KR100596649B1 - 테스토스테론 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 안드로겐인 (7α,17β)-7-메틸-17-[(1-옥소운데실)옥시]에스트르-4-엔-3-온(MENT 운데카노에이트)에 관한 것이다. 이 화합물은 유성 매체 중에서의 용해도가 우수하다는 점에서 다른 테스토스테론 유도체와 쉽게 구별된다. 이 화합물은 특히 테스토스테론과 비교하여 우수한 용해 효능을 나타낸다. 이 화합물은 주사법에 의해 투여하기에 특히 적합하다.
Description
본 발명은 안드로겐성 호르몬, 더 구체적으로는 테스토스테론의 유도체 분야에 속하는 것이다.
테스토스테론은 유도체는 공지되어 있다. 천연 남성 호르몬인 테스토스테론 그 자체는 투여 방법에 관한 한 많은 공지된 문제점들을 안고 있다. 이 호르몬은 단기 지속성 활성을 나타내고, 약학적으로 허용 가능한 통상의 매체에서 불용성을 나타내며, 그다지 효능이 뛰어나지 않다. 더 강력한 디히드로테스토스테론(테스토스테론의 5α-환원형)은 건강 위험인자, 특히 전립선 위험인자로 간주된다. 좀더 나은 가용성 유도체로는 테스토스테론 운데카노에이트가 있는데, 이것은 제품 안드리올(등록상표명)의 활성 물질로서 알려져 있다.
더 강력한 안드로겐으로는 7α-메틸-19-노르테스토스테론(MENT) 및 관련 화합물 등이 있으며, 이들은 프랑스 특허 제4.521 M호 및 미국 특허 제5,342,834호에 개시되어 있다. 그러나 MENT는 용해도가 떨어지고 활성 지속 시간이 짧다는 단점이 있다.
특히 남성 피임법 및 남성 HRT(호르몬 대체 요법)와 같은 새로운 관심 분야와 관련한 요구를 충족시키기 위해 신규 안드로겐성 호르몬이 요구되고 있다. 따라서, 예를 들면 남성 피임법은 프로게스타겐이 피임 효과를 나타내기 위한 역할을 하고, 안드로겐이 그 결과로 감소된 테스토스테론 수준을 보충하기 위한 역할을 하는 호르몬 투여법을 포함할 수 있다. 대안으로는 안드로겐성 호르몬을 단독으로 사용하는 남성 피임법이 있다. 이를 위해 필요한 규칙적인 안드로겐 섭취를 위해서는 효능 및 활성 지속 시간이 향상되고, 실용적인 투여법이 유용한 안드로겐이 요구된다. 투여 빈도를 낮추는 것이 바람직하기 때문에, 용액으로 만들 수 있는, 특히, 바람직하게는 일주일에 1회 이하의 빈도로 주사를 통해 투여할 수 있거나, 예를 들면 매일 캡슐 형태로 경구 투여할 수 있도록 용액으로 만들 수 있는 등의 물리 화학적 특성을 갖는 안드로겐이 요구된다. 이것은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 액체 중에서 향상된 용해도를 갖는 것이 신규 안드로겐이 갖추어야 할 기본적으로 요구되는 특성이라는 것을 의미한다.
효능이 약한 안드로겐이 더 강력한 안드로겐과 동일한 활성을 나타내기 위해서는 더 많은 양이 용해되어야 하기 때문에 효능과 용해도 간에 적절한 관계를 갖는 안드로겐이 더욱 더 요구된다. 이것은 향상된 상대적 "용해 효능"(Relative Dissolved Potency)(이하, RDP라 하며, 여기서 특정 매체에서의 특정 안드로겐의 RDP는 천연 남성 호르몬 테스토스테론의 안드로겐성 효능에 상대적인 안드로겐성 효능과 테스토스테론의 용해도에 상대적인 매체에서의 용해도의 곱이다)을 갖는 안드로겐을 의미한다.
본 발명의 목적은 전술한 요구를 충족시키는 안드로겐성 호르몬을 제공하는 것이다. 이 목적을 위해, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 (7α, 17β)-7-메틸-17-[(1-옥소운데실)옥시]에스트르-4-엔-3-온을 제공한다:
본 발명의 화합물을 7α-메틸-19-노르테스토스테론 운데카노에이트, 축약하여 MENT 운데카노에이트로도 칭한다.
본 발명의 화합물은 공지된 테스토스테론 유도체에 기초하여 예상할 수 있는 것보다 훨씬 향상된 용해도를 갖는다. 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물은 공지된 화합물보다 놀라울 정도로 더 높은 RDP를 갖는다.
본 발명의 화합물은 운데카노산 또는 이것의 유도체에 의한 MENT의 17-OH 기의 에스테르화를 통해 제조할 수 있다. 이 에스테르화는 당해 기술 분야에 잘 알려져 있거나, 화학 문헌을 통해 쉽게 입수할 수 있는 방법을 이용하여 수행할 수 있으며, 예를 들면 문헌[Advanced Organic Chemistry, J. March, 4th Ed, pages 1281-1282, 1992]에 기술된 방법 및 촉매를 이용하여 수행할 수 있다. MENT는 프랑스 특허 제4.521 M호 및 미국 특허 제5,342,834호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 약제로서의 화합물 MENT 운데카노에이트에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 강력한 안드로겐이기 때문에, 특히 남성 피임 및 남성 또는 여성의 호르몬 대체 요법에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 남성 또는 여성에게 유효량의 MENT 운데카노에이트를 투여함으로써 안드로겐 결핍증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 안드로겐 결핍증 치료용 약제의 제조를 위해 MENT 운데카노에이트를 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명과 관련하여, "안드로겐 결핍증"이란 생식선 비대증 남성과 같이 극도로 낮은 테스토스테론 수준으로 인해 남성 또는 여성이 겪는 모든 종류의 질병, 장애 및 증상과 관련되는 것으로 이해된다. 특히, 본 발명의 화합물에 의해 치료되는 안드로겐 결핍증은, 남성이 노화로 인하여 겪게 되거나(이때, 본 발명의 화합물은 호르몬 대체 요법에 사용된다) 또는 남성 피임법을 이용할 때 나타나는 테스토스테론 수준의 감소이다. 남성 피임과 관련하여, 본 발명의 화합물은 특히 프로게스타겐 또는 LHRH(황체 형성 호르몬 분비 호르몬)와 같은 피임제를 정기적으로, 예를 들면 매일 투여하거나, 이것을 단독 남성용 피임제로서 이용하는 남성 호르몬 피임법의 효과를 중화시키는 역할을 한다.
본 발명은 또한 MENT 운데카노에이트 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 따라서, 담체는 고체 형태 또는 액체 형태일 수 있고, 조성물은 정제 또는 바람직하게는 예를 들면 캡슐 안에 든 경구용 용액과 같은 경구 투약 단위일 수 있다. 이러한 투약 단위를 제조하는 방법 및 조성물은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들면, 활성 성분을 함유하는 정제 및 환제를 만드는 통상의 기술은 표준 참조 문헌[Gennaro 등, Remington's Pharmaceutical Sciences,(18th ed., Mack Publishing Company, 1990, 특히 Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture 참조)]에 기술되어 있다. 이 화합물은 임플란트, 패치 또는 안드로겐 조성물을 지속적으로 방출하기에 적합한 기타 장치를 통해 투여할 수도 있다. 바람직한 경구 투약 단위는 후술하는 바와 같이 액상 매체에 용해된 본 발명의 화합물을 함유하는 캡슐 단위이다.
화합물의 안드로겐 활성으로부터 최대한 이익을 얻기 위해서는, 오일에 용해된 화합물을 투여하는 것이 바람직한데, 즉 전술한 대로 경구 투여하는 방법 또는 특히 (근육내) 주사를 이용한 방법이 그것이다. MENT 운데카노에이트는 유성 매체에서 가용성을 나타내는데, 이로 인해 특히 약학적으로 허용 가능한 오일에 용해된 MENT 운데카노에이트를 포함하는 액체 약학 조성물에 적합하게 된다. 적합한 오일의 예로는 아라키스 오일, 올레산, 리시너스 오일 및 참깨 오일 등이 있으며, 아라키스 오일이 바람직하다.
주사용으로 바람직한 주사 장치는 미국 특허 제5,599,302호에 기술된 것과 같은 무침 주사 방식이다. 이러한 목적을 위해, 화합물을 수성 매체에 현탁시킬 수도 있으나, 상기 오일 중의 용액 형태가 바람직하다. 비경구 투여에 적합한 액체를 제조하는 방법 및 조성물은 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면 Remington의 문헌(페이지 1545 ff)을 참조할 수 있다.
경구 투여용으로는, 약학적으로 허용 가능한 막 재료로 제조한 캡슐을 이용할 수 있다. 경구 투여에 적합한 캡슐을 제조하는 방법 및 조성물은 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, Remington의 문헌(페이지 1658 ff)을 참조할 수 있다. 바람직한 재료는 안드리올(등록상표명) 캡슐에 사용되는 것과 같은 연질겔이다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용 가능한 오일에 용해된 유효량의 MENT 운데카노에이트를 주사 또는 경구 투약 단위에 의해 남성에게 투여함으로써 안드로겐 결핍증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약학적으로 허용 가능한 오일에 용해된 유효량의 MENT 운데카노에이트를 남성에게 주사하거나 그러한 유성 용액을 경구 투여함으로써 안드로겐 결핍증을 치료하는 약제를 제조하는 데 MENT 운데카노에이트를 사용하는 방법에 관한 것이다.
투여되는 MENT 운데카노에이트 또는 이것의 약학 조성물의 투약량 및 투여 방법은 얻고자 하는 치료 효과에 따라 당연히 달라질 것이고, 투여 경로, 약제를 투여할 환자 개개인의 연령과 상태 및/또는 사용되는 구체적 피임법이나 HRT 방법에 따라 달라질 것이다. 일반적인 투약량은 근육내 투여시 3개월당 100 mg 이상이고, 경구 투여시 매일 50 내지 250 mg, 보다 바람직하게는 80 mg이다.
본 발명은 하기 실시예와 관련하여 아래에서 더 설명할 것이다.
실시예 1
(7α, 17β)-7-메틸-17-[(1-옥소운데실)옥시]에스트르-4-엔-3-온
0 내지 5℃에서 1.58 g의 (7α, 17β)-17-히드록시-7-메틸에스트르-4-엔-3-온의 교반 용액에 시판되는 운데카노일 클로라이드를 총 2.23 g 첨가하였다. 이 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 하여 밤새도록 교반하였다. 그 후, 얼음을 첨가하고 2 시간 동안 더 교반한 다음, 이 반응 혼합물을 4 ml의 농축 황산을 포함하는 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 1 N의 냉각 수산화나트륨 용액 및 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 헵탄-에틸아세테이트 (4:1)로 추출하고 증발시켜 유성 고체를 얻었으며 이를 모았다. 수율: 1.42 g, [α]D 20 = +36°(c=1; 디옥산), MS(ESI): 456.
(17β)-17-[(1-옥소운데실)옥시]안드로스트-4-엔-3-온
"테스토스테론 운데카노에이트"는 시판된다.
실시예 2
약 20 내지 30 mg의 화합물을 분말화한 후에, 육안으로 보이는 모든 입자가 용해되는 데 필요한 양 만큼의 소량의 용매에 용해시켰다. 50℃의 수조에서 가열하고 볼텍스TM 진탕기에서 15분 동안 진탕시키면서 용해시켰다. 용매(ml)당 용해되는 화합물의 양(mg)을 측정함으로써 용해도를 계산하였다.
비교예
RDP를 측정하기 위해, 본 발명의 화합물 및 3개의 대조 화합물의 용해도 및 안드로겐 효능을 이용하였다. 이 결과는 하기 표에 기재되어 있다. 임상적으로 바람직한 동화 작용 및 항성선 자극성 효과(안드로겐 효과)에 대해서는, MENT가 래트 [Kumar N 등, Endocrinology 130: 3677-3683(1992) 및 J Steroid Biochem Molec Biol 52: 105-112(1995)]및 원숭이[Cummings D 등, J Clin Endocrinol Metab 83, 4212-4219(1998)]에서 테스토스테론보다 10배 이상 강력하다. RDP는 다음과 같이 구한다:
| 화합물 | 용해도 아라키스 오일 | 용해도 올레산 |
| 테스토스테론 | << 0.1 mg/ml | ∼ 25 mg/ml |
| MENT | ≤ 0.1 mg/ml | ∼ 15 mg/ml |
| 테스토스테론 운데카노에이트 | ∼ 45 mg/ml | 200-250 mg/ml |
| MENT 운데카노에이트 | > 200 mg/ml | ≥ 500 mg/ml |
상기 표로부터 아라키스 오일에서의 MENT 운데카노에이트의 용해도가 다른 어떠한 안드로겐의 용해도보다 훨씬 우수하는 것을 알 수 있다. 올레산에서의 MENT 운데카노에이트의 용해도 또한 공지된 안드로겐의 용해도를 고려하여 예상되는 것보다 훨씬 우수하다.
| 화합물 | 아라키스 오일에서의 RDP | 올레산에서의 RDP |
| 테스토스테론 | 1 | 1 |
| MENT | 10 | 6 |
| 테스토스테론 운데카노에이트 | 450 | 8-10 |
| MENT 운데카노에이트 | 20.000 | ≥ 200 |
Claims (6)
- 화합물 (7α,17β)-7-메틸-17-[(1-옥소운데실)옥시]에스트르-4-엔-3-온 (MENT 운데카노에이트).
- 삭제
- 삭제
- (7α,17β)-7-메틸-17-[(1-옥소운데실)옥시]에스트르-4-엔-3-온 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 안드로겐 결핍증 치료용 약학 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 담체는 (7α,17β)-7-메틸-17-[(1-옥소운데실)옥시]에스트르-4-엔-3-온이 용해되는 액체인 것이 특징인 약학 조성물.
- 프로게스타겐을 투여하기 위한 수단 및 안드로겐을 투여하기 위한 수단을 포함하는 남성 피임용 키트로서, 안드로겐을 투여하기 위한 수단은 제5항에 따른 약학 조성물인 것을 특징으로 하는 남성 피임용 키트.
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