KR790001663B1 - 포화유기화합물의 친전자성 불소치환법 - Google Patents

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Description

포화유기화합물의 친전자성 불소치환법

본 발명은 유기화합물에 불소를 도입시켜 새로운 불소치환 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

3급 탄소원자에 수소원자를 가지는 포화 유기화합물을 불소분자나 트리플루오로메칠 하이포플루오라이트와 같은 친전자성 불소화제와 유리 불소기의 형성을 억제하는 조건, 예를 들어 산소나 니트로 벤젠과 같은 유리라디칼 억제제 존재하에 반응시키고 이 반응물질을 액체매질, 예를 들어 플루오로트리클로로메탄 또는 클로로포름/플루오로트리클로로메탄과 같은 용매 매질에 균일하게 분산시켜 수소원자를 친전자적으로 불소원소로 치환시켜 새로운 불소화 화합물을 얻을 수 있다. 이 불소치환반응은 고도로 선택적이며 다수의 3급 C-H 결합을 갖는 포화스테로이드화합물과 같은 복합기질의 경우 C-H 결합주위에 최고의 전자밀도를 가지는 3급 탄소원자에 있는 수소원자만을 완전히 불소로 치환시킬 수 있다. 전자밀도 및 불소치환 반응의 방향은 기질분자에 있는 치환체 그룹의 적합한 선택에 의해 조절될 수 있다.

본 발명에 따라 제조되는 신규의 14α-플루오로스테로이드류는 유용한 안드로젠성 또는 황체홀몬성 활성을 가지거나 합성 중간물질로도 유용하다.

유기화합물에 불소를 도입시키는 반응이 여러분야에서 귀중한 결과를 가져온다는 것은 기지의 사실이다.

따라서 스테로이드류 분야에서 예를 들어 9 또는 6위치에 불소를 도입시키면 물리적 활성을 높인다는 것이 알려졌다. 일반적으로 불소와 수소는 크기는 비슷하지만 전기음성도가 아주 상이하므로 생물학적으로 유효한 화합물에 수소를 불소로 치환한다는 것은 이 화합물의 활성을 변화시키거나 가능하게 할 것이다.

포화탄소원자에 불소로 치환시키는 이전의 방법에선 유리 불소라디칼을 사용해야 한다고 생각해 왔다. 따라서 친전자성 불소치환제, 예를 들어 불소분자 또는 트리플루오로메칠 하이포플루오라이트를 사용하는 경우에도 이 계에, 필요하면 벤조일 퍼옥사이드와 같은 시발제 존재하에서 자외선이나 가시광선을 쪼여 유리라디칼을 생성하였다. 금속 또는 금속염 촉매도 이런 불소 치환반응에서 유리라디칼을 생성시키기 위해 사용하였다.

이렇게 유리라디칼 매카니즘에 의한 종래의 불소치환 반응의 결점은 이 불소치환 반응의 특이성 및 선택성이 일반적으로 낮다는 점이다. 따라서, 예를 들어 유리라디칼 조건을 사용하여 포화 스테로이드와 같은 민감성 기질의 불소치환 반응은 불소화 생성물들의 복합혼합물을 생성하게 되므로 특정불소화 생성물의 분리에 복잡한 분리기술을 요하게 되고 비교적 낮은 수율로 원하는 생성물을 얻게 된다.

본 발명에 따라 유리라디칼의 생성을 억제하면, 친전자성 불소화제를 처리하여 친전자성 매카니즘에 의해 포화 탄소원자에 불소를 치환시킬 수 있음을 발견하였다. 이 친전자성 불소치환반응은 원래 유리라디칼 불소치환 반응보다 더 지향적이며 불소치환 기질에서 각 결합주위의 전자밀도에 크게 영향을 받는다. 예를 들어 이 반응이 3급 포화탄소 원자의 불소치환반응에 한정된다는 사실로 증명된다. 따라서 이러한 포화 유기기질의 불소 치환법은 기지의 유리라디칼 불소치환법보다 일반적으로 명확하며 보다 특수하고 선택적이다.

본 발명에 따라 3급 탄소원자에 결합된 수소원자를 가지는 포화 유리 화합물과 친전자성 불소화제를 반응시키고 이어서 유리라디칼 반응을 억제하는 물질(이후부터 "유리라디칼 저해제"라 함)의 존재하에 액체 매질에 균일하게 분산시켜 유리불소 라디칼의 생성을 억제하고 수소를 친전자적으로 불소원소로 치환시킨 다음 이렇게 얻는 3급 유기 불소화물을 회수함을 특징으로 하여 포화 유기 화합물을 불소치환시킨다.

본 명세서중의 "포화유기화합물"이란 모든 탄소-탄소 결합이 포화된 화합물 또는 어떤 탄소-탄소 다중결합도 반응조건, 예를 들어 하나 혹은 그 이상의 강한 전자수용 그룹으로 치환시켜 친전자성 불소치환에 대해 완전히 불활성인 화합물을 의미한다; 이 화합물은 탄소 이외의 원자에, 예를 들어 치환체 그룹에 다중 결합을 가질 수 있는데, 단 이 다중결합은 불소화제에 대해 별로 반응하지 않는 화합물을 의미한다. "3급탄소원소자"란 세개의 다른 탄소원자에 결합되여 있고 또 수소원자와 결합되어 있는 탄소원자를 의미한다.

본 발명에 따른 제조방법에 사용되는 친전자성 불소화제는, 예를 들어 플루오르옥시 그룹이 불활성의 친전자성 그룹에 결합된 무기 또는 유기 하이포플루오라이트일 수 있다. 적당한 무기 하이포플루오라이트류로는 펜타플루오로설파 하이포플루오라이트와 같은 플루오로설파 하이포플루오라이트가 있다. 유기 하이포 플루오라이트로는 저급(예; C₁-C₆)의 플루오로알킬 하이포 플루오라이트가 있는데 플루오로알킬 부분은 매탄소원자마다 최소 2개의 불소원자를 함유하는 것이 바람직하다. 이러한 유기 하이포플루오라이트류로는 트리플루오로메틸, 퍼플루오로프로필, 퍼플루오로이소프로필, 퍼플루오로-t-부틸, 모노클로로헥사 플루오로프로필 및 퍼플루오로-t-펜틸, 하이포플루오라이트류 및 1,2-디플루오르옥시테트라플루오로에탄과 디플루오로옥시디플루오로메탄과 같은 디플루오로옥시 화합물이 있다. 프리플루오로메틸 하이포플루오라이트는 우수한 선택성과 비교적 취급의 용이성으로 해서 특히 바람직하다.

불소분자도 본 반응에서 친전자성 불소화제로 사용할 수 있다. 이 때 불소를 질소나 알곤과 같은 불활성개스로 희석하여 그 농도가 1-20%V/V, 예를 들면 3-16%V/V 되게 하거나 또는 희석하지 않은 반응계에 반응을 온화하게 또 조절이 쉽도록 100mmHg 이하와 같이 감압하에서 주가하는 것이 바람직하다.

불소치환반응은 보통 불소화될 포화유기 화합물에 대한 용매매질인 액체 매질중에서 수행된다. 이 용매는 반응조건에 완전히 불활성일 필요도 없고 여러 경우 후술하는 바와 같이 유리라디칼 저해제로 행동할 것이다. 적당한 용매로는 초산과 같은 저급 알카노인 산류; 3불화초산과 같은 불화저급 알카노인산류; 플루오로트리클로로메탄, 클로로트리플루오로메탄, 디클로로 디플루오로메탄 또는 1,1,2-트리클로로트리플루오로에탄과 같은 불화저급 알칸류 또는 불소 및 염소로 치환된 저급알칸류; 2,2,2-트리플루오로에탄올과 같은 불화저급알카놀류; 헥사플루오로아세톤의 수화물(세스키하이드레이트); 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 디메틸설폰과 같은 설폰류 또는 설포란과 같은 환상설폰류; 및 니트로메탄과 같은 저급니트로알칸류(본 명세서중의 "저급"이란 6까지의 탄소원자를 함유하는 분자나 그룹을 칭함)가 있다. 실제로 클로로포름이나 메틸클로라이드와 같은 염소화 저급알칸류도 용매로 사용될 수 있다. 이때 이들 클로로알칸류가 불소화제와 반응하는 경향이 있어 원하는 불소화물을 적정 수율로 얻기 위해 과잉 사용해야 한다.

플루오로트리클로로메탄과 클로로포름 처럼 용매혼합물을 필요하면 사용할 수 있다. 공존용매(cosolvent), 예를 들어 물, 메탄올이나 에탄올과 같은 저급알카놀류 및 디옥산이나 테트라하이드로퓨란과 같은 환상에 테르류도 사용될 수 있다. 새로 도입된 불소원자가 용매분자로 치환되는 것은 친핵성 중심체를 갖는 알카놀류와 카복실산류와 같은 용매를 사용할 때 일어나는데 후술하는 바와 같이 불소치환반응의 부산물로 보통 생성되는 불화수소를 제거하는 과정을 거치면 이런 경향을 줄일 수 있다.

우리는 불소치환 반응의 효율은 이 반응 혼합물이 반응과정중 균일하게 되도록 하지 않는한 크게 저하된다는 것을 알게 되었다. 포화유기 화합물에 대한 용매인 액체매질의 선택이 반응 혼합물중에서 포화유기 화합물을 균일하게 분산시키는데 도움이 된다는 것을 생각해야 할 것이다. 기상 또는 휘발성의 액체하이드로 플루오라이트류 또는 불소/불활성 개스 혼합물과 같은 불소화제가 마처 용액내부로 개스가 잘 분산되는 것과 같이 반융(半融) 분산튜브 또는 다공판이나 다공상에 통과시켜 기체상으로 반응 혼합물로 잘 통과된다. 이 반응혼합물은 불소화제의 분산을 높히기 위해 교반시키는 것도 바람직하다. 하이포플루오라이트는 일반적으로 통상의 반응매질에 용해가 잘 되므로 분산이 비교적 쉽게 이루어진다. 그러나 불소원소는 용해도가 낮으므로 불소/불활성 개스 혼합물이 반응혼합물에 효율적으로 분산되고 이 혼합물을 결렬하게 교반시켜 원하는 정도의 균일성을 얻는다.

또 다른 방법으로는 불소화제를 상기 용매중 하나에서 용액으로 또는 비교적 저용해도를 가지는 액체 하이포플루오라이트의 경우 액체형태로 사용할 수 있다. 이 불소화제 용액을 포화유기 화합물이 함유된 반응혼합물과 혼합할 때는 불소화제의 분산성을 높히기 위해서 격렬하게 교반시키는 것이 바람직하다.

불소치환반응을 용매 매질중에서 수행할 때는 반응 용액에서의 반응물 농도를 균일한 반응조건이 되도록 하기 위해 비교적 낮은 정도로 유지하는 것이 바람직하다. 따라서 포화 유기화합물의 비교적 묽은 용액, 예를 들어 상기 화합물이 1ℓ당 4-500밀리몰 함유되는 용액을 사용하는 것이 좋다. 이와 마찬가지로 기상의 하이포플루오라이트를 사용하는 경우 반응용액에 가하기 전에 이를 질소와 같은 불활성 기상 희석제와 혼합하는 것이 좋다. 반응용액의 균일성은 불소화제를 어느 시간동안(2-24시간) 천천히 포화유기 화합물 용액에 가한다면 더 높힐 수 있다.

반응온도는 비교적 낮게 유지하는 것이 바람직하며 최적온도는 특히 불소화제의 반응성에 좌우된다. 예를 들어 하이포플루오라이트류는 -78°-40℃ 범위의 온도가 좋고 펜타플루오로설파 하이포플루오라이트와 같은 보다 반응성이 높은 하이포플루오라이트류는 이 범위보다 낮은 온도에서 사용할 수 있으며 트리플루오로메틸 하이포플루오라이트와 같이 온화한 불소화제는 이보다 높은 온도 범위(-25°-25℃)에서 사용할 수 있다.

불소분자로 반응시킬 때는 일반적으로 다소 낮은 온도 범위(-100°-0℃), 바람직하기로는 -80°-75℃에서 진행된다.

위에서 지적한 바와 같이 불소치환반응은 친전자성 불소치환 반응의 특이성과 선택성을, 저해하는 유리 라디칼 반응을 억제하기 위해서 유리라디칼 저해제 존재하에 수행된다. 우리는 산소가 아주 유효한 유리 라디칼 저해제임을 발견하였다. 몇몇의 경우, 예를 들어 기상 불소화제를 희석하기 위해 사용되는 질소 혼성물과 같이 반응계에 또는 반응용매중의 용액에 어떤 라디칼반응도 저해할 수 있는 충분한 정도의 양만큼 산소가 이미 존재한다. 달리 반응이, 예를 들어 일부가 열려진 반응 용기를 사용하여 공기존재하에 수행 되면 충분히 라디칼 반응을 저해할 수 있다. 또 다른 예로 만족할만큼 라디칼 저해작용을 갖도록 반응계에 산소나 공기를 도입하는 것이 바람직할 수 있다.

이에 사용되는 다른 유리라디칼 저해제로는 니트로벤젠이나 m-디니트로벤젠과 같은 니트로로 치환된 방향족 탄화수소류와 벤조퀴논과 같은 퀴논류가 있다.

이런 불소치환 반응에 사용되는 유리라디칼 저해제의 양 및 성상은 특히 친전자성 불소화제에 어느정도 좌우된다. 따라서 트리플루오로메틸 하이포플루오라이트와 같은 하이포플루오라이트는 불소분자보다 유리 라디칼의 생성이 다소 잘 되며 어떤 라디칼의 반응도 충분히 억제하기 위해 다량의 저해제를 사용하거나 보다 강력한 저해제를 사용할 수 있다.

전술한 바와 같이 반응용매는 어떤 공존용매를 이에 사용할 수 있듯이 어떤 경우 유리라디칼 저해제로 작용할 수 있다. 따라서 탄소에 하나 이상의 수소원자가 결합된 용매 또는 공존용매, 예를 들어 클로로포름이나 메틸렌클로라이드와 같은 일부염소로 치환된 탄화수소류 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 환상에테르류는 하이드로플루오라이드류를 불소화제로 사용하는 경우 비록 이런 용매에서의 저해도가 산소, 니트로벤젠, 벤조퀴논과 같은 유리라디칼 저해제 사용시보다 다소 낮을 수 있지만 유리라디칼 반응을 저해할 것이다. 불소분자를 불소화제로 사용하는 경우 대개의 용매는 적어도 유리라디칼 반응에 대해 부분적인 저해효과를 가질 것이다. 일반적으로 불소화제로서 불소/질소개스 혼합물을 사용하는 바와 같이 대부분의 경우 용액반응을 사용하므로, 고의로 산소를 제거하기 않는 한 반응계에 항상 존재하는 미량의 산소로 인해 저해효과가 있으므로 실제에 있어 따로 유리 라디칼저해제를 가하지 않을 수 있다.

본 발명의 불소치환 반응에 일어나는 부반응으로 인접 탄소원자로부터 수소원자와 함께 새로 도입된 불소원자를 제거하여 탄소-탄소 이중결합을 생성하는 반응이다. 이 이중결합은 이어 불소화제와 반응하여 원하지 않는 불소화 부산물을 생성한다. 이 제거반응은 불화수소에 의해 촉매화되며 이 불화수소는 불소 치환반응중 부산물로 생긴다. 또한 이 제거반응은 불화수소 생성에 의해 필연적으로 일어나기 때문에 자동촉매 작용이다.

우리는 불소치환반응이 불화수소를 결합 또는 흡수하는 물질, 예를 들어 약염기(예; 초산과 같은 저급알카노인산이나 트리플루오로아세틴 산과 같은 할로겐화(바람직하기로는 불소화) 저급 알카노인 산과 같은 유기산의 알카리금속염 또는 나트륨 또는 칼륨플루오라이드와 같은 무수 알카리금속 플루오라이드), 무수 활성화 분자 시브(sieve) 또는 실리콘에 결합되며 이 결합은 불화수소에 의해 쉽게 분해되어 불소화제에 불활성인 실릴 플루오라이드(예; 헥사메틸디실록산, 메틸 트리메틸실릴에테르와 같은 실릴 에테르, 트리메틸실릴 아세테이트와 같은 실릴 에스테르 또는 N,O-비스(트리메틸실릴) 트리플루오로아세트아마이드와 같은 실릴아마이드)가 되는 유기실리콘 화합물 존재하에 진행되면 이런 부반응을 억제할 수 있음을 발견하였다. 불소화제로 하이포플루오라이트를 사용할 때 염기성 불화수소 결합제로 나토륨 트리플루오로아세테이트 또는 나토륨이나 칼륨 플루오라이드와 같은 약 염기를 사용하는 것이 바람직하다. 왜냐하면 나토륨이나 칼륨아세테이트와 같은 강염기는, 예를 들어 불소화제로 불소원소를 사용할 때 사용할 수는 있으나 하이포플루오하이트의 분해를 촉진하는 경향이 있기 때문이다.

본 발명의 불소치환반응에 따라 얻어지는 조반응생성물도 상기와 같이, 특히 하이포플루오라이트 불소화제를 사용하는 경우 카보닐 디플루오라이트와 같은 불순물이 분해되어 생기는 불화수소에 의해 자동촉매적으로 이 불소화제의 분해가 일어나기 때문에 불화수소를 제거하면 분해되기 쉽다. 따라서 특히 염기를 미리 가하지 않을 때는 염기, 예를 들어 피리딘이나 트리에틸아민과 같은 3급 유기염기를 조반응생성물에 가해 유리의 어떤 불소화제도 결합시켜 원하는 불소화 생성물을 안정화시키는 것이 좋다. 이런 처리는 원하는 생성물의 분리 및 정제가 지연될 때 특히 바람직하다.

본 발명에 따라 불소화를 행할 포화유기 화합물은 다음 구조식의 화합물이 속한다.

여기서

A) R¹,R²및 R³(서로 같거나 다를 수 있음)는 각각 30개까지의 탄소원자, 바람직하기로는 1-20개의 탄소원자를 함유하는 알킬그룹(예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 옥틸, 데실, 스테아릴 및 에이코실); 30개까지의 탄소원자 보다 바람직하기로는 5-25개의 탄소원자를 가지며 임의로 O,N 및 S에서 선택된 하나 혹은 그 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 모노-및 폴리사이클릭(바이사이클릭 포함) 환상지방족 그룹(예를 들면 사이클로펜틸이나 사이클로헥실과 같은 모노사이클릭사이클로알킬그룹, 아다멘틸이나 노르보닐과 같은 폴리사이클릭 사이클로알킬그룹, 포화 스테로이드 그룹과 같은 용융된 폴리사이클릭화합물, 슈가그룹 및 테트라하이드로퓨라닐과 테트라하이드로 치에닐그룹); 이들 그룹중 어느 그룹이 하나 혹은 그 이상의 할로겐원소(예; 불소, 염소, 취소 및 옥소) 또는 옥소, 시아노, 니트로, 하이드록시, 보호성(에스테르화된) 하이드록시(예; 아세톡시와 같은 저급 알카노일옥시, 트리클로로아세톡시 또는 트리플루오로아세톡시와 같은 할로겐화 저급알카노일옥시, 니트로옥시, 또는 P-니트로벤조일옥시나 2,4-디니트로벤조일옥시와 같은 니트로로 치환된 벤조일옥시), 저급알콕시(예; 메톡시나 에톡시), 멀캅토, 설피노, 저급 알킬티오(예; 메틸티오), 저급알킬설피닐(예; 메틸설피닐), 저급알킬설포닐(예; 메틸설포닐), 아실(예; 세아틸과 같은 저급알카노일), 아실아미노(예; 트리플루오로아세트아미도), N,N-디아실아미노(예; 프탈이미도, 석신이미도 또는 N,N-디아세틸아미노) 또는 디「저급알킬) 아미노(예; 디메틸아미노)그룹; 또는

B) R¹이 상기 정의한 것중의 하나이고 R²와 R³는 접속된 탄소원자와 함께 비치환 또는 치환된 모노-또는 폴리사이클릭 환상지방족 그룹((A)에서 정의한 바와 같이); 또는

C) R¹, R²와 R³가 접속탄소원자와 함께 상기(A)에서와 같은 비치환되는 치환된 폴리사이클릭 환상지방족 그룹을 나타낸다.

전술한 바와 같이 유기기질은 이들이 반응조건하에서, 예를 들어 하나 혹은 그 이상의 강한 전자수용그룹으로 치환시켜 친전자성 불소치환반응에 대해 완전히 불활성이라고 가정하면 탄소-탄소 다중결합을 함유할 수 있다. 일반적으로 방향족 그룹에 존재하는 다중결합은 지방족 다중 결합보다 이렇게 불활성화가 되기 쉽다. 따라서 구조식(I)의 화합물은 니트로, 설포닐(예; 메틸설포닐과 같은 저급 알킬설포닐), 에스테르화 설포닐(예; 메톡시설포닐과 같은 저급알콕시설포닐) 또는 아미도와 같은 강한 전자 수용그룹으로 하나 혹은 그 이상 치환되었거나 또는 아미도디카보닐 그룹(예; 이것으로 치환된 방향족 그룹은 프탈이미도그룹을 형성한다)와 같은 2가의 전자수용그룹으로 치환된 방향족 그룹(예; 페닐)을 함유할 수 있다. 이러한 방향족그룹은 전체로 불소치환반응에 불활성이 아니고 일반적으로 포화 3급 탄화수소보다 천천히 반응하게 될 것이다. 이 방향족 그룹들은 예를 들어, R¹, R²와 R³중에 있는 아미노나 하이드록시와 같은 반응성그룹을 치환하거나 불활성화시키기 위해 사용하는 보호그룹으로서 존재할 수 있거나 또는 이 보호 그룹내에 존재할 수 있다. 이러한 보호그룹들은 보통 반응후반에 제거되기 때문에 이런 조건하에서 방향족 그룹의 부분 불소치환반응은 최종생성물의 성상에는 하등 영향을 미치지 않을 것이다.

불소치환반응 기질에 치환체로 또는 질소를 함유하는 복소환계에 존재할 수 있는 1급 또는 2급 아미노와 같은 반응성그룹은 불소치환전에 예를 들어 아실화하여 아마이드 유도체를 얻거나 또는 불화붕산, 황산이나 6불화인산과 같은 강산과 반응시켜 염을 얻거나 하여 보호할 수 있다. 간단한 카복스아마이드류와 설폰아마이드류는 친 전자성 불소치환 반응조건하에서 N-불소치환반응을 일으키므로 이런 N-불소치환반응이 불필요하면 트리플루오로아세틸과 같은 아실성분을 강하게 불활성화(예; 전자수용)하여 보호아마이드그룹을 생성하거나 또는 아미노그룹(1급이면)을 N,N-디아실아미노그룹(예; N,N-프탈로일-, N,N-석시노일-또는 N,N-디아세틸-아미노그룹)으로 보호해야 한다.

불소치환 반응기질에 존재하는 멀캅토와 설파이드 그룹은 불소화제에 의해 반응되기 쉬워 결국 설파이드나 설폭사이드 그룹으로 된다. 이런 부분응을 피하고자 할 때는 기질에 존재하는 어떤 멀캅토나 설파이드그룹을 설폭사이드 또는 보다 바람직하기로 설폰그룹으로 불소치환 반응전에 산화시켜 효과적으로 보호할 수 있다.

또한 불소치환반응전에 어떤 하이드록시 치환체도 예를 들어 에스테르화에 의해 보호하는 것도 좋다.

트리플루오로아세틴산과 같은 과불화 저급알카노인산으로부터 얻은 에스테르의 사용은 이런 점에서 볼때 가치가 있다. 왜냐하면 이런 에스테르화가 하이드록실그룹의 극성효과를 증가시키며 따라서 후술하는 바와 같이 불소치환반응에 영향을 줄것이기 때문이다. 트리플루오로아세틴과 같은 과불화산으로부터 얻은 에스테르 그룹도 불소치환 반응후에 가수분해 또는 수소첨가분해에 의해 바로 제거될 수 있다. 또 다른 유용한 보호 에스테르그룹으로는 니트로와 같은 무기그룹과 저급 지방족산(예; 초산이나 트리클로로아세틴산과 같은 저급알카노인산과 할로겐화 저급 알카노인산)과 방향족링이 하나 혹은 그 이상의 강한 전자 수용치환체를 동반하는 방향족산(예; P-니트로벤조인산이나 2,4-디니트로벤조인산)으로부터 얻은 에스테르그룹으로 있다.

탄소-탄소 이중결합중 가진 기질의 포화탄소 원자를 불화시키고자 할 때는 이중결합을 기질의 할로겐화에 의해 α,β-디할로 유도체를 얻어 효과적으로 보호할 수 있다. 예를 들어 초산과 같은 용매중에서 취소분자와 반응시키거나 에테르나 사염화탄소; 클로로포름과 같은 용매중에서 디옥산 브로마이드와 반응시키거나 또는 벤젠과 같은 용매중에서 염소분자와 반응시켜 할로겐화 한다. 바람직한 취화반응으로는 사염화탄소 : 클로로포름(약 2 : 1) 중에서 탄산칼륨 존재하에 과잉의 디옥산 디브로마이드와 반응시키는 것이다.

이 이중결합은 이어 탈할로겐화, 예를 들어 아연과 초산 또는 암모늄 아세테이트와 반응시켜 재생할 수 있다.

전술한 바와 같이 본 발명에 따른 불소치환반응의 친전자성 성상에 따라 불소치환반응의 방향 및 속도가 반응기질에 있는 각 결합의 주위에 있는 전자밀도에 의해 크게 영향을 받는다.

이 결과로 본 발명에 따른 불소치환 반응은 3급탄소 원자에만 효과적으로 일어난다. 이런 성질은 유리라디칼 불소치환 반응에서 보는 바와 대조적이다. 유리라디칼 불소치환반응에선, 예를 들어 2급 탄소원자가 3급 탄소원자와는 아주 다른 속도로 불소가 치환된다(3급 탄소원자는 특히 2급 탄소원자의 2-4배의 속도로 반응한다). 따라서 본 발명의 불소치환반응은 포화 유기질에서의 3급 탄소원자에 선택적으로 불소를 치환시키는데 특히 유효하다.

R¹, R²및 R³로 가능한 그룹중 어떤 것은 본 발명의 친전자성 메카니즘에 의해 불소치환될 수 있는 CH그룹을 함유한다. 그러나 불소화제가 가장 높은 전자밀도를 가진 위치에 우선적으로 작용하여 이런 위치는 보통 통상의 이론적 근거에서 볼 때 기질에 있다는 점이 본법의 장점이다. 하나 이상의 CH그룹을 가지는 기질은 물론 R¹R²R³CH로 나타낼 수 있다. 일반적으로 이 CH그룹은 어떤 다른 CH그룹보다 높은 전자밀도를 가진다.

예를 들어 각각 C-H 결합주위에 비슷한 전자밀도를 가진 두개의 3급탄소원자를 갖는 기질의 경우 불소치환반응은 이 3급탄소원자 어느쪽에나 일어날 수 있어서 두 개의 1불화물의 혼합물을 얻는다. 일반적으로 2불화물의 생성은 이런 조건하에서는 무시할만 하다. 왜냐하면 하나의 3급 탄소원자에 불소원자를 도입하는 반응은 대부분의 경우 친전자성 불소치환반응의 관점에서 볼 때 다른 3급 탄소원자를 불활성화시키기 때문이다.

본 발명에 따라 3급 탄소원자의 선택적 불소치환반응의 예를 들면 아다만테인을 예를 들어 트리플루오로메틸 하이포플루오라이트와 공기 존재하에 반응시켜 불소치환시키는 반응이 있다. 이 아다만 테인은 1-위치에서의 반응조건하에서는 2급 2-위치에선 아무 불소치환 반응이 일어나지 않고 3급 1-위치에서만 불소치환된다. 1-위치에 효과적으로 전기음성적인 불소치환체를 도입하면 분자 내에 남아있는 3급 탄소원자를 불활성화하여 보다 강한 조건이 사용되지 않는한 이런 3급탄소원자에선 어떤 친전자성 반응도 볼 수 없다.

이로 보아 포화유기 기질에 극성 치환체의 존재는 기질 분자내의 전자밀도의 영향을 미치기 때문에 친전자성 불소치환 반응 과정에 커다란 영향을 미친다는 것은 명확한 사실이다. 따라서, 불소치환 반응의 속도는 일반적으로 3급 탄소반응 중심주위에 있는 전자수용 그룹의 존재로 인하여 감소될 것이다. 이점은 예를 들어 공기 존재하에 트리플루오로메틸 하이포플루오라이트를 사용하여 1-트리플루오로아세트아미도아다만테인을 아다만테인자체의 약 1/2 속도로 반응시키며 3급 3-플루오로 유도체를 얻는 불소치환반응으로 설명할 수 있다. 1-트리플루오로아세톡시아다만테인은 이런 조건하에서도 더 천천히 불소치환되므로 아다만테인과 1-트리플루오로아세톡시아다만테인의 혼합물을 예를 들어 비치환 아다만테인 성분에 대해서만 선택적으로 불소치환 반응을 촉진시키기 위해 소량의 산소를 함유하는 불소/질소개스 혼합물과 반응시킬 수 있다.

이런 전자수용치환체의 불활성화효과는 몇개의 비등가 3급 탄소원자를 함유하는 복합기질을 예를 들어 모노불화스테로이드 유도체를 얻기 위해 단일 탄소원자에 불소치환시키고자 하는 경우 사용할 수 있다.

따라서 5α-안드로스탄과 같은 다음 구조식(Ⅱ)의 포화스테로이드는 대체로 5,8,9,14 위치에 4개의 3급 탄소원자를 가지며 이는 본 발명의 제조방법에 따라 바로 친전자성 불소치환반응을 행할 수 있다. 그러나 8위치의 탄소원자는 실제로, 수소원자가 분자의 β-면에 있어 C₁₈과 C₁₉의 메틸 그룹에 의해 차단되므로 이런 불소치환반응에 대해 다소 불활성이다. 그러나 적당히 치환된 스테로이드 출발물질을 사용하므로서 다른 어떤 3급 탄소원자에 대해서만 불소치환반응을 행할 수 있다.

따라서, 예를 들어 A와 D링에 전자수용 치환체가 있는 포화스테로이드, 예를 들어 3β,17β-디-(트리플루오로아세톡시)-5α-안드로스탄과 같은 다음 구조식(Ⅲ)의 화합물을 친전자적으로 불소치환시키면 상응하는 9α-플루오로 유도체, 예를 들면 다음 구조식(Ⅳ)의 화합물이 생성되며 5와 14 위치는 전자수용 치환체가 A와 D링; 예를 들어 3과 17위치에 접근하여 친전자적으로 반응되어 불활성화되고 8위치는 입체적으로 가려진다.

여기서 R⁴는 보호된(예; 에스테르화, 에테르화 또는 실릴화) 하이드록시(α 또는 β)이고 R⁵는 수소, 또는 R⁴와 R⁵가 함께 케토 또는 보호케토(예; 케탈) 그룹을 나타내고 R⁶와 R⁷은 각각 수소를 나타내거나 또는 R⁴와 R⁶가 함께 3,5-환상 결합을 나타내고 R⁵가 수소, R⁷이 보호된 하이드록시(α-또는 β-)을 나타낸다.

R⁸은 수소 또는 메틸 또는 보호된 하이드록시(α- 또는 β-), R⁹는 수소, 하이드록시 또는 보호된 하이드록시를 나타내고 R¹⁰은 아세틸 또는 치환된 아세틸(예; 하이드록시 아세틸 또는 보다 바람직하기는 아세톡시아세틸과 같이 에스테르화된 하이드록시아세틸과 같은 보호된 하이드록시 아세틸), 또는 R⁹가 수소이고 R¹⁰이 보호된(예; 에스테르화된) 하이드록시, 또는 R⁹과 R¹⁰이 함께 케토그룹을 나타낸다.

또한, 특히 R⁹과 R¹⁰이 비교적 낮은 전자수용성질을 가진 출발물질(Ⅲ)(예; R⁹가 수소 또는 하이드록시이고 R¹⁰이 아세틸 또는 아세톡시아세틸과 같은 치환된 아세틸 또는 R⁹과 R¹⁰이 함께 케토그룹을 나타내는 화합물)을 선택하는 경우 반응생성물로 화합물(Ⅳ)의 14-플루오로 동족체를 얻을 수 있다.

R⁷이 보호된 하이드록시그룹을 나타내는 출발물질(Ⅲ)이 사용되고 9-플루오로 화합물을 원할때 R⁷은 비교적 낮은 전자수용 성질을 갖는 것(예; 아세톡시와 같은 저급 알카노일옥시그룹)이 바람직하며 따라서 친전자성반응에 관해 9α-위치의 부적합한 불활성화에 영향을 끼치지 않는다.

이와 같이 포화 스테로이드의 친전자성 불소치환반응이 A와 B링이 전자수용원자 또는 원자단에 의해 치환된 출발물질을 선택하여 14α-위치에만 일어나게 할 수 있다. 따라서, 예를 들어 다음 구조식(V)의 화합물, 예를 들어 5α,6β-디브로모-3β-트리플루오로아세톡시안드로스탄-17-온이나 5α,6β-디브로모-3β-트리플루오로아세톡시프레그닌-20-온을 친전자적으로 불소치환시켜 다음 구조식(VI)의 상응하는 14α-플루오로 유도체를 얻고 이 때 9-위치는 5-및 또는 6- 위치에 있는 전기음성적 치환체에 의해 불활성화되지 않는다.

여기서 R¹¹은 보호된 하이드록시(α 또는 β), R¹²는 수소를 나타내거나 또는 R¹¹과 R¹²가 함께 케토 또는 보호된 케토그룹을 나타내고 R¹³은 수소, R¹⁴와 R¹⁵는 둘다 할로겐(예; 염소 또는 취소)를 나타내거나 R¹³또는 R¹⁵와 함께 R¹⁴가 에폭시그룹을 나타내고 나머지 R¹³또는 R¹⁵가 수소를 나타내거나 또는 R¹¹과 R¹⁴가 함께 3,5-환상결합을 나타내고 R¹²와 R¹³이 각각 수소, R¹⁵가 보호된 하이드록시(예; 아세톡시와 같은 에스테르화된 하이드록시)를 나타내며 R¹⁶은 옥소, 아세틸 또는 보호된 하이드록시(예; 아세톡시와 같은 에스테르화된 하이드록시)를 나타낸다.

또한, 특히 R¹⁴와 R¹⁵가 비교적 낮은 전자수용 성질을 가지는 출발물질(V)(예; R¹¹과 R¹⁴가 3,5-환상 결합을 가지며 R¹²와 R¹³이 수소, R¹⁵가 아세톡시인 화합물)이 선택될 때는 구조식(VI) 화합물의 9α-플루오로 동족체를 얻을 수 있다.

17β-탄화수소 그룹을 갖는 스테로이드류는 17α-위치에 핵 3급 수소원자를 가지지만 이 위치는 9 혹은 14위치보다 불소치환이 되기 어렵다. 그러나 B링에 또한 바람직하기로는 A-링에도 전자수용 치환체를 가질때, 9와 14위치가 불활성화되고 17α-위치가 불소치환된다(20-케토그룹과 같이 인접 전자수용 그룹이 있지 않는한에는). 따라서 본 발명에 따라 5α,6β-디클로-3β-트리플루오로아세톡시콜레스탄과 같은 다음 구조식(Ⅶ)의 화합물을 친전자적으로 불소치환시키면 9와 14위치의 불활성화로 구조식(Ⅷ)의 화합물과 같이 상응하는 17α-플루오로 유도체를 얻는다.

여기서 R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴와 R¹⁵는 상기에서와 같고 R¹⁷은 예를 들어 -CH(CH₃)·(CH₂)₃·CH·(CH₃)₂측쇄와 같이 2-12개의 탄화원자를 가지는 포화탄화수소 그룹을 나타낸다. 측쇄에 있는 3급 수소원자는 링에 있는 어떤 3급수소원자보다 활성이 낮다.

구조식 (Ⅱ)-(Ⅷ)에서 R⁴, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹⁵및 R¹⁶가 보호하이드록시 그룹을 나타내거나 함유하는 경우 이 보호하이드록시 그룹으로는 예를 들어 전술한 바와 같은 에스테르화된 하이드록시그룹(예; 아세톡시와 같은 저급알카노일옥시, 트리클로로아세톡시나 트리플루오로아세톡시와 같은 할로겐화 저급알카노일옥시, P-니트로벤조일옥시나 2,4-디니트로 벤조일옥시와 같은 니트로아로일옥시 및 니트로옥시와 같은 무기 에스테르그룹); 저급알콕시(예; 메톡시, 에톡시 n-프로폭시, 이소프로폭시 또는 t-부톡시), 아르알콕시(예; 벤질옥시, 디페닐메톡시 또는 트리페닐메톡시와 같은 페닐저급 알콕시)또는 아릴옥시(예; 페녹시)와 같은 에테르화 하이드록시 그룹; 또는 저급알킬-, 아르알킬-(예; 페닐저급알킬-) 또는 아릴-(예; 페닐-)로 치환된 실릴옥시(예; 트리메틸실릴옥시와 같은 트리(저급알킬) 실릴옥시)와 같은 실릴옥시그룹이 있다. 이러한 보호그룹은 예를 들어 통상의 방법에 따라 도입될 수 있다. 즉 하이드록시그룹은 하이드록시 화합물을 적당한 할로실란이나 실라잔, 예를 들어 트리(저급알킬) 실릴 할라이드 또는 헥사(저급알킬) 디실라잔과 반응시켜서 실릴화할 수 있다.

구조식(Ⅲ)과 (Ⅳ)에서 R⁴와 R⁵또는 구조식(Ⅴ)-(Ⅷ)에서 R¹¹과 R¹²가 케탈그룹을 나타낼때 이들은 각각 메톡시나 에톡시와 같은 저급알콕시이거나 함께 에틸렌디옥시와 같은 저급알킬렌디옥시 그룹을 나타낸다.

통상의 이론 근거로서 알 수 있듯이 본 발명에 따른 전술한 스테로이드 기질의 양상은 모든 3급 중심이 동등하고 무차별하게 붙어 있을 때 유리라디칼 불소치환 반응에서 보는 거와는 전체가 대조적이다.

스테로이드와 같은 복합 기질의 불소치환 반응에서 본 발명의 또 다른 이점은 이 반응이 전자배치가 되면서 진행된다는 점이다. 이 불소치환반응은 3급 C-H 결합에 "F⁺"를 도입하여 펜타크오디네이트 카보니움 이온을 생성하는 S_E ²메카니즘에 의해 진행된다. 왜냐 하면 이런 타입의 다른 반응들은 전자배치를 하는 것으로 알려졌기 때문이다.

이런 점으로 보아 본 발명의 불소치환은 3급 탄소원자를 가지는 포화유기 화합물의 불소치환반응에 광범위하게 적용된다. 따라서 예를 들어 이 반응은 항바이러스 및 또는 진경련성 활성을 가지는 화합물의 합성시 유용한 중간체이며 따라서 인플렌자 바이러스의 구제 및 파킨스씨병의 치료에 사용되는 불소로 치환된 아다만테인 유도체를 제조하는데 사용될 수 있다.

본 발명에 따라 제조될 수 있는 다른 3급 불화 포화지방족 탄화수소류 및 불화 아다만테인 유도체는 안티모니 펜타플루오라이드는 또는 포스포러스 펜타플루오라이드와 같은 촉매 존재하에 효과적인 프리델크라프츠알킬화제로 작용하기도 한다.

본 발명은 특히 스테로이드의 전자배치가 친전자성 불소치환 반응에 의해 영향을 받지않기 때문에 특히 스테로이드의 불소치환에 유용하다.

9-불소원자를 생물학적으로 유효한 스테로이드류에 도입시키는 것이 대부분의 경우 이 화합물의 활성을 크게 높혀준다는 것은 잘 알려진 사실이다. 즉 본 발명의 친전자성 불소치환법은 이런 타입의 활성 플루오로스테로이드류를 얻은 간편한 방법이다. 따라서, 예를 들어 3β,17β-디(트리플루오로아세록시)-5α-안드로스탄은 이의 9α-플루오로화합물로 바로 전환될 수 있으며 이 화합물은 이어서 기지의 방법에 의하여 9α-플루오로-11β,17β-디하이드록시-17α-메칠안드로스트-4-엔-3-온(할로테스틴)과 같은 안드로젠성 활성 9α-플루오로스테라이드류로 전환될 수 있다.

9α-불소원자를 적당히 치환된 코티코스테로이드에 도입하고 이어 탈불화수소하여 △^9,11-2중결합을 형성하는 것은 9 및 또는 11위치에 치환된 코티코스테로이드류를 얻는 간편한 방법으로서 예를 들어 헤코제닌과 같은 C-산소화 전구출발물질의 사용이나 11위치를 활성화하기 위해 미생물학적으로 가수분해시키는 반응을 사용할 필요가 없다. 9 및 또는 11-위치에 치환된 스테로이드류의 합성에 중간체로 사용되는 9,11-탈수소 스테로이드는 이와 같이 제조할 수 있다.

또 다른 방법으로, A 또는 B링에 전자 수용치환체를 갖는 스테로이드류, 예를 들어 구조식(Ⅴ)의 화합물은 본 발명에 따라 불소치환시켜 상응하는 14-플루오로스테로이드를 얻는다. 이 화합물은 본래의 불소 치환이 안된 스테로이드와 같은 생리학적 활성을 나타내면서 활성의 정도를 높혀준다.

구조식(Ⅵ)과 같은 이러한 플루오로스테로이드류는 14-플루오로 동족체로 바로 전환될 수 있으며 이들은 특히 안드로젠성 및 황체홀몬성 스테로이드류이다.

따라서, 예를 들어 5α,6β-디브로모-14α-플루오로-3β-트리플루오로아세톡시안드로스틴-17-온은 탈취소시켜 사용하는 △^5,6화합물을 얻고 환원시켜 3β,17β-디하이드록시-14α-플루오로안드로스트-5(6)-엔을 얻고 3위치에 선택산화작용(예; 17-하이드록시그룹을 벤조일화하고 오펜나우어 산화작용에 의해)에 의해 3-옥소-△⁴-스테로이드를 얻음으로서 14α-플루오로테스토스테론으로 전환시킬 수 있다. 이와 같이 △^5,6화합물에서 3-트리플루오로아세톡시를 탈보호하여 얻은 하이드록시그룹을 산화(요네스시약을 사용)시켜 14α-플루오로안드로스트-4-엔-3,17-디온을 얻는다. 이 최종화합물은 유효한 동화작용을 가지며 14α-수소 동족체와 비교하여 경구활성이 높다.

5α,6β-디브로모-14α-플루오로-3-트리플루오로아세톡시프레그난-20-온은 탈취소하고 환원 또는 가수분해시켜 상응하는 3-하이드록시-△^5,6-스테로이드를 얻고 산화시켜 원하는 3-옥소-△⁴-스테로이드 즉 14α-플루오로프로게스테론으로 전환시킬 수 있다. 이 14α-플루오로프로게스테론은 이의 14α-수소 동족체보다 경구투여시 황체홀몬 활성이 높다. 14α-플루오로 코티 코스테로이드도 이와 같이 하여 얻을 수 있다.

이와 유사한 방법으로 17β-위치에 탄화수소그룹을 가진 적당히 치환된 스테로이드류를 본 발명에 따라 이들의 17α-플루오로 동족체로 전환시킬 수 있다. 예를 들어 5α,6β-디클로로-3β-트리플루오로아세톡시 콜레스탄은 17위치에 불소치환시키고 이를 탈염소시키고 3위치의 트리플루오로아세틸 그룹을 가수분해 또는 수소첨가분해시켜 17α-플루오로콜레스테롤로 전환시킬 수 있다.

예를 들어 14-플루오로 유도체와 같은 14-플루오로스테로이드류는 신규화합물로서 전술한 바와 같이 유용한 생물학적 활성을 가지며 유효화합물의 중간체로도 유용하다.

본 발명에 따라 제조되는 신규 14α-플루오로스테로이드류는 다음 구조식을 가지는 화합물이다.

여기서 R¹⁶은 하이드록시 또는 보호하이드록시(예 : 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 또는 니트로옥시와 같은 에스테르화된 하이드록시), R¹⁹는 수소(α-또는 β), R¹⁸과 R¹⁹가 함께 케토 또는 보호된 케토(예 : 케탈)그룹이고 R²⁰은 수소, R²¹과 R²²는 둘 다 수소 또는 할로겐(예 : 염소 또는 취소) 또는 함께 2중결합이나 에폭시그룹을 형성하고, R¹⁸과 R¹⁹가 함께 케토그룹을 나타낼 때 R²⁰과 R²¹은 함께 C-C 2중결합 또는 에폭시그룹을 형성하고 이때 R²²는 수소이거나 또는 R¹⁸과 R²¹이 함께 3,5-환상결합을 형성하고 R¹⁹와 R²⁰은 수소가 되며, R²²는 하이드록시 또는 보호된 하이드록시(예 : 아세톡시와 같은 에스테르화된 하이드록시); R²³은 수소, 메틸, 하이드록시 또는 보호된 하이드록시(α 또는 β); R²⁴는 수소, 하이드록시 또는 보호된 하이드록시(예 : 아세톡시와 같은 에스테르화된 하이드록시)이고 R²⁵는 아세틸 또는 치환된 아세틸(예 : 하이드록시아세틸 또는 아세톡시아세틸과 같은 보호된 하이드록시아세틸), 또는 R²⁴가 수소이고 R²⁵는 하이드록시 또는 보호된 하이드록시(예 : 아세톡시와 같은 에스테르화된 하이드록시) 또는 R²⁴와 R²⁵가 함께 케토그룹을 나타낸다.

본 발명에 따라 얻은 불화스테로이드류는 여러가지 불포화 스테로이드의 합성에도 사용할 수 있다. 왜냐하면 인접탄소전자로 부터 수소원자와 함께 불소원자를 제거하는 것을 촉진하여 탄소-탄소 이중결합을 형성하게 하는 것이 가능하기 때문이다. 이런 제거반응은 산 촉매에 의해 촉진될 수 있는데 적당한 촉매로는 불화수소와 보론트리플루오라이드와 같은 루이스산이 있다. 예를 들어 본 발명에 따라 얻은 14-플루오로스테로이드를 탈불화수소시키면 약학적으로 중요한 카데놀리드류의 합성에 중간체로서 유용한 △¹⁴-스테로이드를 얻을 수 있다.

다음 실시예는 본 발명을 설명하는 예로서 모든 온도는 섭씨온도를 가리키며 불소병은 약 3기압의 개스를 함유한다.

[실시예 1]

트리플루오로메틸 하이포플루오라이트를 사용한 아다만테인의 불소치환

(1) 플루오로트리클로로메탄(30ml) 중의 아다만테인(250mg, 1.84밀리목) 용액을 -25°에서 기체상의 트리플루오로메틸 하이포플루오라이트(2밀리몰)와 처리하였다. 이때 반응용기에 공기가 들어가도록 하였다.

30분 후 진공으로 용매를 증발시켜 분리시킨 반응생성물은 g.l.c.에 의하면 69%의 1-플루오로아다만테인, 4%의 폴리플루오로 아다만테인 유도체와 27%의 미반응 아다만테인을 함유하고 있었다. 이 생성물의 FMR스펙트럼은

+128(s) ppm에서 단일피크를 나타냈다.

상기 과정을 반복하되 용매로서 개스를 제거시킨 플루오로트리클로로메탄을 사용하고 반응계로부터 공기를 제거시켜서 개스 크로마토그래피로 측정결과 46%의 1-디플루오로아다만테인; 24%의 폴리플루오로아다만테인 유도체와 30%의 미치환 아다만 테인을 함유하는 생성물을 얻었다. 이 생성물의 FMR스펙트럼은

+49(s), 128(s), 130(s), 132(s), 174(m) 및 182(m) ppm에서 피크를 보였고 산소와 같은 유리라디칼 저해제가 없어 불화부산물이 생성되었음이 확인되었다.

(2) 기체를 제거한 플루오로트리클로로메탄(30ml) 중에서의 아다만테인(250mg, 1.84밀리몰) 용액에 벤조퀴논(195mg, 1.84밀리몰)을 가하고 이를 -25°에서 트리플루오로메칠 하이포플루오라이트(2밀리몰)로 처리하였다.

30분 후 플루오로트리클로로메탄을 진공으로 증발시키고 잔류물을 헥산에 가해 얻은 용액을 여과하여 벤조퀴논과 이의 유도체를 제거하였다. 이 반응생성물은 개스크토마로그래피에 의해 측정결과 71%의 1-플루오로아다만테인, 6.5%의 폴리플루오로 아다만테인과 22.5%의 미반응 아다만테인이 함유되었다.

[실시예 2]

불소분자를 사용한 아다만테인의 불소치환

플루오로트리클로로메탄(200ml)와 에탄올을 제거한 클로로포름(20ml)의 혼합물 중의 아다만테인(272mg, 2밀리몰) 용액을 -75°에서 4시간에 걸쳐 천천히 불소 (질소중 6% V/V, 불소총량 약 5밀리몰)를 통과시키고 이때 반융글라스 디스크를 통해서 반응용액에 불소/질소개스 혼합물을 격렬하게 교반시키면서 주입하였다. 이어 이 용액을 질소로 잘 씻고 나토륨 바이카보네이트 용액과 물로 씻은 다음 건조시킨다.

용매를 진공증발시켜 얻은 반응생성물은 개스크로마토그래피(3% 고성능 6피트컬럼, 온도 135°, 질소유속 15ml/분)로 측정 결과 75%의 1-플루오로아다만테인, 9% 극성물질(주로 폴리플루오로 유도체) 및 16%의 미치환 아다만테인이 함유되었다.

이 생성물을 실리카겔(75g)에서 크로마토그래피 하였다. 헥산으로 용출시켜 원래 시료와 동일한 아다만테인(40mg)을 얻었다. (IR과 개스크로마토그래피로 확인) 클로로포름 : 헥산(1 : 9)을 용출시키고 헥산으로 재결정시켜 1-플루오로아다만테인(232mg)을 얻었다. 이 재결정물(219mg, 83.5%)의 융점 261-263°, FMR

+128.5(s) ppm, IR로 확인.

[실시예 3]

트리플루오로메틸 하이포플루오라이트를 사용한 1-트리플루오로 아세트아미도아다만테인의 불소치환

1-트리플루오로아세트아미도 아다만테인(3g, 12.1밀리몰)을 플루오로트리클로로메탄(40ml)에 용해하고 니트로벤젠(1.5g, 12.2밀리몰)을 함유한 용액을 트리플루오로메틸 하이포플루오라이트(13밀리몰)과 -25°에서 17시간 반응시키고 이때 반응용기중에 공기가 들어가도록 둔다. 이 용액에 질소를 통해주어 과잉의 트리플루오로메틸 하이포플루오라이트를 제거하고 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 나토륨 바이카보네이트 용액과 물로 씻고 건조시킨 다음 실리카겔(100g)로 크로마토그래피 하였다. 처음 클로로포름으로 용출시켜 미반응 출발물질(70mg)이 나오고 이어 3-플루오로-1-트리플루오로 아세트 아마이도 아다만테인(2.1g)이 나왔다. 에테르 : 헥산으로 재결정시켜 융점 66.5-68.5°의 생성물을 얻었다.

[실시예 4]

트리플루오로메틸 하이포플루오라이트를 사용한 1-트리플루오로 아세톡시아다만테인의 불소치환

1-트리플루오로아세톡시아다만테인(1.0g, 4.0밀리몰, 아다만탄-1-올을 트리플루오로아세틱 안하이드라이드와 무수 피리딘 중에서 반응시켜 얻음)을 플루올로트리클로로메탄(10ml)에 용해하고 m-디니트로벤젠(80mg, 0.48밀리몰)을 함유하는 용액을 트리플루오로메틸 하이포플루오라이트와 -25°에서 24시간 반응시키고 이때 공기는 용기에 들어가도록 허용하였다. 생성물은 실시예 3과 같은 방법으로 회수하여 실리카(100g)로 크로마토그래피하였다. 클로로포름 : 헥산(1 : 5)으로 용출시켜 미치환 출발물질(152mg)을 얻고 클로로포름 : 헥산(1 : 4)으로 용출시켜 3-플루오로-1-트리플루오로아세톡시아다만테인(489g)을 얻었다. 이 생성물은 70°(욕)/1mmHg에서 승화시켜 결정고체를 얻었다. 융점 28-32°;ν_max(필름) 1,780(cm^-1; PMR 1.5-2.6(m, 아다만틸 프로톤); FMR

+76.2(s, CF₃COO-) 및 +133.5(넓은 시그널)ppm 1-트리플루오로아세톡시아다만테인을 클로로포름에서 실온으로 트리플루오로메틸 하이포플루오라이트를 사용하고 공기와 m-니트로벤젠과 같은 유리라디칼 저해제없이 불소치환시켜 개스크로 분석에서 여러개의 피크를 나타내는 복합생성 혼합물을 얻었다. 이 생성물의 FMR스펙트럼 결과 몇개의 모노플루오로 유도체 및 폴리플루오로 유도체 혼합물의 존재와 이 불소치환 반응이 주로 유리 라디칼 메카니즘에 의해 진행되었음을 알 수 있었다.

[실시예 5]

트리플루오로메틸 하이포플루오라이트를 사용 아다만틴-1-올의 불소치환

2,2,2-트리플루오로에타놀(10ml)에 아다만틴-1-올(0.75g, 5밀리몰)을 용해하고 니트로벤젠(70mg, 0.57밀리몰)을 함유하는 용액을 트리플루오로메틸 하이포플루오라이트(5.5밀리몰)과 -25°에서 8시간 반응시키고 이 반응용액에 질소를 주입하고 실시예 3과 같은 방법으로 생성물을 회수하였다. 에테르 : 헥산으로부터 재결정하여 3-플루오로아다만탄-1-올 및 3,5-디플루오로아다만탄-1-올의 혼합물(약 6 : 1, 0.52g, 약 60%, FMR

+133(s) 및 +139(s) ppm)을 얻었다.

3-플루오로아다만탄-1-올 성분은 페이퍼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름 : 헥산으로 용출)로 분리하였고 미량분석 및 실시예 4에 따라 얻은 3-플루오로-1-트리플루오로아세톡시 아다만탄을 가수분해(실온에서 메타놀성 가성소다를 사용)하여 얻은 3-플루오로아담탄-1-올과 비교(IR, PMR, FMR)하여 확인되었다.

[실시예 6]

(1) 트리플루오로메틸 하이포플루오라이트를 사용

3β,17β-디(트리플루오로아세톡시)-5α-안도로스탄의 불소치환

3β,17β-디(트리플루오로아세톡시)-5α-안드로스탄(2.5g, 5.15밀리몰, 5α-안드로스탄-3β,17β-디올을 트리플루오로 아세틱 안하이드라이드와 피리딘중에서 반응시켜 얻음), 니트로벤젠(800mg, 6.5밀리몰)과 나토륨 트리플루오로아세테이트(10g, 73.5밀리몰)을 플루오로트리클로로메탄(45ml)에 용해하여 잘 교반시킨 용액을 트리플루오로메틸 하이포플루오라이트(8.5밀리몰)와 -20°에서 2.5시간 반응시키고 이때 공기가 반응 용기중에 들어가도록 허용하였다. 이 용액에 질소를 주입하고 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 클로로포름에 녹여 얻은 용액을 나토륨 바이카보네이트 용액과 물로 씻고 건조시킨 후 실리카겔(125g)로 크로마토그래피하였다. 클로로포름 : 헥산(3 : 7)으로 용출시켜 미반응 출발물질(308mg)을 얻고 이어 클로로포름 : 헥산(7 : 13)으로 용출시키고 헥산(917mg)으로 결정시켜 3β,17β-디(트리플루오로아세톡시)-9α-플루오로-5α-안드로스탄(1.02g)을 얻었다. 융점 140-142°;

-22°(C 1.47, CHCl₃)

C₃₃H₂₉O₄F₇분석 :

실측치 : C 55.10; H 5.78; F 26.35%, m/e 502

이론치 : C 54.97; H 5.82; F 26.47%, M⁺502

(2) 9α-플루오로-5α-안드로스탄-3,17-디온

상기 (1)생성물(260mg)을 메탄올(25ml), 테트라하다드로 퓨란(12ml)와 2N 가성소다용액(10ml) 혼합물에서 실온으로 1시간 교반시키고 대부분의 용매를 진공 증발시키고 잔류물을 물로 희석시키고 여과하여 3β,17β-디하이드록시-9α-플루오로-5α-안도로스탄 하이드레이트(210mg)을 회수하였다.

이를 클로로포름 : 헥산으로 프리즘(179mg)으로 결정화하였다. 융점 195-196°;

-10°(C 0.49, CHCl₃); ν_max3,550, 3,400 및 3,250cm^-1; PMR 스펙트럼 δ0.75(3H,s, 18-Me), 0.94(3H,s, 19-Me) 및 3.65(2H,m, CH.OH); FMR

+179.5ppm(다중선 약 80Hz 넓이).

상기에서 3,17-디올(280mg)을 아세톤(120ml)에서 0°과잉의 죤스시약(0.4ml)과 15분간 반응시켰다. 과잉의 죤스 시약을 이소프로파놀(0.5ml)를 가해 파괴하고 물(15m)를 가했다. 유기용매를 진공으로 증발시키고 잔류액을 에테르로 처리하여 표제화합물(268mg)을 얻었다.

아세톤으로 재결정 후 융점 188-189°;

+82°(C 1.71, CHCl₃); ν_max1,740 및 1,725(cm^-1; PMR 스펙트럼 δ0.89(3H,s, 18-Me) 및 1.15(3H,s, 19-Me); FMR

+179.25ppm(다중선, 약 80Hz).

C₁₉H₂₇O₂F의 분석;

실측치 : C 74.37; H 8.83; F 6.24%

이론치 : C 74.47; H 8.83; F 6.20%

[실시예 7]

불소분자를 사용한 3β,17β-디(트리플루오로아세톡시)-5α-안드로스탄의 불소치환

3β,17β-디(트리플루오로아세톡시)-5α-안드로스탄(968mg, 2밀리몰)을 플루오로트리클로로메탄(300ml)와 클로로포름(15ml)에 용해한 용액에 -75°에서 불소(질소중 6%V/V, 불소총량 약 6.5밀리몰)를 3시간에 걸쳐 천천히 통과시키고 불소 : 질소개스 혼합물을 격하게 교반하면서 반응글라스 디스크를 통해 주입한다. 이 용액에 질소를 주입하고 실시예 6(1)과 같은 방법으로 반응시킨 다음 회수된 반응물을 실리카겔(125g) 상에서 크로마토그래피하였다. 클로로포름 : 헥산(1 : 2)으로 용출시켜 3β,17β-디(트리플루오로아세톡시)-5α-안드로스트-9(11)-엔과 함께 미반응 출발물질을 함유하는 반결정성 고체를 얻었다. 이어 클로로포름 : 헥산(2 : 3)으로 더 용출시켜 95% 순도의 3β,17β-디(트리플루오로아시톡시)-9α-플루오르-5α-안드로스탄을 얻었다. 이를 헥산으로 부터 프리즘(347mg)으로 결정화하여 융점 140-142°의 결정을 얻고 실시예 6(1)의 생성물과 동일함이 확인되었다(IR, PMR 및 개스크로마토그래피).

[실시예 8]

(1) 트리플루오로에틸 하이포플루오라이트를 사용한 5α,6β-디브로모-3β-트리플루오로아세톡시안드로스탄-17-온의 불소치환

5α,6β-디브로모-3β-트리플루오로 아세톡시안드로스탄-17-온(550mg, 1밀리몰, 트리플루오로아세틱 안하이드라이드를 사용하여 피리딘중에서 △^5,6-데하이드로이소안드로스테론을 트리플루오로아세틸화하고, 클로로포름 : 4염화탄소중에서 디옥산 브로마이드로 브름화하여 얻음), 니트로벤젠(360mg, 2.9밀리몰)과 나토륨트리플루오로아세테이트(3.5g, 25.7밀리몰)을 플루오로트리클로메탄(45ml)에 용해한 용액을 0°에서 6시간 트리플루오로메틸 하이포플루오라이트(3밀리몰)와 반응시키고 실온에서 9시간 더 반응시킨다.

이 용액에 질소를 주입하고 실시예 6(1)과 같은 방법으로 반응시켜 조생성물 5α,6β-디브로모-14α-플루오로-3β-트리플루오로아세톡시 안드로스탄-17-온(545mg)을 함유하는 검을 얻었다.

PMR 스펙트럼 : δ1.05(3H,s, 18-Me) 및 1.58(3H,s, 19-Me)

다 조생성물을 에테르(40ml)와 에타놀(40ml) 중에서 아연분말(400mg)과 암모늄 아세테이트와 실온에서 17시간 반응시킨 후 이 용액을 여과하고 용매를 진공제거하였다. 이 생성물을 에테르에 녹여 페이퍼크로마토그래피(실리카겔)하였다.

에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1)(×2)로 용출시키고 아세톤 : 헥산으로 결정하여 프리즘(144mg)으로 융점 160-161°의 14α-플루오로-3β-하이드록시안드로스트-5(6)-엔-17-온(165mg)을 얻었다.

+2.5°(C 0.75, CHCl₃); ν_max3,540 및 1,745cm^-1; PMR : δ 1.02(6H,s, 18-Me 및 19-Me), 3.5(1H,m, 3-CHOH) 및 5.42(1H,m, 6-CH) FMR

+163.5ppm(다중선, 약 80Hz).

C₁₉H₂₇O₂F 분석 :

실측치 : C 74.27; H 9.01; F 6.04%; m/e 306

이론치 : C 74.47; H 8.88; F 6.20%; M⁺306

(2) 14α-플루오로-5α-안드로스틴-3,17-디온

14α-플루오로-3β-하이드록시안드로스트-5(6)-엔-17-온(400mg)을 에탄올(70ml) 중에서 팔라듐 촉매(5%; 250mg)로 수소첨가가 끝날때까지(72시간) 수첨시켰다. 용매를 진공으로 증발시키고 조생성물을 아세톤 : 헥산으로 재결정하여 융점 201-202°의 14α-플루오로-3β-하이드록시-5α-안드로스탄-17-온(158mg)을 얻었다.

+83°(C 0.84, CHCl₃); ν_max3,500 및 1,730cm^-1; PMR δ0.83(3H,s, 19-Me), 1.00(3H,s, 18-Me) 및 3.6(1H,m, 3-CHOH); FMR

+164ppm(넓은 다중선, 약 80Hz).

수소가 첨가된 생성물(122mg)을 아세톤(30ml) 중에서 과잉의 죤스시약(0.15ml)과 0°에서 반응시키고나서 이소프로파놀을 가하고 실시예 6(2)와 같은 방법으로 생성물을 회수하였다. 아세톤 : 헥산으로 재결정시켜 융점 181-182°의 표제화합물(106mg)을 얻었다.

+105.5°(C 0.63, CHCl₃); ν_max1,725 및 1,755cm^-1; PMR δ1.03(6H,s, 18-Me) 및 19-Me; FMR

+163.8ppm(넓은 다중선, 약 80Hz).

(3) 3β-하이드록시안드로스트-5(6),14-디엔-17-온

상기 (1)에 따라 얻은 14α-플루오로-3β-하이드록시안드로스트-5(6)-엔-17-온(200mg)을 피리딘(20ml)에 녹인 용액을 0°에서 10분간 트리플루오로아세틱 안하이드라이드(140mg)와 반응시키고 분리한다음 아세톤 : 헥산으로 재결정하여 프리즘(209mg)으로 14α-플루오로-3β-트리플루오로아세톡시안드로스트-5(6)-엔-17-온을 얻었다.

융점 : 175-176°;

-12.5°(C 4.1, CHCl₃)

이 트리플루오로아세테이트(200mg)을 무수벤젠(50ml)에서 보론 트리플루오라이드-에테레이트(150mg)와 실온에서 10분간 반응시켰다. 물(25ml)을 가하고 유기층을 분리시킨 후 나토륨바이카보네이트와 물로 씻은 다음 건조시켰다. 용매를 진공으로 제거하여 검을 얻고 이를 카이젤겔 GF 254(150g) 상에서 에칠 아세테이트 : 헥산(1 : 9)로 용출시켜 크로마토그래피하였다. 처음 분별물들을 박층크로마토그래피(에탈아세테이트 : 헥산(1 : 9)한결과 R_f0.65의 점을 갖는 것으로 확인되었으며 이들을 합하여 아세톤 : 헥산으로 결정시켜 프리즘으로(32mg) 융점 160-162°의 3-트리플루오로아세톡시안드로스트-5(6),14-디엔-17-온(38mg)을 얻었다.

+46°(C 0.75, CHCl₃), 이를 더 융출시켜 R_f0.5의 점을 갖는 분별물들을 얻고 이를 합해 3-트리플루오로아세톡시안드로스트-5(6),8(9)-디엔-17-온(52mg)을 얻었다. 이를 메타놀로 -20°에서 결정화하였다. 판상(15mg), 융점 109-115°

3-트리플루오로아세톡시안드로스트-5(6),14-디엔-17-온(15mg)을 테트라하이드로퓨란(3ml)과 메타놀(2ml) 중에서 2N 가성소다액(1ml)과 0°에서 3분간 반응시켰다. 이 용액을 물(15ml)로 희석하고 유기용매를 진공 증발시키고 잔류물을 에테르로 추출하여 표제화합물(11mg)을 얻고 이를 아세톤-헥산으로 결정시켜 프리즈(8mg)으로 얻었다.

융점 161-164°두번 재결정한결과 융점이 165-168°로 올랐다.

(4) 14α-플루오로안드로스트-4-엔-3,17-디온

14α-플루오로-3β-하이드록시안드로스트-5(6)-엔-17-온(93mg)을 아세톤(20ml)에서 존스시약(0.10ml)와 0-5°에서 5분간 반응시켰다. 과잉의 존스시약을 이소프로판올(0.2ml)을 가해 파괴시키고 물(5ml)을 가했다. 이 유기용매를 진공으로 증발시키고 잔류액을 클로로포름으로 추출하였다. 이 클로로포름을 진공증발시켜 얻는 잔류물을 뜨뜻한 메탄올(10ml)에 용해하여 얻는 용액을 한방울의 2N 가성소다액을 처리 증기욕상에서 5분간 가온하였다.

이 오렌지색 용액을 초산으로 중화하고 물을 가한 다음 유기용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름으로 추출하고 이 추출액을 나토륨바이카보네이트와 물고 씻고 건조시킨다. 클로로포름을 진공 증발시켜 고체물(92mg)을 얻고 이를 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1)로 용출 p.l.c.(실리카겔)에 의해 크로마토그래피하였다. 이렇게 얻은 표제화합물(68mg)을 아세톤으로 결정화하여 프리즘(58mg) 상으로 얻었다. 융점 216-217°;

+181°(C 0.69, CHCl₃); λ_max(에타놀) 239nm(ε 12,900); ν_max1,740, 1,660 및 1,615cm^-1; PMR δ1.05(3H,s, 18-Me), 1.22(3H,s, 19-Me) 및 5.8(1H,s, 4-H); FMR

+164.5ppm(넓은 다중선, 약 90Hz)

C₁₉H₂₅O₂F 분석 :

실측치 : C 74.82; H 8.23; F 6.30%

이론치 : C 74.97; H 8.28; F 6.24%

[실시예 9]

(1) 트리플루오로메틸 하이포플루오라이트를 사용한 5α,6β-디브로모-3β-트리플루오로아세톡시프레그난-20-온의 불소치환

a) 출발물질의 제조

피리딘(100ml)에서 프레그네놀론(10g, 31.5밀리몰)을 실온에서 트리플루오로아세틱 안하이드라이드(7.5g)와 15분간 반응시켜 3β-트리플루오로아세톡시프레온-5(6)-엔-20-온을 얻고 이를 에틸아세티이트 용액으로 분리시켜 아세톤으로 재결정시켜 프리즘(10.36g)으로 얻었다.

융점 155-156°;

+4.5°(C 1.63; CHCl₃)

이렇게 얻은 트리플루오로아세테이트(4.125g, 10밀리몰)을 클로로포름(20ml)과 사염화탄소(40ml) 중에서 디옥산디브로마이드(5g, 20밀리몰)과 반응시키고 이 용액을 실온으로 어두운데서 16시간 탄산칼륨(10g)과 교반시켰다. 과잉의 취소를 진공으로 제거하고 이 용액을 여과 물로 세척하고 건조시켰다. 용매를 증발시켜 5α,6β-디브로모-3β-트리플루오로아세톡시프레그난-20-온을 얻고 이를 에테르 : 헥산으로 재결정시켰다(수득량 4.02g). 융점 : 142-145°;

-15.5°(C 0.98, CHCl₃)

(b) 불소치환

상기 (a)에서 얻은 5α,6β-디브로모 화합물(1.145g, 2밀리몰); 니트로벤젠(375mg, 3밀리몰) 및 나토륨 트리플루오로 아세테이트(4g, 29.5밀리몰)를 플루오로트리클로로메탄(125ml)에 용해하고 -15-20°에서 7시간 트리플루오로메칠하이포플루오라이트(3밀리몰)와 반응시키고 이때 반응용기중에 공기가 들어가도록 하였다. 이 용액에 질소를 주입하고 실시예 6(1)과 같은 방법으로 반응시켜 조생성물 5α,6β-디브로모-14α-플루오로-3β-트리플루오로아세톡시프레그난-20-온을 함유하는 검질을 얻고 이를 즉각 아연분말(800mg)과 암모늄 아세테이트(1.6g)과 에테르(80ml) 및 에탄올(80ml) 중에서 실온으로 24시간 반응시킨 후 이 용액을 여과하고 용매를 진공 제거하였다.

이 생성물을 에테르에 녹이고 바로 키젤겔 G F 254컬럼(150g) 상에서 에틸아세테이트 : 헥산(2 : 3)으로 용출 크로마토그래피하였다. 먼저의 분별물로부터 프레그네놀론(291mg)을 얻고 후의 분별물로 부터 14α-플루오로프레그네놀론(291mg)을 얻고 이를 아세톤 : 헥산으로 결정시켜 프리즘(256mg)으로 얻었다.

융점 198-202°(분해 ;

+32.5°(C 0.65, CHCl₃); ν_max3,600, 1,695cm^-1; PMR δ0.77(3H,s, 18-Me), 1.00(3H,s, 19-Me), 2.12(3H,s, 21-Me), 3.0(m, 17-H), 3.5(m, 3-H), 5.4(1H,m, 6-H); FMR

+164ppm(넓은 다중선, 약 90-100Hz).

C₂₁H₃₁O₂F의 분석 :

실측치 : C 75.52; H 9.25%; m/e 334

이론치 : C 75.41; H 9.34%; F 5.68%; M⁺334

(2) 14α-플루오로프레근-4-엔-3,20-디온(14α-플루오로프로게스테론)

상기 (1)(b)의 생성물(80mg)을 아세톤(75ml)에서 0°로 죤스시약(0.10ml)과 5분간 반응시키고 이 용액을 실시예 8(4)와 같은 방법으로 처리하여 얻은 결정성 생성물을 에틸아세테이트 : 헥산(2 : 3)으로 용출 p.l.c.(실리카겔)에 의해 크로마토그래피하였다. 표제화합물(16mg)을 회수하여 아세톤-헥산으로 결정하여 프리즘(59mg)으로 얻었다. 융점 175-175.5°;

+204°(C 1.0, CHCl₃); ν_max1,695, 1,665, 1,620cm^-1; λ_max(에탄올) 239nm(ε 12,000); PMR δ0.73(3H,s, 18-Me), 1.17(3H,s, 19-Me), 2.11(3H,s, 21-Me), 5.8(s, 4-H); FMR

164ppm

[실시예 10]

트리플루오로메틸 하이포플루오라이트를 사용한 5α,6β-디클로로-3β-트리플루오로아세톡시콜레스탄의 불소치환

플루오로트리클로로메탄에 녹인 5α,6β-디클로로-3-트리플루오로아세톡시콜레스탄을 실시예 9(1)(b)의 방법에 따라 니트로벤젠 및 나토륨 트리플루오로아세테이트 존재하에서 트리플루오로메틸과 반응시킨다. 생성물을 실시예 9(1)(b)의 방법에 따라 에테르 및 에탄올중에서 아연말 및 초산암모늄으로 처리하고 크로마토그라피한 후 융점 149°인 17α-플루오로콜레스테롤을 수득한다.

C₂₇H₄₅OF의 실측치 : C 80.23; H 11.51; F 4.15%

이론치 : C 80.20; H 11.14; F 4.70%

[실시예 11]

불소분자를 사용한 3β-아세톡시-17α-하이드록시-16β-메틸-5α-프레그닌-20-온의 불소치환

3β-아세톡시-17α-하이드록시-16β-메칠-5α-프레그닌-20-온(1g, 상응하는 3β-올을 피리딘중에서 초산무수물과 반응시켜 제조)을 나트륨 트리플루오로아세테이트(약 2g) 및 나트륨 플루오라이드(약 2g)을 함유하는 플루오로트리클로로메탄(250ml) 및 클로로포름(200ml)에 녹인다.

생성된 용액을 -78°로 냉각시키고 맹렬히 교반하고 750cc의 병 4개로부터 불소(질소중 8-10%V/V 불소함유)를 9-10시간에 걸쳐 가한다.

반응용액을 수용성 치오황산나트륨에 가하고 유기층을 분리, 물로 세척후 탄산칼륨으로 탈수한 다음 증발건고시킨다. 잔류물질은 30%V/V 초산에틸 및 0.1%V/V 피리딘을 함유하는 사이클로헥산으로 용출시키며 액체크로마토그라피법으로 정제하여 3β-아세톡시-9α-플루오로-17α-하이드록시-16β-메칠-5α-프레그닌-20-온(50%)을 수득한다. 융점 150°(아세톤으로 재결정한 후), PMR 스펙트럼 δ2.20(21-Me), 2.00(3-O.CO.CH₃), 0.92(19-M) 및 0.87(18-Me)

FMR

179.5ppm

C₂₄H₃₇FO₄의 실측치 : C 70.51; H 9.20; F 4.48%

이론치 : C 70.55; H 9.13; F 4.65%

[실시예 12]

불소분자를 사용한 21-아세톡시-17α-하이드록시-16β-메틸-5α-프레그난-3,20-디온의 불소치환

21-아세톡시-17α-하이드록시-16β-메칠-5α-프레그난-3,20-디온(1.3g, 상응하는 3β-몰을 수용성나토륨디크로메이트/황산/초산으로 산화시켜 제조)을 나토륨 트리플루오로아세테이트 약 2g) 및 나토륨플루오라이드(약 2g)을 함유하는 플루오로트리클로로메탄(250ml) 및 클로로포름(200ml)에 녹인다.

생성된 용액을 -78°로 냉각시키고 맹렬히 교반한 후 750cc 병 4개로부터 불소(질소중 9-10%V/V 불소함유)를 용액중에 서서히 가한다. 다음 반응용액을 수용성 나토륨티오설페이트에 쏟아넣고 유기층을 분리하고, 물로 세척, 탄산칼륨으로 탈수한 후 증발건고시칸다. 잔류물질을 15%V/V 초산에틸 및 0.1%V/V 피리딘을 함유하는 염화메틸렌으로 용출시키며 액체크로마토그라피로 정제시킨 다음 두 분별물을 모은다. 극성이 더 적은 부분이 21-아세톡시-14α-플루오로-17α-하이드록시-16β-메틸-5α-프레그닌-3,20-디온(20%)이다. 융점 125°(아세톤으로 재결정시킨 후) PMR 스펙트럼 δ4.91(2H, -CH₂OAC), 2.17(21-O.CO.CH₃), 1.03(19-Me), 0.90(18-Me)

FMR

+160ppm(JW/2=80Hz)

C₂₄H₃₅FO₅의 실측치 : C 65.56, H 8.71, F 3.93%

이론치 : C 65.43, H 8.47, F 4.31%

좀 더 극성이 큰 것은 21-아세톡시-9α-플루오로-17α-하이드록시-16β-메틸-5α-프레그난-3,20-디온(30%)이다.

융점 : 163°(아세톤으로 재결정시킨 후), PMR스펙트럼 δ4.97(2H, -CH₂OAC), 2.18(21-D.CO.CH₃) 1.12(19-Me), 0.83(18-Me),

FMR

+179ppm(JW/2+약 80Hz)

C₂₄H₃₅FO₅·

의 실측치 : C 66.88, H 8.79, F 4.21%

이론치 : C 66.80, H 8.47, F 4.40%

[실시예 13]

1) 불소분자를 사용한 3β-아세톡시-5α,6β-디클로로프레그난-20-온의 불소치환

a) 출발물질의 제법

무수벤젠에 녹인 프레그네놀론 아세테이트(10g)의 용액을 염소용액의 황색이 사라질때까지 벤젠(60ml) 및 피리딘(0.5ml)에 녹인 교반한 염소용액에 소량씩 가한다. 다음 염소를 더 가한 후 다시 황색이 사라질때까지 스테로이드 용액을 가한다. 스테로이드 용액을 다 가하고 불변의 담황색이 남아 있게 될때까지 이조작을 되풀이한다. 용액을 5분간 더 교반하고 티오황산나트륨 수용액에 쏟아넣는다. 유기층을 분리하고 물로 세척 후 탄산칼륨으로 탈수 증발건고시킨다. 잔류물질을 아세톤으로 결정화시켜 3β-아세톡시-5α,6β-디클로로프레그난-20-온(85%)을 수득한다. 융점 : 187°

b) 불소치환

3β-아세톡시-5α,6β-디클로로프레그난-20-온(1.4g)을 나토륨 트리플루오로아세테이트(약 2g) 및 나토륨플루오라이드(약 2g)을 함유하는 플루오로트리클로로메탄(250ml) 및 클로로포름(200ml)에 녹인다. 생성된 용액을 -78°로 냉각하고 맹렬히 교반한후 750cc 병 4개로부터 불소를 8시간에 걸쳐 용액에 가한다. 반응용액을 치오황산나토륨 수용액에 쏟아넣고 유기층을 분리, 물로세척, 탄산칼륨상에서 탈수후 증발건고시켜 조생성물인 3β-아세톡시-5α,6β-디클로로-14α-플루오로프레그난-20-온을 수득한다.

조생성물을 아연 및 초산암모늄을 함유하는 에타놀에 녹이고 3시간 환류시킨다. 생성된 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 증발 건고시킨다. 물 및 클로로포름을 고체잔류물질에 가한 후 유기층을 분리, 물로 세척, 증발 건고시킨다.

생성된 고체 잔류물질을 17%V/V 초산에틸 및 0.1%V/V 피리딘을 함유하는 사이클로헥산으로 용출시켜 액체 크로마토그라피로 정제시켜 3β-아세톡시-14α-플루오로프레그-5(6)-넨-20-온(400mg, 65%)을 수득한다.

융점 : 128°(메탄올로 재결정시킨 후)

PMR 스펙트럼 δ5.30(1H,m, 6-H), 4.50(1H,m, 3α-H), 2.10(21-Me), 2.00(3-O.CO.CH₃), 1.00(19-Me), 0.75(18-Me)

FMR

162ppm(JW/2=약 80Hz)

C₂₃H₃₃FO₃의 실측치 : C 73.59, H 8.96, F 4.89

이론치 : C 73.37, H 8.83, F 5.04%

2) 3β-아세톡시프레그나-5(6) 14-디엔-20-온

전술한 (1)(b)로부터 얻은 조생성물을 수산화나토륨분말(0.5g)을 함유하는 에틸렌글리콜(30ml)에 녹이고 생성된 용액을 70-80°, 질소기류하에서 밤새도록 교반한다. 반응용액을 물에 쏟아넣고 생성된 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 클로로포름층을 물로 세척후 증발시킨다. 유상 잔류물질을 실리카겔 상에서 30%V/V 초산에틸을 함유하는 헥산으로 용출시키며 크로마토그라프시켜 주생성물을 얻고 메탄올로 재결정시킨다. (220mg, 45% 이상), 융점 205-208, PMR 스펙트럼 δ5.33(1H,m, 6-H), 5.10(1H,m, 15-H), 3.53(1H,m, 3α-H), 2.13(21-Me), 1.00(19-Me) 및 0.87(18-Me)

[실시예 14]

불소분자를 사용한 6β-아세톡시-3α, 5α-사이클로프레그난-20-온의 불소치환

a) 출발물질의 제법

프레그네놀론 p-톨루엔설포네이트(8g, 프레그놀론을 피리딘 중에서 p-톨루엔설포닐 클로라이드와 반응시켜 제조) 및 초산칼륨(10g)을 아세톤 및 물(300ml)의 1 : 1 혼합물 중에서 36시간 환류시킨다. 다음 반응혼합물을 물(1리터)에 쏟아넣고 생성된 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 물로 세척, 탈수, 증발시키고 아세톤으로 재결정시켜 6-β-하이드록시-3α, 5α-사이클로프레그난-20-온을 수득한다. 융점 176°

이 생성물을 피리딘(80ml) 및 무수초산(70ml)에 녹인 용액을 80°로 1시간 가열한 후 밤새도록 교반한다. 생성된 용액을 물에 쏟아넣고 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 물로 세척, 탈수, 증발시켜 6β-아세톡시-3α, 5α-사이클로프레그난-20-온(프레그네놀론으로부터 약 30%)을 수득한다.

PMR 스펙트럼 δ4.47(1H,t, J=3Hz, 6α-H), 2.1(21-Me) 2.03(6β-O.CO.CH₃) 1.0(19-Me) 및 0.7(18-Me)

b) 불소치환

6β-아세톡시-3α, 5α-사이클로프레그난-20-온(1.5g)을 나토륨트리플루오로아세테이트(약 2g) 및 나토륨플루오라이드(약 2g)을 함유하는 플루오로트리클로로메탄(250ml) 및 클로로포름(200ml)에 녹인다. 생성된 용액을 약 -78°로 냉각시키고 맹렬히 교반한 후 4개의 병으로부터 불소(각각 0.5kg/cm²을 질소로 3.5kg/cm²로 희석한 12몰을 함유)를 통과시킨다. 다음 반응용액을 티오황산나토륨 수용액에 쏟아넣고 유기층을 분리시킨 다음 물로 세척, 탄산칼륨으로 탈수 증발 건고시킨다. 잔류물질을 17%V/V 초산에틸 및 0.1%V/V 피리딘을 함유하는 사이클로헥산으로 용출시켜 액체크로마토그라피로 정제하여 6β-아세톡시-14α-플루오로-3α, 5α-사이클로프레그난-20-온을 수득하고 메탄올로 재결정시킨다.

(37% 수득), 융점 104°,

PMR 스펙트럼, δ4.56(t, J=3Hz, 6α-H), 2.1(21-Me), 2.03(6β-O.CO.CH₃), 1.0(19-Me) 및 0.82(18-Me), FMR

+162ppm(JW/2=80-90Hz),

C₂₃H₃₃FO₂의 실측치 : C 73.12, H 8.88, F 5.48%

이론치 : C 73.37, H 8.83, F 5.04%

[실시예 15]

불소분자를 사용한 6β-아세톡시-3α, 5α-사이클로안드로스탄-17-온의 불소치환

6β-아세톡시-3α, 5α-사이클로안드로스탄-17-온(1.5g, 실시예 14a) 방법에 따라 3β-하이드록시안드로스트-5-엔-17-온으로부터 제조)을 나토륨트리플루오로아세테이트(약 2g) 및 나토륨플루오라이드(약 2g)을 함유하는 플루오로트리클로로메탄(250ml) 및 클로로포름(200ml)에 녹인다.

생성된 용액을 -78°로 냉각시키고 맹렬히 교반한 후 4개의 병으로부터 불소(14몰, 질소중에 10%V/V 함유)를 통과시킨다. 다음 반응용액을 티오황산나토륨 수용액에 쏟아넣고 유기층을 분리, 물로 세척, 탄산칼륨으로 탈수 후 증발 건고시킨다. 잔류물질은 25% 초산에틸 및 0.1%V/V 피리딘을 함유하는 사이클로헥산으로 용출시키며 액체크로마토그라피하고 세개의 분별물을 모은다. 가장 극성이 적은 물질은 미반응의 출발물질이다(400mg).

다음의 분별물은 6β-아세톡시-9α-플루오로-3α, 5α-사이클로안드로스탄-17-온(회수된 출발물질의 27%)이다.

융점 : 110°(메탄올로 재결정시킨 후)

PMR 스펙트럼 δ4.57(t, J=3Hz, 6α-H), 2.06(6β-O.CO.CH₃), 1.12(19-Me) 0.93(18-Me), FMR

+179ppm(넓은 시그날, JW/2=80Hz)

C₂₁H₉FO₃의 실측치 : C 72.34, H 8.53, F 6.02%

이론치 : C 72.38, H 8.39, F 5.45%

가장 극성이 큰 것은 6β-아세톡시-14α-플루오로-3α, 5α-사이클로안드로스탄-17-온(회수된 출발물질의 20%)이다.

융점 : 118°, PMR 스펙트럼 δ4.63(t, J=3Hz, 6α-H), 2.06(6β-O.CO.CH₃) 1.07(19-Me), 1.06(18-Me) FMR

+163ppm(넓은 시그날, JW/2=80Hz)

C₂₁H₂₉FO₃의 실측치 : C 72.53, H 8.61, F 5.60%

이론치 : C 72.38, H 8.39, F 5.45%

[실시예 16]

불소분자를 사용한 3β,21-디아세톡시-16β-메칠-17α-니트로옥시-5α-프레그난-20-온의 불소치환

3β,21-디아세톡시-16β-메틸-17α-니트로옥시-5α-프레그난-20-온(1.5g, 17α-올을 초산/무수초산중에서 아질산 기체로 처리하여 제조)을 나토륨플루오라이드(약 2g) 및 나토륨 트리플루오로아세테이트(약 2g)을 함유하는 클로로포름(200ml) 및 플루오로트리클로로메탄(250ml)의 혼합물에 녹인다.

생성된 용액을 -75°로 냉각시키고 맹렬히 교반 후 불소(각각 질소로 3.5kg/cm²까지 희석한 0.5kg/cm²의 불소를 함유한 4개의 750cc병)로 처리한다. 생성된 반응 혼합물을 티오황산 나토륨수용액에 쏟아 넣고 유기층을 분리, 물로 2회 세척후 피리딘 2-3적으로 처리한 다음 황산마그네슘으로 탈수시킨다.

유기용매를 증발시켜 조생성물인 3β,21-디아세톡시-9α-플루오로-16β-메칠-17α-니트로옥시-5α-프레그난-20-온을 백색고체로서 수득한다. 샘플을 메탄올로 재결정할때 스펙트럼 특징은 ν_max×1,750(넓은 밴드, 3개의 카보닐흡수) 및 1,650cm^-1(17α-니트레이트)이다.

PMR 스펙트럼 4.66(ABq의 센타, J=16Hz, 21-CH₂OAC, 3α-H 공명과 함께), 2.17(S, C-21 아세톡시), 2.00(S, 3-아세톡시) 0.9 및 0.77(C-18 및 C-19 메칠)

FMR

179(넓음, J-80Hz)

Claims (1)

1. 3급 탄소원자에 수소가 결합된 포화 유기화합물을 친전자성 불소화제와, 유리라디칼 저해제 존재하에 액체매질에 이 반응물을 균일하게 분산시켜, 반응시켜서 유리 불소라디칼의 생성을 억제하고 상기 수소원자를 친전자적으로 불소원자로 치환시켜 얻은 3급 유기 불소화물을 회수함을 특징으로 하여 상기 포화 유기 화합물을 불소치환하는 방법.