃ，７５．４７；Ｈ，９．８６。

１７β−デシルオキシカルボニルオキシ−７α，１１β−ジメチルエストラ−４−エン−３−オン（２ｃ、ＣＤＢ−４７１９）；２ａを合成するために使用した手法と同様にして、乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中のジメタンドロロン（１、１．０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）存在下でデシルクロロホルメート（２ｍＬ、８．６６ｍｍｏｌ）と反応させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１％アセトンを使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後に、熱ヘキサンから結晶化することにより、収率７４．６％にて、１．２ｇの純粋生成物２ｃを得た；ｍ．ｐ．＝６６〜６８℃。流速１ｍＬ／分及びλ＝２４０ｎｍにて１００％ＣＨ_３ＣＮで溶出した、Ｗａｔｅｒｓ Ａｓｓｏｃ．ＮｏｖａＰａｋ Ｃ−１８カラムによるＨＰＬＣ解析によると、化合物２ｃは保持時間６．６２分であり、＞９９％純粋であることが示された。ＦＴＩＲ（ＡＴＲ）、ｖｍａｘ２９５４、２９１８、２８４９、１７４３、１６６６及び１６１３ｃｍ^−１。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．７８４＜ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、Ｃ７α−ＣＨ３）、０．８８０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ、デシル−ＣＨ_３）、０．９５５（ｓ、３Ｈ、Ｃ１８−ＣＨ_３）、１．０６２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｃ１１β−ＣＨ_３）、４．１１０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、デシル−ＯＣＨ_２−）、４．４７３（ｄｄ、Ｊ、＝９Ｈｚ、Ｊ２＝７．２Ｈｚ、Ｃ１７α−ＣＨ）、及び５．８４８（ｓ、１Ｈ、Ｃ４−ＣＨ＝）ｐｐｍ。^１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１２．９０４（Ｃ７−ＣＨ_３）、１４．１３０（デシル−ＣＨ_３）、１５．２３７（Ｃ１８）、１７．１１６（Ｃ１１−ＣＨ_３）、２２．６５４、２２．６８９、２５．７１０、２６，４３４、２７．２０４、２８．４４３、２８．６９５、２９．２５２、２９．３１２、２９．５００、３０．７５９、３１．９０６、３６．６５３、３６．８１４、３８．７２５、４２．７０８、４３．２７０、４４．６４０、４５．７６８、４７．７０４、６８．０９０（デシル−ＯＣＨ_２−）、８７．１０７（Ｃ１７）、１２６．５６９（Ｃ４）、１５５．４１０（ＯＣ＝Ｏ）、１６５．５８９（Ｃ５）及び１９９．４７５（Ｃ３）ｐｐｍ。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ（相対強度）：４８６（Ｍ＋、３４）、２８４（８７）、１７５（１００）、及び１４７（５２）。Ｃ_３１Ｈ_５０Ｏ_４・１／４ Ｃ_６Ｈ_１４について分析計算値：Ｃ，７６．８０；Ｈ，１０．６１。実測値：Ｃ，７７．０２；Ｈ，１０．４２。

１７β−ドデシルオキシカルボニルオキシ−７α，１１β−ジメチルエストラ−４−エン−３−オン（２ｄ、ＣＤＢ−４７３０）；２ａを合成するために使用した手法と同様にして、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中のジメタンドロロン（１、１．０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）存在下でドデシルクロロホルメート（２ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）と反応させて、２．１ｇの粗生成物２ｄを得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中、１％アセトン）により精製した後に、熱ヘキサンから結晶化することにより、収率７６％にて、１．３ｇの純粋生成物２ｄを得た；ｍ．ｐ．＝５２．７〜５３．７℃。流速１ｍＬ／分及びλ＝２４０ｎｍにて、１００％ＣＨ_３ＣＮで溶出した、Ｗａｔｅｒｓ Ａｓｓｏｃ．ＮｏｖａＰａｋ Ｃ−１８カラムによるＨＰＬＣ解析によると、化合物２ｄは保持時間８．６５分であり、＞９９％純粋であることが示された。ＦＴＩＲ（ＡＴＲ）、ｖｍａｘ２９５３、２９２０、２８５１、１７４３、１６６８及び１６１５ｃｍ^−１。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．７８５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｃ７α−ＣＨ_３）、０．８８２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ、ドデシル−ＣＨ_３）、０．９５６（ｓ、３Ｈ、Ｃ１８−ＣＨ_３）、１．０６２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｃ１１β−ＣＨ_３）、４．１１０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、デシル−ＯＣＨ_２−）、４．４７３（ｄｄ、Ｊ、＝９Ｈｚ、Ｊ２＝７．４Ｈｚ、Ｃ１７α−ＣＨ）、及び５．８４８（ｓ、１Ｈ、Ｃ４−ＣＨ＝）ｐｐｍ。^１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１２．８７０（Ｃ７−ＣＨ_３）、１４．１２２（デシル−ＣＨ_３）、１５．２０４（Ｃ１８）、１７．１０４（Ｃ１１−ＣＨ_３）、２２．６５７、２２．６９４、２５．７２６、２６．４３８、２７．２１２、２８．４７１、２８．７１３、２９．２４６、２９．３５６、２９．４９８、２９．５４９、２９．６２７、３０．７６６、３１．９３２、３６．６７１、３６．８３７、３８．７５７、４２．７４５、４３．２７６、４４．６６２、４５．７６７、４７．７２９、６８．０７８（ドデシル−ＯＣＨ_２−）、８７．１１１（Ｃ１７）、１２６．６０２（Ｃ４）、１５５．４１１（ＯＣ−Ｏ）、１６５．４７７（Ｃ５）、及び１９９．４７７（Ｃ３）ｐｐｍ。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ（相対強度）：５１４（Ｍ^＋、５０）、２８４．２（８１）、１７５．１（１００）及び５７．０（７５）。Ｃ_３３Ｈ_５４Ｏ_４について分析計算値：Ｃ，７７．０４；Ｈ，１０．５１。実測値：Ｃ，７７．１５；Ｈ，１０．５４。

Δ^１４−ジメタンドロロン（３すなわち７α，１１β−ジメチルエストラ−４，１４−ジエン−３−オン）の合成は、米国特許公開番号第２００３０１３０２４３ Ａｌ号に記載されている。Δ^１４−ジメタンドロロンの１７β−メチル、１７β−デシル及び１７β−アダマンチルカーボネートの合成は、上記に記載したようなジメタンドロロン １７−カーボネートの手法と同様の方法にしたがって行った。図２もまた参照。

１７β−メトキシカルボニルオキシ−７α，１１β−ジメチルエストラ−４，１４−ジエン−３−オン（４ａ、ＣＤＢ−４７４８）：ＣＨ_２Ｃｌ_２（７ｍＬ）及びピリジン（０．２ｍＬ）中のΔ^１４−ジメタンドロロン（３、１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）溶液を、氷槽中で０℃まで冷却して、メチルクロロホルメート（０．０９６ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温まで温めて、５時間攪拌した。反応混合物を冷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出物を、水で洗浄して、合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、１８２ｍｇの油を得た。この物質をＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％アセトンを使用したクロマトグラフィーにかけて、安定な泡として収率７７％にて、１３８ｍｇの４ａを得た。出発物質３（３５ｍｇ）は、収率２３％で回収した。様々な溶媒系から４ａを再結晶化することを試みたが、固体を得ることはできなかった。ＦＴＩＲ（ＡＴＲ）、ｖｍａｘ２９５４、１７４２、１６６７、１６１８、及び１２６１ｃｍ^−１。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ０．８４９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｃ７α−ＣＨ_３）、１．１１３（ｓ、３Ｈ、Ｃ１８−ＣＨ_３）、１．１１９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｃ１１β−ＣＨ_３）、３．７９３（ｓ、３Ｈ、−ＯＣＨ_３）、４．７８０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ｃ１７α−Ｈ）、５．１６６（ｂｒ ｓ １Ｈ、Ｃ１５−Ｈ）、及び５．８７６（ｓ、１Ｈ、Ｃ４−ＣＨ＝）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：３５８（Ｍ^＋、３．１）、２８２（１００）、１９０（２２．１）、１７３（４１．３）、１５７（２８．１）及び１４７（４８．８）。

１７β−デシルオキシカルボニルオキシ−７α，１１β−ジメチルエストラ−４，１４−ジエン−３−オン（４ｂ、ＣＤＢ−４７４９）：４ａを合成するために使用した手法と同様の手法にしたがって、ＣＨ_２Ｃｌ_２（７ｍＬ）中のΔ^１４−ジメタンドロロン（３、１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ピリジン（０．２０ｍＬ）存在下でデシルクロロホルメート（０．２９０ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）と反応させた。ワークアップし、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２％アセトンを使用したクロマトグラフィーにかけたところ、２４６．３ｍｇの４ｂが透明な油として得られ、様々な溶媒から再結晶化することはできなかった。ＦＴＩＲ（ＡＴＲ）、ｖｍａｘ２９２２、２８５３、１７４０、１６７１、１６１８、１２５４及び９７７ｃｍ^−１。Ｈ^１ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ０．８４９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｃ７α−ＣＨ_３）、０．８８２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、−Ｏ（ＣＨ_２）_９ＣＨ_３）、１．１１５（ｓ、３Ｈ、Ｃ１８−ＣＨ_３）、１．１１７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｃ１１β−ＣＨ_３）、４．１２９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、−ＯＣＨ_２（ＣＨ_２）_８ＣＨ_３）４．７８０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ｃ１７α−Ｈ）、５．１６６（ｂｒ ｓ １Ｈ、Ｃ１５−Ｈ）、及び５．８７６（ｓ、１Ｈ、Ｃ４−ＣＨ＝）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：４８４（Ｍ＋、２．５）、２８２（１００）、１９０（１２．５）、１７２（３１．９）、１４７（４６．９）及び１４５（２１．９）。

１７β−アダマンチルオキシカルボキシオキシ−７α，１１β−ジメチルエストラ−４，１４−ジエン−３−オン（４ｃ、ＣＤＢ−４７５０）：３（２８０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のピリジン（３５ｍＬ）溶液を、アダマンチルフルオロホルメート（７４０ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）で処理して、溶液を１８時間加熱還流した。溶液を氷槽中で冷却して、冷水で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。酢酸エチル抽出物を水及びブラインで洗浄して、合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させると、９７０ｍｇの半固体が得られた。この物質を２％アセトン／ジクロロメタンを使用してクロマトグラフィーにかけ、３３０ｍｇの４ｃを安定な泡として得た。この物質をエタノール（約４ｍＬ）中に溶解して、激しく攪拌しながら冷水（約４０ｍＬ）に滴下した。生じた固体をフィルターにかけて、水で洗浄し、真空中で乾燥して白い粉末として３０３ｍｇの４ｃを得た：ｍ．ｐ．＝９７〜１００℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．８４７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｃ７α−Ｍｅ）、１．１００（ｓ、３Ｈ、Ｃ１８−Ｍｅ）、１．１１６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｃ１１β−Ｍｅ）、４．７３０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｃ１７α−Ｈ）、５．１５０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ、Ｃ１５−ＣＨ＝）、５．８２７（ｓ、１Ｈ、Ｃ４−ＣＨ＝）ｐｐｍ。ＦＴＩＲ（ＡＴＲ）：２９０８、２８５１、１７２３、１６７０、１６１０、１２３８、１０４１ｃｍ^−１。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：４７８（Ｍ^＋）、３００、２８２（塩基）、１９０、１７２、１４７、１３５。

メチル、エチル、クロロ及びフルオロのような、１１β置換された１９−ノルテストステロンの多くは、米国特許第３，９８３，１４４号；第３，３２５，５２０号；第３６５２６０６号；第４，２９２，２５１号及びＳｔｅｒｏｉｄｓ，３０，４８１−５１０（１９７７）にて公知である。

１１β−メチル−１７β−ドデシルオキシカルボキシオキシエストラ−４−エン−３−オン（８ｂ、ＣＤＢ−４７５４）（図３）：１１β−メチル １７β−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン（５ａ）は、１１β−エチル １７β−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン（５ｂ）の調製についての、Ｍｕｄｄａｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７，４９８５−４９８８（２００４）に記載された手法と同様にして調製した。

１１β−アルキル−Δ^９−１９−ノル−テステロン（ｔｅｓｔｅｒｏｎｅ）誘導体：アンドロゲン受容体の高親和性リガンド及び強力な部分アゴニスト。（１）１１β−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４−エン−３−オン（７ａ、ＣＤＢ−４７４６、図３）。

３，３−エチレンジオキシ−５α，１０α−エポキシ−１７β−ヒドロキシエストラ−９（１１）−エン（４’）：３０％過酸化水素（６．７ｍＬ、６５．１ｍｍｏｌ）を、ヘキサフルオロ−アセトン三水和物（１３．１５ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）の氷冷ＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍＬ）溶液に添加した。リン酸水素二ナトリウム（３．９ｇ、２７．４７ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を０℃で２時間攪拌した。３，３−エチレンジオキシ−１７β−ヒドロキシエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン（３’、６．８５ｇ、２１．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍＬ）液を添加して、混合液を０〜４℃にて一晩攪拌した。１０％硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を添加して、反応を終了させた。水性混合液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物をＨ_２Ｏ及びブラインで洗浄して、合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、定量的な収率で安定な泡として、７．７５ｇのエポキシドを得た。物質のＮＭＲ解析により、５α，１０α−／５β，１０β−エポキシドの比率が約５：１の混合物であることが示された。さらに精製しないで、この物質を以下の反応に使用した。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ０．７４４（ｓ、３Ｈ、Ｃ１８−Ｍｅ）、３．７４７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｃ１７α−Ｈ）、３．９２８（ｍ、４Ｈ、３−ケタール）、５．８３６（ｍ、５β，１０β−エポキシドのＣ１１β−Ｈ）及び６．０３８（ｍ、５α，１０α−エポキシドのＣ１１α−Ｈ）。

１１β−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン（５ａ）：臭化メチル−マグネシウム溶液（１．４Ｍ ＴＨＦ／トルエン）を、９５ｍＬのＴＨＦに添加して、１．９ｇの塩化銅（Ｉ）を添加した。室温で２時間攪拌した後に、５α，１０α−エポキシド（＝３，３−エチレンジオキシ−５α，１０α−エポキシ−１７β−ヒドロキシエストラ−９（１１）−エン（１０ｇ、０．０３５ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、５分間滴下した。混合液を室温で３時間攪拌した。混合液を飽和塩化アンモニウム液で希釈して、Ｃｕ（Ｉ）からＣｕ（ＩＩ）に酸化するために、２時間混合物に泡状空気を送った。水性混合液をエーテル（３×）で抽出した。エーテル抽出物をＨ_２Ｏ及びブラインで洗浄して、合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、９．８３ｇの黄色い固体が得られた。

この固体をメタノール（４００ｍＬ）中に溶解して、１０％ＨＣｌ溶液（４０ｍＬ）を添加した。溶液を３時間加熱還流した。溶媒を真空中で蒸発させて、残渣を水で希釈して、エーテル（３×）で抽出した。エーテル抽出物をＨ_２Ｏ及びブラインで洗浄して、合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、９．８３ｇの黄色い固体が得られた。

この固体をメタノール（４００ｍＬ）中に溶解して、４０ｍＬの１０％ＨＣｌを添加した。溶液を３時間加熱還流した。溶媒を真空中で蒸発させて、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理した。水性混合液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物をＨ_２Ｏ及びブラインで洗浄して、合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、８２％の収率で、安定な泡として、８．３ｇの粗５ａが得られた。１１％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出することにより、粗物質をクロマトグラフィーにかけて、６．１ｇの５ａを得た。アセトン／ヘキサンから固体５ａを再結晶化して、４７％の収率で、３回の収集で４．０３ｇの黄色い結晶固体を得た：ｍ．ｐ．＝１９４〜１９５℃。ＩＲ（ＡＴＲ）：ｖｍａｘ３３９４、２９３９、１６４１及び１５７６ｃｍ^−１。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．９７９（ｓ、３Ｈ、Ｃ１８−ＣＨ_３）、１．１７０（ｄ、３Ｈ、Ｃ１１β−ＣＨ_３）、３．６４２（ｔ、１Ｈ、Ｃ１７β−Ｈ）ｐｐｍ。

１１β−メチル １７β−ヒドロキシエストラ−５（１０）−エン−３−オン（６ａ）：アルゴン雰囲気下にて、リチウム線（２７０ｍｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を短く切って、無水アンモニア（２００ｍＬ）に添加して、還流しながら２時間攪拌した。リチウム／アンモニア混合物を−７８℃に冷却して、ｔ−ブタノール（１．２４ｍＬ）を含むジエノン（５ａ、４．０３ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）ＴＨＦ溶液を１５分間にわたって添加した。混合液を−７８℃で１５分間攪拌し、その後、過剰のリチウムをイソプレン（１．５ｍＬ）で破壊した。反応は、固体の塩化アンモニウム（１６ｇ、２９６．３ｍｍｏｌ）を添加して終了させた。一定量の窒素流下でアンモニアを蒸発させた。ＴＨＦ層をＨ_２Ｏ及びブラインで洗浄した。水性洗浄液を（２×２００ｍＬ）のエーテルで抽出した。有機抽出物を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して、溶媒を蒸発させると、１００％の収率で、白い固体として４．２５ｇの６ａが得られた。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．８８９（ｓ、３Ｈ、Ｃ１８−ＣＨ_３）、０．９１６（ｄ、３Ｈ、Ｃ１１ｐ−ＣＨ_３）、及び３．６５５（ｔ、１Ｈ、Ｃ１７β−Ｈ）ｐｐｍ。

１１β−メチル １７β−ヒドロキシエストラ−４−エン−３−オン（７ａ、ＣＤＢ−４７４６）：白い固体（６ａ、４．２５ｇ、１４．７３ｍｍｏｌ）をメタノール（４００ｍＬ）に溶解して、１０％ＨＣｌの４０％を添加した。溶液を３時間加熱還流した。溶媒を真空中で蒸発させて、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈して、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５００ｍＬ）で抽出した。塩化メチレン抽出物をＨ_２Ｏ及びブラインで洗浄して、合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、９９％の収率で、黄色い結晶性固体が４．２０ｇ得られた。粗物質をアセトン／ヘキサンから再結晶化して、３５％の収率で、２回の収集で１．４９ｇの固体（７ａ、ＣＤＢ−４７４６）を得た。ｍ．ｐ．＝１６０〜１６１℃。流速１ｍＬ／分及びλ＝２４０ｎｍにて、５０％水性ＣＨ_３ＣＮで抽出した、Ｗａｔｅｒｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅ ＮｏｖａＰａｋ Ｃ_１８カラム上の逆相ＨＰＬＣ解析から、保持時間がｔ_Ｒ＝３．２分の１００％純粋な７ａが示された。ＦＴＩＲ（ＡＴＲ）：ｖｍａｘ３４０４、２９３９、２８９８、１６３７、及び１４３５ｃｍ^−１。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ０．８８７（ｓ、３Ｈ、Ｃ１８−ＣＨ_３）、１．００８（ｄ、３Ｈ、Ｃ１１β−ＣＨ_３）、３．６１５（ｔ、１Ｈ、Ｃ１７＿−Ｈ）、及び５．８５１（ｓ、１Ｈ、Ｃ４−Ｃ Ｈ＝）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：２８８（Ｍ^＋、１００）、２７０（２８）、２４６（２５）、２２９（２５）、１７９（２２）、１６１（２８）、１３３（２９）、１０９（５０）及び９０（２２）。Ｃ_１９Ｈ_２８Ｏ_２について分析計算値：Ｃ ７９．０５，Ｈ ９．７０，実測値：Ｃ ７９．０５，Ｈ，９．７８。

１１β−メチル−１７β−ドデシルオキシカルボキシオキシエストラ−４−エン−３−オン（８ｂ、ＣＤＢ−４７５４）：ドデシルクロロホルメート（１．２３ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した７ａ（９５０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）及びピリジン（１．３０ｇ、５当量）溶液に滴下した。添加後、氷槽から出して、室温で４時間攪拌した。反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（２％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）でモニターした。有機層をＨ_２Ｏ及びブラインで洗浄して、合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、２．６７ｇの固体を得た。この物質を、シリカでクロマトグラフィーにかけ（２％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、ペンタンから２回再結晶化して、４３％の収率で、１．１１ｇの微細な白い結晶性粉末（８ｂ、ＣＤＢ−４７５４）を回収した。ｍ．ｐ．＝５４．７〜５５．４℃。流速１ｍＬ／分及びλ＝２４０ｎｍにて、ＣＨ_３ＣＮ中、５０％Ｈ_２Ｏで溶出した、Ｗａｔｅｒｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅ ＮｏｖａＰａｋ Ｃ_１８カラムによる逆相ＨＰＬＣによる解析により、保持時間がｔ_Ｒ＝１２．１３分の、１００％純粋な８ｂが示された。ＦＴＩＲ（ＡＴＲ）：ｖｍａｘ２８９９、２８４８、１７２７、１６１６、及び１２５３ｃｍ^−１。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ０．８８１（ｓ、３Ｈ、Ｃ１８−ＣＨ_３）、１．０５２（ｄ、３Ｈ、Ｃ１１β−ＣＨ_３）、４．１０９（ｔ、１Ｈ、Ｃ１７β−Ｈ）、及び５．８４８（ｓ、１Ｈ、Ｃ４−Ｃ Ｈ＝）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：５００．５２（Ｍ^＋、５７）、２７１（４４）、２７０（４８）、１６１（１００）、１６０（７０）、１４７（４１）、１１９（３４）、及び１１０（６５）。Ｃ_３２Ｈ_５２Ｏ_４について分析計算値：Ｃ ７６．６８，Ｈ １０．３８、実測値：Ｃ ７６．４４，Ｈ，１０．３７。

１１β−メチル−１７−デシルオキシカルボキシオキシエストラ−４−エン−３−オン（８ａ、ＣＤＢ−４７５７）：デシルクロロホルメート（７．６ｍＬ、２当量）を、−４℃に冷却した７ａ（５．０ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）及びピリジン（６．９ｇ、５当量）溶液にシリンジにより滴下した。デシルクロロホルメートの添加が完了した後、氷槽を除去して、反応混合液を室温で５時間攪拌した。反応は、ＴＬＣ（３％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）でモニターした。反応混合液を蒸留した冷Ｈ_２Ｏに注ぎ；下層の有機層をＨ_２Ｏ及びブラインで洗浄した。全ての水性洗浄液は、ＣＨ_２Ｃｌ_２から抽出した。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、８．９ｇの白い固体を得た。白い粗固体をペンタンから２回再結晶化して、４７．６％の収率で、３．９ｇの白い結晶性粉末を得た。ｍ．ｐ．＝４８．９〜４９．３℃。流速１ｍＬ／分及びλ＝２４０ｎｍにて、１００％ＣＨ_３ＣＮで溶出した、Ｗａｔｅｒｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅ ＮｏｖａＰａｋ Ｃ_１８カラムによる逆相ＨＰＬＣによる解析により、保持時間がｔ_Ｒ＝６．９９分、１００％純粋な８ａ（８ａ、ＣＤＢ−４７５７）が示された。ＦＴＩＲ（ＡＴＲ）：ｖｍａｘ２９１９、２８４８、１７２７、１６２１、１３７９、１２５３及び９６０ｃｍ^−１。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．８８０（ｓ、３Ｈ、Ｃ１８−ＣＨ_３）、１．０５２（ｄ、３Ｈ、Ｃ１１β−ＣＨ_３）、４．１０８（ｔ、１Ｈ、Ｃ１７β−Ｈ）、及び５．８４７（ｓ、１Ｈ、Ｃ４−Ｃ Ｈ＝）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：４７２（Ｍ^＋、２７）、２７０（４１）、１６１（１００）、１４５（３６）、１１９（３１）、及び１１０（２１）。Ｃ_３０Ｈ_４８Ｏ_４について分析計算値：Ｃ ７６．１６，Ｈ １０．１５、実測値：Ｃ ７６．０５，Ｈ，１０．２９。

１１β−エチル−１７β−ドデシルオキシカルボキシオキシエストラ−４−エン−３−オン（９ｂ、ＣＤＢ−４７２２）を、７ｂから調製した。（１）１１β−エチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４−エン−３−オン（７ｂ、ＣＤＢ−４７５８、図３）を、以下のように５ｂから調製した：３，３−エチレンジオキシ−５α，１０α−エポキシ−１７β−ヒドロキシエストラ−９（１１）−エン：３０％過酸化水素（６．７ｍＬ、６５．１ｍｍｏｌ）を、ヘキサフルオロ−アセトン三水和物（１３．１５ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）の氷冷ＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍＬ）溶液に添加した。リン酸水素二ナトリウム（２．８ｇ、１９．７４ｍｍｏｌ）を添加して、混合液を０℃で２時間攪拌した。３，３−エチレンジオキシ−１７β−ヒドロキシエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン（６．８５ｇ、２１．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍＬ）液を添加して、混合液を０〜４℃で一晩攪拌した。反応は、１０％硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を添加して、終了させた。水性混合液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物をＨ_２Ｏ及びブラインで洗浄して、合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、定量的な収率にて安定な泡として、７．７５ｇのエポキシドを得た。物質のＮＭＲ解析により、５α，１０α−／５β，１０β−エポキシドの約５：１の混合物であることが示された。さらに精製しないで、この物質を以下の反応に使用した。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ０．７４４（ｓ、３Ｈ、Ｃ１８−Ｍｅ）、３．７４７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｃ１７α−Ｈ）、３．９２８（ｍ、４Ｈ、３−ケタール）、５．８３６（ｍ、５β，１０β−エポキシドのＣ１１β−Ｈ）及び６．０３８（ｍ、５α，１０α−エポキシドのＣ１１α−Ｈ）。

１１β−エチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（５ｂ）：臭化エチルマグネシウム（１．０Ｍ／ＴＨＦ、１９．５ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却して、乾燥エーテル（１９．５ｍＬ）で希釈した。攪拌しながら、塩化銅（１９３．６ｍｇ．１．９５ｍｍｏｌ）を２時間にわたって添加して、混合液を４５分間攪拌した。上記に記載した手法に従って調製したエポキシド（１．０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）液を、混合液に２時間にわたって添加した。反応混合液を０℃で３時間攪拌して、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を添加して注意深く終了させた。攪拌しながら、Ｃｕ（Ｉ）からＣｕ（ＩＩ）に酸化するために、空気を混合液に入れた。混合液は、エーテルで抽出した。エーテル抽出物をＨ_２Ｏ及びブラインで洗浄して、合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、１．２４ｇの安定な泡を得た。２回の同じ反応から得た上記の生成物（２．５８ｇ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解して、１０％ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）を添加した。溶液は、一晩室温で攪拌した。メタノールを真空中で蒸発させて、残渣を水で希釈した。水性混合液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物をＨ_２Ｏ及びブラインで洗浄して、合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、１．７３ｇを得た。粗物質を１２％アセトン／で溶出したクロマトグラフィーにかけて、７１％の収率で、安定な泡として、６６０ｍｇのジエン−オン５ｂを得た。様々な溶媒からこの物質を結晶化することを繰り返し試みたが、失敗した。ＴＬＣ及びＮＭＲ解析により、物質は均一であり、１種類のエピマーのみからなることが示された。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．９３１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、−ＣＨ_２−ＣＨ _３ ）、０．９６３（ｓ、３Ｈ、Ｃ１８−ＣＨ_３）、３．６４５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｃ１７α−Ｈ）、及び５．６８３（ｓ、１Ｈ、Ｃ４−ＣＨ＝）ｐｐｍ。

１１β−エチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４−エン−３−オン（７ｂ、ＣＤＢ−４７５８）（２）：リチウム線（４５．７４ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を短く切って、無水アンモニア（約２０ｍＬ）に添加した。混合液を−３５℃で２０分間攪拌した。反応混合液を−７８℃に冷却後、ジエン−オン（５ｂ、６６０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ／ｔ−ブタノール（０．２１ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）溶液を１０分間にわたって滴下した。１５分間攪拌した後に、過剰のリチウムをイソプレン（１．０ｍＬ）の添加により破壊して、塩化アンモニウム（２．６４ｇ）を添加した。アンモニアを窒素流下で蒸発させた。残渣をリン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ＝７．０、５０ｍＬ）で希釈した。水性混合液をエーテルで抽出した。エーテル抽出物をＨ_２Ｏ及びブラインで洗浄して、合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、８５０ｍｇを得た。上記の粗物質をメタノール（１２５ｍＬ）に溶解して、１０％ＨＣｌ溶液（１２．５ｍＬ）を添加した。溶液を４時間加熱還流した。溶媒を真空中で蒸発させて、残渣をＨ_２Ｏで希釈した。水性混合液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物をＨ_２Ｏ及びブラインで洗浄して、合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、安定な泡として、７２０ｍｇを得た。３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用して、物質をクロマトグラフィーにかけて、６０％の収率で、４００ｍｇを得た。この物質をアセトン／ヘキサンから再結晶化し、２７％の収率で、１８２ｍｇの白い結晶性粉末として、純粋な７ｂを得た。ｍ．ｐ．＝１４７〜１４８℃。流速１ｍＬ／分及びλ＝２４０ｎｍにて、５０％水性ＣＨ_３ＣＮで溶出した、Ｗａｔｅｒｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅ ＮｏｖａＰａｋ Ｃ_１８カラムによる逆相ＨＰＬＣ解析により、保持時間がｔ_Ｒ＝４．６２分の９８％純粋な８ａ（ＣＤＢ−４７５７）が示された。ＦＴＩＲ（ＡＴＲ）：ｖｍａｘ３４３３、２９５８、２８５８、１６５１、１６１３、１４４７、１２６２、１２１２、１０７０、９７４及び８８９ｃｍ^−１。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ０．８８８（ｓ、３Ｈ、Ｃ１８−ＣＨ_３）、０．９９２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｃ１１β−ＣＨ_２ ＣＨ _３ ）、３．６２７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｃ１７β−Ｈ）、及び５．８４６（ｓ、１Ｈ、Ｃ４−Ｃ Ｈ＝）ｐｐｍ。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１２．７４１、１３．３５９、２０．６４５、２３．０８６、２５．９４７、３０．１３１、３５．２６５、３５．９１２、３７．４１５、３８．０３６、４２．８４９、５２．０２２、５３．５９５、８２．７５０、１２４．２００、１６８．０４３、及び１９９．９２８ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：３０２．６（Ｍ^＋，）、２８４．６（Ｍ^＋−１８、９）、１９３（２６）、１７５（１１）、１４７（１８）、１３３（２４）、１２３（３８）、及び１１０（１００）。Ｃ_２０Ｈ_３０Ｏ_２について分析計算値 Ｃ ７９．４６，Ｈ ９．８１、実測値：Ｃ ７９．４２，Ｈ，１０．００。

１１β−エチル−１７β−ドデシルオキシカルボキシオキシエストラ−４−エン−３−オン（９ｂ、ＣＤＢ−４７２２）を以下のように調製した：窒素下で、１１β−エチルエストラ−４−エン−１７β−オール（７ｂ、０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液を氷槽で０℃に冷却した。ピリジン（０．１ｍＬ、９７．８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）に続いてドデシルクロロホルメート（０．２ｍＬ、１．８４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加して、混合液を０℃で約１５分間攪拌して、室温まで温めた。反応液を室温で一晩攪拌して、その後、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中、２％アセトン）により反応の完了が示された。混合液をさらなるＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で希釈して、水（１×）、飽和炭酸水素ナトリウム（１×）及び水（１×）で洗浄した。有機画分を無水Ｎａ_２ＳＯ_４でフィルターにかけて、合わせて、真空下で濃縮して、透明な油として０．３ｇの残渣を得た。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中、２％アセトン）で精製して、９４％の収率で、０．１６ｇの、結晶化しない、透明な油を得た。

流速１ｍＬ／分及びλ＝２４０ｎｍにて、１００％ＣＨ_３ＣＮで溶出したＷａｔｅｒｓ Ａｓｓｏｃ．ＮｏｖａＰａｋ Ｃ−１８によるＨＰＬＣ解析により、保持時間（ｔ_Ｒ）が１２．３７分である、９９％純粋な化合物９ｂが示された。ＦＴＩＲ（ＡＴＲ）ｖｍａｘ２９２３、２８５３、１７４０、１６７４及び１５２６ｃｍ^−１。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ０．８８２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ドデシル ＣＨ_３）、０，９５６（ｓ、３Ｈ、Ｃ１８−ＣＨ_３）、０．９８１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、Ｃ１１β−ＣＨ_２ＣＨ_３）、４．１１９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ドデシル−ＯＣＨ_２−）、４．４６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝９Ｈｚ、Ｊ２＝７．２Ｈｚ、Ｃ１７α−ＣＨ）、及び５．８５８（ｓ、１Ｈ、Ｃ４−ＣＨ＝）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１２．８１８（Ｃ１１β−ＣＨ_２ＣＨ_３）、１４．１２４（ドデシル−ＣＨ_３）、１４．３４４（Ｃ１８）、２０．７４３、２２．６８１、２３．１１７、２５．６９３、２６．０６９０、２７．２８８、２８．６８０、２９．２３９、２９．３３９、２９．４９２、２９．５５５、２９．６２１、３１．４１０、３１．９１３、３５．０１９、３５．２２５、３６．２４３、３７．６２４、３７．９５９、３８．０２４、４２．６７５、５１．７５６、５３．４４６、６８．０２２（ドデシル−ＯＣＨ_２−）、８７．１３４（Ｃ１７）、１２４．４２６（Ｃ４）、１５５．３６１（カーボネート Ｃ＝Ｏ）、１６７．４４４（Ｃ５）及び１９９．６５２（Ｃ３）ｐｐｍ。Ｃ_３３Ｈ_５４Ｏ_４について分析計算値：Ｃ ７７．０４，Ｈ １０．５１。

実施例２
本実施例は、本発明の態様にしたがった化合物の生物活性をいくつか実証する。アンドロゲン活性は、以下のように試験した（Ｈｅｒｓｈｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐｔｌ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，８３：１７５−１８０（１９５３）参照）。スプラーグドーリー系統の未成熟な雄ラット（およそ２１日齢）を、ＭＥＴＯＦＡＮＥ（登録商標）麻酔下で睾丸切除して、各々の投与量レベルの試験物質及びビヒクルコントロールについて、１０動物ずつの群にランダムに割り振った。動物は標準的な飼育条件下で維持し、食料と水は自由に得ることができた。照明は、１４時間の明期と、１０時間の暗期に制御した。試験化合物を１０％エタノール／胡麻油中に溶解して、外科手術した日に開始して連続した７日間、胃管栄養（経口）又は皮下注射によって毎日投与した。最終投与の２４時間後に動物を犠牲にし、前立腺腹葉及び精嚢を切り出して、脂肪及び結合組織を除去して、湿ったフィルターペーパーの上に乗せて、重量を測定すると、０．１ｍｇ近くであった。前立腺腹葉は、アンドロゲン刺激に対してより感受性の高い器官であることから、前立腺腹葉の重量を、エンドポイントとして使用した。

ＳＵＮ Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ ＯＳ ４．１．１にて動作するＰＲＯＰＨＥＴデータマネージメントシステムを使用する、従来の方法により、統計解析を行った（例えば、Ｂｌｉｓｓ，Ｃｌ（１９５２）Ｔｈｅ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ｏｆ Ｂｉｏａｓｓａｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ，Ｃ（１９８８），Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１６：１８７３−１８７５を参照）。

アンドロゲン活性の持続時間は、以下のように決定した。スプラーグドーリーＣＤ系統の未熟な雄ラット（２２日齢）を、ＭＥＴＯＦＡＮＥ麻酔下で睾丸切除して、４０動物以上ずつの群にランダムに割り振った。動物は標準的な飼育条件下で維持し、食料と水は自由に得ることができた。照明は、１４時間の明期と、１０時間の暗期に制御した。水性懸濁ビヒクル（ＡＳＶ）中の０．６ｍｇ試験化合物及び／又は油性ビヒクル（１０％エタノール／胡麻油、保存料としての５ｍｇ／ｍｌのクロロブタノール又はオレイン酸エチルを含む胡麻油）を、外科手術した日に、動物に単回皮下注射した。コントロールはビヒクルのみを注射した。胡麻油中のテストステロンエナンテートを、標準として使用した。試験物質が室温で固体でない、すなわちワックス又は油の場合には、ビヒクルとして１０％エタノール／胡麻油又はオレイン酸エチルを使用した。各々の群から５ラットずつを、１週間又は２週間に１度の間隔で犠牲にして、精嚢及び前立腺腹葉を切り出して、付着している脂肪及び結合組織を除去して、重量を測定すると、０．１ｍｇ近くであった。前立腺腹葉は、アンドロゲン刺激に対してより感受性の高い器官であることから、前立腺腹葉の重量を、エンドポイントとして使用した。曲線の下の面積（ＡＵＣ）を、台形法にしたがって計算した。

テストステロン及びＣＤＢ−１３２１の血清レベルは、以下のように決定した。アンドロゲン活性の持続時間研究のラットを剖検時に採血して、血液を室温で凝固させることで血清を調製して、次の放射免疫アッセイ用に試料を凍結した。３−カルボキシメチルオキシム−ＢＳＡ複合体に対してウサギで作成した抗血清を使用し、トレーサーとしてヨウ素化用の対応するヒスタミン複合体を使用する、遊離アルコール７ａ、１１β−ジメチル−１９−ノルテストステロン用の放射免疫アッセイを開発した。アッセイは、ラットの血清について確認して、遊離アルコールであるＣＤＢ−１３２１に対して高い特異性を示した。

ＣＤＢ−４７１８（２ａ）、４７１９（２ｃ）、４７３０（２ｄ）、及び４７３１（２ｂ）のアンドロゲンアッセイの結果を、図５及び６に示す。各々のデータポイントは、各々の投与量レベルについての前立腺重量の平均（ｎ＝１０）及び標準誤差（ＳＥＭ）を示す。効力比及び９５％信頼指数を、以下に示す。

適合させた線：
Ｏ ＣＤＢ−４７１８：Ｙ＝３１．３１ｌｏｇ（ｘ）＋４１．９５
Δ ＣＢＤ−４７１９：Ｙ＝４４．４１ｌｏｇ（ｘ）＋５３．７
□ ＣＢＤ−１１０Ｂ：Ｙ＝２７．４５ｌｏｇ（ｘ）＋３１．７７

ＣＤＢ−４７１８、７α，１１β−ジメチル−１９−ノルテストステロン １７−メチルカーボネート（２ａ）は、標準であるメチルテストステロンの経口活性の約２．５倍の活性を示したが、胡麻油ビヒクル中で皮下注射すると、テストステロンの１０．４〜４７．５倍であった。テストステロン及びそのエステルは、経口投与ではほとんど活性がないことから、これらの発見は全く予想外だった。皮下注射後の強い活性も、水性ビヒクル中での単回皮下注射後の活性持続時間が短いことを考えると、驚くべきものであった。皮下の標準であるテストステロンは、予想通りの活性を示した。エンドポイントとして精嚢重量を使用して、どちらの投与経路についても、同様の発見が観察された。

ＣＤＢ−４７１９、７α，１１β−ジメチル−１９−ノルテストステロン １７−デシルカーボネート（２ｃ）は、メチルテストステロンの経口活性の５から９倍の活性を示したが、皮下注射ではテストステロン標準よりも強力ではなかった。一方で、活性持続時間試験ではテストステロンよりもさらに強力であった。

ＣＤＢ−４７３０、７α，１１β−ジメチル−１９−ノルテストステロン １７−ドデシルカーボネート（２ｄ）は、メチルテストステロン標準の経口活性の０．９７〜３．８２倍を示したが、皮下標準であるテストステロンの効力の５％のみしか示さなかった。しかし、アンドロゲン活性持続時間試験では、さらに強力であった。

ＣＤＢ−４７３１、７α，１１β−ジメチル−１９−ノルテストステロン １７−ヘキシルカーボネート（２ｂ）は、メチルテストステロンの経口活性の１．１８〜３．２７倍を示したが、皮下標準であるテストステロンの効力の３２倍の効力を示した。

エステルは消化管での分解及び／又は肝臓による急速な代謝から保護され得るという事実により、強力な経口活性が部分的に説明され得る。ある種のエステル（特にデシルカーボネート）の親油性により、胸部リンパから吸収されるので、門脈系に直接進入して肝臓で「初回通過」代謝されなくてすむ可能性もある。これらのエステルの経口活性は予想できないが、直接的なインビボの生体アッセイにより決定されなければならない。ある範囲の炭素鎖長内において、親油性となんらかの関連がおそらくあるのだろう。

標準的なハーシュバーガー試験において、デシルカーボネート及びドデシルカーボネートの強い皮下活性がみられないことは、７日にわたる投与期間に注射部位から薬剤がゆっくりと放出されること（及び代謝の可能性）をおそらく反映している。これは、水性ビヒクル中での非経口投与によって長時間機能する活性を伝達するのにまさに適した特徴である。

アンドロゲン活性の持続時間試験の結果を、図７〜８に示す。各々のデータポイントは、各々の期間における前立腺重量の平均（ｎ＝５）及び標準誤差（ＳＥＭ）を示している。図７は、水性微結晶性懸濁液としてジメタンドロロン １７−メチルカーボネート（ＣＤＢ−４７１８）及びジメタンドロロン １７−デシルカーボネート（ＣＤＢ−４７１９）を０．６及び１．２ｍｇ単回皮下注射した後、１４週間にわたる、週間隔での前立腺腹葉重量を示す。図８において、標準として、水性懸濁液中のテストステロンウンデカノエート及び胡麻油中のテストステロンエナンテートのヒストリカルデータと共に、１．２ｍｇ投与量群のデータを示す。テストステロンウンデカノエート及びテストステロンエナンテートはどちらも、市販されている。水性懸濁ビヒクル中のＣＤＢ−４７１９（２ｃ）は、もっとも劇的な前立腺腹葉重量の増加及び維持を示し、１４週の観察期間の曲線下面積（ＡＵＣ）による維持は、２７６４ｍｇ×週であると計算された。これは、市販製剤の胡麻油中のテストステロンエナンテート（ＡＵＣ＝７６０）よりも３倍より大きく、テストステロンウンデカノエート（ＡＵＣ＝４９４）よりも５倍より大きい。

ＣＤＢ−４７３１（２ｂ）、ヘキシルカーボネートではなく、ＣＤＢ−４７３０（２ｄ）、ドデシルカーボネートは、同様の長時間機能する活性を示した。ＣＤＢ−４７１９（２ｃ）及び４７３０（２ｄ）は、微結晶性水性懸濁液として投与した後に注射部位に留まり、デポを形成して、ここから薬剤がゆっくりと漏出する。組織特異的なアンドロゲン受容体に結合して、転写及び薬理学的な活性が開始する前に、対応する遊離アルコールへの加水分解がおそらく起こるであろう。

図９は、水性懸濁ビヒクル中のＣＤＢ−４７１８（２ａ、白丸、０．６ｍｇ；黒丸、１．２ｍｇ）、ＣＤＢ−４７１９（２ｃ、白四角、０．６ｍｇ；黒四角、１．２ｍｇ）の１．２ｍｇの、去勢スプラーグドーリーラットへの単回皮下注射の後の、ジメタンドロロン及び免疫反応性代謝物の血清濃度を図示する（ｎ＝５）。ＡＵＣ（曲線下面積、ｍｇ×週）は以下の通りであった：白丸、２８４８；黒丸、３３３６；白四角、４１５１；及び黒四角、６０１０。「Ｆ」は、ＡＵＣが１５９０ｍｇ×週である、水性コントロールビヒクルである。

剖検時に採取したラットの血清試料は、特異性の高い放射免疫アッセイにより測定される遊離アルコールの存在を示し、これは１４週の観察期間で経時的に減少した（図１０Ａ−Ｂ）。遊離アルコールそのものは、最初の３週間の間、検出限界である６３ｐｇ／ｍｌをわずかに超える血清レベルを生じた。

図１１は、ＣＤＢ−４７５７、１１β−メチル−１９−ノルテストステロン １７β−デシルカーボネート投与量の関数として、アンドロゲン活性（前立腺腹葉重量）を示す。ＣＤＢ−４７５６（ジメタンドロロンデカノエート）及びＣＤＢ−１１０Ｂ（メチルテストステロン標準）のアンドロゲン活性もまた示す。効力比及び９５％信頼指数を以下に示す。

図１２は、週０に水性懸濁ビヒクル中で皮下注射により単回投与量投与した後の、８週間にわたるＣＤＢ−４７１９（２ｃ）及び４７３０（２ｄ）のアンドロゲン活性の持続時間を示す。

図１３は、週０に皮下注射により単回投与量投与した後の、１４週間にわたるＣＤＢ−４７５４（８ｂ）及び４７５０Ａ（４ｃ）のアンドロゲン活性の持続時間を示す。ＡＵＣ（ｍｇ×週）は以下の通りであった：ＣＤＢ−４７５４、０．６ｍｇ、５６４；ＣＤＢ−４７５４、１．２ｍｇ、９７４；ＣＤＢ−４７５０Ａ、０．６ｍｇ、３２６；及びＣＤＢ−４７５０Ａ、１．２ｍｇ、７５９。

本発明のカーボネートは、態様においては、長期間にわたり哺乳動物において、黄体形成ホルモンを抑制するために使用され得る。これは図１４に例示され、この図は本発明のカーボネートの投与を停止した後でさえも、数週間の間、ホルモンの血清レベルが抑制されたままであることを示す。ＣＤＢ−４７１９Ａ（ジメタンドロロン １７β−デシルカーボネート）を、去勢雄ラットに毎日１２ｍｇ／ｋｇの経口投与量で投与して、ＣＤＢ−４５２１Ｃ（ジメタンドロロン １７β−ウンデカノエート）を、０〜１３日目に、１０％エタノール／胡麻油中にて投与した。薬剤を投与している間、ホルモンの血清レベルはどちらの動物群においても抑制されたままであった。薬剤の投与をやめると、予想通りにホルモンレベルは元に戻り、エステル薬剤で処理する前のレベル（−１又は０週）を超えて増加した。しかし、カーボネートについては、予想外で驚くべきことに、ホルモンレベルは数週間抑制されたままであった。この観察は、例えば、黄体形成ホルモンの抑制維持又はホルモン置換療法を得ることにおいて、有利な臨床的関連を有し得る。さらに、これは、ホルモンレベルを抑制する際に、本発明のカーボネートの錠剤又はカプセルのような、経口組成物を使用した容易な治療を提供することによる利点を有し得る。このような治療は、エステル薬剤のような薬剤の非経口投与（例えば皮下）を含む治療に比較して有利であり得る。患者のコンプライアンスは、注射よりも経口製剤のほうが良い。

図１５は、ＣＤＢ−４７１９Ａ（ジメタンドロロン １７β−デシルカーボネート）及びＣＤＢ−４５２１Ｃ（ジメタンドロロン １７β−ウンデカノエート）の比較を提供する。０日に水性懸濁ビヒクル中で皮下注射にて、去勢雄ラットに、化合物の単回投与量（１２ｍｇ／ｋｇ）を、投与した。血清のｒＬＨ濃度を２２週間以上モニターした。投与後１６週までは、血清レベルは抑制されたままであった。ウンデカノエートについては、１６週後血清ホルモンレベルは上昇したが、カーボネートについては、１６週が過ぎても血清ホルモンレベルはそのままであった。血清レベルは、２２週でさえも、抑制されたままであった。

別の実験において、水性懸濁ビヒクル中のＣＤＢ−４７３０（ジメタンドロロン １７β−ドデシルカーボネート）の単回皮下投与量の投与後に、ＣＤＢ−１３２１（ジメタンドロロン）及び免疫反応性代謝物の血清レベルをモニターした。図１６は、予想通り、時間とともにジメタンドロロン及び免疫反応性代謝物の血清レベルが減少することを示す。

本願中に引用した、刊行物、特許出願、及び特許を含む全ての引用文献は、あたかも各引用文献が個々に具体的に参照によって取り込まれて、その全体が本願中で説明されているのと同じ程度まで、参照によって取り込まれている。

本発明を記載する文脈において（特に特許請求の範囲の文脈において）、用語「ひとつの（ａ）」、及び「ひとつの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」及び同様の指示対象の使用は、本願中で違うように示されるか、又は文脈と明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含するように解釈されるべきである。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、違うように言及されない限り、オープン・エンドな用語（すなわち、「含むが、限定されない」という意味）として解釈されるべきである。本願中の値の範囲の列挙は、本願中に違うように示されていない限り、範囲内の個々の異なる値に対してそれぞれ言及する速記的方法としての役割を意図されているのみであり、個々の異なる値は、あたかもそれぞれが本願中に列挙されるかのように、本明細書中に取り込まれている。本願中に提供された全ての方法は、本願中で違うように示されるか、又は文脈と明らかに矛盾していない限り、任意の適切な順序において、遂行されうる。本願中に提供された任意及び全ての例、又は例示的な言語（例えば「など」）の使用は、本発明を単により明らかにすることを意図されているものであり、違うように特許請求されていない限り、本発明の範囲を限定するものではない。明細書中の用語は、任意の特許請求していない要素を本発明の実施に必須なものとして示すとして解釈すべきではない。

本発明の好ましい態様が、本願中に記載され、本発明を遂行するために発明者らが知っている最良の形態を含む。それらの好ましい態様の変形は、前記の記載を読めば、当業者に明らかであろう。発明者らは、当業者がこのような変形を必要に応じて使用することを予期しており、発明者らは本願中に具体的に記載されているものとは違うように本発明が遂行されることを意図している。したがって、本発明は、適用法によって許容される限り、本明細書に添えた特許請求の範囲に列挙された事柄の全ての改変及び均等物を含む。さらに、これら全ての可能な変形において、本願中に違うように示されない、又は文脈と明らかに矛盾していない限り、先に記載した要素の任意の組み合わせが、本発明に包含される。

図１は、本発明の態様にしたがう、ジメタンドロロンカーボネート２ａ〜２ｄを調製するための反応スキームを図示する。化合物１は、ジメタンドロロンである。 図２は、本発明の態様にしたがう、ジメタンドロロンカーボネート４ａ〜４ｃを調製するための反応スキームを図示する。化合物３は、Δ^１４−ジメタンドロロンである。 図３は、本発明の態様にしたがう、ナンドロロンカーボネート８ａ〜８ｂ及び９ａ〜９ｂを調製するための反応スキームを図示する。 図４は、本発明の態様にしたがう、ナンドロロンカーボネート１１ａ〜１１ｃ及び１２ａ〜１２ｃを調製するための反応スキームを図示する。 図５は、本発明の態様にしたがう、去勢スプラーグドーリー雄ラットへの１０％エタノール／胡麻油中での経口投与後の、ＣＤＢ−４７３０（２ｄ、白丸）、ＣＤＢ−４７３１（２ｂ、白四角）、ＣＤＢ−４７１８（２ａ、黒丸）、及びＣＤＢ−４７１９（２ｃ、黒四角）化合物のハーシュバーガー試験におけるアンドロゲン活性を図示する。ＣＤＢ−１１０Ｂ（メチルテストステロン標準）：白三角、ＣＤＢ−４７３０及びＣＤＢ−４７３１に対する標準、並びに黒三角、ＣＤＢ−４７１８及びＣＤＢ−４７１９に対する標準。‘Ａ’は、ＣＤＢ−４７３０及び４７３１に対するビヒクルコントロールである。‘Ｂ’は、ＣＤＢ−４７１８及び４７１９に対するビヒクルコントロールである。 図６は、本発明の態様にしたがう、去勢スプラーグドーリー雄ラットへの水性懸濁ビヒクル中の化合物の皮下注射後の、ＣＤＢ−４７１８（２ｄ、黒丸）、ＣＤＢ−４７１９（２ｃ、黒四角）、ＣＤＢ−４７３０（２ｄ、白丸）、及びＣＤＢ−４７３１（２ｂ、白四角）化合物のハーシュバーガー試験におけるアンドロゲン活性を図示する。ＣＤＢ−１１１Ｃ（テストステロン標準）：黒三角ＣＤＢ−４７１８、４７３０及び４７３１に対する標準；並びに白三角ＣＤＢ−４７１９に対する標準。‘Ｃ’は、平均的なビヒクルコントロールである。 図７は、去勢スプラーグドーリー雄ラットへの化合物の単回皮下注射後の、ＣＤＢ−４７１８（２ａ、白丸、０．６ｍｇ；黒丸、１．２ｍｇ）及びＣＤＢ−４７１９（２ｃ、白四角、０．６ｍｇ；黒四角、１．２ｍｇ）のアンドロゲン活性の持続時間を時間の関数として図示する。ＡＵＣ（ｍｇ×週）は、以下の通りであった：白丸、５８１；黒丸、７８９；白四角、１４１７；及び黒四角、２７６４。‘Ｄ’は、ＡＵＣが１２６ｍｇ×週のビヒクルコントロールである。 図８は、去勢スプラーグドーリー雄ラットへの水性懸濁ビヒクル中の化合物１．２ｍｇの単回皮下注射後の、ＣＤＢ−４７１８（２ａ、黒ひし形）、ＣＤＢ−４７１９（２ｃ、黒丸）のアンドロゲン活性の持続時間を図示する。ＣＤＢ−３１２２Ｅ（テストステロンウンデカノエート、白丸）及びＣＤＢ−１１２（胡麻油中のテストステロンエナンテート、白三角）も、１．２ｍｇにて試験して、比較用に示す。ＡＵＣ（ｍｇ×週）は、以下の通りであった：白丸、４９４；白三角、７６０；黒ひし形、７８９；及び黒丸、２７６４。‘Ｅ’は、ＡＵＣが１２６ｍｇ×週の水性ビヒクルコントロールである。 図９は、去勢スプラーグドーリー雄ラットへの、水性懸濁ビヒクル中の１．２ｍｇのＣＤＢ−４７１８（２ａ、白丸、０．６ｍｇ；黒丸、１．２ｍｇ）、ＣＤＢ−４７１９（２ｃ、白四角、０．６ｍｇ；黒四角、１．２ｍｇ）を単回皮下注射後の、ジメタンドロロン及び免疫反応性代謝物の血清濃度を図示する（ｎ＝５）。ＡＵＣ（ｍｇ×週）は、以下の通りであった：白丸、２８４８；黒丸、３３３６；白四角、４１５１；及び黒四角、６０１０。‘Ｆ’は、ＡＵＣが１５９０ｍｇ×週の水性ビヒクルコントロールである。 図１０Ａは、去勢スプラーグドーリー雄ラットへの、水性結晶懸濁液としてのＣＤＢ−４７３０（２ｄ）の単回皮下注射後、１４週間にわたる、ジメタンドロロン及び免疫反応性代謝物及び黄体形成ホルモン（ｒＬＨ）の血清濃度を図示する。白丸、ジメタンドロロン及び免疫反応性代謝物、左側のＹ軸に対する；白三角は、ｒＬＨの血清レベルを示し、右側のＹ軸に対する。点線‘Ｆ’は、ｒＬＨについてのビヒクルコントロールを示す。ｒＬＨ及びジメタンドロロンの検出限界は、０．１８ｎｇ／ｍｌであった；ｎ＝５。 図１０Ｂは、１４週間にわたるアンドロゲン活性を図示する。 図１１は、去勢スプラーグドーリー雄ラットへの、１０％エタノール／胡麻油中の化合物の経口投与後の、ＣＤＢ−４７５７（８ａ、白三角）のアンドロゲン活性を図示する。白丸はジメタンドロロンデカノエートを表し、白三角はメチルテストステロン標準を表す。‘Ｇ’は、ビヒクルコントロールである。 図１２は、去勢スプラーグドーリー雄ラットへの、０週で水性懸濁ビヒクルにて皮下注射によって単回投与量（１．２ｍｇ）投与した後の、８週にわたるＣＤＢ−４７１９（２ｃ）及び４７３０（２ｄ）のアンドロゲン活性の持続時間を示す。三角は、ビヒクルコントロール（水性懸濁ビヒクル）を表す。 図１３は、去勢スプラーグドーリー雄ラットへの、０週で水性懸濁ビヒクルにて皮下注射によって単回投与量（０．６ｍｇ又は１．２ｍｇ）投与した後の、１４週にわたるＣＤＢ−４７５４（８ｂ）及び４７５０Ａ（４ｃ）、Δ^１４−ジメタンドロロン−１７β−アダマンチルカーボネート）のアンドロゲン活性の持続時間を示す。黒丸はＣＤＢ−４７５４、１．２ｍｇを表す。黒四角はＣＤＢ−４７５０Ａ、１．２ｍｇを表す。白丸はＣＤＢ−４７５４、０．６ｍｇを示す。白四角はＣＤＢ−４７５０Ａ、０．６ｍｇを表す。白三角は、水性懸濁ビヒクルコントロールを表す。ＡＵＣ（ｍｇ×週）は以下の通りであった：ＣＤＢ−４７５４ ０．６ｍｇ、５６４；ＣＤＢ−４７５４ １．２ｍｇ、９７４；ＣＤＢ−４７５０Ａ、０．６ｍｇ ３２６；及びＣＤＢ−４７５０Ａ、１．２ｍｇ、７５９。 図１４は、動物群２及び４について、時間の関数としてｒＬＨの血清レベルを図示する。０〜１３日目に、１０％エタノール／胡麻油中のＣＤＢ−４７１９Ａ（ジメタンドロロン １７β−デシルカーボネート、黒丸、群２）又はＣＤＢ−４５２１Ｃ（ジメタンドロロン １７β−ウンデカノエート、白三角、群４）の１日１２ｍｇ／ｋｇの経口投与量を１４回与えた後に、血清ｒＬＨを去勢した雄ラット由来の血液にて測定した。−１週から６週のサンプル、又は７週から９週のサンプル及び繰り返しを、[Ｉ^１２５]−ｒＬＨを使用したＭＥＬ−４８０ＡＤ又は[Ｉ^１２５]−ｒＬＨを使用したＭＥＬ−４８０ＡＥ、ＡＧプロトコールに記載されたようにアッセイした。点線として示した検出限界又はＥＣ９０は、チューブあたり血清２００μｌに基づいて、第１アッセイにおいては０．１３、０．１４又は０．１６、アッセイの第２シリーズにおいては０．１７、０．２２又は０．２１ｎｇ／ｍｌの平均値であった。 図１５は、動物群１及び３について、時間の関数としてｒＬＨの血清レベルを図示する。０日目に、水性懸濁ビヒクル中のＣＤＢ−４７１９Ａ（ジメタンドロロン １７β−デシルカーボネート、黒丸、群１）又はＣＤＢ−４５２１Ｃ（ジメタンドロロン １７β−ウンデカノエート、白三角、群３）を単回１２ｍｇ／ｋｇ皮下注射した後に、血清ｒＬＨを、去勢した雄ラット由来の血液にて測定した。−１週から６週のサンプル、又は７週から２２週のサンプル及び繰り返しを、[Ｉ^１２５]−ｒＬＨを使用したＭＥＬ−４８０ＡＤ又は[Ｉ^１２５]−ｒＬＨを使用したＭＥＬ−４８０ＡＥ、ＡＧ、ＡＨプロトコールに記載されたようにアッセイした。点線として示した検出限界又はＥＣ_９０は、チューブあたり血清２００μｌに基づいて、第１アッセイにおいては０．１３、０．１４又は０．１６、アッセイの第２シリーズにおいては０．１７、０．２２又は０．２１ｎｇ／ｍｌの平均値であった。 図１６は、水性懸濁ビヒクル中のＣＤＢ−４７３０（ジメタンドロロン １７β−ドデシルカーボネート）をラットあたり０．６（黒丸）又は１．２ｍｇ（白三角）の単回皮下投与量与えられた去勢した未成熟雄ラット由来のジメタンドロロン（ＣＤＢ−１３２１）及び免疫反応性代謝物の血清レベルを図示する。点線で示した検出限界は、１週及び１４週由来のビヒクルコントロールサンプル（ｎ＝１０）の平均±３ＳＤから計算した８２．０ｐｇ／ｍｌ（チューブあたり血清１００μｌ）であった。

Claims (10)

1. 式（Ｉ）の化合物：
   

   

   （式中、Ｒは、Ｃ _１−Ｃ _１２ アルキル基又はアダマンチル基であり；Ｒ’は水素又は低級アルキルであり；Ｒ”はＣ_１−Ｃ_３０アルキル又はハロであり；かつＣ１４とＣ１５との間の結合は単結合又は二重結合であり得る）。
2. Ｒ’がメチル又はエチルである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ”がＣ_１−Ｃ_３０アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
4. Ｒ”がメチルである、請求項１に記載の化合物。
5. Ｃ１４とＣ１５との間の結合が単結合である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
6. Ｃ１４とＣ１５との間の結合が二重結合である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
7. Ｒがメチル、ヘキシル、デシル、ドデシル又はアダマンチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
8. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物及び医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
9. 経口製剤である、請求項８に記載の医薬組成物。
10. 非経口製剤である、請求項８に記載の医薬組成物。

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