CZ293319B6

CZ293319B6 - Derivát testosteronu a farmaceutický prostředek s jeho obsahem

Info

Publication number: CZ293319B6
Application number: CZ20004779A
Authority: CZ
Inventors: Dirk Leysen; Der Voort Hendrikus Adrianus Antonius Van
Original assignee: Akzo Nobel N. V.
Priority date: 1998-06-19
Filing date: 1999-06-14
Publication date: 2004-04-14
Also published as: NO316518B1; AU4610199A; US6437158B1; EP1087986B1; KR20010052850A; ATE215961T1; NO20006455D0; CN1305488A; SK19402000A3; ZA200006813B; IL139689A0; PT1087986E; RU2216546C2; HK1034263A1; HUP0102274A3; US20050153949A1; KR100596649B1; HUP0102274A2; TR200003743T2; US6989378B2

Abstract

Androgen (7.alfa.,17.beta.)-7-methyl-17-[(1-oxoundecyl)oxy]estr-4-en-3-on (MENT undekanoát). Tato sloučenina se příznivě odlišuje od jiných derivátů testosteronu tím, že je dobře rozpustná v olejových rozpouštědlech. Zvláště dobrou rozpustnost vykazuje ve srovnání s testosteronem. Sloučenina je zvláště vhodná pro injekční podání. Farmaceutický přípravek s jeho obsahem a sada pro mužskou antikoncepci obsahující tento farmaceutický přípravek.ŕ

Description

Derivát testosteronu a farmaceutický prostředek s jeho obsahem

Oblast techniky

Předložený vynález se týká oblasti androgenních hormonů, zvláště derivátů testosteronu.

Dosavadní stav techniky

Deriváty testosteronu jsou známé. Testosteron sám, jako přirozený mužský hormon, má z hlediska způsobu podání řadu známých nevýhod. Má krátkou dobu působení, je nerozpustný v obvyklých, farmaceuticky přijatelných rozpouštědlech a není příliš účinný. Účinnější dihydrotestosteron (5a-redukovaná forma testosteronu) se považuje za zdravotně závadný, zvláště pro prostatu. Poněkud lépe rozpustným derivátem je undekanoát testosteronu, známý jako účinná látka léčiva Andriol.

Účinnějšími androgeny jsou 7a-19-nortestodteron (MENT) a příbuzné sloučeniny, jak jsou uvedeny ve francouzském patentu 4 521 M a patentu US 5 342 834. Nevýhodou MENT je však špatná rozpustnost a krátká doba působení.

Potřebné jsou tedy nové androgenní hormony, které mezi jiným vyhovují požadavkům, vyplývajícím z nových oblastí zájmů, jako je mužská antikoncepce a mužská léčba výměnou hormonů (hormone replacement, HRT). Tak např. mužská antikoncepce může zahrnovat podání hormonů, při kterém progestan zajišťuje kontracepční účinek a androgen doplňuje vyvolanou nižší hladinu testosteronu. Jinou možností je zajišťovat mužskou antikoncepci samotným androgenním hormonem. Pravidelný příjem androgenu vyžaduje v tomto případě androgeny se zlepšeným účinkem a dobou působení a takové, pro které existuje praktický způsob podání. Vzhledem k tomu, že je žádoucí nízká frekvence podávání, je zde požadavek na androgeny s takovými fyzikálně chemickými vlastnostmi, které umožňují přípravu jejich roztoku, zvláště takového, který je vhodný pro podání injekcí nejlépe jednou týdně ještě řidčeji, nebo jako kapsle s podáváním denně. Znamená to, že základní vlastností nového androgenu musí být zlepšená rozpustnost v jedné nebo několika farmaceuticky přijatelných kapalinách.

Ještě žádanější je androgen, který má příznivý poměr mezi účinností a rozpustností, protože slabého androgenu je třeba rozpustit větší množství k dosažení stejné účinnosti, jako má účinnější androgen. Je tím míněn androgen, který má zlepšenou poměrnou “účinnost v roztoku“, zde dále označovanou jako RDP, kde RDP daného androgenu v daném rozpouštědle je součin androgenního účinku, vztaženého k účinku přírodního mužského hormonu testosteronu, a jeho rozpustnosti v rozpouštědle, vtažené k rozpustnosti testosteronu.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu je poskytnutí androgenního hormonu, který vyhovuje svrchu uvedeným požadavkům. Z tohoto hlediska je vynálezem sloučenina (7a,17p)-7-methyl-[(loxoundecyl)oxy]estr-4-en-3-on, která má následující strukturní vzorec:

-1CZ 293319 B6

Sloučenina podle předloženého vynálezu se také označuje jako undekanoát 7a-methyl-19nortestosteronu a zkráceně MENT undekanoát.

Sloučenina podle předloženého vynálezu má výrazně lepší rozpustnost, než by se dalo očekávat na základě známých derivátů testosteronu. Nadto má sloučenina podle předloženého vynálezu překvapivě vyšší RDP, než mají známé sloučeniny.

Sloučeninu podle předloženého vynálezu je možno připravit esterifikací skupiny 71-OH sloučeniny MENT undekanovou kyselinou nebo jejími deriváty. Esterifikace lze provést metodami v oboru běžnými nebo snadno dostupnými v chemické literatuře, např. použitím způsobů a katalyzátorů popsaných v Advanced Organic Chemistry, J.March, 4.vyd., str. 1281-1282. MENT lze připravit jak je uvedeno v patentech FR 4521 M a US 5 342 834.

Vynález se rovněž vztahuje ke sloučenině MENT undekanoát jako léčivu. Vzhledem k tomu, že sloučenina podle předloženého vynálezu je účinným androgenem, je možno ji mezi jiným použít k mužské antikoncepci a mužské nebo k ženské léčbě výměně hormonů. Vynález se tak také vztahuje ke způsobu léčby nedostatečností androgenu tím, že se muži nebo ženě podává účinné 20 množství MENT undekanoátu. Vynález rovněž spočívá ve využití MENT undekanoátu k přípravě léčiva k léčení nedostatečnosti androgenu. Ve spojitosti s vynálezem je třeba výraz “nedostatečnost androgenu“ chápat tak, že se vztahuje ke všem nemocem, poruchám nebo příznakům, při kterých muži nebo ženy trpí příliš nízkou hladinou testosteronu, takovou, jaká se vyskytuje u hypogonádních mužů. Nedostatečnost androgenu, kterou lze léčit sloučeninou podle předlože25 ného vynálezu, je zvláště snížení hladiny testosteronu, ke kterému u mužů dochází v důsledku věku (sloučenina podle předloženého vynálezu se v tomto případě užívá pro léčbu náhradou hormonu), nebo při provádění mužské antikoncepce. V souvislosti s mužskou antikoncepcí slouží sloučenina podle předloženého vynálezu k neutralizaci účinku léčebného postupu při mužské hormonální antikoncepci. Kdy sterilující látka, jako progestagen nebo LHRH (spouštěcí hormon 30 luteinisačního hormonu) se podává pravidelně, např. denně, nebo se používá jako jediná mužská antikoncepční látka.

Předložený vynález se rovněž vztahuje k farmaceutickým přípravkům, obsahujícím MENT undekanoát a farmaceuticky přijatelný nosič. Nosič může být v pevné nebo kapalné formě a přípravek 35 může být orálně podávanou dávkovači jednotkou, jako je tableta, nebo lépe jako ústní roztok, tj.

v tobolce. Způsoby a směsi pro přípravu takových dávkovačích jednotek jsou pracovníkům v oboru dobře známy. Tak například jsou běžné postupy pro výrobu tablet a pilulek, obsahujících aktivní složky, popsány v běžném odkazu, Gennaro se spol., Remingtonů Pharmaceutical Sciences, (18. vyd., Mack Publishing Company 1990, viz zvi. Část 8: Pharmaceutical Preparations and 40 Their Manufacture). Sloučeninu lze také podávat jako implantát, náplast, nebo jakýmkoliv způsobem, při kterém dochází k postupnému uvolňování androgenní směsi. Upřednostněná ústní dávkovači jednotka je tobolka, obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu v tekutém prostředí, jak je popsáno dále.

Aby byla využita většina androgenní aktivity sloučeniny, je upřednostněno podání sloučeniny rozpuštěné v oleji, tj. buď ústy, jak je uvedeno výše, nebo (nitrosvalovou) injekcí. MENT unde

-2CZ 293319 B6 kanoát je rozpustný v olejových rozpouštědlech, takže je zvláště vhodný pro kapalné farmaceutické složení, obsahující MENT undekanoát rozpuštěný ve farmaceuticky přijatelném oleji. Vhodné oleje jsou arašídový olej, olejová kyselina, ricinový olej, sezamový olej a podobně. S výhodou se používá arašídový olej.

Pro injekční podání je dávána přednost bezjehlovému způsobu, jak je například popsán v patentu US 5 599 302. V tomto případě může být sloučenina suspendována ve vodném prostředí, ale výše uvedené roztoky v oleji mají přednost. Metody a složení pro přípravu roztoků, vhodných pro parenterální podání, jsou v oboru známy, viz např. stať Remingtonů, str. 1545 a další.

Pro ústní podání je možno použít jakékoliv tobolky s obalem, vyrobeným z farmaceuticky přijatelného materiálu. Metody a složení pro výrobu tobolek, vhodných pro ústní podání, jsou v oboru známy, viz např. stať Remingtonů, str. 1658 a další. Upřednostněným materiálem je měkký gel, jako se používá pro tobolky Andriol®.

Předložený vynález se rovněž vztahuje ke způsobu léčby nedostatečnosti androgenu tím, že se muži podá injekčně nebo ústní dávkovači jednotkou účinné množství MENT undekanoátu, rozpuštěného ve farmaceuticky přijatelném oleji. Vynález rovněž pokrývá použití MENT undekanoátu pro přípravu léčiva k léčení nedostatečnosti androgenu tím, že je muži injikováno účinné množství MENT undekanoátu, rozpuštěného ve farmaceuticky přijatelném oleji, nebo orálním podáním takového olejového roztoku.

Dávka a způsob podání MENT undekanoátu nebo farmaceutické směsi, která jej obsahuje, bude zřejmě záviset na léčebném účinku, kterého má být dosaženo a bude se měnit podle způsobu podání, podle věku a stavu jedince, kterému má být léčivo podáno a/nebo podle příslušného antikoncepčního nebo HRT léčebného postupu. Typické dávky jsou 100 mg nebo více v průběhu tří měsíců při nitrosvalovém podání a 50 až 250 mg, nejlépe pak 80 mg denně při ústním podání.

Vynález bude dále rozveden v následujících příkladech.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (7α, 17B)-7-methvl-l 7-[( l-oxoundecyl)oxvlestr-4-en-3-on

2,23 g obchodně dostupného undekanoylchloridu bylo za míchání a za teploty 0 až 5 °C přidáno k roztoku 1,58 g (7a,17p)-17-hydroxy-7-methylestr-4-en-3-onu. Reakční směs byla ponechána stát k dosažení laboratorní teploty a byla míchána přes noc. Pak byl přidán led a po dalším dvouhodinovém míchání byla reakční směs nalita do ledové vody, obsahující 4 ml koncentrované H₂SO₄ a vytřepána ethylacetátem. Organické vrstvy byly promyty vodou, studeným 1 N NaOH a roztokem soli, vysušeny síranem sodným, odfiltrovány a odpařeny ve vakuu. Zbytek byl chromatografován na silikagelu. Eluce byla provedena směsí heptan - ethylacetát (4 : 1) a odpařením byla získána mastná hmota. Výtěžek byl 1,42 g, [a]²⁰ _D=+36° (c=l; dioxan), MS(ESI) : 456.

(17BT-17-r(l-oxoundecvl')oxvlandrost-4-en-3-on „Testosteronundekanoát“ je obchodně dostupný.

-3CZ 293319 B6

Příklad 2

Asi 20 až 30 mg sloučeniny bylo rozetřeno na prášek a rozpuštěno v co nejmenším množství rozpouštědla, aby se rozpustily viditelné částice. Rozpuštění bylo dosaženo zahřátím ve vodní lázni na 50 °C a třepáním na třepačce Vortex™ po dobu 15 minut. Rozpustnost byla vypočítána stanovením množství sloučeniny (v mg), rozpuštěné v 1 ml rozpouštědla.

Srovnávací příklad

Ke stanovení RDP sloužila rozpustnost a androgenní účinek sloučeniny podle předloženého vynálezu a tří srovnávacích sloučenin. Výsledky jsou uvedeny ve dvou následujících tabulkách. Vzhledem ke klinicky žádoucím anabolickým a antigonadotropním účinkům (androgenní účinky) je MENT desetkrát účinnější než testosteron u krys (Kumar N. se spol., Endocrinology 130, 3677-3683 (1992) a J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 52, 105-112 (1995) a u opic (Cummings D. se spol., J. Clin. Endocrinol. Metab. 83.4 212-4 219 (1998)).

RDP se stanovuje následovně:

Rozpustnost sloučeniny

---------------------- x účinek sloučeniny ve srovnání s testosteronem. rozpustnost testosteronu

Tabulka 1

sloučenina	rozpustnost arašídový olej	rozpustnost kyselina olejová
testosteron	« 0,1 mg/ml	~ 25 mg/ml
MENT	< 0,1 mg/ml	~ 15 mg/ml
testosteron undekanoát	~ 45 mg/ml	200-250 mg/ml
MENT undekanoát	> 200 mg/ml	> 500 mg/ml

Z tabulky vyplývá, že rozpustnost MENT undekanoátu v arašídovém oleji je značně vyšší, než rozpustnost kteréhokoliv jiného androgenu. Rozpustnost MENT undekanoátu v kyselině olejové je vzhledem k ostatním androgenům rovněž vyšší.

Tabulka 2

sloučenina	RDP v arašídovém oleji	RDP v kyselině olejové
testosteron	1	1
MENT	10	6
testosteron undekanoát	450	8-10
MENT undekanoát	20 000	>200

-4CZ 293319 B6

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina (7a,17p)-7-methyl-[(l-oxoundecyl)oxy]estr-4-en-3-on (MENT undekanoát).
2. MENT undekanoát jako léčivo.
3. Použití MENT undekanoátu pro výrobu léčiva k léčení nedostatečnosti androgenu.
4. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje MENT undekanoát a farmaceuticky přijatelný nosič.
5. Farmaceutický přípravek podle nároku4, vyznačující se tím, že nosičem je kapalina, ve které je MENT undekanoát rozpuštěn.
6. Sada pro mužskou antikoncepci, obsahující prostředek pro podání progestagenu a prostředek pro podání androgenu, vyznačující se tím, že jako prostředek pro podání androgenu obsahuje přípravek podle nároku 5.