NO159601B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-ketoandrostener. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-ketoandrostener. Download PDFInfo
- Publication number
- NO159601B NO159601B NO822823A NO822823A NO159601B NO 159601 B NO159601 B NO 159601B NO 822823 A NO822823 A NO 822823A NO 822823 A NO822823 A NO 822823A NO 159601 B NO159601 B NO 159601B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ethylthio
- chloroform
- hydroxy
- formula
- fluoro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 4
- XZLTWMXNNQSYDG-JPBALBCUSA-N (8S,9S,10R,13R,14S)-10,13-dimethyl-2,3,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-16-ol Chemical compound OC1C[C@@H]2[C@](C1)(C)CC[C@H]1[C@H]2CCC2=CCCC[C@]12C XZLTWMXNNQSYDG-JPBALBCUSA-N 0.000 claims description 3
- MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 73
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 26
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 18
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001443 androstenes Chemical class 0.000 description 8
- IQUXBKUKXDWZLA-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 IQUXBKUKXDWZLA-VMXHOPILSA-N 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- NXQOQNROJJFYCJ-FZFXZXLVSA-N androst-16-ene Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C=CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 NXQOQNROJJFYCJ-FZFXZXLVSA-N 0.000 description 3
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 3
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- -1 17,17-bis(substituted thio)androstenes Chemical class 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PWQLZSHJRGGLBC-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;carbon dioxide Chemical compound CC#N.O=C=O PWQLZSHJRGGLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N propane-1-thiol Chemical compound CCCS SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- PNYYBUOBTVHFDN-UHFFFAOYSA-N sodium bismuthate Chemical compound [Na+].[O-][Bi](=O)=O PNYYBUOBTVHFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- SUWPBMRDSFTIJI-VMXHOPILSA-N (8S,9S,10R,13R,14S)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15-octahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C[C@@]12C=CC[C@H]1[C@@H]1CCC3=CCC=C[C@]3(C)[C@H]1CC2 SUWPBMRDSFTIJI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- NTTOAKRIYXWFLT-SQEGATDGSA-N [(8S,9R,10S,13S,14S)-9-fluoro-10-methyl-3,17-dioxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-13-yl]methyl acetate Chemical compound C(C)(=O)OC[C@@]12C(CC[C@H]1[C@@H]1CCC3=CC(C=C[C@]3(C)[C@]1(CC2)F)=O)=O NTTOAKRIYXWFLT-SQEGATDGSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 150000001439 androstadienes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N propane-2-thiol Chemical compound CC(C)S KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013490 small scale run Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
Description
Antiinflammatoriske 17,17-bis(substituert tio)androstener
er funnet å ha brukbar antiinflammatorisk aktivitet.
Behandling av inflammatoriske tilstander kan gjøres ved
topisk administrasjon av slike androstener.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles terapeutisk aktive 3-ketoandrostener med formelen
I formel I er symbolene definert som under.
R., og R 2 er de samme eller forskjellige og er ci~ C^ alkyl, C..-C,. cykloalkyl eller fenyl; 0
JD „
R3 er hydroksy, alkoksy eller C^- C^ alkyl-C-O-, og når R1
og R2 er forskjellige, kan R^ også være hydrogen;
R^ er hydrogen eller halogen;
Rt- er hydrogen eller halogen; og
Rg er 3-hydroksymetylen.
En brutt linje i 1,2-, 6,7- og 15,16-posisjon i en struktur-
formel indikerer mulig nærvær av etylenisk umettethet.
Uttrykket "halogen" refererer til fluor, klor, brom eller
jod.
Uttrykket "androsten" refererer til androstener som har
etylenisk umetttethet i en eller flere posisjoner. Eksempler på androstener er &^-androstener, Å *'^-androstadiener, å^'^-
androstadiener, a ^' 4 '^-androstatriener, <a ^'4'^^-androstatriener, A4,6'15-androstatriener og A1'4'6'15-androstatetraener.
De nye 3-ketoandrostenene med formel I er topiske anti-
inf lammatoriske midler som kan brukes til å behandle hudlidelser slik som dermatitis, psoriasis, solbrenthet, eksem, neuro-
dermatitis, eller anogenital pruritus, og i inhalasjonsterapi for topisk behandling av allergi og astma.
For behandling av hudlidelser kan stereoidene administreres
i en konvensjonell farmasøytisk bærer i form av krem, salve, lotion eller lignende. Steroidene vil fortrinnsvis bli brukt i området fra 0,01 til 5,0 % av bæreren, fortrinnsvis 0,05 til 2,0 % av bæreren.
For topisk behandling av.allergi og astma kan steroidene administreres på konvensjonell måte, det er som fast medikament som er blitt atomisert. US-patentene nr. 3 948 264 og 4 147 166 er eksempler på litteratur som beskriver måter som kan brukes til å administrere faste medikamenter til inhalasjonsterapi.
Fremstillingen av de nye androstener er beskrevet under.
Stereoider av formel I hvor R_L og R2 er like, kan fremstilles ved å bruke androstener som har formelen
som utgangsmaterialer.
Reaksjon av et androsten med formel II med en tiol med formel III
i nærvær av en Lewis syre (det er bor-trifluorideterat), gir et produkt som har formelen IV
Reaksjonen kan utføres i et organisk løsningsmiddel (det er
et halogenert hydrokarbon), eller en blanding av organiske løsningsmidler. Anvendelsen av iseddik som det eneste løsnings-middel eller i blanding med andre løsningsmidler forøker utbyttet. Reaksjonene kan greit utføres ved romtemperatur, fortrinnsvis i en inert atmosfære (det er argon eller nitrogen). Bedre utbytter oppnås med relativt kort reaksjonstid (mindre
enn 1 time).
Det er funnet at utbytter på en reaksjon av et stereoid med formel II med en tiol med formel III kan forøkes ved å tilsette små mengder av dimetylformamid-dialkylacetat (fortrinnsvis dimetylformamid-dimetylacetal). Bruken av et slikt middel øker både utbyttet og hastigheten av reaksjonen, og tenderer til å undertrykke reaksjonen av tiolet med A-ring dobbeltbinding og ketonfunksjoner.
For å fremstille steroider med formel I i hvilke R-^ og R2 er like eller forskjellige, kan et androsten med formel IV først konverteres til det korresponderende androsten som har formelen V
ved enkelt å varme opp steroidet, enten i seg selv eller i et inert løsningsmiddel (det er dietylbenzen eller diklorbenzen).
Alternativt kan forbindelser med formel V i hvilke R-j er klor, brom, alkyltio, eller aryltio fremstilles fra det korresponderende steroid med formel V i hvilke R^ er hydrogen; det er et steroid som har formelen VI
Ved å benytte seg av prosedyren beskrevet i US-patent nr.
4 265 815 kan et steroid med formel V i hvilke er klor eller brom oppnås ved å reagere et steroid med formel VI med det passende N-halosuksinimid, eller med klor eller brom, fortrinnsvis i et halogenert hydrokarbon-løsningsmiddel. Steroidene med formel V i hvilke R^ er alkyltio eller aryltio kan oppnås ved å regere det korresponderende steroid med formel VI med et alkyl eller arylsulfenyl-haloqenid, fortrinnsvis i et halogenert hydrokarbon-oppløsningsmiddel. Reaksjon av et steroid med formel V med en tiol som har formelen VII
fører til et steroid som har formelen VIII
som en blanding av isomerer. Reaksjonen utføres i nærvær av en Lewis syre (det er bor-trifluorid-eterat) og er fortrinnsvis utført ved redusert temperatur (det er omtrent -20°C til -106°C). Når reaksjonen utføres ved redusert temperatur (det er omtrent -20°C til -100°C), er den stereospesifikk, og gir et steroid som har formelen IX
11-hydroksylgruppen til et steroid med formel V må beskyttes før dens reaksjon med en tiol med formel VII. En passende beskyttelsesgruppe er en acylgruppe, det er alkanoylgrupper slik som acetyl. Måter og beskytte 11-hydroksylgruppen er velkjente. Når man fremstiller en forbindelse med formel VIII eller IX fra androsten-3,17-dion med formel II, kan det være ønskelig å beskytte 11-hydroksylgruppen som første trinn i syntesen.
Steroidene med formel I som har etylenisk umettethet i 15,16-posisjonen kan fremstilles fra det korresponderende 16-haloandrosten. Refluksering av 16-haloandrosten i et organisk løsningsmiddel i nærvær av 1,5-diazabicyklo (5,4,0) undec-5-en gir den ønskede 15,16-umettethet. Alternativt kan steroidene med formel I som har etylenisk umettethet i 15,16-posisjonen fremstillet fra det korresponderende 16-hydroksyandrosten. Dehydratisering av 16-hydroksyandrosten ved å bruke et dehydrati-seringsmiddel slik som tionylklorid gir den ønskede 15,16-umettethet,
Utgangsandrostenene med formel II kan fremstilles ved å behandle det korresponderende pregnen som har formelen X
med natrium-bismutat i nærvær av en syre slik som eddiksyre. Alternativt kan utgangsandrostenene med formel II i hvilke R3 er hydroksy eller alkyl-C-O- fremstilles ved oksydasjon av det korresponderende androsten som har formelen XI
med kaliumpermanganat i nærvær av maursyre. Oksydasjonsreak-sjonen gir det korresponderende 16a-hydroksyandrosten-3,17-dion. Denne kan bli acylert ved å bruke kjente prosedyrer til å gi det korresponderende 17-alkanoyloksy-derivat.
Oppfinnelsen belyses nærmere med de følgende eksempler.
Eksempel 1
( 11 [ 3, 16a)- 9- fluor- 11, 16- dihydroksy- 17, 17- bis( metyltio) androsta-1, 4- dien- 3- on
A) 9- f luor- ll( 3, 16a- dihydroksyandrosta- l, 4- dien- 3 , 17- dion
En løsning av 9-f luor-110-hydroksy-17-(metylsulf onyl') androsta-1,4,16-trien-3-on (760 mg) i renset aceton (250 ml) røres i et bad ved -3°C til 0°C og 3,0 ml av 10 %-ig maursyre tilsettes fulgt dråpevis av en løsning av kaliumpermanganat (540 mg) i renset aceton (250 ml). Etter 2 timer tilsettes noen dråper 30 % hydrogenperoksyd for å dekomponere overskuddet av permanga-nat. Blandingen filtreres deretter gjennom vannfri magnesium-sulfat som innimellom vaskes med små mengder aceton. Filtratet og vaskerestene blandes og blir konsentrert i vakuum. Konsen-tratet fortynnes med vann (500 ml) og ekstraheres med kloroform. Kloroform-ekstraktene samles, vaskes med vann, tørkes (MgSO^ vannfri) og fordampes til å gi tittelforbindelsen (550 mg) som et krystallinsk fast stoff. Krystallisasjon av dette fra aceton-heksan gir den analytisk prøve med smeltepunkt 227-228°C, og méd overensstemmende spektraldata.
B) ( 110, 16a)- 9- fluor- 11, 16- dihydroksy- 17, 17- bis( metyltio)-androsta- 1, 4- dien- 3- on
Til en iskald oppløsning av 9-fluor-110,16a-dihydroksyandrosta-l,4-dien-3,17-dion (300 mg) i en blanding av diklormetan (6,0 ml) og eddiksyre (6,0 ml) inneholdende metantiol (0,3 ml), blir tilsatt bor-trifluorid-eterat (0,3 ml). Løsningen røres så ved romtemperatur i 35 minutter. Den helles så i vann og ekstraheres med kloroform. Kloroform-løsningen vaskes med litt fortynnet natriumbikarbonat-løsning og vann, tørkes (MgSO^ vannfri) og fordampes til å gi et glassaktig fast stoff. Det faste stoffet kromatograferes på en kolonne av silikagel (10 g) kolonnen elueres med kloroform og kloroform-etylacetat-blandinger til å
gi den homogene tittelforbindelsen som et fast stoff (170 mg).
En omkrystallisering av dette fra aceton-heksan og tørking (100°C, 0,3 mm Hg, 10 timer) gir den analytiske prøve (143 mg) med smeltepunkt 261-262°C, dek. med overensstemmende spektral-data.
Analyse. Beregnet for C21H2gF03S2: C, 61,13; H, 7,08;
F, 4,61; S, 15,54
Funnet: C, 61,29; H, 7,14; F, 4,60; S, 15,39
Eksempel 2
( 110, 16a)- 17, 17- bis( etyltio)- 9- fluoro- ll- hydroksy- 16- metoksyandrosta- 1, 4- dien- 3- on
A) 9- fluoro- 110- hydroksy- l6a- metoksyandrosta- l, 4- dien- 3, 17- on
9-fluoro-110,17-21-trihydroksy-16a-metoksypregna-l,4-dien-3,20-dion (4,0 g) løses i 50 % eddiksyre (300 ml) ved oppvarmning. Løsningen kjøles til romtemperatur, natriumbismutat (25 g) tilsettes og blandingen røres ved 55°C (oljebad-temperatur) i 24 timer. Den resulterende blanding filtreres gjennom Hyflo og vaskes med en liten mengde varm 50 %-ig eddiksyre. Filtratet konsentreres til 50 ml i vakuum, fortynnet med 200 ml 20 % saltsyre og ekstraheres med kloroform. Kloroform-løsningen vaskes med vann, tørkes over vannfri Na2SO^ og fordampes i vakuum til å gi et skum (3,0 g). Dette løses i kloroform og kromatograferes på en 30 g silikagel-kolonne, elueres suksessivt med kloroform og kloroform-etylacetat (95:5, 9:1 og 8:2) til å gi 1,4 g av en lett forurenset tittelforbindelse. Denne renses med kloroform-heksan (1:1) til å gi 1,0 g tynnsjiktkromatografisk homogen for-
bindelse med et smeltepunkt på 204-210°C og som har overensstemmende spektral<-data,
B) ( llB, 16a)- 17, 17- bis( etyltio)- 9- fluoro- ll- hydroksy- 16- metoksyandrosta- 1, 4- dien- 3- on
En løsning av 1,0 g 9-fluoro-llB-hydroksy-16a-metoksyandrosta-1,4-dien-3,17-dion, 1,06 ml etantiol, 1,78 ml bor-trifluorid-eterat og 853 mg N,N-dimetyl-formamid-dimetylacetal i 28 ml iseddik røres ved romtemperatur under nitrogen i 1,5 time. Den resulterende løsning fortynnes med kloroform, vaskes med vann, mettet NaHCO^-løsning og vann, tørkes over vannfri Na^O^ og fordampes i vakuum til å gi et skum. Dette løses i kloroform-heksan (9:1) og kromatograferes på en 3 5 grams silikagel-kolonne, elueres suksessivt med kloroform-heksan (9:), kloroform, kloroform-etylacetat (95:5) og kloroform-metanol (9:1) til å gi et overreagert steroid-produkt (130 mg), 9-fluoro-llB-hydroksy-16a-metoksyandro.sta-1, 4-dien-3 , 20-dion (230 mg) og tittelf orbindelse (510 mg). Tittelforbindelsen omkrystalliseres fra aceton-heksan til å gi 385 mg av en analytisk prøve med smeltepunkt 234-239°C og som har overensstemmende spektral-data.
Analyse'. Beregnet for C24H35F03S2: C, 63 , 40; H, 7,76;
F, 4,18; S, 14,11
Funnet: C, 63,26; H, 7,78; F, 4,21; S, 14,00
Eksempel 3
17-( etyltio)- 9- fluoro- 113- hydroksy- 17-( metyltio) androsta- 1, 4-dien- 3- on
A) 113~ acetyloksy- 9- fluor- androsta- 1, 4- dien- 3, 17- dion
En løsning av 9-fluoro-llB-hydroksyandrosta-1,4-dien-3,. 17-dion (5,0 g) i en blanding av eddiksyre (60 ml) og eddiksyreanhydrid (60 ml) inneholdende p-toluensulfonsyre (2,5 g) blir holdt på romtemperatur i 18 timer. Natriumacetat (2,5 g) til-setter og blandingen konsentreres i vakuum ved 35-40°C. Residuet fortynnes med vann (150 ml) og det faste stoffet som utfelles isoleres ved filtrering, vaskes med vann og tørkes i vakuum til å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (5,0 g) med overensstemmende spektral-data. En undersøkelse (silikagel, kloroform: etylacetat,- 95:5) viser nærvær av små mengder ut-gangssteroid som den eneste signifikante urenhet. Dette materiale blir brukt uten rensning i det neste trinn. En prøve krystalliseres fra aceton-heksan og smelter yed 174-174°C.
B) HP- acetyloksy- 17, 17- bis( metyltio)- 9- fluoroandrosta- T, 4- dien-3- on
Til en løsning av HØ-acetyloksy-9-fluoro-androsta-1,4-dien-3-on (5,0 g) i en blanding av eddiksyre (25 ml) og diklormetan
(25 ml) inneholdende metantiol (2,5 ml) blir tilsatt destillert bor-trifluorid-eterat (0,5 ml) og blandingen røres i 1 time. Deretter settes den til vann (150 ml) og ekstraheres med kloroform. Klordform-løsningen vaskes med vann, mettet NaHCO^-løsning og vann, tørkes (MgSO^ vannfri) og fordampes. Residuet absorberes på en silikagel-kolonne (30 g). Suksessiv eluering av kolonnen med kloroform-heksan (4:1), kloroform og kloroform-etylacetat
(95:5 og 9:1) gir over-reagert steroid inneholdende tiol-derivat-urenheter (3,0 g), tittelforbindelsen (1,7 g) og ureagert utgangsmateriale. Krystallisasjon av de 1,7 "g materiale fra aceton-heksan gir 1,2 g av materiale med smeltepunkt 220-222°C
og med overensstemmende spektral-data.
C) llB- acetyloksy- 9- fluoro- 17-( metyltio) androsta- 1, 4, 16- trien-
3- on
113-acetyloksy-17,17-bis(metyltio)-9-fluoroandrosta-1,4-dien-3-on (1,1 g) blir suspendert i tørr dietylbenzen (30 ml). Etter refluksering i 20 minutter blir løsningen avkjølt og heilt
på en kolonne av silikagel (15 g) og kolonnen elueres suksessivt med kloroform-heksan (7:3), kloroform og kloroform-etylacetat (95:5) for å isolere tittelforbindelsen (900 mg) og HB-acetyloksy-9-fluoroandrosta-1,4-dien-3,17-dion (120 mg). Krystallisasjon av de 900 mg av materiale fra etylacetat-heksan gir 800 mg av materiale med smeltepunkt 192-194°C og med overensstemmende spektral-data.
D) llB- acetyloksy- 17-( etyltio)- 9- fluoro- 17-( metyltio) androsta-1, 4- dien- 3- on
Til en løsning av llB-acetyloksy-9-fluoro-17-(metyltio)androsta-l,4-dien-3-on (632 mg) i tørr diklormetan (20 ml) inneholdende tørr etantiol (0,6 ml) blir tilsatt bor-trilfuorideterat (0,25
ml) .- Etter 1 time blir blandingen satt til en NaHC03-løsning og ekstrahert med kloroform. Kloroform-løsningen vaskes med vann, tørkes (MgS04 vannfri), og fordampes til å gi tittelforbindelsen
( 620 mg) sammen med en liten mengde 113-acetyloksy-9-fluoroandrosta-1 , 4-dien-3 ,17-dion, Dette materiale brukes i nes*te trinn uten videre rensning. En prøve krystalliserte fra aceton-heksan viser et smeltepunkt på 14 0-142°C og et overensstemmende nmr-spektrum.
E) 17-( etyltio)- 9- fluoro^ lip- hydroksy- 17-( metyltio) andrpsta-1, 4- dien- 3- on
En løsning av llB-acetyloksy-17-(etyltio) »-9-f luoro-17-(metyltio)androsta-1,4-dien-3-on (620 mg) i en blanding, av metanol (20 ml) og tetrahydrofuran 10 ml) røres under nitrogen med 3M vandig natriumhydroksyd (1,5 ml). Etter 18 timer tilsettes et lite overskudd av eddiksyre. Blandingen konsentreres i vakuum, fortynnes med vann og ekstraheres med kloroform. Kloroform-løsningen vaskes med vann, tørkes, fordampes og kromatograferes på en kolonne av silikagel (10 g) elueres suksessivt med kloroform-heksan (4:1), kloroform og kloroform-etylacetat (95:5) for å isolere tittelforbindelsen (550 mg). Krystallisering av denne fra etylacetat-heksan og tørking (110°C, 0,3 mm Hg, 7 timer) gir en analytisk prøve med smeltepunkt 275°C, dek. (kontraherer fra omtrent 200°C, misfargning starter ved omtrent 220°C og blir mørkere inntil spontan smelting ved 275°C med dekomponering) og med overensstemmende spektral-data. nmr-spektret viser at dette er en essensiell 1:1 blanding av de to 17-stereoisomerene.
Analyse. Beregnet for C22H31<F>02S2:C'64,35; H' 7' 61'*
F, 4,63; S, 15,62
Funnet: C, 64,16;' H, 7,69; F, 4,59; S, 15,49
Eksempel 4
17- ( etyltio) - 9- f luoro- 113- hydroksy- 17-.( fenyltio) androsta-1, 4- dien- 3- on, isomer A
A) llB- acetyloksy- 9- fluoroandrosta- 1, 4- dien- 3, 17- dion
En'løsning av 20 g 9-fluoro-lip-hydroksyandrosta-l,4-dien-3,17-dion, 120 ml iseddik, 120 ml eddiksyreanhydrid og 5 g p-toluensulfonsyre røres ved romtemperatur under nitrogen i 24 timer. Den resulterende løsning ble tilsatt 5 g natriumacetat. Løsningsmidlet fjernes delvis i vakuum ved 35-40°C og den resulterende blanding fortynnes med kloroform. Kloroform-løsningen vaskes med vann, mettet natriumkarbonat og vann, tørkes over vannfri Na2S04 og fordampes i vakuum til å gi tittelforbindelsen. Denne krystalliseres fra etylacetat-heksan til å gi 20 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 171-174°C og med overensstemmende spektral-data.
B) 113- acetyloksy- 17, 17- bis( etyltio)- 9- fluoroandrosta- 1, 4-dien- 3- on
En løsning av 20 g (55,5 mmol) 110-acetyloksy-9-fluoroandrosta-1, 4-dien-3 , 17-dion i 75 ml tørr diklormetan og 75 ml iseddik røres med 10 ml etantiol og 2 ml bor-trifluorid-eterat ved romtemperatur under nitrogen. Etter 2 timer fortynnes den resulterende løsning med diklormetan, vaskes med vann, mettet natriumbikarbonat og vann, tørkes over vannfri Na2S04 og fordampes i vakuum. Det gummiaktige residuet løses
i 1:1 kloroform-heksan og kromatograferes på en 150 g silikagel-kolonne, elueres suksessivt med kloroform-heksan (1:1,
6:4 og 7:3), kloroform, kloroform-etylacetat (5:95 og 1:9) og metanol-kloroform (1:9) til å gi 9,5 g ureagert llfi-acetyloksy-9-fluoroandrosta-1,4-dien-3,17-dion, 8,2 g over-reagert stereoid produkt og 5,2 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 246—250°C med overensstemmende spektral-data.
C) llB- acetyloksy- 17-( etyltio)- 9- fluoroandrosta- 1, 4, 16- trien-3- on
En suspensjon av 5,2 g 113-acetyloksy-17,17-bis(etyltio)-9-fluoroandrosta-1,4-dien-3-on i 85 ml tørr dietylbenzen røres ved 180°C (oljebad-temperatur) i 1 time; suspensjonen blir gradvis homogen løsning under oppvarmningen. Den resulterende løsningen kjølingen kjøles til 0°C og det faste stoffet som utfelles filtreres og tørkes i vakuum til å gi 3,6 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 211-215°C, med overensstemmende spektral-data.
Filtratet kromatograferes på en 30 g silikagel-kolonne, elueres suksessivt med kloroform-heksan (1:1) og kloroform til å gi 0,4 g mer av tittelforbindelsen.
D) 113- acetyloksy- 17-( etyltio)- 9- fluoro- 17-( fenyltio) androsta-1, 4- dlen- 3- on
En løsning av 1,2 g (2,97 mmol) 113-acetyloksy-17-(etyltio)-9-fluoroandrosta-1,4,16-trien-3-on, 18 ml tørr diklormetan og 0,8 ml tiofenol kjøles til -20°C under nitrogen. Bor-trifluorid-eterat (0,6 ml) tilsettes så. Løsningen røres ved -10°C til
.-0°C i 2 timer under nitrogen. Den resulterende løsningen for-kynnes med diklormetan, -vaskes med mettet natriumbikarbonat og vann, tørkes over vannfri Na-jSO^ o<q> fordampes i vakuum til å
ai en gummi. Denne løses i kloroform-heksan (1:1) og kromato-graferes på en 20 g silikagel-kolonne, elueres suksessivt med kloroform-heksan (1:1), kloroform, kloroform-etylacetat (95:5)
og kloroform-metanol (9:1) til å gi 1,0 g av uren tittelforbindelse. Denne løses i en minimum-mengde av etylacetat og ble stående ved romtemperatur i 2 dager. Det faste stoffet som falt ut ble filtrert til å gi 480 mg tittelforbindelse med smeltepunkt 152-158°C, med overensstemmende spektral-data.
E) 17-( etyltio)- 9- fluoro- llB- hydroksy- 17-( fenyltio) androsta-1, 4- dien- 3- on, isomer A
En strøm av nitrogen bobles gjennom en løsning av 560 mg 110-acetyloksy-17-(etyltio)-9-fluoro-17-(fenyltio)androsta-1,4-dien-3-on i en blanding av tetrahydrofuran (30 ml), metanol (15 ml)
og vann (1,0 ml) i 15 minutter; natriumhydroksyd (12 %, 1,2 ml) blir så tilsatt. Løsningen røres ved romtemperatur under nitrogen i 1,5 timer, sujrgjøres med eddiksyre, og fordampes i vakuum til å gi et fast stoff. Dette renses med små mengder vann til å gi 480 mg av tittelforbindelsen. Omkrystallisasjon fra aceton-heksan gir 4 00 mg av en analytisk prøve, smeltepunkt 272-273°C dek., med overensstemmende spektral-data.
Analyse. Beregnet for C27<H>33F02S2: C, 68,61; H, 7,04;
F, 4,02; S, 13,57
Funnet: C, 68,37; H, 7,00; F, 4,08; S, 13,56
Eksempel 5
17-( etyltio)- 9- fluoro- 110- hydroksy- 17-( fenyltio)- androsta- 1, 4-dien- 3- on, isomer B
A) 113- acetyloksy- 17, 17- bis( fenyltio)- 9- fluoro- androsta- 1, 4-dien- 3- on
En løsning av 8,5 g 110-acetyloksy-9-fluoroandrosta-1,4-dien-3,17-dion (se eksempel 3 A) i 60 ml tørr diklormetan og 60 ml iseddik røres med 8,0 ml tiofenol og 1,5 ml bor-trifluorid-eterat ved romtemperatur under nitrogen i 3,5 timer. Den resulterende løsningen fortynnes med diklormetan, vaskes med vann, mettet natriumbikarbonat og vann, tørket over vannfri Na2S04
og fordampet i vakuum. Det gummiaktige residuum løses i 7:3-kloroform-heksan og kromatograferes på en 100 g silikagel-
kolonne, elueres suksessivt med kloroform-heksan (7:3), kloroform, kloroform-etylacetat (9:1) og kloroform-metanol (9;1) til å gi 4,8 g ureagert ll(3-acetyloksy-9-f luoroandrosta-1, 4^dien-3,17-dion, 3,0 g over^reagert stereoid produkt og 1,5 g tittelforbindelse, smeltepunkt 233-235°C, med overensstemmende spektral-data.
B) 110- acetyloksy- 9- fluoro- 17-( fenyltio) androsta- 1, 4, 16- trien-3- on
En suspensjon av 1,5 g 110-acetyloksy-17,17-bis(fenyltio)-9-fluoroandrosta-1,4-dien-3-on i 25 ml tørr dietylbenzen røres ved 185-190°C (oljebad-temperatur) i 1 time. Suspensjonen blir gradvis en homogen løsning under oppvarmningen og den resulterende løsningen kjøles til 0°C. Det faste stoffet som felles ut filtreres frå og tørkes i vakuum til å gi 0,9 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 228-229°C, med overensstemmende spektral-data.
Filtratet kromatograferes på en 25 g silikagel-kolonne, elueres suksessivt med 1:1 kloroform-heksan og 1:9 kloroform-etylacetat til å gi 0,25 g mer av tittelforbindelsen.
C) 110- acetyloksy- 17- ( etyltio) - 9- f luoro- 17- ( f enyltio) anjdrosta-1, 4- dien- 3- on, isomer B
En løsning av 1,0 g llB-acetyloksy-9-fluoro-17-(fenyltio)-androsta-1,4,16-trien-3-on, 12 ml tørr diklormetan og 0,5 ml etantiol kjøles til -10°C under nitrogen. Bor-trifluorid-
eterat tilsettes deretter. Løsningen røres ved -10°C under nitrogen i 2,5 timer. Den resulterende løsning fortynnes med diklormetan, vaskes med mettet natriumbikarbonat og vann, tørkes over vannfri Na2S04 og fordampes i vakuum til å gi et skumaktig fast stoff. Dette løses i kloroform og kromatograferes på to silikagel tynnsjiktplater (E. Merck, 20 cm x 20 cm x 2 mm, 1:4 etylacetat-kloroform til fremkalling) til å gi 800 mg av et lett forurenset tittelforbindelse. Denne krystalliseres fra etylacetat-heksan til å gi 500 mg av tittelforbindelsen, smeltepunkt 145-148°C, med overensstemmende spektral-data.
D) 17-( etyltio)- 9- fluoro- 110- hydroksy- 17-( fenyltio) androsta-1, 4- dien- 3- on, isomer B
En strøm av nitrogen bobles gjennom en løsning av 545 mg 110-acetyloksy-17-(etyltio)-9-fluoro-17-(fenylyio)androsta-1,4-dien-3-on i en blanding av tetrahydrofuran (30 ml), metanol (15 ml) og vann (1,0 ml) i 15 minutter. Natriumhydroksyd (12 %, 1,2 mil blir så tilsatt.v Løsningen røres så ved romtemperatur under nitrogen i 1,5 timer. Den resulterende blanding blir surgjort med eddiksyre og løsningsmidlet fordampes i vakuum til å gi et fast stoff. Dette renses med en liten mengde vann og filtreres. Det faste stoffet blir omkrystallisert fra aceton-heksan og gir 370 mg av en analytisk mengde, smeltepunkt 263-264°C, dek., med overensstemmende spektral-data.
Analyse. Beregnet for C27H33F02S2: C' 68/6l; H» 7,04;
F, 4,02; S, 13,57
Funnet: C, 68,73; H, 6,81; F, 4,04; S, 13,52
Eksempel 6
17-( butyltio)- 17-( etyltio)- 9- flubro- llB- hydroksyandrosta- 1, 4 - dien- 3- on
A) llB- acetyloksy- 17^( butyltio)- 17-( etyltio)- 9- fluorandrosta-1, 4- dien- 3- on
En løsning av 113-acetyloksy--17-(etyltio)-9-f luoroandrosta-1,4,16-rtrien-3-on (700 mg; se eksempel 4 c) og n-butantiol (271 mg) kjøles og røres i et bad ved -40 til -45°C og destillert bor-trifluorid-eterat (0,3 ml) blir tilsatt. Etter 2 timer ved -40 til -45°C varmes løsningen gradvis opp til 10°C i løpet av 1,5 timer. Blandingen fortynnes så med diklormetan, vaskes suksessivt med mettet natriumbikarbonat-løsning og saltvann, tørkes (MgSO^ vannfri) og fordampes til å gi den rå tittelforbindelsen. Dette kromatograferes på en silikagel-kolonne (20 g), elueres med kloroformheksan-blandingen (1:1, 1:4), kloroform og kloroform-etylacetat (95:5) til å gi tittelforbindelsen (700 mg). Undersøkelse av nmr-spektret og tynn-sjiktkromatografi viser at dette materiale er belastet med en betydelig mengde utgangsstereoid som ikke er lett å separere fra den mer polare isomeren av produktet under de tynnsjikt-kromatograferingssystemer som blir brukt. Delvis separasjon av de to 17-isomerer ble oppnådd under disse tlc-betingelser.
B) 17- ( butyltio) - 17- ( etyltio)- 9 fluoro- llB- hydroksyandrosta-1, 4'- dien- 3- on
llØ-acetyloksy-17-(butyltio)-17-(etyltio)-9-fluoroandrosta-1,4-dien-3-on (925 mg) blir løst i en blanding av metanol (20 ml)
,a tetrahydrofuran (20 ml). Løsningen røres, skylles med nitrogen og 3,0 H natriumhydroksyd (3,0 ml) blir tilsatt.
Etter 2 timer tilsettes et lite overskudd av eddiksyre til blandingen og denne konsentreres så i vakuum. Den fortynnes så med vann (150 ml) og ekstraheres med kloroform. Kloroform-ekstraktet vaskes med vann, tørkes (MgSO^ vannfri) og fordampes til å gi tittelforbindelsen (870 mg). Undersøkelser av nmr-spektret og tynnsjiktkromatografering av denne forbindelse viser nærvær av noe 17-(etyltio)-9-fluoro-llB-hydroksyandrosta-1,4,16-trien-3-on og to 17-stereoisomerer av tittelforbindelsen. Materialet ble applisert på fire 2,0 mm Merck silikagel-plater og platene ble fremkalt to ganger med kloroform-etylacetat (7:3). Produktene fra den øvre 1/3 og laveste 2/3 av det brede bånd ble isolert separat ved ekstraksjon med kloroform-metanol (3:1) til å gi respektivt 340 og 527 mg fast stoff. En krystallisasjon av 340 mg av stoffet fra etylacetat-heksan (1:1) og tørking (100°C, 0,3 mm Hg, 20 timer) gir en analytisk mengde av tittelforbindelsen (281 mg) smeltepunkt 118-125°C, med overensstemmende spektral-data.
Analyse. Beregnet for C25H37F02S2: C' 66'33? H' 8»24,;
F, 4,20; S, 14,16 I
Funnet: C, 66,10; H, 8,19; F, 4,01; S, 13,98
Eksempel 7
17a-( etyltio)- 9- fluoro- llg- hydroksy- l7-( metyltio) androsta- 1, 4-dien- 3- on
A) llB- acetyloksy- l- g-( etyltio)- 9- fluoro- ll- hydroksy- 17-( metyltio) androsta- 1, 4- dien- 3- on
En løsning av llg-acetyloksy-9-fluoro-17-(metyltio)androsta-1,4,16-trien-3-on (2,1 g), i tørr diklormetan (45 ml) inneholdende tørr etantiol (1,5 ml) blir avkjølt på et bad til omtrent -40°C (acetonitril-tørr isbad) og bor-trifluorid-eterat (1,5 ml) blir tilsatt. Etter 2 timer ved omtrent -40°C blir reaksjonen avbrutt ved tilsetning av en 10 % natriumkarbonat-løsning under kraftig røring ved lav temperatur. Blandingen blir så varmet til romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert med kloroform, Kloroformekstraktene kombineres, vaskes med vann, tørkes (MgSO^ vannfri) og fordampes til å gi tittelforbindelsen i kvantitativt utbytte' (2,38 g), Krystallisasjon av dette faste stoff fra aceton-heksan gir en analytisk mengde
( 1, 8 g), smeltepunkt 170-172°c, overensstemmende spektral-data.
B) 17a-( etyltio)- 9- fluoro- 110- hydroksy- 17-( metyltio) androsta-1, 4- dien- 3- on
En løsning av 110-acetyloksy-17a-(etyltio)-9-fluoro-17-(metyltio) androsta-1 , 4-dien-3-on (1,85 g) i en blanding av metanol (15 ml) og tetrahydrofuran (15 ml) blir rørt med 3 M natriumr hdyroksyd-løsning (2,5 ml) i 1,5 timer. Et moderat overskudd eddiksyre blir så tilsatt og blandingen konsentrert i vakuum til omtrent 10 ml. Dette fortynnes med iskaldt vann, det ut-felte faste stoff isoleres ved filtrering, vaskes med vann og tørkes til å gi tittelforbindelsen (1,62 g). Krystallisasjon av denne fra aceton-heksan gir den analytiske prøve (1,25 g) smeltepunkt 218-220°C, med restørkning og resmeltning ved 261-265°C med dekomponering og misfargning.
Analyse. Beregnet for*C22H31F02S2: C, 64,35; H, 7,61;
F, 4,63; S, 15,62
Funnet: C, 64,57; H, 7,61; F, 4,85; S, 15,59
■ i Eksempel 8
17 0-( etyltio)- 9- fluoro- 110- hydroksy- 17-( metyltio) androsta- 1, 4-dien- 3- on
A) 110- acetyloksy- 170- etyltio- 9- fluoro- 17-( metyltio) androsta-1, 4- dien- 3- on
En løsning av 1,01 g (2,5 mmol) llB-acetyloksy-17-(etyltio)-9-fluoroandrosta-1,4,16-trien-3-on i 15 ml tørr diklormetan og 3,4 ml av en løsning av metylmerkaptan i diklormetan (1,82 g i 10 ml tørr diklormetan) kjøles til omtrent -40°C (acetonitril-tørr-isbad) under nitrogen; bor-trifluorideterat (0,7 ml) blir så tilsatt. Løsningen røres ved omtrent -40°C under nitrogen i 3 timer, avbrytes med en mettet natriumbikarbonat-løsning ved
-40°C under kraftig røring, fortynnes med kloroform, vasket med vann, tørkes over vannfri Na-^SO^ og fordampes i vakuum til å
gi 1,0 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 185-186°C, med overensstemmende spektral-data,
B) 170-( etyltio)- 9 fluoro- 110- hydroksy- 17-( metyltio) androsta- 1, 4-dien- 3- on
En strøm nitrogen bobles gjennom en løsning av 1,0 g 110-acetyloksy-170-(etyltio)-9-fluoro-17-(metyltio)androsta-1,4-dien-
3-on i en blanding av tetrahydrofuran (30 ml), metanol (25 ml)
og vann (2 ml) i 15 minutter. Natriumhydroksyd (12 %, 2,5 ml) blir så tilsatt. Løsningen ble rørt ved romtemperatur under nitrogen i 2 timer, surgjort med éddiksyre og fordampet i vakuum til å gi en velling. Denne blir løst i kloroform, vasket med vann, tørket over vannfri Na2S04 og fordampet i vakuum til å gi tittelforbindelsen (855 mg). Krystallisasjon fra aceton-heksan gir 710 mg av en analytisk prøve, smeltepunkt 258-259°C dek. med overensstemmende spektral-data.
Analyse. Beregnet for c22H3lF02S2: C' 64'35; H,-7,61;
F, 4,63; S, 15,62
Funnet: C, 64,57; H, 7,42; F, 4,79; S, 15,65
Eksempel 9
17a- ( etyltio)- llB- hydroksy- 17-( metyltio)- androsta- 1, 4- dien- 3- on A) llB- hydroksy- 17-( metyltio) androsta- 1, 4, 16- trien- 3- on
En suspensjon av 113-hydroksy-17,17-bis(metyltio)androsta-1,4-dien-3-on (2,6 g) i tørr dietylbenzen (120 ml) reflekseres i 1 time i et bad ved omtrent 200°C. Den resulterende løsningen kjøles til romtemperatur og videre i et isbad til å gi tittelforbindelsen som nåler (2,1 g), etter filtrering og vasking med heksan. Filtratet kromatograferes på en kolonne av silikagel (30 g) til å gi enda 100 mg av produktet. Det totale utbytte er således 2,2 g av produktet, smeltepunkt 240-241°C,
dek., med et overensstemmende nmr-spektrum.
B) 17a-( etyltio)- llB- hydroksy- 17-( metyltio) androsta- 1, 4- dien- 3- on
En suspensjon av llB-hydroksy-17-(metyltio)androstå-1,4,16-trien-3-on (1,0 g) i diklormetan (70 ml) inneholdende etantiol (1,12 g; 1,36 ml) blir avkjølt og rørt i et bad ved -78°C (aceton-tørris) og bor-trifluorideterat (860 mg; 0,76 ml) blir tilsatt. Etter 2 timer blir reaksjonen avbrutt ved tilsetning av en løsning av natriumhydroksyd (2,0 g) i metanol-vann (1:1; 30 ml) under kradtig røring. Blandingen blir så varmet til romtemperatur, fortynnet med 20 % saltsyre (50 ml) og ekstrahert med kloroform. Kloroform-løsningen vaskes med fortynnet natriumbikarbonat-løsning og vann, tørkes (MgSO^ vannfri), fordampes og residuet kromatograferes på en silikagel-kolonne (20 g) elueres med kloroform og kloroform-etylacetat (9:1) for å fjerne noe 17-keton som er til stede. Tittelforbindelsen som oppnås (1,03 g) blir krystallisert fra etylacetat-heksan og tørket (75°C, 0,3 mm Hg, 7 timer) til å gi en analytisk prøve av tittelforbindelsen (850 mg), smeltepunkt 176-178°C, med overensstemmende spektral-data.
Analyse. Beregnet for C22H3'>°2S2: C' 67'30'H' 8'22''
S, 16,33
Funnet: C, 67,54; H, 7,92; S, 16,26
Eksempel 10
173-( etyltio)- llB- hydroksy- 17-( metyltio) androsta- 1, 4- dien- 3- on A) 17-( etyltio)- 113- hydroksyandrosta- l, 4, 16- trien- 3- on
En suspensjon av 4,4. g 17,17-bis(etyltio)-118-hydroksyandrosta-1,4-dien-3-on (se eksempel 2) i 100 ml tørr dietylbenzen røres ved 190-195OC (oljebad-temperatur) i 1,5 timer. Suspensjonen blir en løsning under oppvarmningen og den resulterende løsningen kjøles til 0°C. Det faste stoff som utfelles filtreres fra og tørkes i vakuum til å gi 3,0 g tittelforbindelse, smeltepunkt 216-218°C, med overensstemmende spektral-data.
Filtratet kromatograferes på en 50 g silikagel-kolonne, elueres.suksessivt med 1:1 kloroform-heksan og 9:1 kloroform-etylacetat til å gi 0,5 g mer av tittelforbindelsen.
8) 173-( etyltio)- lip- hydroksy- 17-( metyltio) androsta- 1, 4- dien- 3- on
En suspensjon av 1,0 g 17-(etyltio)-113-hydroksyandrosta-1,4,16-trien-3-on i 30 ml tørr diklormetan og 1,5 ml av en Løsning av metyl-merkaptan i tørr diklormetan (1,34 g i 10 ml tørr diklormetan) blir avkjølt til omtrent -78°C (tørris-acetonbad) under nitrogen. Bor-trifluorideterat (0,4 ml) blir deretter tilsatt og suspensjonen blir gradvis en løsning. Løs-ningen røres ved -78°C under nitrogen i 5 timer, og avbrytes med 5 ml av en løsning av natriumhydroksyd i metanol (2,0 g natriumhydroksyd i 40 ml metanol) ved omtrent -7 0°C under kraftig røring, fortynnes med kloroform og helles i vann. Kloroform-løsningen blir fraskilt, tørket over vannfri NajSO^ og fordampet i vakuum til å gi 1,1 g av en skumaktig fast stoff. En liten skala utføres som anvender 100 mg 17-(etyltio)-110-hydroksyandrosta-1,4,16-trien-3-on gir 100 mg av materiale identisk i tyrinsjikt og NMR. Disse to kombineres, løses i kloroform og kromatograferes på en 25 g silikagel-kolonne, elueres suksessivt med kloroform og 5:95 etylacetat-kloroform til å gi 1,05 g av tittelforbindelsen. Krystallisasjon fra aceton-heksan gir 850 mg av en analytisk prøve, smeltepunkt 208-210°C, med overensstemmende spektral-data.
Analyse. Beregnet for C22<H>32°2<S>2: C' 67'30'H' 8'22?
S, 16,33
Funnet: C, 67,42; H, 8,36; S, 16,34
Eksempel il
( 113, 17a) - 17- ( butyltio) - r9- f luoro- ll- hydroksy- 17- ( metyltio) - andro st- 1, 4- dien- 3ron._
En suspensjon av 696 mg (2 mmol) 9-fluoro-llB-hydroksy-17-(metyltio)androsta-1,4,16-trien-3-on i 20 ml tørr diklormetan og 2,14 ml (20 mmol) 1-butantiol blir avkjølt til -78°C (aceton-tørris-bad) under nitrogen. Bor-trifluorideterat (0,5 ml) blir så tilsatt. Suspensjonen blir gradvis en homogen løsning. Løs-ningen røres ved omtrent -7 0°C under nitrogen i 4 timer, avbrytes ved tilsetning av 4,5 ml 5 % natriumhydroksyd i metanol og rørt kraftig under den lave temperaturen, fortynnet med kloroform, vasket med vann, tørket over vannfri Na2S04 og fordampet i vakuum til å gi et skumaktig fast stoff. Dette løses i kloroform og kromatograferes på 2 silikagel TLC-plater (20 cm x 20 cm 2 2 mm, 1:4 etylacetat-kloroform for fremkalling! for å isolere 460 mg (52,4 %) av en tlc-homogen tittelforbindelse. Krystallisasjon fra aceton-heksan ga 370 mg (42,2 %) av en analytisk prøve, smeltepunkt 188-191°C, med overensstemmende spektral-data. Analyse. Beregnet for C24H35F02S2: C, 65,71; H, 8,04;
F, 4,33; S, 14,62
Funnet: C, 65,89; H, 8,05; F, 4,27; S, 14,44
Eksempel l2
( 113, 173)- 9- fluoro- ll- hydroksy- 17-( metyltio)- 17-( propyltlo)-androst- 1, 4- dien- 3- on
A) 113- acetyloksy- 9- fluoro^! 73-( metyltio)- 17-( propyltlo) androsta-1, 4- dien- 3- on
En løsning av 500 mg (1,28 mmol) 113-acetyloksy-9-fluoro-17- (metyltio)-androsta-1,4,16-trien-3-on og 1,5 ml 1-propantiol i 15 ml tørr diklormetan ble kjølt til -78°C (aceton-tørris-bad) under nitrogen. Bor-trifluorideterat (0,32 ml) ble så tilsatt. Løsningen ble rørt ved omtrent -78° i 6 timer avbrutt ved tilsetning av 2 ml natriumhydroksyd i metanol (2 g i 30 ni metanol) ved -78°C, fortynnet med kloroform, vasket med vann, tørket over vannfri Na-jSO^ og fordampet i vakuum til å gi et' skum. NMR-spektret indikerte at det var omtrent 30-40 % ureagert utgangs-steroid til stede. Ved å bruke dette som utgangsmateriale ble eksperimentet angitt ovenfor gjentatt med den samme mengden reagenser og under de samme betingelsene til å gi 550 mg (92,1 %) av en tlc-homogen tittelforbindelse med overensstemmende spektral-data.
( Hg, 173) - 9- f luoro- ll- hydroksy- 17- ( metyltio) - 17- ( propyltio)-androst- 1, 4- dien- 3- on
En strøm av nitrogen ble boblet gjennom en løsning av 550 mg (1,18 mmol) 113-acetyloksy-9-fluoro-173-(metyltio)-17-(propyltio)-androsta-1,4-dien-3-on .i en blanding av tetrahydrofuran (30 ml), 'metanol (20 ml) og vann (1,0 ml) i 15 minutter. Natriumhydroksyd (12 %, 1,2 ml) ble så tilsatt. Løsningen ble rørt ved romtemperatur under nitrogen i 1 time, surgjort med eddiksyre og fordampét i vakuum til å gi en velling. Denne ble fortynnet med kloroform, vasket med vann, tørket over vannfri Na-jSO^ og fordampet i vakuum til å gi en litt forurenset tittelforbindelse. Denne ble løst i 9:1 kloroform-heksan og kromatografert på en 15 g silikagel-kolonne eluert med 9:1 kloroform-heksan og kloroform til å gi 460 mg (91,8 %) av en tlc-homogent materiale.
Krystallisasjon fra etylacetat-heksan ga 380 mg (75,8 %) av en analytisk prøve, smeltepunkt 194-197°C, med overensstemmmende spektral-data.
Analyse. Beregnet for C23<H>33F02S2: C, 65,05; H, 7,83;
F, 4,47; S, 15,10
Funnet: C, 64,91; H, 7,63; F, 4,47; S, 15,05
Eksempel 13
( 113, 17a)- 9g- fluoro- ll- hydroksy- 17-( 1- metyletyl) tio)- 17-( metyltio)-androsta- 1, 4- dien- 3- on
Til en rørt løsning av 2,26 g 113-acetyloksy-9oc-fluoro-17-metyltio, androsta-1, 4-dien-3--on i 90 ml tørr CH2C12 holdt ved -78°C ble tilsatt 3 ml isopropyltiol fulgt av 2 ml BF.j-Et20 (^-atmosfære) . Løsningen ble holdt på -78°C i 7 timer, og ble deretter avbrutt med 5 % NaOH. Produktet ble ekstrahert med 4 x 50 ml EtOAc. Fordampning av den tørkede EtOAc ga en olje som ble et fast stoff etter behandling med EtOAc-eter. Utbyttet 1,5 g HPLC (C^g M Bondapak) 19,52 minutter retensjonstid, 94 %.
Til en løsning av 0,8 g av acetatet angitt ovenfor i 20 ml MeOH og 10 ml THF ble tilsatt 10 ml 3 N NaOH (N2~atmosfære). Blandingen ble rørt over natten, delvis fordampet og produktet utfelt med vann. Resulterende faste stoff ble filtrert fra, vasket med vann og krystallisert fra EtOAc til å gi 0,6 g av produktet, smp. 285-287°C..
i
Claims (9)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-ketoandrostener med formelen
hvor
Ri og R2 er de samme eller forskjellige og er Ci- Ca alkyl,
C3-Cs cykloalkyl eller fenyl;
Ra er hydroksy, alkoksy eller Ci-C4 alkyl-COO-, og når Ri og R2 er forskjellige, kan R3 også være hydrogen;
R4 er hydrogen eller halogen;
Ra er hydrogen eller halogen;
Rs er p-hydroksymetylen; og
en brutt linje i 1,2-, 6,7- og 15,16-posis jon i en strukturf orinel viser mulig nærvær av etylenisk umettethet, karakterisert ved at a) en forbindelse med formel V
i hvilken Ri, R3, R4, Rs og Re er som angitt ovenfor, omsettes med en forbindelse som har formelen
i nærvær av en Lewis-syre slik som bor-trifluorid-eterat, i hvilken R2 er som angitt ovenfor, for å gi forbindelsen som har formelen:
i hvilken Ri, R2, R3, R4 , Rs og R6 er definert som ovenfor, b) for fremstilling av forbindelser som har formelen Ia
eller 1,2-, 6,7- og 15,16-dehydro-derivater av disse, hvor Ri, R2, R3, Ra , Rs og Re er som angitt ovenfor, bortsett fra at Ri og R2 er like, omsettes en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel III
i nærvær av en Lewis-syre og i nærvær av et organisk løsnings-middel i en inert atmosfære, eller c) for fremstilling av forbindelser med formel I som har en etylenisk umettethet i 15,16-posisjon, reflukseres det korresponderende 16-haloandrosten i et organisk løsningsmiddel i nærvær av 1,5-diazabicyklo[5,4,0]undec-5-en eller dehydratiseres det korresponderende 16-hydroksyandrosten.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 17-(etyltio)-9-fluor-lip-hydroksy-17-(metyltio)androsta-1,4-dien-3-on, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 17-(etyltio)-9-flupr-llp-hydroksy-17-(fenyltio)androsta-1,4-dien-3-on, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. i Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 17-(butyltio)-17-(etyltio)-9-fluor-li<p>-h<y>droks<y>androsta-1, 4-dien-3-on, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 17a-(etyltio)-9-fluor-lip-hydroksy-17-(metyltio)androsta-1, 4-dien-3-on, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 173-(etyltio)-9-fluor-llp-hydroksy-17-(metyltio)androsta-1,4-dien-3-on, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 17a-(etyltio)-llp-hydroksy-17-(metyltio)androsta-1,4-dien-3-on, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 17p-(etyltio)-lip-hydroksy-17-(metyltio)androsta-1,4-dien-3-on, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av (113,16a)-17,17-bis-(etyltio)-9-fluor-ll-hydroksy-16-metoksyandrosta-1,4-dien-3-on, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/294,680 US4361559A (en) | 1981-08-20 | 1981-08-20 | Antiinflammatory 17,17-bis (substituted thio) androstenes |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO822823L NO822823L (no) | 1983-02-21 |
| NO159601B true NO159601B (no) | 1988-10-10 |
| NO159601C NO159601C (no) | 1989-01-18 |
Family
ID=23134474
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO822823A NO159601C (no) | 1981-08-20 | 1982-08-19 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-ketoandrostener. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4361559A (no) |
| EP (1) | EP0073026B1 (no) |
| JP (1) | JPS5841900A (no) |
| KR (1) | KR890000678B1 (no) |
| AT (1) | ATE18671T1 (no) |
| AU (1) | AU564228B2 (no) |
| CA (1) | CA1213270A (no) |
| CS (1) | CS235959B2 (no) |
| DD (3) | DD215556A5 (no) |
| DE (1) | DE3269987D1 (no) |
| DK (1) | DK165838C (no) |
| ES (3) | ES8308336A1 (no) |
| FI (1) | FI78916C (no) |
| GR (1) | GR76251B (no) |
| HU (1) | HU187783B (no) |
| IE (1) | IE53732B1 (no) |
| IL (1) | IL66564A (no) |
| NO (1) | NO159601C (no) |
| NZ (1) | NZ201343A (no) |
| PH (2) | PH18594A (no) |
| PL (2) | PL141303B1 (no) |
| PT (1) | PT75442B (no) |
| SU (1) | SU1189353A3 (no) |
| ZA (1) | ZA825260B (no) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4447363A (en) * | 1982-07-07 | 1984-05-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Androstene-17-dithioketals |
| US4435326A (en) * | 1982-09-09 | 1984-03-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Intermediates useful in the preparation of 17,17-bis(substituted thio)androstenes |
| US4420428A (en) * | 1982-12-27 | 1983-12-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 16-Ketoandrostene-17-dithioketals |
| US4427592A (en) * | 1983-01-31 | 1984-01-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Androstene-17-dithioketals |
| US4481144A (en) * | 1984-02-03 | 1984-11-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 17-Substituted thia-17-alkyl(or alkenyl or alkynyl)androstenes |
| US4499021A (en) * | 1984-04-12 | 1985-02-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 17β(Substituted thio)-16-ketoandrostene-17α..-carboxylic acid derivatives |
| US4529548A (en) * | 1984-05-07 | 1985-07-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 17β-(substituted thio)androstenes |
| US4528138A (en) * | 1984-06-20 | 1985-07-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 16-Keto-17-substituted thia-17-alkyl(or alkenyl or alkynyl) androstenes |
| US4529547A (en) * | 1984-06-20 | 1985-07-16 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | 17-(substituted thio)-17-(substituted dithio)androstenes |
| US4891367A (en) * | 1987-04-22 | 1990-01-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors |
| US4868168A (en) * | 1987-11-13 | 1989-09-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Steroid ointment formulation |
| US4868169A (en) * | 1987-11-13 | 1989-09-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Steroid cream formulation |
| US5016635A (en) * | 1988-11-29 | 1991-05-21 | Sigmedics, Inc. Of Delaware | Control of FNS via pattern variations of response EMG |
| US4883792A (en) * | 1989-01-17 | 1989-11-28 | Peter Timmins | Steroid cream formulation |
| GB9103824D0 (en) * | 1991-02-23 | 1991-04-10 | Fisons Ag | Formulation |
| IE922301A1 (en) * | 1991-07-25 | 1993-01-27 | Squibb & Sons Inc | Selective thioketalization process, process for preparing¹thioenol ethers from thioketals, and process for the¹preparation of thioketals |
| CA2149777C (en) * | 1992-12-24 | 2004-05-25 | Michael John Ashton | New steroids |
| US5439901A (en) * | 1993-07-23 | 1995-08-08 | The Procter & Gamble Company | Cyproterone thiopivalate |
| US5344651A (en) * | 1993-07-23 | 1994-09-06 | The Procter & Gamble Company | Cyproterone acetate thioacetate |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2840577A (en) * | 1956-12-21 | 1958-06-24 | Searle & Co | 17-thio derivatives of estratrien-3-ol and of estratetraen-3-ol |
| US2949477A (en) * | 1959-03-04 | 1960-08-16 | Searle & Co | 1, 3, 17-triacetoxyestra-1, 3, 5(10), 16-tetraene and congeners |
| US4091036A (en) * | 1977-05-12 | 1978-05-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 17-Alkylthio (and arylthio)-1',2',3',4'-tetrahydroandrosteno [16 α, 17 α-b]naphthalenes and derivatives |
| US4094840A (en) * | 1977-05-12 | 1978-06-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 17-Alkylthio (and arylthio) androsteno[16α,17α-b]benzodioxin-3-ones |
| US4133811A (en) * | 1978-02-17 | 1979-01-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 13-Alkylthio (and arylthio)-11,17-epoxy-17-methyl-18-norandrostenes |
| US4146538A (en) * | 1978-02-27 | 1979-03-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 17-Alkylthio (and arylthio) androsteno[17α,16α-b]benzopyran-3-ones and [16α,17α]naphthopyran-3-ones |
-
1981
- 1981-08-20 US US06/294,680 patent/US4361559A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-07-19 CA CA000407557A patent/CA1213270A/en not_active Expired
- 1982-07-21 NZ NZ201343A patent/NZ201343A/en unknown
- 1982-07-22 ZA ZA825260A patent/ZA825260B/xx unknown
- 1982-07-22 AU AU86318/82A patent/AU564228B2/en not_active Ceased
- 1982-08-10 PH PH27702A patent/PH18594A/en unknown
- 1982-08-12 GR GR69029A patent/GR76251B/el unknown
- 1982-08-12 IE IE1951/82A patent/IE53732B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-17 PL PL1982237936A patent/PL141303B1/pl unknown
- 1982-08-17 PL PL24411382A patent/PL244113A1/xx unknown
- 1982-08-18 IL IL66564A patent/IL66564A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-08-18 HU HU822683A patent/HU187783B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-19 CS CS826085A patent/CS235959B2/cs unknown
- 1982-08-19 ES ES515110A patent/ES8308336A1/es not_active Expired
- 1982-08-19 DK DK372982A patent/DK165838C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-19 PT PT75442A patent/PT75442B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-08-19 DE DE8282107589T patent/DE3269987D1/de not_active Expired
- 1982-08-19 SU SU823480340A patent/SU1189353A3/ru active
- 1982-08-19 FI FI822890A patent/FI78916C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-19 EP EP82107589A patent/EP0073026B1/en not_active Expired
- 1982-08-19 JP JP57144576A patent/JPS5841900A/ja active Granted
- 1982-08-19 AT AT82107589T patent/ATE18671T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-19 NO NO822823A patent/NO159601C/no unknown
- 1982-08-19 KR KR8203735A patent/KR890000678B1/ko active
- 1982-08-20 DD DD82257403A patent/DD215556A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-20 DD DD82257409A patent/DD215086A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-20 DD DD82242677A patent/DD211567A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-04-29 ES ES521952A patent/ES521952A0/es active Granted
- 1983-04-29 ES ES521951A patent/ES8406505A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-06-29 PH PH30900A patent/PH19857A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO159601B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-ketoandrostener. | |
| US4133811A (en) | 13-Alkylthio (and arylthio)-11,17-epoxy-17-methyl-18-norandrostenes | |
| NO751939L (no) | ||
| US4094840A (en) | 17-Alkylthio (and arylthio) androsteno[16α,17α-b]benzodioxin-3-ones | |
| CA1132977A (en) | 17-ALKYLTHIO (AND ARYLTHIO) ANDROSTENO [17.alpha. 16.alpha.-B] BENZOPYRAN-3-ONES AND [16.alpha., 17.alpha.-B] NAPHTHOPYRAN-3-ONES | |
| US4265815A (en) | 17-(Substituted thio)androst-4-ene[16,17,-b]-[1,4]benzodioxin-3-ones | |
| US4427592A (en) | Androstene-17-dithioketals | |
| EP0161187B1 (en) | 17 beta-(substituted thio) androstenes | |
| US4528138A (en) | 16-Keto-17-substituted thia-17-alkyl(or alkenyl or alkynyl) androstenes | |
| US4447363A (en) | Androstene-17-dithioketals | |
| EP0165526B1 (en) | 17-(substituted thio) 17-(substituted dithio) androstenes | |
| HU187099B (en) | Process for preparing 16,17-dioxo.androst-4-ene-17-dithioketals | |
| US4397782A (en) | Antiinflammatory 17-spiroandrostenes | |
| US4435326A (en) | Intermediates useful in the preparation of 17,17-bis(substituted thio)androstenes | |
| US3627757A (en) | 6-alkanoylthio-4-en-3-oxo steroids and process for production thereof | |
| US2980710A (en) | 2-haloandrost-1-ene-3, 17-diones | |
| US4446071A (en) | Intermediates useful in the preparation of 17,17-bis(substituted thio) androstenes | |
| EP0000546A1 (en) | D-homo oxasteroids, processes for their preparation, their use in preparing pharmaceutical compositions with antiinflammatocy activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS235999B2 (cs) | Způsob výroby 3-ketoandrostenů | |
| GB1603911A (en) | Steroidal (16,17-b)benzodioxins |