NO751939L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for elektrofil fluorering av mettede organiske forbindelser.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte for innføring av klor i organiske forbindelser og nye fluorerte produkter som kan fremstilles ved fremgangsmåten.

Innføringen av fluor i organiske strukturer er

kjent for å gi verdifulle resultater på mange områder. På steroide områder for eksempel har innføringen av fluor, for eksempel i 9-eller 6-stillingene, vist seg å øke den fysiologiske virkning. Det faktum at fluor og hydrogen er tilsvarende i størrelse, men meget forskjellige i elektronegativitet, betyr at utbytting av hydrogen med fluor i en biologisk virksom forbindelse vil forandre eller potensiere virkningen av forbindelsen.

Ved de tidligere foreslåtte fremgangsmåter for fluorering av mettede karbonatomer har det vist seg nødvendig å anvende frie fluorradikaler. Selv når det er blitt anvendt reagenser som er anvendbare for elektrofil fluorering, for eksempel molekylært fluor eller trifluormetylhypofluoritt, har systemet blitt strålt med ultrafiolett eller synlig lys, om nødvendig i nærvær av en initiator, slik som benzoylperoksyd, for å sikre fremstillingen av frie radikaler. Det har også blitt anvendt metall og metallsalt-katalysatorer ved fluoreringsreaksjonene for å initiere fri radikaldannelse. En mangel ved disse fluoreringsreaksjoner, på grunn av at de forløper etter fri radikal mekanisme, er at fluoreringen er mindre spesifikk og har lav selektivitet. Fluoreringen av et føl-somt substrat, slik som et mettet steroid ved anvendelse av fri radikaibetingelser,.fører således for eksempel til dannelsen av en kompleks blanding av fluorerte produkter, slik at isoleringen av

et spesielt fluorert produkt kan kreve kompliserte adskillelse-tekriikker.og vanligvis bare gir et relativt lavt utbytte av det ønskede produkt.

Det har nå vist seg at organiske forbindelser kan fluoreres ved mettede karbonatomer ved en elektrofll mekanisme ved behandling med et elektrofilt fluoreringsmiddel dersom man tar forholdsregler for å undertrykke konkurerende fri radikale reaksjoner. Den elektrofile fluoreringen er mer retningsmestemt enn fluorering

med frie radikaler, idet den er sterkt influert av elektrontett-hetene rundt de individuelle bindinger i fluoreringssubstratet, som for eksempel fremgår av at reaksjonen hovedsakelig er begrenset til

fluorering av tertiære mettede karbonatomer. Fluorering av mettede organiske substrater (som angitt i de følgende) etter denne teknikk fører således vanligvis til en renere, og mer spesifikk og mer selektiv omsetning enn hva tilfelle med de kjente fri radikal fluor-erings teknikker.

Foreliggende oppfinnelse vedrører således en fremgangsmåte for elektrofil fluorering av en mettet organisk forbindelse som inneholder et hydrogenatom bundet til et tertiært karbonatom som består i at man omsetter forbindelsen og et elektrofilt fluoreringsmiddel som hovedsakelig er homogent dispergert i.et flytende miljø i nærvær av en forbindelse som undertrykker fri radikal

reaksjoner (i det følgende betegnes som en "fri radikal inhibitor"), hvorved dannelsen av frie fluorradikaler undertrykkes og hydrogenatomet byttes ut elektrofilt med et fluoratom og gjenvinner det således fremstilte tertiære organiske fluorid.

Betegnelsen "mettet organisk forbindelse" som anvendes menes en forbindelse hvor alle karbon-karbon-bindingene er mettede eller hvor eventuelle umettede karbon-karbon-bindinger i alt vesentlig er fullstendig deaktivert mot elektrofil fluorering under reaksjonsbetingelsene som anvendes, for eksempel ved et substitusjon med én eller flere sterkt elektrontiltrekkende grupper;

forbindelsen kan inneholde umettede bindinger til atomer som er for-skjellig fra karbon, for eksempel i substituentgrupperinger, forut-satt at disse umettede bindinger ikke omsetter seg i noen vesentlig grad med fluoreringsmidlet. Betegnelsen "tertiært karbonatom" be-tegner et karbonatom som er bundet til tre andre karbonatomer og som også er bundet til et hydrogenatom.

Det elektrofile fluoreringsmiddel som anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan for eksempel være et hypofluoritt hvor fluoroksygruppen er bundet til en inert elektrontiltrekkende gruppe, som enten kan være uorganisk eller organisk. Egnede uorganiske hypofluoritter omfatter fluorsvovelhypofluoritter slik som pentafluorsvovelhypofluoritt. Eksempler på anvendbare organiske hypofluoritter er lavere (for eksempel C^g) fluoralkyl-hypofluoritter, hvor fluoralkyldelene fortrinnsvis inneholder minst to fluoratomer pr. karbonatom. Eksempler på slike organiske hypofluoritter er trifluormetyl-, perfluorpropyl-, perfluorisopropyl-, perfluor-t-butyl-, monoklorheksafluorpropyl- og perfluor-t-pentyl-hypofluoritter og difluoroksyforbindeIser slik som 1,2-difluor-oksytetrafluoretan og difluoroksydifluormetan. På grunn av god selektivitet og lett håndtering er det foretrukket å anvende trifluormetylhypofluoritt .

Det kan også anvendes molekylært fluor som elektrofilt fluoreringsmiddel ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Når fluor anvendes på denne måten anvendes fluor fortrinnsvis i for-tynning med en inert gass slik som nitrogen eller argon og konsentrasjonen av fluor i den resulterende gassblanding ligger passende i området l-20vol-% for eksempel 3-16 vol-%, eller tilsettes til reaksjonssystemet ufortynnet men ved redusert trykk, for eksempel mindre enn 10 mm Hg for å moderere reaksjonen og lette reguleringen.

Fluoreringen utføres vanligvis i et flytende medium som kan være et løsningsmedium for den mettede organiske forbindelse som skal fluoreres. Oppløsningsmidlet behøver ikke å være fullstendig nært overfor reaksjonsbetingelsene og i mange tilfeller kan virke som en fri radikal inhibitor som skal angis mer 1 detalj i det følgende. Egnede løsningsmidler er lavere alkanosyrer slik som eddiksyrej fluorerte lavere alkansyrer slik som trifluoreddiksyrej fluorerte eller fluorerte og klorerte lavere alkaner slik som fluortriklormetan, klortrifluormetan, diklordifluormetan eller 1,1,2-triklortrifluoretan» fluorerte lavere alkanoler slik som 2,2,2-trifluoretanolj hydrater, for eksempel sesquihydratet av heksafluor-acetonj nitriler slik som acetonitril; sulfoher, for eksempel di(lavere alkyl)sulfoner slik som dimetylsulfon eller cykliske sulfoner slik som sulfolan; og lavere nitroalkaner slik som nitrometan (betegnelsen "lavere" anvendes for å betegne molekyler eller grupper som inneholder opp til 6 karbonatomer). Delvis klorerte lavere alkaner, slik som kloroform eller metylenklorid, kan også anvendes som løsningsmiddel, skjønt slike kloralkaner har en tendens til å omsette seg med fluoreringsmidlet, som derfor må anvendes i overskudd for å oppnå optimale utbytter av det ønskede fluorerte produkt.

Det kan også anvendes blandinger av løsningsmidler, for eksempel fluortriklormetan og kloroform, Koløsningsmidler, for eksempel vann, lavere alkanoler, slik som metanol eller etanol, og cykliske eterer, slik som dioksan eller tetrahydrofuran kan også anvendes. En viss utbytting av nettopp innførte fluoratomer med løsningsmiddelmolekyler kan finne sted når det anvendes slike løsningsmidler som alkanoler og karboksylsyrer, som inneholder nukleofile sentrer, skjønt denne tendensen reduseres dersom man tar forholdsregler, for eksempel som beskrevet i det følgende, for å fjerne hydrogenfluorid som normalt dannes som et biprodukt ved fluoreringen.

Det har vist seg at utbytte ved fluoreringen blir foringet dersom man ikke tar forholdsregler slik at reaksjonsblandingen er hovedsakelig homogen under forløpet av omsetningen. Det vil fremgå at valget av et flytende medium som er et løsningsmiddel for den mettede organiske forbindelsen vil hjelpe til å oppnå selv dispersjon av mettet organisk forbindelse i reaksjonsblandingen. Fluoreringsmidler slik som gassformige eller flyktige flytende hypofluoritter

eller fluor/inert-gassblandinger føres fordelaktig ned i reaksjonsblandingen i gassform på en slik måte at man sikrer god dispersjon av gassen i løsningen, for eksempel ved hjelp aven sintret dis-persjonsrør eller en perforert skivé eller folie. Det er også fordelaktig at reaksjonsblandingen omrøres eller på annen måte omrøres for å øke dispersjonen av fluoreringsmidlet. Hypofluorittreagensene er vanligvis meget løselige i de vanlige anvendte reaksjonsmedia,

slik at passende dispersjon av. disse reagenser kan oppnås meget lett. Elementært fluor har imidlertid en vesentlig lavere løselighet, slik at

det er nødvendig med god dispersjon av fluor/inert-gassblanding idet den ledes inn i reaksjonsblandingen og kraftig omrøring av blandingen er nødvendig for å gi den ønskede grad av homogenitet.

Alternativt kan fluoreringsmidlet anvendes i løsning, for eksempel i ett av løsningsmidlene som er angitt ovenfor, eller i flytende form, for eksempel i tilfelle av et flytende hypofluoritt som har forholdsvis lav flyktighet?blanding av løsningene av fluoreringsmidlet med reaksjonsblandingen som inneholder den mettede organiske forbindelsen oppnås ved kraftig omrøring eller annen omrøring for å lette dispersjonen av fluoreringsmidlet.

Når fluoreringen utføres i et løsningsmedium holdes konsentrasjonen av reaktantené reaksjonsløsningen relativt lavt for å sikre hovedsakelig homogene reaksjonsbetingelser. Vi foretrekker således for eksempel å anvende relativt fortynnede løsninger av den mettede organiske forbindelsen, for eksempel løsninger som inneholder 4-500 millimol pr. liter av forbindelsen. Når det på lignende måte

anvendes et gassformet hypofluoritt kan det fordelaktig blandes med

et inert gassformet fortynningsmiddel, slik som hydrogen før det tilsettes til reaksjonsløsningen. Homogeniteten av reaksjonsløsningen økes ytterligere dersom fluoreringsmidlet tilsettes langsomt i løpet av en tid, for eksempel 2-24 timer, til løsningen av den mettede organiske forbindelsen.

Reaksjonstemperaturen holdes fortrinnsvis relativt lavt, den optimale temperatur for en gitt réaksjons er avhengig av blant annet reaktiviteten av fluoreringsmidlet. Hypofluoritter kan for eksempel passende anvendes ved temperaturer i området fra -78°

til +40°C» mere reaktive hypofluoritter slik som pentafluorsvovel-fypofluoritt kan anvendes ved lavere temperaturer innenfor dette om-råde, mens mildere fluoreringsmidler, slik som trifluormetylhypofluoritt kan anvendes ved høyere temperaturer, for eksempel i ormådet -25° til +25°C. Reaksjoner som omfatter molekylært fluor utføres vanligvis méd noe lavere temperaturer, for eksempel i området -100° til 0°C, passende ved fra -80 til -75°C.

Som angitt ovenfor utføres fluoreringen i nærvær av

en fri radikal inhibitor for å undertrykke konkurerende fri radikal reaksjoner som vil redusere selektiviteten av den elektrofile fluoreringen og gjøre omsetningen mindre spesifikk. Det har vist seg at oksygen er en meget effektiv fri radikal inhibitor for dette formål.

I noen tilfeller vil oksygen allerede være tilstede i tilstrekkelig mengde i reaksjonssystemet, for eksempel som forurensning i nitrogen som anvendes for å fortynne et gassformig fluoreringsmiddel eller i løsning i reaksjonsløsningdnLdlet, for å inhibere eventuelle radikalreaksjoner; alternativt kan tilstrekkelig radikalinhibering oppnås dersom reaksjon utføres i nærvær av luft, for eksempel ved anvendelse av et delvis åpent reaksjonskar. I andre tilfeller kan det være

ønskelig å tilsette oksygen eller luft i reaksjonssystemet for å oppnå tilfredsstillende radikalinhibering.

Andfe fri radikalinhibitorer som kan anvendes omfatter ' nitro-substituerte aromatiske hydrokarboner, for eksempel nitrobensen eller m-dinitrobensen, og kinoner, for eksempel benzokinon.

Mengden og arten av fri radikalinhibitoren som anvendes ved en gitt fluorering vil i en viss utstrekning være avhengig av det gitte elektrofile fluoreringsmiddel som anvendes. Hypofluoritter slik som trifluormetylhypofluoritt er således for eksempel mer tilbøyelig til fri radikaldannelse enn molekulært fluor og kan kreve

. store mengder av inhibitor eller anvendelsen av mer kraftig inhibitorer

for å undertrykke radikalreaksjoner.

Som angitt ovenfor kan reaksjonsløsningsmidlet i visse tilfelle virke som en fri radikalinhibitor,. slik som er tilfelle med mange koløsningsmidler. Løsningsmidler eller koløsningsmidlér som således for eksempel inneholder Sri eller flere reaktive hydrogenatomer bundet til karbon, for eksempel delvis klorerte hydrokarboner slik som kloroform eller metylenklorid eller cykliske eterer slik som tetrahydrofuran, vil undertrykke fri radikal reaksjoner dersom hypofluoritter anvendes som fluoreringsmiddel, skjønt graden av inhibering som oppnås i slike løsningsmidler kan være noe mindre enn det man oppnår ved anvendelsen av de ovenfor angitte frie radikalinhibitorer slik som oksygen, nitrobensen og benzokinon. I tilfeller hvor molekulært fluor anvendes som fluoreringsmiddel, vil de fleste løsningsmidler minst ha en delvis inhiberende virkning, på eventuelle konkurerende fri radikalreaksjoner. Dette vil delvis Ili supplert av den inhiberende virkning av spor av oksygen som normalt vil være til stede i reaksjonssystemet, dersom det ikke med hensikt er ute-lukket, slik at i mange tilfeller vil reaksjonsløsninger amm anvendes for eksempel et fluor/nitrogen-gassblanding som fluoreringsmiddel ikke ha behov for tilsetning av en separat fri radikalinhibitor.

En bireaksjon som kan følge fluoreringen Ifølge foreliggende oppfinnelse består i eliminering av det nettopp innførte

fluoratom sammen med et hydrogenatom fra et nabokarbonatom under på-følgende dannelse av en karbon-karbon dobbeltbinding. Dibbeltbindingen kan deretter omsettes med fluoreringsmidlet å føre til dannelse av en rekke fluorerte biprodukter, som kan være uønskede. Elimineringen katalyseres av hydrogenfluorid, som i mange tilfeller er et biprodukt ved fluoreringen; elimineringen er også autokatalystisk siden den nødvendigvis følges av dannelsen av hydrogenfluorid.

Det har nå vist seg at denne bireaksjon kan undertrykkes i eh vesentlig grad dersom fluoreringen utføres i nærvær av en substans som binder eller absorberer hydrogenfluorid, for eksempel en svak base (for eksempel et alkalimetallsalt av en organisk syre, for eksempel en lavere alkansyre, slik som eddiskyre eller et halogenert, fortrinnsvis fluorert, lavere alkansyre, slik som trifluoreddiksyre, eller et vannfritt alkalimetallfluorid, slik som natrium

eller kaliumfluorid), en tørket og aktivert molsil eller en organo-silikonforbindelse som Inneholder en binding til silisium som lett spaltes av hydrogenfluorid og man får et silylfluorid pg dette er ikke reaktivt overfor fluoreringsmidlet (for eksempel et siloksan

slik som heksametyldisiloksan, en silyleter slik som metyltrimetyl-silyleter, en silylester slik som trimetylsilylacetat eller et silyl-amid slik som N,0-bis(trimetylsilyl) trifluoracetamid). Vi foretrekker å anvende svake baser, slik som natriumtrifluoracetat eller natrium- eller kaliumfluorid som et basisk bindingsmiddel for hydrogenfluorid når dannende hypofluoritt som fluoreringsmiddel, siden sterkere baser slik som natrium- eller kaliumacetat har en tendens til å fremme spaltningen av hypofluoritt, skjønt slike sterke baser tolereres når det anvendes for eksempel elementært fluor som fluoreringsmiddel.

De urensede réaksjonsprodukter som oppnås ved fluoreringen ifølge foreliggende oppfinnelse kan også ha en tendens til å spaltes eliminering av hydrogenfluorid på lignende måte som er beskrevet ovenfor, særlig når dannende hypofluoritt som fluoreringsmiddel, den autokatalytiske spaltningen initieres av hydrogenfluorid som er dannet ved nedbrytning av forurensninger slik som karbonyl-difluorid. Det kan derfor være fordelaktig, særlig når det ikke er tilsatt noen base på forhånd, å tilsette en base, for eksempel en tertiær organisk base, slik som pyridin eller trietylamin, til det urensede reaksjonsprodukt for å binde eventuell hydrogenfluorid,

som frigjøres og på denne måten stabilisere det ønskede fluorerte produkt; slik behandling er særlig ønsket når det tar en viss tid mellom isolering og rensning av det ønskede produkt.

Mettede organiske forbindelser som kan fluoreres ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser av formelen

12 3

hvor (A) R , R og R (som kan være like eller forskjellige) og valgt fra alkylgrupper som inneholder opp til 30 karbonatomer, fortrinnsvis 1-20 karbonatomer, for eksempel metyl, etyl, propyl, butyl, oktyl, decyl, stearyl og eikosyl; mettede mono- og polycykliske (inklusive bicykliske) cykloalifatiske grupper som inneholder opp til 30 karbonatomer, fortrinnsvis 5-25 karbonatomer,

og som eventuelt inneholder én eller flere heteroatomer valgt fra 0,N og S, for eksempel monocykliske cykloalkylgrupper slik som cyklopentyl eller cykloheksyl, polycykliske (inklusive med bro)

cykloalkylgrupper slik som adamantyl eller norbornyl, kondenserte polycykliske strukturer slik som mettede steroidgrupper, sukkergrupper, og tetrahydrofuranyl- og tetrahydrotienylgrupper? og disse

grupper kan eventuelt være substituert med én eller flere halogenatomer (dvs. fluor-, klor-, brom- og jodatomer), og/eller okso,

cyano, nitro, hydroksy, beskyttet (for eksempel forestret) hydroksy (for eksempel lavere alkanoyloksy slik som acetoksy, halogenert lavere alkanoyloksy slik som trikloracetoksy eller trifluoracetokdy, nitrooksy, eller nitrosubstituert benzoyloksy slik som p-nitrobenzoyloksy eller 2,4-dinitrobenzoyloksy), lavere alkoksy (for eksempel metoksy eller etoksy), merkapto, sulfino, lavere alkyltio (for eksempel metyltlo), lavere alkylsulfinyl (for eksempel metylsulfinyl), lavere alkylsulfonyl (for eksempel metylsulfonyl), acyl (for eksempel lavere alkanoyl slik som acetyl), acylamino (for eksempel trifluoracetamido), N,N-diacylamino (for eksempel ftalimido, succinimido eller N,N-diacetylamino) eller di(lavere alkyl) amino (for eksempel dlmety1amino)-grupper? eller (B)R<*>har de ovenfor angitte betydninger og R 2 og R 3 er sammen med det tilknyttede karbonatom danner en usubstituert eller substituert, mettet mono- eller polycyklisk cykloalifatisk gruppe som angitt under (A) ovenfor? eller (C) R 1, R 2 og R 3sammen med det tilknyttede karbonatom danner en usubstituert eller substituert polycyklisk cykloalifatisk gruppe som angitt under (A) ovenfor.

Som angitt ovenfor kan det organiske substrat inneholde umettede karbon-karbon-bindinger under forutsetning av at disse i alt vesentlig er diaktivert mot elektrofil fluorering under de anvendte reaksjonsbetingelser, for eksempel ved substitusjon med Sn eller flere sterkt elektrontiltrekkende grupper? flerumettede bindinger som er til stede i de aromatiske grupper er mer ømfintlig ovenfor deaktivering enn alifatiske multiple bindinger. Forbindelser av formel I kan således inneholde aromatiske grupper (for eksempel fenyl) substituert med én eller flere sterkt elektrontiltrekkende grupper, slik som nitro, sulfonyl (for eksempel lavere alkylsulfonyl slik som metylsulfonyl), forestret sulfonyl (for eksempel lavere alkoksysulfonyl slik som metoksysulfonyl) eller amido, eller med en toverdig elektrontiltrekkende gruppe, slik som en amidodikarbonyl-gruppe (for eksempel slik at den substituerte aromatiske gruppen danner en ftalimidogruppe). Slike aromatiske grupper kan være helt inerte ovenfor fluoreringsreaksjonen, men vil vanligvis omsette seg langsommere enn mettede tertiære karbonatomer. De aromatiske gruppene kan for eksempel være til stede som eller i beskyttende grupper som anvendes for å substituere å deaktivere reaktive grupper slik som

amino eller hydroksy som er til stede i R 1, R 2 og R 3, som skal om-tales nærmere i det følgende. Siden slike beskyttende grupper vanligvis fjernes i et senere trinn i reaksjonssekvensen, vil delvis fluorering av deli aromatiske gruppen ikke påvirke det resulterende produkt.

Reaktive grupper slik som primær eller sekundær amino som kan være til stede i fluoreringsubstratene som substituenter eller 1 nitrogenholdige heterocykllske systemer bør beskyttes før fluoreringen, for eksempel ved acylering slik at man får et amidderivat eller ved omsetning «ed en sterk syre, slik som fluorr borsyre, svovelsyre eller heksafluorfosforsyre slik at man får et salt. Enkle karboksamider og sulfonamider vil ha en tendens til å undergå N-fluorering under de anvendte betingelser for elektrofil fluorering, slik at beskyttende amidgrupper bør dannes fra sterkt deaktiverende (dvs. elektrontiltrekkende) acylgrupper, slik som trifluoracetyl, eller aminogruppen (dersom den er primær) bør beskyttes som en N,N-diacylamino-gruppe (for eksempel en N,N-ftaloyl-, N,N-succinoyl- eller N,N-diacetyl-amino-gruppe), dersom en slik N-fluorering er uønsket.

Merkapto- og sulfidgrupper som er til stede i fluoreringsubstratene er ømfintlig for angrep av fluoreringsmidlet og fører til dannelsen av en sulfid eller sulfoksydgruppe. Når det er ønskelig å unngå en slik bireaksjon kan eventuelle merkapto- eller sftlfidgrupper i substratet beskyttes ved oksydasjon til sulfoksyd eller, fortrinnsvis, sulfongrupper før fluoreringen.

Det kan også være fordelaktig å beskytte eventuelle hydroksysubstituenter, for eksempel ved forestring, før fluoreringen. Anvendelsen av esterer avledet fra perfluorlaverealkansyrer slik som trifluoreddiksyre kan være av verdi i denne henseende, siden en slik forestring vil øke den polare effekt av hydroksylgruppén og kan således ha innflytelse på retningen av fluoreringen som angitt ovenfor. Éstergrupper avledet fra perfluorerte syrer, slik som trifluoreddiksyre, kan også lett fjernes etter fluoreringen ved hydrolytisk eller hydrogenolytisk spaltning. Andre anvendbare beskyttende éstergrupper omfatter uorganiske grupper, slik som nitro- og éstergrupper avledet fra lavere alifatiske syrer (for eksempel lavere alkansyrer og halo- generte lavere alkansyrer, slik som eddiksyre eller trikloreddiksyre), og aromatiske syrer hvor den aromatiske ring har én eller flere sterkt elektrontiltrekkende substituenter (for eksempel p-nitro-bensoesyre eller 2,4-dinitrobensoesyre).

Når det er ønskelig å fluorere et mettet karbonatom i et substrat som inneholder en karbon-karbon-dobbeltbinding kan dobbeltbindingen effektivt "beskyttes" ved halogenering av substratet, og man får et a,8-dihalogenderivat, for eksempel ved behandling med molekulært brom i et løsningsmiddel slik som eddiksyre, ved behandling med dioksandibromid i et løsningsmiddel slik som eter eller karbontetraklorid: kloroform, eller ved behandling med molekulært klor i et løsningsmiddel slik som bensen. En foretrukket bromeringsteknikk omfatter reaksjon med overskudd av dioksandibromid i karbontetraklorid: kloroform (ca 2:1) i mørke i nærvær av kaliumkarbonat. Dobbeltbindingen kan deretter regenereres ved dehalogen-ering av forbindelsen, for eksempel ved behandling med sink og éddiksyre eller ammoniumacetat.

Som angitt ovenfor forårsaker den elektrofile natur av fremgangsmåten for fluorering ifølge oppfinnelsen at retningen,

og på lignende måte hastigheten, av fluoreringen påvirkes sterkt av elektrontettheten omkring de individuelle bindinger i reaksjons-substratet. En konsekvens av dette er at fluoreringen ifølge oppfinnelsen forløper effektivt bare ved tertiære karbonatomer. Dette forløp er i strid med det som mr observert ved fri radikalfluoreringer

hvor, for eksempel, sekundære karbonetomer fluoreres med ikke ulike hastigheter til tertiære karbonatomer (tertiære karbonatomer omsetter seg vanligvis med som er 2-4 ganger hastigheten for sekundære karbonatomer). Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er derfor av særlig verdi ved selektiv fluorering av tertiære karbonatomer i mettede organiske substrater. v

Det vil forstås at noen av de mulige grupper som er 12 3

angitt ovenfor for R , R og R inneholder en CH-gruppering som kan fluoreres ved elektrof11 mekanisme ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Det er imidlertid en fordel ved fremgangsmåten at fluoreringsmidlet hovedsakelig vil angripe ved det stedet som har høyest elcfetrontetthet, og slike steder kan vanligvis identifiseres i substratet på en konvensjonell teoretisk basis. Et substrat som inne-12 3

holder mer enn én CH-gruppe kan selvfølgelig angis som R R,R CH på forskjellige måter» vanligvis Bør angivelsen være slik at CH-gruppen har en høyere elektrontetthet enn enhver annen CH-gruppe som er tilstede.

På lignende måte vil det forstås at i det tilfelle hvor for eksempel substrat inneholder to tertiære karbonatomer som har tilsvarende elektrbntettheter rundt de respektive C-H-bindinger, kan fluoreringen finne sted ved begge disse tertiære karbonatomer slik at man får en blanding av to monofluorerte produkter. Vanligvis er virkningen av difluorerte produkter neglisjerbar under slike om-stendigheter, siden innføringen av et fluoratom ved et tertiært karbonatom vil i mange tilfelle deaktivere det annet tertiære karbonatom eller atomer når det gjelder ytterligere elektrofil fluorering. Et eksempel på selektiv fluorering av et tertiært karbonatom ved anvendelsen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er fluorering av adamantan ved behandling med for eksempel trifluormetylhypofluoritt 1 nærvær av luft. Adamantan fluoreres bare ved

den tertiære l-stillingen, det finner ikke sted noen vesentlig fluorering ved den sekundære 2-stillingen under betingelser som er nød-vendig for omsetning ved l-stillingen. Innføringen av den elektro-negative fluorsubstituenten i l-stillingen deaktiverer effektivt de gjenværende tertiære karbonatomer i molekylet, slik at det ikke observeres noen elektrofil omsetning ved disse karbonatomer selv om det anvendes kraftigere betingelser.

Det vil fremgå av det som er sagt ovenfor at tilstedeværelsen av polare substituenter i det mettede organiske substrat vesentlig vil påvirke forløpet av den elektrofile fluorering på grunn av innflytelsen av elektrontettheten i substratmolekylet. Hastigheten av fluoreringen vil således for eksempel vanligvis avta ved tilstedeværelsen av en elektrontiltrekkende gruppe i nærheten av det tertiære karbonreaksjonsenter. Dette kan illustreres ved fluoreringen, for eksempel ved anvendelse av trifluormetylhypofluoritt i nærvær av luft, av 1-trifluoracetamidoadamantan,.som omsettes ved halve hastigheten til adamantan, og man får det tertiære 3-fluor-derivat. 1-trifluoracetoksy-adamantan fluoreres enda langsommere under slike' beringelsér, slik at en blanding av adamantan og 1-trifluoracetoksyådamantan kan behandles med, for eksempel en fluorZ-nitrogen-gassblanding som inneholder en liten mengde oksygen for å fremme, selektiv fluorering bare av den usubstituerte adamantan-kompohenten.

Denne deaktiverende virkning av elektrontiltrekkende substituenter kan anvendes med fordel for å styre fluoreringen i de tilfeller hvor komplekse substrater som inneholder en rekke ikke-ekvalente tertiære karbonatomer skal fluoreres ved et enkelt karbonatom, for eksempel ved fremstillingen av monofluorerte steroidderivater.

Et mettet steroid slik som 5ct-androstan

har således i prinsipp fire tertiære karbonatomer, ved henholdsvis 5-, 8-, 9- og 14-stillingene, som kan forventes å bli lett elektrofilt fluorert etter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, skjønt karbonatomet i 8-stillingen er i virkeligheten noe ikkereaktivt ovenfor slik fluorering på grunn av den tilknyttede hydrogenatom som er på B-siden av molekylet og således filtreres av C^g- og C^t-metylgruppene. Det er imidlertid mulig å rette fluoreringe hovedsakelig på hvilken som helst av de andre tertiære sentrer ved å anvende egnede substituerte steroid utgangsmaterialer. Elektrofil fluorering av et mettet steroid hvor det er elektrontiltrekkende substituenter i A- og D-ringen, for eksempel en forbindelse av formelen

[hvor R betyr beskyttet (for eksempel forestret, foretret eller 5 4 5 silylert] hydroksy (a- eller 3-) og R betyr hydrogen eller R og R sammen betyr en keto- eller beskyttet keto-gruppe (for eksempel

6 7 4 6

ketal), og R og R hver betyr hydrogen, eller R og R sammen betyr en 3,5-cyklobinding, R 5 betyr hydrogen og R 7 betyr beskyttet hydroksy (a- eller 3-); R 8 betyr hydrogen,metyl eller beskyttet hydroksy

(a- eller B-) i R<9>betyr hydrogen, hydroksy eller beskyttet hydroksy og R10 betyr acetyl eller substituert acetyl (for eksempel hydroksyacetyl eller særlig foretrukket, beskyttet hydroksyacetyl, for eksempel forestret hydroksyacetyl slik som acetoksyåcetyl), eller R<9>betyr hydrogen og R<10>betyr beskyttet (for eksempel forestret)

9 10

hydroksy, eller R og R sammen betyr en ketogruppe slik som 33, 173-di(trifluoracetoksy)5a-androstan fører således til dannelsen

av det tilsvarende 9a-fluor-derivat, for eksempel av formelen

(hvor R4, R5, R6y R7, R8, R9 og R<10>er som angitt ovenfor), 5- og 14-stillingene er deaktivert mot elektrofilt angrep i nærjeten av de elektrontiltrekkende substituentene på A- og D-ringene, for eksempel ved 3- og 17-stillingene, og 8-stillingeri er sterisk hindret. Det er også mulig å oppnå en del 14a-fluor-analog av forbindelsen (IV) i reaksjonsproduktet, særlig dersom det an-9 10

vendes et utgangsmaterial (III) hvor R og R har relativt lav elektrontiltrekkende egenskaper (for eksempel en forbindelse hvor

9 10

R er hydrogen eller hydroksy og R er acetyl eller substituert

9 10

acetyl slik som acetoksyåcetyl, eller R og R sammen betyr en keto-gruppe) .

Når det anvendes et utgangsmaterlale (III) hvor R<7>ér en beskyttet hydroksygruppe og om onsket en 9a-fluor-produkt,

7

er gruppen R fortrinnsvis en gruppe som har relativt lav elektrontiltrekkende egenskaper (for eksempel en lavere alkanoyloksygruppe slik som acetoksy) og som ikke unødvendig deaktiverer 9a-stillingen med hensyn!,til elektrof il omsetning.

Den elektrofile fluorering av en mettet steroid kan på lignende måte rettes hovedsakelig mot l4a-stillingen ved valg av et utgangsmaterlale hvor A- og B-ringene er substituert med elektrontiltrekkende atomer eller grupper. Elektrofil fluorering av for

eksempel en forbindelse av formelen

[hvor R betyr beskyttet hydroksy (a- eller 3-) og R<12>betyr hydrogen eller R 11 og R 12 sammen betyr en keto eller beskyttet ketogruppe, R<13>betyr hydrogen og R<14>og R<15>begge betyr halogen (for eksempel 1A1 O 1Cklor eller brom), eller R sammen med R eller R betyr en epoksyp 13 15 11 14 gruppe, de resterende R eller R betyr hydrogen, eller R og R 12 13 sammen danner en 3,5-cyklo-binding, R og R hver betyr hydrogen, og R 15 betyr beskyttet hydroksy (for eksempel forestret hydroksy slik som acetoksy) ; og R^ betyr okso, acetyl eller beskyttet hydroksy (for eksempel forestret hydroksy slik som acetoksy)]slik som 5a, 63-dibrom-33-trifluoracetoksyandrostan-17-on eller 5a, 63-dibrom-33-trlfluoracetoksypregnan-20-on, fører til dannelsen av det tilsvarende 14a-fluorderivat av formelen

(hvor R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>og R<16>som angitt ovenfor), 9-stillingen er deaktivert av élektronegative substituenter.som er til stede i 5- og/eller 6-stillingene. Det er også mulig å oppnå en del av 9a-fluoranalogen av en forbindelse (VI) i reaksjonsproduktet, særlig dersom det dannes et utgangsmateriale (V) hvor R14 og R15 har relativt lave elektrontiltrekkende egenskaper (for eksempel en forbindelse hvor R og R danner en 3,5-cyklo-binding, R og R betyr hydrogen, 15 og R er acetoksy). Steroider som har en 178-hydrokarbongruppe har en nukleær tertiær hydrogenatom i 17a-stillingenrmen denne stillingen er mindre ømfintlig ovenfor fluorering enn 9- eller 14-stillingene. Når det imidlertid er elektrontiltrekkende substituenter på fi-ringen, og fortrinnsvis også A-ringen, deaktiveres 9- og 14-stillingene og 17ot-stillingen fluoreres (dersom det ikke er en nær-stående elektrontiltrekkende gruppe, slik som 20-ketogruppe). Elektrofll fluorering ifølge oppfinnelsen av en forbindelse av formel

(hvor R , R , R , R og R er som angitt ovenfor og R. er en mettet hydrokarbongruppe, for eksempel som inneholder 2-12 karbonatomer, for eksempel sidekjeden -CH(CH3). (CH2)3.CH(CH3)2til cholesterol), slik som 5a,66-diklor-33-trifluoracetoksycholestan, fører til dannelsen av det tilsvarende 17a-fluor-derivat, for eksempel av formelen

(hvorR<11>,R12,R13,R14,R15 og R<17>som angitt ovenfor), i be-traktning av deaktivéringen av 9- og 14-stillingene. De tertiære hydrogenatomer i sidekjeden er mindre aktive, som er vanlig, enn eventuelle tertiære hydrogenatomer i ringstrukturen.

Når noen av R<4>, R<7>,R8,R9,R10,R<11>, R<15>og R<16>

i formlene (II)-(VIII) betyr eller inneholder beskyttede hydroksy-

grupper kan > disse beskyttede hydroksygrupper for eksejapel være forestretede hydroksygrupper som angitt ovenfor (for eksempel :lavere alkanoyloksy slik som acetoksy, halogenert lavere aikanoyloksy

slik som trikloracetoksy eller trifluoracetoksy, nitroaroyloksy

: slik som p-nitrobenzoyloksy eller 2,4-dinitrobenzoyloksy, og uorganiske éstergrupper slik som nitrooksy)?forestret hydroksygrupper slik som lavere alkoksy (for eksempel metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropbksy eller t-butoksy), aralkoksy (for eksempel fenyllaverealkoksy slik som benzyloksy, difenylmetoksy eller tiri-fenylmetoksy)' eJLlér aryloksy (for eksempel fenoksy)?eller silyl-oksygrupper slik som lavere alkyl-, aralkyl- (for eksempel fenyl-laverealkyl-) eller aryl- (for eksempel fenyl-) substituert silyloksy [for eksempel tri (laverealkyl) silyloksy slik som trimetylsilyl-oksy]. Slike beskyttende grupper kan innføres ved for eksempel konvensjonelle metoder? hydroksygruppene kan således sllyleres ved omsetning av hydroksyforbindelsen med et passende halogensilan eller silazån, for eksempel et tri(lavere alkyl)silylhalogenid eller heksa(lavere alkyl)disilazan.

Når R<4>og R<5>i formlene III og IV eller R11 og R<12>i formlene V-VIII sammen betyr en ketalgruppe kan de for eksempel ha betydningen lavere alkoksy, slik som metoksy eller etoksy eller kan sammen danne en lavere alkylendioksygruppe slik som etylendioksy. Steroidsubstratenes oppførsel ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, som lett kan forutsies på en konvensjonell teoretisk basis, står i sterk motsetning til det som observeres.ved

fri radikal fluorering av slike steroider, der alle tertiæres sentra er likt eller vilkårlig bundet.

En ytterligere fordel ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ved fluorering av komplekse substrater, slik som steroider, er at omsetningen forløper under bibehold av konfigurasjonen. Selvom vi ikke ønsker å binde oss til noen teorier vil det fremgå at fluoreringen forløper ved en S_2-mekanisme som omfatter dannelsen av pentakoordinert karboniumioner ved innføring av "F " i den tertiære C-H-binding, siden andre omsetning av denne type som kjent fører til bibehold av konfigurasjonen.

Det vil forstås av det som fremgår ovenfor at fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har en vid anvendelse ved fluorering av mettede organiske forbindelser som inneholder tertiære karbonatomer. Fremgangsmåten kan således for eksempel anvendes for å fremstille fluorerte adamantanderivater som er verdifulle mellom produkter ved syntesen av forbindelser som har antiviral og/eller spasmolytisk virkning og som således kan anvendes for for eksempel bekjempelse av influensavirus over behandling av Parkinson's sykdom. Fluorerte adamantanderivater og andre tertiære fluorerte mettede alifatiske hydrokarboner som kan - fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse har også vist seg å være virksomme Friedel-Crafts alkylerlngsmidler i nærvær av katalysatorer slik som anti-monpentafluorid eller fosforpentafluorid.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er av særlig

verdi ved fluorering av steroider, spesielt siden konfigurasjonen av steroidet er upåvirket ved den elektrofile fluorering.

Det er kjent at innføringen av en 9-fluoratom i biologisk virksomme steroider i mange tilfeller forhøyer virkningen av forbindelsen; den elektrofile fluorering ifølge foreliggende oppfinnelse gir således en bekvem vei til en rekke virksomme fluorsteroider av denne tppe. 38,170-di(trifluoracetoksy)-5a-androstan kan således for eksempel lett overføres til 9a-fluoranalogen,

den sistnevnte forbindelse kan deretter overføres ved hjelp av kjente metoder til for eksempel androgene aktive 9a-fluorsteroider slik som 9a-fluor-118,178-dihydroksy-17a-metylandrost-4-en-3-on (Halotestin).

Innføringen av et 9a-fluoratom i en passende substituert korticosteroid, etterfulgt av dehydrofluorering for frem-9 11

stilling av en A ' -dobbeltbinding gir en passende vei til korti-kosteroider som er substituert i 9- og/eller 11-stillingene og man slipper å bruke for eksempel ring-C-oksygenerte utgangsmaterialer slik som hekogenin eller å anvende en mikrobiologisk hydroksylering for å funksjonalisere 11-stillingen. 9,11-dehydrosteroider som anvendes for mellomprodukter ved åyntesen av 9- og/eller 11-substituerte anabole steroider kan på lignende måte fremstilles etter denne metoden.

Alternativt kan steroider som har elektrontiltrekkende substituenter i A- eller B-ringene, for eksempel de ovenfor angitte forbindelser av formel V, fluoreres etter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, og man får de tilsvarende 14-fluorsteroider, som viser fysiologisk virkning av den samme generelle type som de ufluor-ertes steroider, men som vanligvis har en modifisert virkningsnivå. Slike fluorsteroider, for eksempel forbindelser av formel VI, kan lett overføres til 14-fluoranaloger av kjente biologisk virksomme, særlig androgene og progrestasjonelle, steroide.

5a,63-dibrom-14a^fluor-3g-trifluoracetoksyandrostan-17-on kan således for eksempel overføres til 14crfluortestosteron ved en fremgangsmåte som omfatter debromering for oppnåelse av den tilsvarende A5'6-forbindelse, reduksjon til 3B,170-dihydroksy-14a-fluorandrost-5(6)-en, og selektiv oksydasjon i 3-stillingen (for eksempel ved Oppenauer-oksydasjon etterfulgt av benzoylering av 17-hydroksygruppen) og man får 3-okso-A 4-steroid. Fjernelse av be-skyttelsen av 3-trifloracetoksygruppen i A tr ' c-forbindelsen og oksy-das jon aV den resulterende hydroksygruppe (for eksempel ved anvendelse av Jones' reagens) gir 14a-fluorandrost-4-en-3,7-dion; den sistnevnte forbindelse har verdifull anabol virkning, utviser en forhøyet nivå av oral virkning sammenlignet med 14a-hydrogen-analogen.

5a,60-dibrom-14 -fluor-3B-trifluoracetoksy-gregnan-20-on kan overføres til 14a-fluorprogesteron ved debromering og reduksjon eller hydrolyse, og man får det tilsvarende 3-hydroksy-A 5 ' 6-

4

steroid, og oksydasjon til det ønskede 3-okso-A -steroid; 14a-fluorprogesteron viser et høyt nivå av progestasjonell virkning ved oral administrering.enn er tilfelle med 14a-hydrogen-analogen.

En rekke 14ce-fluorkortikosteroider kan femstilles etter tilsvarende metoder.

Passende substituerte steroider som har en hydrokarbongruppe i 176-stillingen kan på lignende måte overføres etter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til^siné 17a-fluor-analoger. 5a;'6B-diklor-3f3-trifluoracetoksycholestan kan således for eksempel fluoreres i 17a-stillingen og det resulterende 17a-fluorsteroid kan overføres til 17a-fluorcholesterol ved klorering og hydrolytisk eller hydrogenolytisk spaltning av trifluoracetylgruppen i 3-stillingen.

14-fluorsteroider, for eksempel 14-fluorderivatene som er omtalt ovenfor, er nye forbindelser, som har nyttig biologisk virkning slik som omtalt ovenfor eller er mellomprodukter for fremstilling av virksomme forbindelser og utgjør et ytterligere trekk ved foreligggnde oppfinnelse.

De nye 14a-fluorsteroider ifølge foreliggende oppfinnelse har formelen hvor R<18>betyr hydroksy eller beskyttet hydroksy (for eksempel forestret hydroksy slik som acetoksy, trifluoracetoksy eller nitrooksy)

19 18 19

og R betyr hydrogen (a- eller 8), eller R og R sammen betyr 20

en keto- eller beskyttet ketogruppe (for eksempel ketal), R betyr hydrogen og R<21>og R<22>betyr begge hydrogen eller halogen (for eksempel klor eller brom) eller danner sammen en dobbeltbinding eller en epoksygruppe,. og når R*8 og R^"9 sammen betyr en ketogruppe, kan R og R sammen danne en karbon-karbon-dobbeltbinding eller en 22 18 21

epoksygruppe, R er da hydrogen, eller R og R danner sammen

19 20 22

en 3,5-cyklobinding, R og R er da hydrogen og R er hydroksy eller beskyttet hydroksy (for eksempel forestret hydroksy, slik som 23

acetoksy); R betyr hydrogen, setyj>> a^ydroksy eller beskyttet hy-'24 '.■

droksy (a- eller 8-)» R betyr hydrogen, hydroksy eller beskyttet hydroksy (for eksempel forestret hydroksy slik som acetoksy) og R<25>betyr acetyl eller substituert acetyl (for eksempel hydroksyacetyl

eller beskyttet hydroksyacetyl, for eksempel acyloksyacetyl slik som acetoksyåcetyl), eller R betyr hydrogen og R betyr hydroksy eller beskyttet hydroksy (for eksempel forestret hydroksy slik som acetoksy)

24 25

eller R og R sammen en ketogruppe.

Fluorerte steroider som oppnås ifølge oppfinnelsen kan også være verdifulle ved syntesen av forskjellige umettede steroider, siden det er mulig å fremme elimineringen av fluoratomet sammen med et hydrogenatom fra et nabo karbonatom slik at det dannes en karbon-karbon-dobbeltbinding. Elimineringen kan fremmes ved syre-katalyse, passende katalysatorer omfatter hydrogenfluorid og Lewis-syrer, slik som bortrifluorid, som passende anvendes i form av et eterat. Dehydrofluoreringen av for eksempel,14-fluorsteroider som Oppnås ifølge oppfinnelsen skaffer tilveie en passende vei til en rekke A14-steroider som er av verdi som mellomprodukter ved syntesen av medisinsk viktige kardenollder.

De følgende eksempler illus tærer oppfinnelsen.

Alle temperaturer er angitt i °C. Når det er angitt flasker av fluor så har disse flaskene et totalt gasstrykk på ca. 3 atmosfærer.

Eksempel 1

Fluorering av adamantan ved anvendelse av trifluormetylhypofluoritt i) En løsning av adamantan (250 mg, 1,84 mmol) i fluortriklorometan (30 ml) ved -25° ble behandlet med trifluor-metylhypofluorittgassform (2 mmol), luft tilsettes til reaksjonskaret under gasstilsetningen.

Etter 30 minutter isoleres reaksjonsproduktet ved fordampning av løsningsmiddel i vakuum og gass-væske-kromatografi viser 69% 1-fluoradamantan, 4% polyfluorerte adamantanderivater og 27% av uomsatt adamantan. FMR-spektret av produktet viser topper ved ø ' +128 (s) ppm.

Gjentagelse av fremgangsmåten ovenfor hvor det anvendes avgasset fluortriklormetan som løsningsmiddel og luft utelukkes fra reaksjonssystemet gir ét produkt som inneholder (målt ved gass-væske-kromatografi) 46% 1-difluoradamantan, 24% polyfluorert adamantanderivater og 30% uomsatt adamantan. FMR-spektret av produktet viser topper ved ø" "+ 49 (s) , 128 (s) , 130 (s) , 132 (s), 174 (m) og 182 (m) ppm, som bekrefter at fraværet av en fri radikalinhibitor slik som oksygen fører til dannelsen av en rekke fluorerte-'biprodukter. ii) En løsning av adamantan (250 mg, 1,84 mmol) i avgasset, fluortriklormetan (30 ml) til hvilken var tilsatt benzokinon (195 mg, 1,84 mmol) ble behandlet ved -25° med trifluormetylhypofluoritt ( 2 mmol).

Etter 30 minutter ble fluortriklormetan avdampet i vakuum, resten ble tilsatt heksan, og den resulterende løsning ble filtrert for å fjerne benzokinon og derivater derav. Reaksjonsproduktet viste seg ved gass-væske-cromatografi å inneholde 71% 1-fluoradamantan, 6,5% polyfluorerte ådamantaner og 22,5% uomsatt adamantan.

Eksempel 2

Fluorering av adamantan ved anvendelse av molekylært fluor.

En løsning av adamantan (272 mg, 2 mmol) i en blanding av fluortriklormetan (200 ml) og etanol-fri kloroform

(20 ml) ble behandlet ved -75° med en langsom strøm av fluor (6 vol-% i nitrogen, total mengde fluor ca. 5 mmol) i løpet av 4 timer, fluor/nitrogen-gassblandingen ble innført under kraftig om-

røring til reaksjonsløsningen gjennom en sinterglasskive. Løsningen ble deretter spylt godt med nitrogen, vasket etterhverandre med vandig nat:riumbikarbonat og vann og ble deretter tørket. , Reaksjonsproduktet ble oppnådd ved fordampning av løsningsmiddel i vakuum og viste seg ved gass-vøske-kromatografi (3% IIHl-efficiehcy.,, 182,9 cm kolonne, temperatur 135°, nitrogen-'■■'hastighet 15 mi/min) å bestå av 75% 1-fluoradamantan, 9% mere polare materialer (hovedsakelig polyfluorerte derivater) og 16% uomsatt adamantan.

Produktet ble kormatografert på silikagel (75 g).

Eluering med heksan ga adamantan (40 mg) som var identisk med en autentisk prøve (IR spektroskopi og gass-væske-kromatografi-retentions-tid) i eluering med kloroform: heksan (1:9) 1-fluoradamantan (232 mg) som ble krystallisert fra heksan. Dette rekrystalliserte produktet (219 mg, 83,5% basert på gjenvunnet utgangsmatérialer) hadde smeltepunkt 261-263° (forseglet rør), en enkel FMR-topp ved # ''+128,5 (s) ppm, og IR-spektrum som var identisk med en autentisk prøve.

Eksempel 3

Fluorering ay 1-trifluoracetamidoadamantan ved anvendelse av trifluormetylhypofluoritt

En løsning av 1-trifluoracetamidoadamantan (3 g, 12,1 mmol) i fluortriklormetan (40 ml), som inneholder nitrobenzen

(1,5 g, 12,2 mmol), ble behandlet med trifluormetylhypofluoritt

(i3 mmol) yed -25° i 17 timer, luft ble tilsatt: til reaksjonskaret

i løpet av denne tiden. Løsningen ble deretter spylt med nitrogen for å fjerne overskudd av trifluormetylhypofluoritt og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble oppløst i kloroform, vasket med

vandig natrLumbikarbonat og vann og deretter tørket, hvoretter produktet ble kromatografert på silikagel (100 g). Eluering med kloroform ga først uomsatt utgangsmateriale (70 mg), etterfulgt av 3- fluor- l- trifluoracetamidoadamantan (2,1 g), som,viste seg å være homogent ved gass-væske-kromatografi. Etter rekrystallisasjon fra eter:heksan, smeltepunkt 66,5-68,5°.

'. Eksempel 4

Fluorering av 1-trifluoracetoksyadamantah ved anvendelse av trifluor-ihetylhypof luoritt

En løsning av 1-rtrifluoracetoksyadamantan (1,0 g,

4,0 mmol, fremstilt ved omsetning av adamantan-l-ol méd trifluor-

eddiksyreanhydrid i tørr pyridin) i fluortriklormetan (10 ml), som inneholder m-dinltrobenaen (80 mg, 0,48 mmol), ble behandlet med trifluormetylhypofluoritt (4,5 mmol) ved -25° i 24 timer, luft ble tilsatt til reaksjonsblandingen 1 løpet av denne tiden. Produktet ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 3 og ble kromatografert på silikaT(100 g). Eluering med kloroform:heksan (1:5) gir uomsatt utgangsmateriale (152 mg), mens eluering med kloroform:heksan (1:4) gir flytende 3- fluor- l- trifluoracetoksyadamantan (489 mg) som viste seg å være homogen ved gass-væske-kromatografi. Dette produktet sublimerte ved 70° (bad)/l mm Hg, og man får et krystallinsk fast stoff smeltepunkt 28-32°;^a^s^11111) 1780 cm"<1>; PMR 1,5-2,6 (m, adamantylprotoner) ; FMR ø<:!>+76,2 (s, CF3COO-) og + 133,5 (bred s) ppm.

Fluorering av 1-trifluoracetoksyadamantan i kloroform ved værelsetemperatur, ved anvendelse av trifluormetylhypofluoritt i fravær av luft og fri radikalinhibitorer slik som m-nitrobensen, ga en kompleks blanding av produkter som viste en rekke topper ved gass-væske-kromatografi-analyse. FMR-spektret av produktet indikerte tilstedeværelsen av en rekke monofluorderivater og en blanding av polyfluorerte derivater, som indikerer at fluoreringen forløper hovedsakelig ved en fri radikal mekanisme.

Eksempel' 5

Fluorering av adamantan-l-ol ved anvendelse av trifluormetylhypofluoritt

En løsning av adamantan-l-ol (0,75 g, 5 mmol) i 2,2,2-trifluoretanol (10 ml), som inneholder nitrobensen (70 mg, 0,57 mmol), ble behandlet med trifluormetylhypofluoritt (5,5 mmol) ved -25° i 8 timer, deretter ble reaksjonsløsningen spylt med nitrogen og produktet ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 3. Rekrystallisasjon fra eter:heksan gir en blanding av 3-fluoradamantan-l-ol og 3,5-difluoradamantan-l-ol (ca. 6sl ved gass-væske-kromatografi-analyse og integrering av FMR-toppene ø +133 (s) og + 139 (s) ppm) (0,52 g, ca 60%). 3-fluoradamantan-1-ol-komponenten ble isolert ved p.l.c. (silikagel, eluering med kloroform:heksan) og ble verifisert ved mlkroanalyse og ved sammenligning (IR, PMR, FMR) med 3-fluoradamantan-l-ol oppnådd ved hydrolyse (ved anvendelse av natriumhydroksyd i metanol ved værelsetemperatur) av 3-fluor-l-trifluoracetoksyadamantan fremstilt som i eksempel 4.

Eksempel 6

i) Fluorering av 30, 170-di-(trifluoracetoksy)-5a-androstan ved anvendelse av trifluormetylhypodluoritt

En godt omrørt løsning av 30, 170-di(trifluoracetoksy)-5a-androstan (2,5 g, 5,15 mmol, fremstilt ved behandling av 5a-androstan-30,170-diol med trifluoreddiksyreanhydrid i pyridin), nitrobensen (800 mg, 6,5 mmol) og natriumtrifluoracetat (10 g, 73,5 mmol) i fluortriklormetan (45 ml) ble behandlet med trifluormetylhypofluoritt (8,5 mmol) ved -20° i 2,5 timer, luft ble tilsatt til reaksjonskaret i løpet av denne\-tiden. Deretter ble løsningen spylt med nitrogen og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble opp-løst i kloroform og den resulterende løsningen ble vasket med vandig bikarbonat og vann ble deretter tørket, hvoretter produktet ble kromatografert på silikagel (125 g). Eluering med kloroformshek-san (3:7) gir uomsatt utgangsmateriale (308 mg), mens etterfølgende eluering med kloroform:heksan (7:13) gir 30, 170- di( trifluoracetoksy)-9a- fluor- 5a- androstan (1,02 g), som krystalliserer fra heksan som prismer (917 mg) smeltepunkt 140-142°; [a]24 -22° (c 1,47, CHC13).

(Funnet C,-55.-10* H,5.78; F,26.35%: m/e 502. C33H2g04F7kreverC,54.97; H,5.82; F,26.47%; M+ 502).

ii) 9a- fluor- 5a- androstan- 3, 17- dion

Produktet av (i) ovenfor (260 mg) i en blanding av metanol (25 ml), tetrahydrofuran (12 ml) og 2N vandig natriumhydroksyd,

(10 ml) ble omrørt i væreIsetemperatur i 1 time. Størsteparten av løsningsmidlet ble fordampet i vakuum og resten ble fortynnet med vann, hvoretter 30, 170- dihydroksy- 9a- fluor- 5a- androstan- hydrat (210 mg) ble oppnådd ved filtrering. Produktet krystalliserte fra kloroform:heksan som prismer (179 mg) smeltepunkt 195-196 o ;<lal>D<24>

-10° (c 0,49, CHC13); vmaks3550, 3400 og 3250 cm"<1>; PMR spektrum omfatter signaler ved 60,75 (3H,s, 18-Me), 0,94 (3H, s,19-Me) og 3,65 (2H, m, CH.OH); FMR ø" + 179,5 ppm (multiplett ca 80 Hz i bredde.)

En prøve av 3,17-diol fremstilt som angitt ovenfor (280 mg) i aceton (120 ml) ved 0° ble behandlet med et overskudd av Jones' reagens (0,4 ml) ved anvendelse av metoden til Djerassi et al; J. Org. Cheiru 21, 1547 (1956), i 15 minutter. Overskuddet av Jones' reagens ble ødelagt ved tilsetning av isopropanol (0,5 ml) og tilsatt vann (15 ml). De organiske løsningsmidler ble deretter fordampet i vakuum og den vandige resten ble behandlet med eter, og man får sluttproduktet (268 mg) som krystalliserer fra acetontheksan som prismer (265 mg) smeltepunkt 188-189°: [a]<24>+82° (c 1,71,

-i D

CHC13) ;vmakjg 1740 og 1725 cm PMR-spektrum omfatter signaler ved 6 0,89 (3H,s, 18-Me) og 1,15 (3H,s, 19-Me) j FMR ø""+179,25 ppm

(multiplettca 80 Hz i bredde).(Funnet C,74.37; H,8.83; F, 6.24. ClgH2702F krever C,74.47: H,8.83; F,6.20%).

Eksempel 7

Fluorering av 33, 178- di ( trifluoracetoksy) - 5ot- androstan

ved anvendelse av molekylært fluor

En løsning av 38,178-di(trifluoracetoksy)-5a-androstan (968 mg, 2 mmol) i. fluortriklormetan (300 ml) og kloroform (15 ml) ble behandlet ved -75° med en langsom strøm av fluor (6 vol% i nitrogen, total mengde fluor ca. 6,5 mmol) i løpet av 3 timer„Fluor-nitrogen-gassblandingen ble innført under kraftig omrøring gjennom

et sintret giass-skive. Deretter ble løsningen spylt med nitrogen og opparbeidet på lignende måte som angitt i eksempel 6 (i), det oppnådde produkt ble kromatografert på silikagel (125 g) . Eluering med kloroform:heksan (1:2) gir en halv-krystallinsk fast stoff (248 mg) som inneholder uomsatt utgangsmateriale sammen med

. 38,178-di(trifluoracetoksy)-5a-androst-9(11)-en..Ytterligere eluering med kloroform: heksan (2:3) gir 33, 173^- di ( trif luor acetoksy) - 9a- fluor-5a- androstan, som viste seg ved gass-væske-kromatografi å være 95%

ren. Produktet krystalliserte fra heksan som prismer (347 mg) smeltepunkt . 140-142° og viste seg å være identisk med pEOduktet i eksempel 6 (i) (IR, PMR og gass-væske-kromatografi retensjonstid).

Eksempel 8

ij Fluorering av 5a,6B-dibrom-38-trlfluoracetoksy-

androstan- 17- on ved anvendelse av at trifluormetylhypofluoritt

En løsning av 5c*68-dibrom-38-trifluoracetoksyandrostan-17-on (550 mg, 1 mmol fremstilt fra A ' -dehydroiso-androsteron ved trifluoracetylering ved anvendelse av trifluoreddi-syreanhydrid i pyridin og bromering ved anvendelse av dioksandibromid i kloroform:karbontetraklorid), nitrobensen (360mg, 2,9 mmol) og natriumtrifluoracetat (3,5 g, 25,7 mmol) i fluortriklormetan (45 ml) ble behandlet med trifluormetylhypofluoritt (3 mmol) 16 timer ved 0° og ytterligere 9 timer ved værelsetemperatur. Løsningen ble deretter spylt med nitrogen og opparbeidet på lignende måte som beskrevet i eksempel 6 (i), og man får en gummi som består av urenset 5a, 6g- dlbrom- 14a- fluor- 3B- trifluoracetoksyandrostan- 17- on

(545 mg), PMR-spektret viste signaler ved 6 1,05 (3H, s, 18-Me) og 1,58 (3H, s, 19-Me).

Det urensede produkt i eter (40 ml) og etanol (40 ml), ble behandlet med sinkstøv (400 mg) og ammoniumacetat i 17 timer ved værelsetemperatur, hvoretter løsningen ble filtrert og løsnings-midlene ble fjernet i vakuum. Produktet ble oppløst i eter og kromatografert ved hjelp av p.l.c. (silikagel). Eluering med etylacetatt-heksan (1:1) (x2) og gjenvinning av hovedbåndet gir 14a- fluor- 38-hydroksyandrost- 5( 6)- en- 17- on (165 mg), som krystalliserte fra aceton:heksan som prismer (144 mg) smeltepunkt 160-161°» [a]!?4+2,5°

(c 0,75,CHC13) f'v maks 3540 og 1745cm » PMR-spektret viser signaler ved 6 1,02 (6H, s, 18-Me og 19-Me), 3,5 (lH,m,3-CH.OH) og 5,42 (lH,m,6-CH)» FMR ø" + 163,5 ppm (multiplett ca 80Hz bred) .

(Funnet: C, 74,27» H, 9,01; F, 6,04%» m/é 306. C19H2702F Krever.C, 74,47» H, 8,88» F, 6,20%» M+306).

11) 14a- fluor- 5a- androstan- 3, 17- dion

14o-fluor-38-hydroksyandrost-5(6)-en-17-on (400mg) i etanol (70 ml) ble hydrogenert over palladium-trekull (5%; 250 mg) inntil hydrogenopptagelsen opphørte (72 timer). Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum og det urensede produkt ble rekrystallisert fra aceton:heksan og man får prismer av 14a- fluor- 33- hydroksy- 5ot- androstan- 17- on (158 mg) smeltepunkt 201-202°» [o]" + 83° (c 0,84, CHC13)» vmaks 3500 og 1730 cm~1* PMR-spektret viser signaler ved 60,83

(3H, s, 19-Me), 1,00 (3H, s, 18-Me) og 3,6 (1H, m, 3-CHOH) » FMR ø"* + 164 ppm (bred multiplett ca 80 Hz bred).

Det hydrogenerte produkt (122 mg) i aceton (30 ml) ved 0° ble behandlet med et overskudd av Jones<*>reagens (0,15 ml)

i 15 minutter, hvoretter isopropanol ble tilsatt og produktet ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 6(1). Rekrystallisasjon fra aceton:heksan i nåler av sluttproduktet (106 mg) smeltepunkt 181-182°» [a]£<3>+ 105,5° (c 0,63, CHC13)»v mak£} 1725 og 1755cm"<1>»PMR-spektret viser et signal ved 61,03 (6H, s, 18-Me) og 19-Me)» FMR ø +163,8 ppm (bred multiplett ca 80 Hz bred).

iii) 3B- hydroksyandrost- 5( 6), 15- dien- 17- on

En løsning av 14a-fluor-38-hydroksyandrost-5(6)-en-17-on (200 mg),fremstilt som angitt i (i)! ovenfor, i pyridin (20 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyreanhydrid (140 mg) ved 0° i 10 minutter, og man får 14ct- fluor- 33- trifluoracetoksyandrost- 5 ( 6)- en- 17-on ble behandlet med aceton: heksan som prismer (209 mg) smeltepunkt 175-176°» [a]<*5>- 12,5° (c 4,1, CHC13) .

Triflubracetatet (200 mg) i tørr benaen (50 ml)

ble behandlet med bortrifluorid-eterat (150 mg) ved værelsetemperatur

i 10 minutter. Det ble tilsatt vann (25 ml), og det organiske sjikt ble adskilt og vasket med natriumbikarbonat og vann og ble deretter tørket. Fjernelsen av løsningsmiddel i vakuum gir en gummi som ble kromatografert på Keisel-gel GF 254 (150 g) og eluering med etylacetat: heksan (1:9). De første fraksjonene, ved tynnsjiktskromatografi [etylacetat:heksan (1:9)] viste seg å inneholde en enkelt flekk

(Rf 0,65), ble slått sammen, og man får 3- trifluoracetoksy- androst-5( 6), 14- dien- 17- on (38 mg), som krystalliserte fra acetontheksan

. som prismer (32 mg) smeltepunkt 160-162 ; t<*lD + 46 (c 0,75, CHC13).:Ytterligere eluering av kolonnen ga fraksjoner som ved tynnsjiktskromatografi viste seg å inneholde en enkelt flekk (Rf 0,5); disse

ble kombinert, og man får 3- trifluoracetoksyandrost- 5( 6), 8( 9)- dien-17- on (52 mg) det ermodynamiske produkt av elimineringen. Produktet krystalliserte fra metanol (ved -20°) som plater (15 mg) smeltepunkt 109-115°. 3-trifluoracetoksyandrost-5(6),14-dien-17-on (15 mg) i tetrahydrofuran (3 ml) og metanol (2 ml) ble behandlet med 2N vandig natriumhydroksyd (1 ml) ved 0° i 3 minutter. Løsningen ble fortynnet med vann (15 ml), de organiske løsningsmidlene ble fordampet fra i vakuum, og resten ble ekstrahert med eter, og man får sluttproduktet (11 mg), som krystalliserer fra aceton-heksan som prismer (8 mg), smeltepunkt 161-164°, identisk med en autentisk prøve.

[IR og tynnsjiketkromatografi (etylacetat-heksan 1:3)]. To rekrystalli-sasjoner hevét smeltepunktet til 165-168°.

lv) 14a- fluorandrost- 4- en- 3, 17- dion

ftft t$sning av 14a-fluor-38-hydroksyandrost-5(6)-en-17-on (93 mg), fremstilt som angitt i (i) ovenfor i aceton (20 ml)

ble behandlet med Jones' reagens (0,10 ml) ved 0-5° i 5 minutter. Overskudd av Jones' reagens ble ødelagt ved tilsetning av isopropanol (0,2 ml) og dét ble tilsatt vann (5 ml). De organiske løsningsmidler

ble deretter fordampet fra i vakuum og den vandige resten ble ekstrahert med kloroform. Kloroform ble fordampet i vakuum og resten

som ble oppnådd på denne måte ble oppløst i varm metanol (10 ml).

Den resulterende løsningen ble behandlet med én dråpe av 2N vandig natriumhydroksyd og oppvarmet på et dampbad i 5 minutter. Den oppnådde oransje løsndmgen ble nøytralisert med eddiksyre, tilsatt vann og det organiske løsningsmidlet ble fordampet i vakuum.Resten ble ekstrahert med kloroform, og løsningen ble vasket med natriumbi-

karbonat og vann og ble deretter tørket. Fordampning av kloroform

i vakuum gir et fast stoff (92 mg) som ble kromatografert ved p.l.c. (silikagel) eluert med etylacetat:heksan (1:1). Gjenvinning av hovedbåndet gir sluttproduktet (68 mg), som krystalliserte fra aceton som prismer (58 mg) smeltepunkt 216-217 f* j[a]£ OA + 181 r\

(c 0,69, CHC13)> Xmaks (etanol) 239 nm (e,12,900)» vmakg 1740, 1660

og 1615 cm"<1>» PMR-spektret viser signaler ved 61,05 (3H, å, 19-Me)

og 5,8 (1H, s, 4-H)» FMR ø<**>+ 164,5 ppm (bred multiplett ca. 90 Hz bred). (Funnet: C, 74,82» H, 8,23» F, 6,30, C19H25°2F krever c*74,97» H, 8,28»F, 6,24%).

Eksempel 9

i) Fluorering ved 5ot,68-dibrom-38-trifluoracetoksypregnan-20-on ved anvendelse av trifluormetylhypofluoritt

a) Fremstilling av utgangsmaterlale

Pregnelon (10 g, 31,5 mmol) i pyridin (100 ml)

ble behandlet med trifluoreddiksyreanhydrid (7,5 g) ved værelsetemperatur i 15 minutter, og man får 33- trifluoracetoksypregn- 5( 6)-en- 20- on, som ble isolert som en etylacetatløsning og rekrystallisert fra aceton som prismer (10,36 g) smeltepunkt 155-156°»

[a]£<5>+ 4,5° (c 1,63, CHC13).

Oet således oppnådde trifluoracetat (4,125g, 10 mmol)

i kloroform (20 ml) og karbontetraklorid (40 ral) ble behandlet med dioksandibromid (5g, 20 mmol) og løsningen ble omrørt med kaliumkarbonat (10 g) ved værelsetemperatur i mørke i 16 timer. Overskudd av brom ble fjernet i vakuum og løsningen ble filtrert, vasket med vann og tørket. Fordampning av løsningsmidlet gir 5ct- 63- dibrom- 38-tr1fluoracetoksypregnan- 20- on, som ble rekrystallisert fra eterhek-san (utbytte 4,02 g) smeltepunkt 142-145°» [a]^<3>-15,5° (c 0,98, CHC13).

b) Fluorering

5a, 68-dibromforbindelsen fremstilt i (a) ovenfor

(1,145 g, 2 mmol), nitrobensen (375 mg, 3 mmol) og natriumtrifluoracetat (4g, 29,5 mmol) ble oppløst i fluortriklormetan (125 ml) og behandlet med trifluormetylhypofluoritt (3 mmol) ved -15 til -20°

i 7 timer, luft ble tilsatt til reaksjonskaret i løpet av denne tiden. Løsningen ble deretter spylt med nitrogen og opparbeidet på lignende måte som beskrevet 1 eksempel 6 (1), og man får en gummi som består av urenset 5a, 68-dibrom-14a-fluor-38-trifluoracetoksypregnan-20-on, som umiddelbart ble behandlet med sinkstøv (800 mg) og ammoniumacetat (l,6g) i eter (80 ml) og etanol (80 ml) i 24 timer ved værelsetempe-

råtur, hvoretter løsningen ble filtrert og løsningsmidlene fjernet i vakuum. Produktet ble oppløst i eter og umiddelbart kromatografert på en kolonne av Kieselgel GP 254 (150 g) eluert med etylacetat:heksan (2:3). De første fraksjoner gir pregnenolon (166 mg) mens senere fraksjoner gir 14a- fluorpregnenolon (291 mg), som krystalliserer fra aceton:heksan som prismer (256 mg) smeltepunkt 198-202°

(spaltning)» [cO^<3>+ 32,5° (c 0,65, CHC<1>3)» maks 3600 og 1695 cm"1» PMR-spektret viser signaler ved 6 0,77 (3H, s, 18-Me), 1,00 (3H, s, 19-Me), 2,12 (3H, s, 21-Me), 3,0 (m, 17-H), 3,5 (m, 3-H) og 5,4

(1H, m, 6-H)» FMR0<*>" + 164 ppm (bred multiplett ca 90-100 Hz bred) .

(Funnet: C, 75:52» H,9,25%» m/e 334. C21H31°2F krever C, 75,41» H, 9,34»F, 5,68%»M+.334X.

li) 14a- fluorpregn- 4- en- 3, 20- dlon( 14a- fluorprogesteron)

Produktet fra (i) ovenfor (80 mg) i aceton (75 ml) ved 0° ble behandlet med Jones<*>reagens (0,10 ml) i 5 minutter. Løsningen ble deretter opparbeidet som angitt i eksempel 8 (iv)

og det således oppnådde krystallinske produkt ble kromatografert

ved p.l.c. (silikagel) og eluert med etylacetat:heksan (2:3).

Gjenvinning av hovedbåndet gir sluttproduktet (61 mg) som krystalliserer fra aceton-heksan som prismer (57 mg) smeltepunkt 175-175,5°» [a]" + 204° (c 1,0, CHC13) » V makg 1695, 1665 og 1620 cm"1» X malcs (etanol) 239 nm (e, 12.000)» PMR-spektret viser signaler véd 60,73 (3H, s, 18-Me), 1,17 (3H, s, 19-Me),

2,11 (3H, s, 21-Me) og 5,8 (s, 4-H)» FMR ø<*>164 ppm.

Eksempel 10

Fluorering av 5g, 63- diklor- 33- trifluoracetoksycholestan

ved anvendelse av trifluormetylhypofluoritt

5a,68-diklor-38-trifluoracetoksycholestan oppløst

i fluortriklorometan ble omsatt med trifluormetylhypofluoritt i nærvær av nitrobensen og natriumtrifluoracetat på analog måte til fremgangsmåten i eksempel 9 (i) (b). Produktet ble behandlet ble behandlet med sinkstøv og ammoniumacetat i eter og etanol og opp-arbeides som beskrevet i eksempel 9 (i) (b), og man får, etter kromatografi, 17a- fluorcholesterol smeltepunkt 149°. (Funnet C, 80,23» H, 11,51»F, 4,<15%>.<C>2<?>H45OF krever C, 80,20» H, 11,14»

F 4,70%).

Eksempel il

Fluorering av 3g- acetoksy- 17a- hydroksy- 163- metyl- 5a- pregnan- 20- on ved anvendelse av molekylært fluor.

38-acetoksy-17a-hydroksy-168-metyl-5a-pregnan-20-on (lg, fremstilt ved behandling av det tilsvarende 33-ol med eddiksyreanhydrid i pyridin) ble oppløst i fluortriklormetan (250 ml) og kloro-; form (200 ml) som inneholder natriumtrifluoracetat (ca 2g) og natriumfluorid <ca. 2g). Den resulterende løsning ble avkjølt til

-78° og kraftig omrørt^ deretter ble tilsatt fluor fra fire 750 ml flasker (8-10 vbl-% fluor i nitrogen) i løpet av 9-10 timer. Reak-sjonsløsningen ble helt ned i vandig natriumtiosulfat og det organiske sjikt ble avskilt, vasket med vann, og tørket over kaliumkarbonat

og fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved væskekromatografi, eluert med cykloheksan som inneholder 30 vol-% etylacetat og fi,l vol-% pyridin, og man får 38- acetoksy- 9a- fluor- 17a- hydroksy- 163- metyl-5ot- pregnan- 20- on (50%); smeltepunkt 150° (etter rekrystallisasjon fra aceton); PMR-rspektret viser signaler ved 6 2,20 (21-Me), 2,00 (3-0.CO.CH3), 0,92 (19-Me) og 0,87 (18-Me); FMR ø" + 179,5 ppm.

("Funnet: C, 70,51; H, 9,20; F, 4,48; C24H37F04krever C, 70,55;

H, 9,13; F, 4,65%) .

Eksempel 12

Fluorering av 21-acetoksy-17a-hydroksy-168-metyl-5a-pregnan-3,20-dion ved anvendelse av molekylært fluor

21-acetoksy-17a-hydroksy-168-metyl-5a-pregnan-3,20-dion (l,3g, fremstilt ved oksydåsjon av det tilsvarende 38-ol med vandig natriumdikromat/svovelsyre/eddiksyre) ble oppløst i fluortriklormetan (250 ml) og kloroform (200 ml) som inneholder natriumtrifluoracetat (ca 2g) og natriumfluorid (ca 2g). Den resulterende løsningen ble avkjølt til -78° og omrørt kraftig, deretter ble.boblet fluor gjennom løsningen fra fire 750 ml flasker (9-10 vol% fluor i nitrogen). Reaksjonsløsningen ble deretter helt ned i vandig natriumtiosulfåt og. det organiske sjikt ble avskilt, vasket med vann, tørket over kaliumkarbonat og fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved væskekromatografi, eluert med metylenklorid som inneholder 15 vol-% etylacetat og 0,1 vol% pyridin og de to fraksjonene bie oppsamlet. Den mindre polare fraksjon var 21- acetoksy- 14a- fluor-17a- hydroksy- 163- metyl- 5ot- pregnan- 3, 20- dion (20%) ; smeltepunkt 125°

(etter rekrystallisasjon fra aceton); PMR-spektrum viser signaler ved 6 4,91 (2H, -CH2OAc), 2,17 (21 - O.CO.CH3), 1,03 (19-Me) og

0,90 (18-Me); FMR ø + 160 ppm (J<w>/2 - 80 Hz). (Funnet: C, 65,56;

H, 8,71; F, 3,93; C24H35F05 krever C, 65,43; H, 8,47; F, 4,31%). Den mer polare fraksjonen var 21- acetoksy- 9a- fluor- 17a- hydroksy-168- metyl- 5a- pregnan- 3, 20- dion (31%); smeltepunkt 163° (etter rekrystallisasjon fra aceton); PMR-spektrum viser signaler ved 6 4,97 (2H, -CH20Ac), 2,18 (21-0.CO.CH3), 1,12 (19-Me) og 0,83

(18-Me); FMR ø"M + 179 ppm (J<w>/2 - ca. 80 Hz). (Funnet C, 66,88;

H, 8,79; F, 4,21; C24H35F05. hHjOkrever C, 66,80; B, 8,47;

F, 4,40%).

Eksempel 13

i) Fluorering av 38-acetoksy-5a,68-diklorpregnan-20-on ved anvendelse

av molekylært fluor

a) Fremstilling av utgangsmateriale

En løsning av pregnenolon-acetat (10g) i tørr ben-: sen ble porsjonsvis tilsatt til en omrørt løsning av klor i bensen (60ml)oog pyridin (0,5 ml) inntil den gule fargen av klorløsningen forsvant. Ytterligere klor ble deretter tilsatt, etterfulgt av ytterligere porsjoner av steroidløsningen inntil den gule fargen igjen forsvant. Denne fremgangsmåten ble fulgt inntil hele steroidløsningen var blitt tilsatt og man hadde fått en permanent lysegul farge. Løsningen ble omrørt i ytterligere 5 minutter og helt ned i vandig natriumtiosulfat. Det organiske sjikt ble adskilt, vasket med vann, tørket over kaliumkarbonat fordampet til tørrhet. Resten ble krystallisert fra aceton, og man får 33- acetoksy- 5a, 6g- dlklorpregnan-20- on (85%); smeltepunkt 187°.

b) Fluorering

38-acetoksy-5a,68-diklorpregnan-20-on (l,4g) ble

oppløst i fluortriklormetan (250 ml) og kloroform (200 ml) som inneholder natriumtrifluoracetat (ca. 2g) og natriumfluorid (ca. 2g). Den resulterende løsning ble avkjølt til -78° og kraftig omrørt, hvoretter fluor fra fire 750 ml flasker (10 vol-% fluor i nitrogen) ble boblet gjennom løsningen i løpet av 8 timer. Reaksjonsløsningen ble deretter helt ned i vandig, natriumtiosulfat, det organiske sjikt ble adskilt, vasket med vann, tørket over kaliumkarbonat og fordampet til tørrhet, og man får urenset 3B- acetoksy- 5a, 68- diklor- 14a- fluor-pregnan- 20- on.

Det urensede produktet ble oppløst i etanol som inneholder sink og ammoniumacetat og oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Den resulterende blandingen ble filtrert og filtratet ble for dampet til tørrhet i vakuum. Det ble tilsatt vann og kloroform til den faste resten, hvoretter det organiske sjikt ble avskilt, vasket med vann, tørket og fordampet. En del av den faste resten ble renset ved væskekromatografi, eluert med cykloheksan som inneholder 17vol-% etylacetat og 0,lvol-% pyridin, og man får 38- acetoksy- 14a- fluorpregn- 5( 6)- en- 20- on (400 mg, 65%): smeltepunkt 128° (etter rekrystallisasjon fra metanol); PMR-spektrum viser signaler ved 6 5,30 (1H, m, 6-H) , .4,50 (lH, m, 3 -H) , 2,10 (21-Me), 2,00 (3-0.CO.CH3), 1,00 (19-Me) og 0,75 (18-Me); FMR ø** 162 ppm (J<w>/2 » ca. 80 HJs) .

(Funnet: C, 73,50; H, 8,96; F, 4,89; C23H33F03krever C, 73,37;

H, 8,83; F, 5,04%).

li) 3B- acetok8ypregna- 5( 6), 14- dlen- 20- on

Resten av det urensede produkt fra (i) (b) ovenfor ble oppløst i etylenglykol (30 ml) som inneholder pulverisert natriumhydroksyd (0,5 g) og den resulterende løsning ble omrørt natten over under nitrogen ved 70-80°. Reaksjonsløsningen ble helt ned i vann, den resulterende blandingen ble ekstrahert med kloroform, og kloroformsjiktet ble vasket med vann og^fordampet. Den oljeaktige resten ble kromatografert på silikagel og eluert med heksan som inneholder 30vol-% etylacetat, og man får sluttproduktet som ble rekrystallisert fra metanol (220 mg, 45% totalt); smeltepunkt 205-8°;

PMR-spektrum viser signaler ved 6 5,33 (1H, ra, 6-H); 5,10 (1H, m,

15-H), 3,53 (1H, m, 3a-H), 2,13 (21-Me), 1,00 (19-Me) og 0,87 (18-Me).

Eksempel 14

Fluorering av 68-acetoksy-3a,5a-cyklopregnan-20-on ved anvendelse av molekylært fluor

a) Fremstilling av utgangsmatetiale

Pregnenolon-p-toluensulfonat (8 g, fremstilt ved

omsetning av pregnolon med p-toluensulfonylklorid i pyridin) og kaliumacetat (10 g) ble oppvarmet under tilbakeløp i en blanding av aceton og vann 1:1 (300 ml) i 36 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ned i vann ( 1 liter) og den resulterende blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble deretter vasket med vann, fordampet og resten ble rekrystallisert fra aceton, og man får 63- hydroksy- 3a, 5a- cykloprégnan- 20- on; smeltepunkt 176°.

En løsning av dette produktet i pyridin (80 ml) og eddiksyreanhydrid (70 ml) ble oppvarmet til 80° i 1 time og ble deretter omrørt natten over. Den resulterende løsningen ble helt ned i vann og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble vasket med vann, tørket og fordampet, og man får 6B- acetoksy-3d, 5g- cyklopregnan- 20- On (ca. 30% fra pregnenolon); PMR-spektrum viser signaler ved 64,47 (1H, t, J=3Hz, 6ct-H), 2,1 (21-Me), 2,03 (60-0.CO.CH3), 1,0 (19-Me) og 0,7 (18-Me).

fcQ8" Fluorering

60-acetoksy-3<g>,5a-cyklopregnan-20-on (l,5g) ble oppløst i fluortriklormetan (250 ml) og kloroform (200 ml) som inneholder natriumtrifluoracetat (ca. 2g) og natriumfluorid (ca. 2g). Den resulterende løsning ble avkjølt til -78° og kraftig omrørt, hvoretter fluor fra fire flasker (som hver inneholder 12 mmol ved 0,5 kg/cm<2>fortynnet til 3,5 kg/cm<2>med nitrogen) ble ført igjennom. Reaksjonsløsningen ble deretter helt ned i vandig natriumtiosulfat og det organiske sjikt ble avskilt, vasket med vann, tørket over kaliumkarbonat og fordampet til tørrhet. Resten ble renset med væskekromatografi, fortynnet med cykloheksan som inneholder 17 vol-% etylacetat og 0,1 vol-% pyridin, og man får 60- acetoksy- 14a- fluor-3ot, 5a- cyklopregnan- 20- on som ble rekrystallisert fra metanol i 37% utbytte? smeltepunkt 104°; PMR-spektrum viser signaler ved 6 4,56

(t, J=3 Hz, 6g-H), 2,1 (21-Me), 2,03 (60-0.CO.CH-), 1,0 (19-Me) og 0,82 (18-Me); FMR + 162 ppm (J<w>/2 = 80-90 Hz). (Funnet: C, 73,12» H, 8,88; F, 5,48; C23H33F02krever C, 73,37; H, 8,83; F, 5,04%).

Eksempel 15

Fluorering av 60- acetohay- 3g, 5g- cykloandrostan- 17- on

ved anvendelse av molekylært fluor

60-acetoksy-3<g>,5<g->cykloandrostan-17-on (1,5 g, fremstilt fra 30-hydroksyandrost-5-en-17-on etter fremgangsmåten i eksempel 14a) ble oppløst i fluortriklormetan (250 mi) og kloroform (200 ml) som inneholder natriumtrifluoracetat (ca. 2g) og natriumfluorid

(ca. 2g). Den resulterende løsning ble avkjølt til -78° og kraftig

omrørt, hvoretter det ble ført igjennom fluor fra fire flasker

(som hver inneholder 14 mmol ca. 10vol-% i nitrogen). Reaksjons-løsningen ble deretter helt ned i vandig natriumtiosulfat og det organiske sjikt ble fraskilt, vasket med vann, tørket over kaliumkarbonat og fordampet til tørrhet. Resten ble renset sted væske-kromatograf!, eluert med cykloheksan som inneholder 25% etylacetat og 0,1 vol-% pyridin, og det ble oppsamlet tre fraksjoner. Den minst polare komponent var uomsatt utgangsmateriale (400 mg). Den neste fraksjonen var 60- acetoksy- 9g- fluor- 3g, 5g- cykloandrostan- 17- on (27% korrigert for gjenvunnet utgangsmateriale); smeltepunkt 110°

(etter rekrystallisasjon fra metanol); PMR-spektrum viser signaler ved <5 4,57 (t, J= 3 Hz, 6a-H), 2,06 (60-0.CO.CH3), 1,12 (19-Me) og 0,93 (18-Me)?PMR ø"<*>+ 179 ppm (bredt signal, J<w>/2 » 80 Hz).

(Funnet: C, 72,34; H, 8,53; F, 6,0<2>;<C>2_H29F03krever c'72,38;

H, 8,39; F, 5,45%). Den mest polare fraksjon var 63- acetoksy- 14a-fluor- 3ct, 5ct- cykloandrostan- 17- on (20% korrigert for gjenvunnet utgangsmateriale) ; smeltepunkt 118° (etter rekrystallisasjon fra metanol) ; PMR-spektrum viser signaler ved 6 4,63 (t, J=3 Hz, 6a-H), 2,06 (60-0.CO.CH3), 1,07 (19-Me) og 1,06 (18-Me); FMR ø"" + 163 ppm (bredt signal, J<w>/2 «= 80 Hz). (Funnet: C, 72,53; H, 8,61; F, 5,60;

C21H29F03 krever C'72,38; H, 8,39; F, 5,45%).

Eksempel 16

Fluorering av 38,21-diacetoksy-168-metyl-17ct-nitrooksy-5a-pregnan-20- on ved anvendelse av molekylært fluor

38,21-diacetoksy-168-metyl-17a-nitrooksy-5a-pregnan-20-on (l,5g|, fremstilt ved behandling av det tilsvarende 17a-ol med rykende saltpetersyre i eddiksyre/eddiksyreanhydrid) ble oppløst i en blanding av kloroform (200 ml) og fluortriklormetan (250 ml) som inneholder natriumfluorid (ca. 2g) og natriumtrifluoracetat (ca. 2g). Den resulterende løsningen ble deretter avkjølt til -75°C, kraftig omrørt, og behandlet med fluor (fire 750 ml flasker som hver

inneholder 0,5 kg/cm 2 fluor fortynnet til 3,5 kg/cm 2med nitrogen). Den resulterende reaksjonsblandingen ble helt ned i vandig natriumtiosulfat og den organiske fasen ble adskilt, vasket med vann, behandlet med to-tre dråper av pyridin og tørket over magnesiumsulfat. De organiåke løsningsmidler ble deretter fordampet, og man får urenset 38, 21- diacetoksy- 9a- fluor- 168- metyl- 17ct- nitrooksy- 5ct- pregnan- 20- on

som et hvitt fast stoff. En prøve rekrystallisert fra metanol viser de følgende spektralkarakteristika vmaks1750 (bredt bånd, tre kar-bonylabsorpsjoner) og 1650 cm"<1>(17ct-nitrat) ; PMR-spektrum viser

signaler ved 4,66 (senter av ÅBq, J=16 Hz, 21- CHjOAc, sammen med 3ct-H-resonans) , 2,17 (s, C-21*acetofctoy) , 2,00 (s, 3-acetoksy) , 0,9 og 0,77 XC-18 og C-19 metyl); FMR ø"" 179 (bred, J 80 Hz).

Claims (37)

1. Fremgangsmåte for elektrofil fluorering av en mettet organisk forbindelse som inneholder et hydrogenatom bundet til et tertiært karbonatom, karakterisert ved at man omsetter forbindelsen og et elektrofilt fluoreringsmiddel som hovedsakelig er homogent dispergert i et flytende medium i nærvær av en fri radikalinhibitor, .hvørvod dannelsen av frie-fluo.rradikaler-blir undertrykket og hydrogenatomet utbyttes elektrofilt med et fluoratom, og man gjenvinner det således oppnådde tertiære organiske fluorid.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det elektrofile fluoreringsmiddel er molekylært,fluor.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at det elektrofile fluoreringsmiddel er molekylært fluor fortynnet med en inert gass.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 2 eller krav 3, karakterisert ved at den utføres ved en temperatur fra -100 til 0°C.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at den utføres ved en temperatur fra -80 til -75°C.

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det elektrofile fluoreringsmiddel er pentafluorsvovelhypofluoritt eller et lavere fluoralkylhypofluoritt hvor fluoralkylgruppen inneholder minst to fluoratomer pr. karbonatom.

7. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, karakterisert ved at det eleTtrofile fluoreringsmiddel er trifluormetylhypofluoritt.

8. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, karakterisert ved at den utføres ved en temperatur fra -78° til +40°C.

9. Fremgangsmåte som angitt i krav 7, karakterisert ved at den utføres ved en temperatur fra -25° til +25°C.

10. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det elektrofile fluoreringsmiddel er en gass eller en flyktig væske og at fluorerings midlet i gassform føres ned i reaksjonssystemet som inneholder den mettede organiske forbindelse via en sintret dispersjonsrør eller en perforert skive eller folle for å øke dispersjonen av fluoreringsmidlet.

11. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at reaksjonssystemet omrøres eller på annen måte settes i bevegelse for å øke dispersjonen av fluoreringsmidlet.

12. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-9, karakterisert ved at det elektrofile fluoreringsmiddel anvendes i løsning eller i flytende form og reaksjonssystemet som inneholder den mettede organiske forbindelse om-røres kraftig eller settes i bevegelse på annen måte under tilsetning ay fluoreringsmidlet for å øke dispersjonen av fluoreringsmidlet.

13. Fremgangsmåte som angritt i hvilken som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det elektrofile fluoreringsmiddel tilsettes til reaksjonssystemet som innehider den mettede organiske forbindelsen i løpet av 2-24 timer.

14. Fremgangsmåte som angitt i hvilken som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det flytende medium hvor fluoreringen utføres er et løsningsmiddel for den mettede organiske forbindelsen, idet løsningsmidlet er valgt fra fluorerte lavere alkanoler, lavere alkansyrer, fluorerte lavere alkansyrer, fluorerte lavere alkaner, fluorerte og klorerte lavere alkaner, hydrater av heksafluoraceton, nitriler, sulfoner og lavere nitroalkaner.

15. Fremgangsmåte som angitt i krav 14, karakterisert ved at det anvendes vann, en lavere alkanol, et delvis klorert lavere alkan eller en cyklisketer som et koløsningsmiddel.

16. Fremgangsmåte som angitt i krav 14 eller krav 15, karakterisert ved at fluoreringen utføres i fluortriklormetan eller en blanding av kloroform og fluortriklormetan.

17. Fremgangsmåte som angitt i hvilken som helst av kravene 14-16, karakterisert ved at konsentrasjonen av mettet organisk forbindelse i løsningsmidlet er fra 4 500 millimol . pr., liter. '■ •

18. Fremgangsmåte som angitt i hvilken som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det anvendes oksygen som en fri radikalinhibitor.

19. Fremgangsmåte som angitt i krav 18, karakterisert ved at det minst er til stede en del oksygen som forurensning 1 det flytende reaksjonsmedium og/eller som en forurensning 1 gassformig fortynningsmiddel som anvendes i forbindelse med det elektrofile fluoreringsmiddel.

20. Fremgangsmåte som angitt i krav 18 eller krav 19, karakterisert ved omsetningen utføres i narvar av luft for å sikre tilstedeværelsen av oksygen under fluoreringen,

21. Fremgangsmåte som angitt i hvilken som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det anvendes en nitro-substituert aromatisk forbindelse eller et kinon som en fri v radikalinhibitor.

22. Fremgangsmåte som angitt i krav 21, karakterisert ved at det anvendes nitrobensen, m-dinitrobensen eller benzokinon som en fri radikalinhibitor.

23. Fremgangsmåte som angitt i hvilken som helst av de foregående kav, karakterisert ved at det anvendes delvis klorert hydrokarbon eller en cyklisk eter som en fri radikalinhibitor.

24. Fremgangsmåte som angitt i krav 23, karakterisert ved at det anvendes kloroform, metylenklorid eller tetrahydrofuran som en fri radikalinhibikor.

25. Fremgangsmåte som angitt i krav 23 eller krav 24, karakterisert ved at det elektrofile fluoreringsmiddel er kolekylært fluor fortynnet med nitrogen.

26. Fremgangsmåte som angitt i hvilken som helst av de foregående krav, karakterisert ved at fluoreringen utføres i nærvær av en substans som binder eller absorberer hydrogenfluorid.

27. Fremgangsmåte som angitt 1 krav 26, karakterisert ved at substansen som binder eller absorberer hydrogenfluorid er natriumtrifluoracetat, natriumfluorid eller kaliumfluorid.

28. Fremgangsmåte som angitt i hvjlekn som helst av de foregående krav, karakterisert ved at etter fluoreringen tilsettes en base til det urensede tertiære organiske fluorid-produkt for å stabilisere produktet.

29. Fremgangsmåte som angitt i krav 28, karakterisert ved at basene pyridin eller trietylamin.

30. Fremgangsmåte som angitt 1 hvilken som helst av de foregående krav, karakterisert ved at den mettede or- ganÉåke forbindelsen som fluoreres har formelen

12 3 hvor (A) R , R og R er valgt enten fra alkylgrupper som inneholder opptil 30 karbonatomer, mettede mono- og polycykliske cykloallfatiske grupper som inneholder opptil 30 karbonatomer og som eventuelt inneholder én eller flere heteroatomer valgt fra 0, N og S, og disse grupper kan eventuelt være substituert med én eller flere halogenatomer og/eller okso-, cyano-, nitro-, hydroksy-, beskyttende hydroksy-, lavere alkoksy-, merkapto-, sulfino-, lavere alkyltlo-, lavere alkylsulflnyl-, lavere alkylsulfonyl-, acyl-, acylamino-, N,N-diacylamino- eller di(lavere alkyl)aminogrupper? eller (B) 1 2 3 R har de ovenfor angitte betydninger og R og R sammen med det tilknyttede karbonatom danner en usubstituert eller substituert mettet mono- eller polycyklisk cykloalifatisk gruppe som angitt under (A) 12 3 ovenfor? eller (C) R , R og R sammen med det tilknyttede karbonatom danner en usubstituert eller substituert polycyklisk cykloalifatisk gruppe som angitt under (A) ovenfor.

31. Fremgangsmåte som angitt i krav 30, karakterisert ved at de cykloaldfetiske grupper dannet av R 1, R 2 og R 3, enten er hver for seg eller kombinasjon med det tilknyttede karbonatom, valgt fra cykloalkylgrupper med bro og mettede steroidgrupper.

32. Fremgangsmåte som angitt i krav 30, karakterisert ved at de heteroatoarholdige cykloali-12 3 fatiske grupper dannet av R , R og R er hver for seg eller 1 kombinasjon med det tilknyttede karbonatom sukkergrupper.

33. Fremgangsmåte som angitt i hvilken som helst av kravene 30 -32,Karakterisert ved at substituentene 12 3 i R , R og R er valgt fra halogenatomer og okso-, cyano-, nitro-, hydroksy-, silyloksy-, acetoksy-, trikloracetoksy-, trifluoracetoksy-, nitrooksy-, p-nitrobenzoyloksy-, 2,4-dinitrobenzoyloksy-, metoksy-, etoksy-, merkapto-, sulfino-, metyltio-, metylsulfinyl-, metylsulfonyl-, acetyl-, trifluoracetamido-, ftalimido-, succinimido-, N,N-diacetyl-amino- og dimetylaminogrupper.

34. Fremgangsmåte som angitt i hvilken som helst av kravene 1-29, karakterisert ved at den mettede organiske forbindelse av formel

4 5 4 (hvor R betyr beskyttet hydroksy og R betyr hydrogen, eller R 5 6 7 og R sammen betyr en keto- eller beskyttet ketogruppe, og R og R 4 6 begge betyr hydrogen, eller R og R sammen danner en 3,5-cyklo-5 7 8 binding, R betyr hydrogen og R betyr beskyttet hydroksy» R betyr hydrogen, metyl eller beskyttet hydroksy» R 9betyr hydrogen, hydroksy eller beskyttet hydroksy og R <10> betyr acetyl eller substi-9 10 tuert acetyl, eller R betyr hydrogen og R betyr beskyttet hydroksy, eller R 9 og R 10sammen betyr en ketogruppe) fluoreres elektrofilt i 9a-stillingen.

35. Fremgangsmåte som angitt i krav 34, karakterisert ved at R 4 betyr acetoksy, trifluor-5 4 5 acetoksy eller nitrooksy og R betyr hyrogen, eller R og R sammen 6 7 4 danner en ketogruppe og R og R hver betyr hydrogen, eller R og R danner en 3,5-cyklo-binding, R betyr hydrogen og R betyr acetoksy» 8 9 R betyr hydrogen eller metyl» R betyr hydrogen, hydroksy eller 10 9 nitrooksy og R betyr acetyl eller acetoksyåcetyl, eller R betyr hydrogen og R10 betyr acetoksy eller trifluoracetoksy.

36. Fremgangsmåte som angitt i hvilken som helst av gravene 1- 29, karakt-er 1.sert ved at den mettede organiske forbindelse av formelen

(hvor R betyr beskyttet hydroksy og R betyr hydrogen eller R 12 13 og R sammen danner en keto- eller beskyttet ketogruppe, R betyr 14 15 14 hyrdrogen og R og R hver betyr halogen, eller R sammen med R <13> eller R15 betyr en epoksygruppe, det gjenværende R13 og R1^ betyr hydrogen, eller R11 og R14 sammen danner en 3,5-cyklo-binding, R <12> og R <13> hver betyr hydrogen og R1^ betyr beskyttet hydroksy» og R16 betyr okso, acetyl eller beskyttet hydroksy) fluoreres elektrofilt i 14a-stillingen.

37. Fremgangsmåte som angitt i krav 36, .karakterisert ved at R <11> betyr acetoksy, trifluor- 12 11 12 acetoksy eller nitrooksy og R betyr hydrogen, eller R og R sammen betyr en ketogruppe R*3 betyr hydrogen og R14 og R <15> hver betyr klor eller brom, eller R11 og R*4 danner en 3,5-cyklo-binding, R3"2 13 15 16 og R hver betyr hydrogen og R betyr acetoksy» og R betyr okso, acetyl eller acetoksy.

33. Fremgangsmåte som angitt i hvilken som helst av kravene 1-29, karakterisert vedat den mettet organiske forbindelse av formelen

(hvor R <11> , R <12> ,R 13,R 14 og R <15> er som angitt i krav 36 og R17 betyr en C2-12"f fl ettet hydrokarbylgruppe fluoreres elektrofilt i 17a-stillingen, 39. Fremgangsmåte som angitt i krav 38, 11 karakterisert ved at R betyr nitrooksy eller trifluoracetoksy», R12 og R13 hver betyr hydrogen» R14 og R15 begge 17 betyr klor eller brom eller sammen danner en epoksygruppe» og R betyr gruppen -CH(CH3).(CH2)3.CÉ(CH3)2.