CS235333B2 - Method of 7 alpha-acetylthio-15,16-amethylen-3-keto-17 alpha-pregna-1,4-dien-21,17-carbolactones production - Google Patents
Method of 7 alpha-acetylthio-15,16-amethylen-3-keto-17 alpha-pregna-1,4-dien-21,17-carbolactones production Download PDFInfo
- Publication number
- CS235333B2 CS235333B2 CS835482A CS548283A CS235333B2 CS 235333 B2 CS235333 B2 CS 235333B2 CS 835482 A CS835482 A CS 835482A CS 548283 A CS548283 A CS 548283A CS 235333 B2 CS235333 B2 CS 235333B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alpha
- carbolactones
- pregna
- keto
- acetylthio
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
К léčbě některých forem hypertenze, edernů, primárního aldostercnismu a jiných aldosteronem ovlivněných endokrlnologlckých chorob 8 jako diuretika jsou používány látky, které působí opačně na účinek aldosteronu nebo desoxykortikosteronu na vylučování sodných a draselných solí a jejich nejznámějŠíra zástupcem, který je již dlouho nabízeným obchodním produktem, je spironolekton. Při léčbě spironolaktonera se však vyskytují nežádoucí endokrinní vedlejší účinky, které jsou vyvolávány antlandrogenní a gestagenní účinností spironolektonu. Tak lze pozorovat při déle trvající léčbě mužů spironolsktonem výskyt gynekomastie (Smith, W. G. , The Lancet 1962, str. 886; N. M. Mann, JAMA 1963, str. 778; E. Clerk, JAMA 1965, str. 157; D, J. Greenblatt, JAMA 1973, str. 82) a Impotence (D. J. Greenblatt, JAMA 1973, str. 82), což se vysvětluje entiandrogenním vedlejším účinkem tohoto léčiva. (S. L. Steelmen se spol., Steroids 1963, str. 449; Η. P. Schane J. of Clinical Endocrinology and Meteboli srn 1978, str. 691).
Vedlejší účinky vyskytující se u žen po použití spironolaktonu, jako emenorrhoe a nepravidelnosti cyklu jsou přičítány gestogenním vedlejším účinkům spironolaktonu. Oba vedlejší účinky lze dokázat jak v pokusech na zvířatech, tak i in vitro v testu vazbou na receptory s receptorem androgenu, resp. gestagenu.
Úkolem tohoto vynálezu je poskytnout sloučeniny, které ve srovnání se spirolaktonem v antialdosteronovém účinku jsou sice jenom málo nadřazené, mají však významně snížené antiandrogenní a gestagenní vedlejší účinky.
Ántialdosteronová účinnost byle stanovena a měřena modelovým testem podle Hollmenna (G. Hollmann se spol., Tubulární účinky a renální vylučování splronolaktonů, NaunynSchmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmek. 247 (1964), str. 419; P. Marx, Renální účinky D-aldosteronu a jeho antagnisty spironolaktonu, Diss. Med. Fak. FU Berlin, ,1966).
Test vazby na adnrogenní receptor
V cytosolu homogenátu prostaty krysy obsažený androgenní receptor (protein) váže dihydrotestosteron (DHT) s vysokou afinitou, avšak nízkou kapacitou. Obs8dí-li se tento receptor ¾-DHT v přítomnosti zkoušené látky, závisí p8k na koncentraci a vazebné afinitě zkoušené látky, jsk silně vytlačuje ^-DHT z receptoru. Po oddělení receptorem vázaného DHT ód nevázaného, lze zajistit vazebnost procentuálně a vynést tuto hodnotu proti logaritmu molární koncentrace zkoušené látky. Pak se zajišťuje koncentrace zkoušené látky, která je potřebná к úplnému vytlačení referenční látky z receptoru. Kompetitivní faktor (KF) jako hodnota vazebné síly je definován jako poměr koncentrace zkoušené látky ke koncentraci referenční látky, takže vysoká hodnota KF značí nízkou vazebnou sílu, nižší hodnoty však značí vysokou afinitu.
Vazebný test na gestagenním receptoru se provádí stejně ze použití cytosolu z horaogenétu krysí dělohy.
Antiandrogenní účinek se stanoví u látek, které sice nemají žádný androgenní účinek, avšak v důsledku své vysoké vazebné schopnosti vytlačují organismu vlastní androgen z receptoru zcela nebo parciálně, jek to lze do určité míry pozorovat u spirolaktonu. Žádoucí je tudíž v androgenním a gestagenním receptorovém testu vysoký kompetitivní faktor.
V tabulce 1 jsou shrnuty relativní hodnoty mohutnosti antialdosteronového účinku (spironolakton = 1) a kompetitivní faktory v androgenním receptorovém testu (Кд) a v gestagenním receptorovém testu (K^) spironolaktonu a sloučenin podle vynálezu, například 7^-ecetylthio-15ř,16ř-methylen-3~keto-17oepregne-1,4-dien -21,17-kerbolaktonu (В) a 7v-acetylthio-15p, 16/l-methylen-3-keto~17íV-pregn8-l ,4-dien-21,17-karbolaktonu (C):
235 333
Tabulka 1
| Látka | Reeativní a^itial^dosteronový účinek | Kommetltivní faktor | |
| KA . | KG | ||
| spironolakton | 1 | 8,9 | 21 |
| B | 2 | 103 | 33 |
| C | 1,5 | 95 | 76 |
Tabilka ukazuje, že sloučeniny na gestagenní e an&eogenní receptoe nadřazeny spimnol^aktonu.
podle vynálezu navzdory silně redukované vazebnosti jsou ve svém antiaddoteeoonovém účinku překvapivě
Vynález se týká způsobu výroby
7tf-θcetylthin-15,1 ó-methyyen-^-keto-^^-pregia-l , 4-dten-21,17-karbolaktonů obecného vzorce
I
(I), kde methylenová skupina v poloze 15,16 může být v poloze oťmebo β, vyznačujícího se tím, že .se o sobě známým způsobem do sloučeniny obecného vzorce II
(II).
kde methylenová skupina v poloze 15,16 může být v poloze w nebo zavádí delta'-dvojné vazba.
Zavádění telte'-dvojné vazby se provátí o sobě známými způsoby a lze je uskutečnnt chemickou nebo mikrobbolngickou cestou. Vhodnými chemickými dehydr^^^ními prostředky k dehydrogenaci v poloze 1,2 jsou například oxid seleničitý, 2,3-dichlor-5,6-dlkyenbenzochinon, chloraníl, octan thalltý nebo octan olov^itý.
Vhodnými mikroorganismy k 1,2-dthydrogenaci jsou například- .schizomycety, zejména rodu Attaotbicter, jeko například A. simplex ATCC 6946jBacillus, jako například B. lentus ATCC 13805 a B. sphaericus ATCC 7055; Pseudomonas, jako například P. ceřugLnnse IFO 3505; Flavnbctteeilm, jako například F. flcvtsttos IFO S058; . Εθ^ο^ϋΙηΒ, jako například L. toevis IFO 3345 a Nocardda, jako například N. opaca ATCC 4276.
I,2-dehydrogenece se provádí s výhodou chemicky. Přitom se zahřívá 1,2-dihydeosttroid ve vhodném rozpouštědle s dehydrogenečním činideem po delší dobu.. Vhodnými rozpouštědly jsou například dioxan, terč, butanol, toluen, benzen, případně směsi těchto rozpouštědel.
Reakce je skončena po několika hodinách. Doporučuje se sledovat reakci pomocí chromatoggpfle na tenké vrstvě. Reakční směs se zpracuje, když je výchozí mte^e^rá^l zreagován.
Po skončené reakci se reakční směs zpracuje obvyklým způsobem, například srážením, extrakcí, překrystelováním a/nebo pomocí sloupcové chrom Bato^^te.
Vynález se týká dále nových léčiv, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I.
FαrmafiCogicky účinné sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I lze používat podle známých způsobů galeniky k přípravě léčiv, zejména k orální aplikaci.
Dávkování sloučenin podle vynálezu nebo směsi z více těchto sloučenin obecného vzorce I se pohybije ·u člověka v rozmezí 20 až 500 m^den celkového mnoossví účinné látky.
Následuje! příklady maaí ·cbjesn00 způsob výroby podle vynálezu.
Příklad 1
7¢í-αcetylthCo-15p ,16metthylen->koto-17«-ir®éna“1 . ,4-dien-21, n-karbolákton
1,5 g ^b--feeohttlc-15Д, 1б|P-mee0^hhen-.3tketo-l7«C-tPeenoet-en-21,17-karbolfktcnu se zahřívá s 50 ml benzenu a 1,5 g 2,3-dictlor-5,t-diheon-t-ennzochinoou po dobu 24 hodin k varu. Reakční roztok se zředí etherem, promyje roztokem ^(docennhtlčitaou sodného a vodou, suěí a odpeaří. Odparek se čistí sloupcovou ctrcmaftcgθfií na silikagelu.
Výtěžek: 820 mg 7^aaceylthi o-15/Ъ, 16/Stmt0hhln->ketct17P7ppeeg>m-1,4-dieo-21,17tkarbot laktonu.
Teplotě Hni: 2б'9,б °C.
po dalším ^ekrystalování . a ctrcmaatcrafii má látka te5lctu Hni 277,7 °C.
| %ňm] | 589 | 578 | 546 | 436 | 365 | v CHCCi. |
| НИ | -86,2 | -91,2 | -105,8 | -217 | -452,4 | 3 |
Příkl ad 2
7<0-tfceylttio-1C«, 1 б(^-tethtУlnoЗ-ketCt17«-pregoa-1 ,4-^^ο-21,
350 mg 'it-θcetylotic- ,5a, 16<c-шeteothn-Ззteeoc177κtpegnOft4en-21,17-karbolfk0cnu se zahřívá v 7 ml toluenu po doto 24 hodin při oe51ctё 80 °C se 350 mg 2 3^1оМог-5,б-dikyao-5-beozcctincou. Reakční roztok se zředí etherem, promyje roztokem tydroceeohtiδltanu sodného a vodou, suěí · a odpaří. Odparek se chromáao^afuje na silikagelu.
Výtěžek: 240 mg 7c-aceeyhl0nto-15(X, 16«t[neehthen-3-keOo-17κ-pгe^gno-1,4-dieo-21,17-kerbclektcnu ve formě oleje.
UV: £24- = -7 800.
o
D = -26,8 v chloroformu.
Claims (1)
- Způsob výroby 7ot-acetylthlo-15,16-methylen-3-keto-17<X-pregna-1, 4-dien-2l ,17-karbolaktonů obecného vzorce I (I) ve kterém methylenové skupina že sloučenina obecného vzorce v poloze 15,16 může mít polohu otnebo Ji , vyznačující se tím, (II) ve kterém methylenové skupina v poloze 15,16 může mít polohu oenebo β>, se dehydrogenuje v poloze 1,2.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823227598 DE3227598A1 (de) | 1982-07-22 | 1982-07-22 | 7(alpha)-acylthio-15.16-methylen-3-oxo-17(alpha)-pregna-1.4-dien-21,17-carbolactone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235333B2 true CS235333B2 (en) | 1985-05-15 |
Family
ID=6169184
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS835482A CS235333B2 (en) | 1982-07-22 | 1983-07-21 | Method of 7 alpha-acetylthio-15,16-amethylen-3-keto-17 alpha-pregna-1,4-dien-21,17-carbolactones production |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4500522A (cs) |
| EP (1) | EP0099853B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5921699A (cs) |
| AT (1) | ATE27606T1 (cs) |
| AU (1) | AU557559B2 (cs) |
| CA (1) | CA1202301A (cs) |
| CS (1) | CS235333B2 (cs) |
| DD (1) | DD210061B3 (cs) |
| DE (2) | DE3227598A1 (cs) |
| DK (1) | DK159457C (cs) |
| ES (1) | ES8407322A1 (cs) |
| FI (1) | FI78112C (cs) |
| GR (1) | GR78904B (cs) |
| HU (1) | HU187114B (cs) |
| IE (1) | IE55667B1 (cs) |
| NO (1) | NO157297C (cs) |
| ZA (1) | ZA835390B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3481707D1 (de) * | 1983-08-17 | 1990-04-26 | Schering Ag | 7-alpha-substituierte 3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21.17-carbolactone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate. |
| DE3402329A1 (de) * | 1984-01-20 | 1985-08-01 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 6,6-ethylen-15,16-methylen-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3427090A1 (de) * | 1984-07-19 | 1986-01-23 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 7(alpha)-thiosubstituierte 19-hydroxy-15(beta),16(beta)-methylen-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3506100A1 (de) * | 1985-02-18 | 1986-08-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 1(alpha).7(alpha)-dithiosubstituierte spirolactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS6248694A (ja) * | 1985-08-28 | 1987-03-03 | Shionogi & Co Ltd | 抗アルドステロン活性ステロイド誘導体 |
| DE3544661A1 (de) * | 1985-12-13 | 1987-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 7(alpha)-acetylthiosteroiden |
| DE3718109A1 (de) * | 1987-05-27 | 1988-12-22 | Schering Ag | Verfahren zur trennung von verfahrensprodukten der mespirenonsynthese |
| JPH01165155U (cs) * | 1988-05-02 | 1989-11-17 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE792624A (fr) * | 1972-05-22 | 1973-06-12 | Merck & Co Inc | Composes inhibiteurs de l'aldosterone et leur obtention |
| DE2237143A1 (de) * | 1972-07-28 | 1974-02-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von beta(3-keto-7alpha-acetylthio-17beta-hydroxy4-androsten-17alpha-yl)-propionsaeuregamma-lacton und dessen 1-dehydro-derivat |
| US3890304A (en) * | 1973-11-09 | 1975-06-17 | Searle & Co | 7{60 -carbam oyl-17-hydroxy-3-oxo-17{60 -pregn-4-ene-21-carboxylic acid {65 -lactone and related compounds |
| DE2652761C2 (de) * | 1976-11-16 | 1985-11-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE2922500A1 (de) * | 1979-05-31 | 1980-12-04 | Schering Ag | 6 beta .7 beta |
-
1982
- 1982-07-22 DE DE19823227598 patent/DE3227598A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-07-07 JP JP58122449A patent/JPS5921699A/ja active Granted
- 1983-07-12 AU AU16756/83A patent/AU557559B2/en not_active Ceased
- 1983-07-19 FI FI832627A patent/FI78112C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-07-19 DD DD83253197A patent/DD210061B3/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-20 AT AT83730074T patent/ATE27606T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-20 EP EP83730074A patent/EP0099853B1/en not_active Expired
- 1983-07-20 GR GR71989A patent/GR78904B/el unknown
- 1983-07-20 DE DE8383730074T patent/DE3371909D1/de not_active Expired
- 1983-07-21 HU HU832580A patent/HU187114B/hu unknown
- 1983-07-21 DK DK335583A patent/DK159457C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-07-21 IE IE1708/83A patent/IE55667B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-21 CA CA000432905A patent/CA1202301A/en not_active Expired
- 1983-07-21 CS CS835482A patent/CS235333B2/cs unknown
- 1983-07-21 NO NO832667A patent/NO157297C/no unknown
- 1983-07-22 ES ES524363A patent/ES8407322A1/es not_active Expired
- 1983-07-22 ZA ZA835390A patent/ZA835390B/xx unknown
- 1983-07-22 US US06/516,391 patent/US4500522A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK335583D0 (da) | 1983-07-21 |
| EP0099853B1 (en) | 1987-06-03 |
| FI832627A (fi) | 1984-01-23 |
| FI78112C (fi) | 1989-06-12 |
| DK335583A (da) | 1984-01-23 |
| ES524363A0 (es) | 1984-10-01 |
| HU187114B (en) | 1985-11-28 |
| JPS5921699A (ja) | 1984-02-03 |
| DD210061B3 (de) | 1988-11-30 |
| ATE27606T1 (de) | 1987-06-15 |
| EP0099853A3 (en) | 1984-04-18 |
| DD210061A5 (de) | 1984-05-30 |
| US4500522A (en) | 1985-02-19 |
| DK159457B (da) | 1990-10-15 |
| CA1202301A (en) | 1986-03-25 |
| ES8407322A1 (es) | 1984-10-01 |
| DE3371909D1 (en) | 1987-07-09 |
| ZA835390B (en) | 1984-03-28 |
| NO832667L (no) | 1984-01-23 |
| FI78112B (fi) | 1989-02-28 |
| AU1675683A (en) | 1984-01-26 |
| DK159457C (da) | 1991-03-18 |
| AU557559B2 (en) | 1986-12-24 |
| NO157297C (no) | 1988-02-24 |
| JPH0372080B2 (cs) | 1991-11-15 |
| DE3227598A1 (de) | 1984-01-26 |
| IE831708L (en) | 1984-01-22 |
| EP0099853A2 (en) | 1984-02-01 |
| NO157297B (no) | 1987-11-16 |
| GR78904B (cs) | 1984-10-02 |
| FI832627A0 (fi) | 1983-07-19 |
| IE55667B1 (en) | 1990-12-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IE55567B1 (en) | Copper-containing thick-film conductor compositions | |
| EA014325B1 (ru) | 18-метил-9-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактоны, а также лекарственные препараты, которые их содержат | |
| PT2038294E (pt) | 18-metil-19-nor-androst-4-en-17,17-espiroéter (18-metil- 19-nor-20-spirox-4-en-3-ona), bem como preparados farmacêuticos contendo estes compostos | |
| CS235333B2 (en) | Method of 7 alpha-acetylthio-15,16-amethylen-3-keto-17 alpha-pregna-1,4-dien-21,17-carbolactones production | |
| IE57837B1 (en) | 6,6-ethylene-15,16-methylene-3-oxo-17alpha-pregn-4-ene-21,17-carbolactones,processes for the production thereof,and pharmaceutical preparations containing them | |
| US8987239B2 (en) | 19-nor-steroid derivatives with a 15α,16α-methylene group and a saturated 17,17-spirolactone ring, use thereof, and medicaments containing said derivatives | |
| EP0099854B1 (en) | 17-alpha-pregn-4-ene-3-oxo-21-carboxylic acid esters, process for the preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
| US8937058B2 (en) | 17-hydroxy-19-nor-21-carboxylic acid-steroid γ-lactone derivative, use thereof, and medicament containing the derivative | |
| AU2008342915A1 (en) | 15,16-methylene-17-(1'-propenyl)-17,3'-oxidoestra-4-en-3-one derivative, use thereof, and medicament containing said derivative | |
| EP0108033B1 (de) | Neue 7-alpha-Acylthio-1-alpha,2-alpha-Methylen-3-oxo-17-alpha-pregn-4-en-21,17-carbolactone, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| EP0134529B1 (de) | 7-alpha-Substituierte 3-Oxo-17alpha-pregn-4-en-21.17-carbolactone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| EP0255464B1 (de) | 2,2;6,6-Diethylen-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21, 17-carbolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharm. Präparate | |
| US20110015162A1 (en) | 15,16-Methylene-17-hydroxy-19-nor-21-carboxylic acid-steroid Y-lactone derivative, use thereof and medicinal products containing the derivative | |
| US9034856B2 (en) | 17-(1′propenyl)-17-3′-oxidoestra-4-en-3-one derivative, use thereof, and medicament containing said derivative | |
| US3441647A (en) | 1,2alpha;16,17alpha-bismethylene-delta**4,6-pregnadienes | |
| US3234216A (en) | Acetals and ketals of 3-alkoxy-6-halo-delta3, 5-pregnadienes | |
| DE3234972A1 (de) | 7(alpha)-alkyl-17(alpha)-pregn-4-en-21.17-carbolactone und -21-carbonsaeuresalze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| DE102007063499A1 (de) | Steroid-17,17-Lactol-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel | |
| DE3427090A1 (de) | 7(alpha)-thiosubstituierte 19-hydroxy-15(beta),16(beta)-methylen-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| JPS595200A (ja) | ６β，７β−メチレン−１７α−プレグネ−４−エン−２１，１７−カルボラクトン、その製造法及びこれを含有しアルドステロン拮抗作用を有する薬剤 | |
| DE1668690A1 (de) | N-substituierte 4-Aminosteroide | |
| SI8611201A8 (sl) | Postopek za pridobivanje substituiranih androsta -1,4-dien-3,17-dionov | |
| DE3140823A1 (de) | 6-chlor-6.7;15ss.16ss-dimethylen-3-keto-steroid- 21.17-carbolactone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel |