NO174748B - 9-x-hydroksysteroider som mellomprodukter for fremstilling av farmakologisk aktive pregnaner - Google Patents

9-x-hydroksysteroider som mellomprodukter for fremstilling av farmakologisk aktive pregnaner Download PDF

Info

Publication number
NO174748B
NO174748B NO882075A NO882075A NO174748B NO 174748 B NO174748 B NO 174748B NO 882075 A NO882075 A NO 882075A NO 882075 A NO882075 A NO 882075A NO 174748 B NO174748 B NO 174748B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydroxy
methyl
groups
hydrogen
group
Prior art date
Application number
NO882075A
Other languages
English (en)
Other versions
NO882075L (no
NO882075D0 (no
NO174748C (no
Inventor
Jacobus Nicolaas Maria Batist
Arthur Friedrich Marx
Van Willem Johan Zoest
Jagdish Chander Kapur
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of NO882075L publication Critical patent/NO882075L/no
Publication of NO882075D0 publication Critical patent/NO882075D0/no
Publication of NO174748B publication Critical patent/NO174748B/no
Publication of NO174748C publication Critical patent/NO174748C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0014—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa, not substituted in position 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0048—Alkynyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J7/0055—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår 9-a-hydroksysteroider med en substituert D-ring som mellomprodukter ved fremstilling av farmakologisk aktive pregnaner, spesielt kortikosteroider.
Så å si alle steroider som idag benyttes som farmasøytika stammer enten direkte eller indirekte fra steroide råstoffer som finnes i naturen. Opprinnelig utgjorde diosgeninet hovedkilden for dette råstoffet. For å bli mindre avhengig av denne spesifikke forbindelse har man undersøkt hvorvidt andre steroider som rikelig er tilgjengelige, for eksempel kolesterol, sitosterol, stigmasterol og kampesterol også kan benyttes som utgangsmateriale. Mikrobiologiske synteser ble utviklet for fra slike stoffer i et trinn å fremstille 17-okso-steroider, spesielt androst-4-en-3,17-dion. Fra den sistnevnte forbindelse ble det mulig å oppnå 9-a-hydroksy-androst--en-3,17-dion ved bruk av et andre mikrobiologisk trinn. Denne forbindelse kan også fremstilles direkte fra de ovenfor nevnte steroler, for eksempel ved bruk av en spesifikk Mycobacterium fortuitum-stamme, se GB-PS 1530730.
9-a-hydroksyandrost-4-en-3,17-dion er et egnet utgangsmateriale for flere synteser som fører til farmakologisk aktive steroider, fordi det er i stand til funksjonalisering både i D-ringen, så vel som i C-ringen i steroidkjernen. En viktig klasse steroider som inneholder mange farmakologisk aktive forbindelser er pregnanene. Kortikosteroidene, på D-ringen karakterisert ved de (eventuelt forestrede) 17-p-hydroksyacetyl, 17-a-hydroksy-substituenter er spesielt viktige representanter for denne klasse. Mange har også en metyl- eller hydroksylgruppe på Clé>. Flertrinns kjemiske synteser av pregnaner ut fra de lett tilgjengelige ovenfor nevnte 17-okso-steroider er velkjent i teknikken og er vist for eksempel i "J. Org. Chem.", vol. 44, nr. 9 (1979), 1582-1584 eller i "Bull. Chem. Soc. Jpn.", vol. 58, 981-986 (1985) og ved sine referanser som er angitt under 3), eller fra TJS-PS 4 500 461 og ved de referanser som er angitt innføringen. Når utgangsforbindelsen er et 9-a-hydroksy-steroid, er det
første trinn uten unntak en dehydratisering til et 9,11-dehydro-steroid. Grunnen er sannsynligvis at nærværet av den tertiære 9-a-hydroksylfunksjon antas å forårsake uønskede omleiringer, spesielt i steroid A-ringen, se for eksempel C.G. Bergstrøm og R.M. Dodson, "Chemistry and Industry", 1530
(1961) og L.J. Chinn & R.M. Dodson, "J. Org. Chem.", 24 (1959 ), 879. Fordi 9,11-dehydro-steroider antas å være mer stabile og være et godt utgangspunkt for innføring av substituenter på C^ og C<11>, syntes dehydratisering av 9-a-hydroksy-steroider å være en åpenbar reaksjon for start av enhver syntese.
Gjenstanden for foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye 9-a-hydroksy-steroider.
Disse nye 9-a-hydroksy-steroider karakteriseres ved den generelle formel II
der
R2 er etynyl (forutsatt at, når R4 er hydrogen, er R5 ikke acetyloksy), halogenetynyl, hydroksy, eventuelt beskyttet med en eter- eller estergruppe, cyano, 1'-(1-6C)alkoksy-etenyl, 1'Cl-6-alkyltio-etenyl, 1'-fenyloksy-etenyl, tolyloksy-etenyl 1'-fenyltio-etenyl, 1'-tolyltio-etenyl, 1', 1'-trimetylenditioetyl,
R3 er hydrogen,
R4 er hydrogen, hydroksy, a- eller e-metyl eller
R3 og R4 sammen danner metylen, eller
R2 og R3 sammen danner en dobbeltbinding,
I?5 er cyano, -COCHR1R1', karbamoyl, hydroksy, etynyl, halogenetynyl, sulfonat, sulfitt, trialkylsilyloksy, formyloksy, eventuelt halogenert (1-6C)alkanoyloksy,-C(=NR80)-CH3, -C(NHR82 )=CH2, -C(=N<R>80)-CH2X, idet X er halogen,
RgO er hydrogen, -(CO)-Rg1, trialkylsilyl,
Rgl er hydrogen, (l-6C)alkyl, fenyl, fenyl substituert med 0-2 kloratomer, metyl- eller nitrogrupper,
R§2 er -(CO)-Rgi, trialkylsilyl eller
R2 og R5 sammen er okso (forutsatt at R4 ikke er H),
Ri er halogen, benzoyloksy, eventuelt substituert med 0-2 kloratomer eller metyl- eller nitrogrupper eller R^ er (forutsatt at R4 ikke er hydrogen), hydroksy, eventuelt halogenert (1-6C)alkanoyloksy, hydrogen,
Ri' er hydrogen eller halogen, idet
halogen er klor, brom eller jod,
mens ringene A, B, C og D kan inneholde en eller flere dobbeltbindinger, idet disse dobbeltbindinger fortrinnsvis er tilstede mellom C1 og C<2>, C<3> og C<4>, C<4> og C<5>, C<5> og C6, C6 og C<7>, og/eller C<*1> og C<12>, og aller helst tilstede mellom C4 og C5» og
når to eller flere dobbeltbindinger er tilstede, er spesielt de følgende systemer foretrukket C<3->C<4> og C<5->C<6>, C4-C<5> og C6-C7; (C19 fraværende) C<1->^, C3-C4 og C5-C10,
mens ringene A, B, C og D i tillegg til 9-a-hydroksylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere hydroksyl- eller aminogrupper, oksygen- eller halogenatomer eller Ci_4alkyl-, <C>i_3alkylen-, <C>i_4alkoksy- eller C2_5alkoksyalkoksygrupper og eventuelt er avbrutt av en epoksygruppe mellom karbonatom 1 og karbonatom 2 eller av en eller flere metylen, C-j^alkylen-dioksy, C^.salkylenditio- eller C-j^alkylenoksytiogrupper,
og når ringene A, B, C og D ytterligere er substituert med en hydroksylgruppe ved siden av 9-a-hydroksylgruppen, er egnede grupper 3-, 7-, 11-, 12- eller 14-hydroksylgrupper,
når ringene A, B, C og D er substituert med en aminogruppe, er egnede aminogrupper 3-alkylaminogrupper, og fortrinnsvis inneholdende 1 til 4 karbonatomer, 3-dialkylaminogrupper hvori alkylgruppene er like eller forskjellige, idet hver alkylgruppe fortrinnsvis inneholder 1 til 4 karbonatomer, eller aminogrupper hvori nitrogenatomet sammen med alkyl-gruppen danner en pyrrolidino- eller morfolinoring som, sammen med dimetylamino- og dietylaminosubstituenter er spesielt foretrukket, sammen med dimetylamino- og dietylaminosubstituenter .
når ringene A, B, C og D er substituert med en oksogruppe er denne fortrinnsvis tilstede på C<3>, C11 eller C12,
når ringene A, B, C og D er substituert med et halogenatom er egnede halogensubstituenter 6- eller 11-fluor-, -klor- eller
-bromatomer, fortrinnsvis 6-fluor- eller -kloratomer,
når ringene A, B, C og D er substituert med en Ci_4alkylgruppe er egnede alkylgrupper 1-, 2-, 6- eller 7-metyl-grupper, fortrinnsvis 6-metyl,
når ringene A, B, C og D er substituert med en Ci_4alkoksy-gruppe, er egnede alkoksygrupper 3-, 11- eller 12-alkoksygrupper inneholdende 1 til 4 karbonatomer og fortrinnsvis 3-eller 11-metoksy- eller -etoksygrupper,
når ringene A, B, C og D er substituert med en C2_5alkoksy-alkoksygruppe, er egnede grupper 3- eller 11-metoksymetoksy-,
-metoksyetoksy- eller tetrahydropyranyloksygrupper,
når ringene A, B, C og D er disubstituert, er egnede substituenter en epoksygruppe på C1 og C<2>, eller en metylen-gruppe bundet til C1 og C<2>, eller en 3,S-C^.salkylendioksy-, 3,3-Ci_3alkylenditio- eller 3,3-Ci_3alkylenoksytiogruppe,
idet alkylengruppen fortrinnsvis inneholder 2 til 3 karbonatomer ,
bortsett fra 19-nor-9a, 17p<->dihydroksy-17a-etynyl-3-okso-androst-4-en.
De følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen er spesielt foretrukket som mellomprodukter ved fremstilling av farmakologisk aktive pregnaner:
17-p-cyano-9-a, 17-a-dihydroksy-16-R-androst-4-en-3-on,
der R er hydrogen, hydroksy, a-metyl, p<->metyl eller metylen.
17-a-cyano-9-a,17-p<->dihydroksy-16-R-androst-4-en-3-on,
der R er hydrogen, hydroksy, a-metyl, p<->metyl eller metylen.
17-a-etynyl-9-a,17-p<->dihydroksy-16-R-androst-4-en-3-on,
der R er hydrogen, hydroksy, a-metyl, p<->metyl eller metylen.
17-a-halogenetynyl-9-a , 17-p-dihydroksy-16-R-androst-4-en-3-on,
der halogen er klor eller brom og R er hydrogen, hydroksy, a-metyl, p<->metyl eller metylen.
9-a-hydroksy-16-R-androst-4-en-3,17-dion,
der R er hydroksy, a-metyl, p<->metyl eller metylen.
17-a-acetyl-9-a,17-p<->dihydroksy-16-R-androst-4-en-3-on,
der R er hydrogen, hydroksy, a-metyl, p<->metyl eller metylen.
17-a-( 1 ' - etoksyetenyl )-3-metoksy-16-R-androsta-3,5-dien-9-a,17-p-diol,
der R er hydrogen, hydroksy, a-metyl, p<->metyl eller metylen.
Bruken av de nye 9-a-hydroksy-steroider som mellomprodukter i syntese av farmakologisk aktive pregnaner og spesielt kortikosteroider gir diverse fordeler, spesielt:
1. I reaksjoner som involverer 9-a-hydroksy-steroider omfattende dannelse av et asymmetrisk karbonatom, kan den ønskede enantiomer oppnås selektivt. 2. Når dehydratisering er ønsket, for eksempel som et første trinn ved funksjonalisering av C^^-atomet, er det økonomisk å kombinere dehydratiseringen med ett eller flere samtidige trinn i syntesen, for eksempel beskyttelsesfjerning av de beskyttede funksjonelle grupper ved for eksempel bruk av sur hydrolyse eller et dehydratiserings-trinn av et 17-a-hydroksy-steroid for å oppnå et 16,17-dehydro-steroid. 3. For enkelte reaksjoner er nærværet av en 9(11)-dobbeltbinding ikke ønskelig og dehydratiseringstrinnet forskyves fortrinnsvis.
Oppfinnelsens 9-a-hydroksy-steroider kan fremstilles som skjematisert nedenfor.
Mens den tidligere teknikk kun tilveiebragte mikrobiologiske metoder for fremstilling av 9-a-hydroksy-steroider, er det nå overraskende funnet at disse lett kan fremstilles fra andre 9-a-hydroksy-steroider ved bruk av kjente steroidreaksjoner, men som er antatt agressive for steroider med en 9-a-hydroksylgruppe. De fleste reaksjoner kan imidlertid gjennomføres og nødvendiggjør kun unntaksvis spesielle forholdsregler for å spare den relevante hydroksylgruppe, fordi denne gruppe syntes å påvirkes kun i det tilfellet det foreligger reaksjonsbetingelser som enten er ekstreme eller som velges spesifikt for å tilveiebringe en modifisering av 9-a-hydroksylgruppen.
Det er derfor mulig å fremstille 9-a-hydroksy-pregnaner og disses 9-a-hydroksy-mellomprodukter ut fra 9-a-hydroksy-androstaner.
En viktig gruppe steroider som er egnet som utgangsforbindelser er de ovenfor nevnte 17-keto-steroider og spesielt de 17-keto-steroider som oppnås ved mikrobiologisk sterolned-brytning. Den foretrukne utgangsforbindelse er 9-a-hydroksy-androst-4-en-3,17-dion. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved metoder for analoge forbindelser som er velkjente i steroidkjemiteknikken og beskrevet for eksempel i "Steroid Reactions", utgitt av Carl Djerassi (1962) eller Fried og Edwards, "Organic Reactions in Steroid Chemistry"
(1972 ).
Prosesser egnet for innføring av en 17-e-sidekjede ment for innføring av en substituent på C<1>^ finnes i oversiktslittera-turen, for eksempel "Steroid Rections and Organic Reactions in Steroid Chemistry" (vide supra), vol. 2, kap. 10 og 11, men også i den spesifikke patentlitteratur, se for eksempel EP-søknad 01553001 og 0189951, GB-PS 2086907 samt US-PS 4 342 702, 4 041 055 og 4 216 159.
Betingelsene som fremmer 9(11 )-dehydratisering og som bør unngås er velkjente. For eksempel resulterer oppvarming i lengre tid ved ekstreme høye eller lave pH-verdier i en eliminering av hydroksylgruppen. Med enkle forsøk kan det lett bestemmes hvorvidt reaksjonsbetingelsene er skadelige med henblikk på å beholde 9-cx-hydroksylgruppen.
Spektrofotometrisk f(<1>H NMR, <13>C NMR, IR) eller kromato-grafisk (TLC, HPLC) kan nærværet av 9-a-hydroksylgruppen lett påvises i produktet.
De følgende typer reaksjoner med 9-a-hydroksy-steroider skal nevnes. De presenteres kun som illustrasjon.
Å. Sensitive substituenter, spesielt 3-keto-funksjonen, kan omdannes til beskyttende grupper ved kjente metoder. For C<3->ketonet i 3-keto-4,5-dehydro-steroidene er mange beskyttende grupper tilgjengelige.
Ketogruppen beskyttes fortrinnsvis som enoleter, ketal eller enamin ved velkjente metoder. Den foretrukne enoleter er metyl- eller etyleter. Det foretrukne ketal er etylenketal; videre har etylentioketalet vist seg å være brukbart. De foretrukne enaminer velges blant gruppen bestående av pyrrolidin, morfolin og dietylaminoaminer. Enoletrene fremstilles i henhold til for eksempel "J. Org. Chem.", 26, 3925 (1961), "Steroid Reactions", supra 42-45 og US-PS 3 516 991. Ketalene fremstilles i henhold til "Steroid Reactions", supra, 3-35. 3-enaminene fremstilles i henhold til for eksempel US-PS 3 629 298 samt "Steroid Reactions", supra, 49-53.
For beskyttelse av hydroksylgruppen er mange beskyttende grupper tilgjengelige (se "Steroid Reactions", supra, 67-82). 17-hydroksylgruppen beskyttes fortrinnsvis som eter eller ester. Foretrukne etere er tetrahydropyranyleter, alkoksy-etyleter eller trialkylsilyleter. Foretrukne estere er nitrat, alkylsulfonat, arylsulfonat og eventuelt halogenert (1-6C)karboksylisk acylester.
Bl. Omdanningen av 17-ketogruppen til en 17-hydroksy,17-cyanogruppe, også kalt cyanhydringruppen, gir en egnet start for innføring av C<17->karbonkjeden. Fremgangsmåten er godt kjent og reagenser er rimelige og lett tilgjengelige. En egnet syntese tilveiebringes ved den såkalte acetoncyanhydrin-metoden. Imidlertid er det fra "Bull. Chem. Soc. Jpn.", 58» 978-980 (1985) kjent at anvendelse av denne metode på 17-keto-androstaner uten en 9-a-hydroksylgruppe utelukkende resulterer i den uønskede 17-a-cyano,17-p-hydroksy-epimer. Uventet er det nå funnet at den nevnte acetoncyanhydrin-metode når man benytter den med 9-a-hydroksyandrost-4-en-3,17-dion utelukkende gir den ønskede 17-e-cyano,17-a-hydroksy-epimer, mens 9-a-hydroksylgruppen forblir upåvirket.
Man kan for eksempel gå frem som følger ved bruk av ett eller flere av de følgende trinn
1. omsetning av et eventuelt C<3->beskyttet 9-a-hydroksy-steroid med en D-ring i henhold til formelen
der R3 er hydrogen, R4 er hydrogen, hydroksy, a-metyl eller g<->metyl, med kaliumcyanid, acetoncyanhydrin eller et
annet cyanhydrindannende middel og
2. å omsette det oppnådde 17-cyano,17-hydroksy-steroid med et 17-hydroksylbeskyttende middel for å oppnå det tilsvarende 17-cyano-steroid med en beskyttet 17-hydroksylgruppen,
eller,
2. å omsette det oppnådde 17-cyano,17-hydroksy-steroid med metansulfonylklorid for å oppnå det tilsvarende 17-cyano ,17-metansulfonyloksysteroid, 3. behandling av produktet fra det foregående trinn med et dehydratiseringsmiddel for derved å oppnå det tilsvarende 17-cyano-16,17-dehydro-steroid.
B2. Når man omsetter et 9-a-hydroksy-17-keto-steroid med trimetylsilylcyanid fulgt av sur hydrolyse i henhold til W.J. Greenlee et al., "Tetr. Lett.", 24 (1983) 4554-4560 og P.G. Gassman et al., "Tetr.", 40 (1978) 3773-3776, oppnås 17-a-cyano,17-e-hydroksy-epimeren som fremdeles inneholder en 9-a-hydroksylgruppe. Den tilsvarende 17-g-trimetylsilyloksy-17-a-cyano-forbindelse kan isoleres som mellomprodukt.
C. Omdanning av 17-ketogruppen til en 17-etynyl,17-hydroksylgruppe gir en annen egnet begynnelse for oppbygging av en kortikoid sidekjede. Metoder for omdanning av 17-keto-funksjonen til en 17-etynyl,17-hydroksyl-funksjon er velkjent. En grundig oversikt over denne etynyleringsreaksjon finnes i innledningen til US-PS 4 618 456. For ytterligere syntese til kortikosteroider er en 17-p<->etynyl-konfigurasjon nødvendig. Når produktet av 17-etynyleringsreaksjonen viser 17-a-etynyl,17-e-hydroksy-konfigurasjon bør forbindelsen epimeriseres til den ønskede konfigurasjon ved bruk av en av de metoder som er kjent i teknikken, se EP-publ. 0053845 eller 0063368, eller H. Westmijze et al., "Tetr. Lett.", 21
(1980), 2665-2666, H. Hofmeister et al., "Chem. Ber." 111
(1978) 3086-3093.
Under etynyleringen så vel som den efterfølgende epimerisering synes 9-a-hydroksylgruppen å forbli upåvirket.
D. Innføring av en metylgruppe på C^-atomet i 9-a-hydroksy-steroider er en spesielt viktig prosess som et trinn ved fremstilling av en brukbar type kortikosteroider omfattende 3-metason og deksametason. Reaksjonen kan gjennomføres enten i et trinn eller via den tilsvarende 16-metylenforbindelse. I ethvert tilfelle er det nødvendig først riktig å beskytte den reaktive 3-keto-4,5-dehydrogruppe. Den direkte innføring av en 16-metylsubstituent er beskrevet for eksempel i EP-publ. 0115965 inkludert dennes referanse til eldre metoder. Man kan for eksempel gå frem som følger ved bruk av ett av de følgende trinn
1. omsetning av et C<3->beskyttet 9-a-hydroksy-steroid inneholdende en D-ring i henhold til formelen
med et C^^-aktiverende middel i nærvær av et alkalimetall-alkoksyd, 2. omsetning av produktet fra trinn 1 med et metyleringsmiddel, 3. omsetning av produktet fra trinn 2 med en sterk base i et oppløsningsmiddel inneholdende en alkohol for derved å gi det tilsvarende 9-a-hydroksy-steroid inneholdende en D-ring i henhold til formelen:
der R3 er.hydrogen og R4 er P-metyl.
Innføringen av en 16-metylen-funksjon er beskrevet av G. Schneider et al., "Synthesis" 1983, 665-669 samt US-PS 4 416 821. En metode for redusering av metylengruppen til en metylgruppe finnes i US-PS 3 130 209 og 3 115 508 hvorved man oppnår forbindelser med henholdsvis en 16-a-metyl- eller en 16-e-metyl-substituent.
Man kan for eksempel gå frem som følger ved bruk av ett eller flere av de følgende trinn
1. omsetning av en C<3->beskyttet 9-a-hydroksy-steroid inneholdende en D-ring i henhold til formelen
med et C<15->aktiverende middel i nærvær av et alkalimetall-alkoksyd, 2. omsetning av produktet fra trinn 1 med formaldehyd eller et formaldehyd-dannende middel for derved å gi det tilsvarende 9-a-hydroksy-steroid inneholdende en D-ring i henhold til formelen: 3. å omsette produktet fra trinn 2 med et reduksjonsmiddel for derved å oppnå det tilsvarende 9-a-hydroksy-steroid inneholdende en D-ring i henhold til formelen
der R3 er hydrogen og R4 er a-metyl eller p-metyl.
På tross av de heller alvorlige reaksjonsbetingelser synes 9-a-hydroksylgruppen å forbli tilstede i produktet. Den oppnådde 9-a-hydroksy-16-metyl- eller 9-a-hydroksy-16-metylenforbindelse kan omdannes videre til den tilsvarende 17-p-cyano,17-a-hydroksyforbindelse eller til den tilsvarende 17-etynyl,17-hydroksyforbindelse i henhold til de tidligere nevnte metoder.
E. For fremstilling av 17-acetyl-steroider fra 17-okso-steroider kan en spesiell type forbindelser benyttes, disse er kjent som maskerte acetylreagenser. Disse forbindelser som hører til gruppen maskerte acylreagenser karakteriseres ved at reaktiviteten av karbonylkarbonet endres av den maskerte karbonylgruppe. Prinsippene og anvendelsene av dette "ompolings"konsept er beskrevet av D. Seebach, "Chemistry and Industry" (1974) 687-692 og B.T. Grobel og D. Seebach, "Synthesis" (1977) 357-367. I nærvær av sterke baser danner maskerte acylreagenser stabile anioner som lett reagerer med karbonylkarbonet og danner et mellomprodukt som lett hydrolyseres til en acetylgruppe hvorved man oppnår et 17-acetyl-steroid ved omsetning med et 17-okso-steroid.
Maskerte acylreagenser er beskrevet inngående i "Tetra-hedron", vol. 32, 1943-1971 og i EP-publ. 0189951 der de benyttes for innføring av pregnan-sidekjeden.
Foretrukne representanter for de nevnte klasser er alkyl-eller arylvinyletere, alkyl- eller arylvinyltioetere eller 1,l-(trimetylenditio)etan.
Bruken av alkylvinyletere er illustrert av Baldwin et al., "J. Am. Chem. Soc", 96 (1974 ) 7125 eller "J. Org. Chem." 41
(1976) 2312.
Bruken av den ovenfor foretrukne gruppe av maskerte acylreagenser resulterer i 9-a-hydroksy-steroider som karakteriseres ved en D-ring i henhold til formelen der B er oksygen eller svovel, R^, er (l-6C)alkyl eller aryl, hvorefter behandling med en syre gir det tilsvarende 17-a-acetyl,17-e-hydroksy-steroid.
For å oppnå den ønskede p-acetyl-epimer kan forbindelsen dehydratiseres til det tilsvarende 16,17-dehydro-steroid, epoksyderes og hydrogeneres ("Organic Reactions in Steroid Chemistry", supra, vol. 2, 195-197). En spesiell epimeri-seringsprosess er beskrevet for den tilsvarende 16-metylenforbindelse i EP-publ. 0104054.
F. I henhold til Fried og Edwards, "Organic Reactions in Steroid Chemistry", supra, vol. 2, 132-136 kan 9-a-hydroksy-steroider med en beskyttet 3-keto-funksjon, en beskyttet 17-a-hydroksylgruppe og en 17-p<->cyanogruppe, omdannes til de tilsvarende 17-p<->(1'-iminoetyl)forbindelser som uten isolasjon ytterligere omdannes til de tilsvarende 17-p-acetylforbindelser:
R7 er en beskyttende gruppe, fortrinnsvis en tetrahydro-pyranyl- eller en alkoksyetylgruppe. Iminogruppen kan være substituert med en (1-6C)karboksylisk acylgruppe eller en trialkylsilylgruppe ved behandling av forbindelsen med et acylerings- eller silyleringsmiddel (se for eksempel EP-PS 0153001 ). For et generelt studium av reaksjoner på C2^- skal det henvises til "Oraganic Reactions in Steroid Chemistry", supra, vol. 2, 162-227. For å oppnå forbindelser med en kortikoidsidekjede blir C<2>^-metylgruppen først substituert med halogen og derefter erstattes halogen av en estergruppe som til slutt kan hydrolyseres. Halogenet kan være klor eller brom, men er fortrinnsvis jod. Estergruppen kan være en (1-6C)karboksylisk acyloksygruppe, eventuelt substituert med 1-3 halogenatomer eller en benzoyloksygruppe med en fenylgruppe som eventuelt er substituert med 0-2 kloratomer, metyl- eller nitrogrupper. Spesifikke eksempler er beskrevet av M. Numazama et al., "J. Org. Chem." 50 (1985), 81-84; 0. Halpern et al., "J. Am. Chem. Soc." 81 (1959), 439 og E.S. Rothman et al., "J. Org. Chem." 25 (1960), 1966.
En prosess kan for eksempel gjennomføres som følger ved bruk av ett eller flere av de følgende trinn: 1. behandling av et 9-a-hydroksy-steroid inneholdende en D- ring med formelen
der R3 er hydrogen, R4 er hydrogen, hydroksy, a-metyl eller p<->metyl med et C<3->beskyttende middel fulgt av eller
foregått av
2. omdanning av 17-a-hydroksylgruppen til en beskyttet hydroksylgruppe, 3. behandling av den resulterende forbindelse med et metyleringsmiddel for å oppnå det tilsvarende 17-3-1'-iminoetyl-steroid, 4. behandling av den oppnådde iminoforbindelse med et acylerings- eller silyleringsmiddel for å oppnå den
tilsvarende N-iminoacyl- eller N-iminosilylforbindelse,
5. omsetning av forbindelsen fra trinn 3 eller 4 med et C<21->halogeneringsmiddel, fulgt av eller foregått av beskyttelsesfjerning av beskyttede grupper på C<3>, C<17> og/eller C20,
6. innføring av en eventuelt halogenert (1-6C )karboksylisk acyloksygruppe eller en eventuelt substituert benzoyloksygruppe på C<21>, 7. hydrolysering av produktet fra det foregående trinn for å oppnå det tilsvarende 21-hydroksypregnan og 8. dehydratisering av produktet i henhold til et hvilket som helst av de foregående trinn for å oppnå det tilsvarende 16,17-dehydro-steroid.
G. 9-a-hydroksy-steroider med en 17-etynyl-17-hydroksy-substitusjon kan videre bearbeides til de tilsvarende (eventuelt forestrede) 17-p-acetyl,17-a-hydroksy- eller 17-p-hydroksyacetyl,17-a-hydroksyforbindelser ved velkjente metoder, se for eksempel I. Nitta et al., "Bull. Chem. Soc. Jpn." 58,. (1985), 981-986; C. Burgess et al., "J. Chem. Soc."
(1962), 4995-5004; samt EP-søknad 01233241; Hofmeister et al., "Liebigs Ann. Chem.", 423-426 (1987). I det tilfellet utgangsforbindelsen karakteriseres ved en 17-p<->etynyl-substituent kan de tilsiktede forbindelser fremstilles i henhold til følgende trinn:
1. behandling av et 9-a-hydroksy-steroid inneholdende en D-ring i henhold til formelen:
der I?2 er forestret hydroksy, R3 er hydrogen, R4 er hydrogen, hydroksy, a-metyl eller e-metyl, eller R3 og R4 sammen er metylen, med et hydratiseringsmiddel i nærvær av et halogeneringsmiddel for å oppnå det tilsvarende 21,21-
dihalogen-20-keto-pregnan, der halogen kan være klor,
brom, men helst er jod,
2. innføring av en eventuelt halogenert (1-6C)karboksylisk acyloksygruppe eller en eventuelt substituert benzoyloksygruppe på C<21>,
3. hydrolysering av estergruppen på C<21>,
4. dehydratisering av produktet i henhold til et hvilket som helst av de foregående trinn for derved å oppnå det
tilsvarende 16,17-dehydro-steroid,
der estergruppene som nevnte i trinn 2 er som angitt i det foregående avsnitt F;
eller i henhold til trinnene:
1. behandling av et 9-a-hydroksy-steroid inneholdende en D- ring med formelen
der R2 er hydroksy, R3 er hydrogen, R4 er hydrogen, hydroksy, a-metyl eller e-metyl eller R3 og R4 sammen er metylen, med et hydratiseringsmiddel for å oppnå det
tilsvarende 17-p-acetyl-steroid, og
2. dehydratisering av det oppnådde produkt til det tilsvarende 16,17-dehydro-steroid.
I det tilfellet utgangsforbindelsen karakteriseres ved en 17-a-etynyl- eller en 17-a-halogenetynylsubstituent kan de tilsiktede forbindelser oppnås i henhold til trinnene 1. behandling av et 9-a-hydroksy-steroid inneholdende en D-ring i henhold til formelen der Y er et hydrogen-, klor- eller bromatom, R2 er eventuelt halogenert (1-6C)karboksylisk acyloksy, R3 er hydrogen, R4 er hydrogen, hydroksy, a-metyl eller P-metyl eller R3 og R4 sammen er metylen, med et middel som gir epimerisering av C-^<7->substituentene og, når Y er hydrogen, hydratisering av etynylgruppen til en 17-p<->acetylgruppe eller, når Y er halogen, hydratisering av halogenetynyl-gruppen til en 17-p<->halogenacetylgruppe,
2. erstatning av C<21->halogenet med en eventuelt halogenert (1-6C)karboksylisk acyloksygruppe eller en eventuelt
substituert benzoyloksygruppe,
3. beskyttelsesfjerning fra eventuelt beskyttede grupper på
C<3> og/eller C<17>,
4. hydrolysering av estergruppen på C<21>,
5. dehydratisering av produktet i henhold til et hvilket som helst av de foregående trinn for å oppnå det tilsvarende
16,17-dehydro-steroidet,
der estergruppene som er nevnt i trinn 2 er som angitt i det ovenfor angitte avsnitt F. Epimeriseringsreaksjonen i trinn 1 er allerede diskutert i avsnitt C.
9-a-hydroksy-steroidene ifølge oppfinnelsen kan dehydratiseres ved velkjente metoder. Det tilsvarende 9,11-dehydro-steroidet kan for eksempel oppnås i henhold til DE-PS 2814747 ved bruk av svovelsyrebehandling eller som beskrevet i US-PS 4 102 907 via en 9-a-sulf inatester. Den ennå ikke publiserte europeiske søknad 87201114.3 beskriver en metode som anvender silikagel og p-toluensulfonsyre.
Dehydratisering av 17-a-hydroksy-steroidet til den tilsvarende 16,17-dehydroforbindelse kan gjennomføres for eksempel med en blanding av fosfoksyklorid og pyridin. Alternativt kan 17-a-hydroksylgruppen forestres først med metylsulfonsyre og derefter behandles med kollidin for å oppnå 16(17)-dobbelt-bindingen med i begge tilfeller bevaring av 9-a-hydroksylgruppen. Betingelsene for dehydratisering kan velges på en slik måte at 17-a-hydroksylgruppen og 9-a-hydroksylgruppen elimineres i samme reaksjon.
En annen fordelaktig kombinasjon av reaksjoner er når dehydratiseringsreaksjonen til et 9,11-dehydro-steroid skjer samtidig med et annet trinn i syntesen, for eksempel beskyttelsesfjerning fra beskyttede substituenter på C<3> og C^-7. For eksempel gir behandling med svovelsyre av en 9-a-hydroksy-steroid inneholdende en 3,3-etylendioksy- og en 17-a-tetrahydropyranyloksy-substituent i et trinn et 17-a-hydroksy-3-okso-9,11-dehydro-steroid. De 9,11-dehydratiserte produkter er vanligvis kjente forbindelser og gir egnede utgangsforbindelser for innføring av farmakologisk interes-sante substituenter, for eksempel 11-hydroksylgruppen og/eller et 9-halogenatom.
9(11)-dehydratisering av 9-a-hydroksyforbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan også benyttes for å bekrefte strukturen til disse forbindelser ved å sammenligne de fysikalske data for de oppnådde produkter hvis de er kjente, med de til referanseforbindelser.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er egnede mellomprodukter for fremstilling av farmakologisk aktive pregnaner, spesielt kortikosteroider.
Oppfinnelsen illustreres ved de følgende eksempler. For alle preparater er nærværet av 9-a-hydroksylgruppen bekreftet ved C<13> NMR. Spektrene er tatt opp med 360 MHz proton NMR og med 90 MHz C<13> NMR. NMR-data som angis noteres i S (ppm) enheter nedstrøms TMS.
Alle prosentandeler er på vektbasis hvis ikke annet er sagt.
EKSEMPEL 1
9-a-hydroksy-3-metoksyandrosta-3,5-dien-17-on.
Til en omr.ørt oppløsning av 2,2 g 9-a-hydroksy-androst-4-en-3,17-dion i 30 ml metanol settes 2,2 ml trimetylortoformat, fulgt av dråpevis tilsetning av en 5 #-ig oppløsning av svovelsyre i metanol inntil et pH-meter viste en verdi på 0,4. Efter omrøring i 1 time ved romtemperatur ble trietylamin tilsatt til pH 7. Derefter ble 2 ml vann tilsatt og pH-verdien justert il 2,5 ved tilsetning av IN svovelsyre og blandingen omrørt ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter for å hydrolysere dannet 17-ketal. Derefter ble pH-verdien justert til 9 med trietylamin, 20 ml vann ble tilsatt og blandingen omrørt i 30 minutter under avkjøling i et isbad. Precipitatet ble filtrert, vasket med kaldt vann og tørket. Utbyttet var 1,3 g 9-a-hydroksy-3-metoksyandrosta-3,5-dien-17-on.
NMR (CDC13): 0,905 (C<18>H3), 1,119 (C<19>H3), 3,57 (0CH3),
5,17 (C<4>E), 5,31 (C<6>H).
IR (KBr): 3580 (OH), 1734 (CO), 1645 (C=C), 1612 (C=C).
EKSEMPEL 2
Forsøket i det foregående eksempel ble gjentatt under de samme betingelser bortsett fra at 33 g utgangsforbindelse ble suspendert i 150 ml metanol; utbytte var 27,7 g.
EKSEMPEL 3
9-oc-hydroksy-3-metoksy-16-metylen-androsta-2,5-dien-17-on.
En omrørt oppløsning av 0,5 9-a-hydroksy-3-metoksyandrosta-3,5-dienl7-on og 0,36 ml dietyloksalat i 5,5 ml tørr tetrahydrofuran ble spylt med nitrogen og avkjølt til 5°C. Under nitrogen ble 0,46 ml av en 25 vekt/volum-oppløsning av natriummetanolat i metanol tilsatt dråpevis. Efter tilsetningen ble omrøringen fortsatt i 1 time ved 5°C og derefter i 20 minutter ved romtemperatur. Derefter ble reaksjonsblandingen igjen avkjølt til 5°C og det ble suksessivt tilsatt 0,025 ml eddiksyre, 0,17 ml trietylamin, 0,7 ml metanol og 0,07 ml formalin. Efter 40 minutters omrøring ved 5"C ble kjølebadet fjernet og ytterligere 0,14 ml formalin ble tilsatt. Omrøringen ble fortsatt i 45 minutter, 2,5 ml vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med 2,5 ml etylacetat. Den organiske ekstrakt ble vasket med vann, tørket over vannfri natriumsulfat og så fordampet til tørr tilstand. Resten ble behandlet med metanol, det krystallinske produkt filtrert og tørket. Utbyttet var 100 mg 9-a-hydroksy-3-metoksy-16-metylenandrosta-3,5-dien-17-on.
NMR (CDC13): 0,854 (C<18>E3), 1,051 (C<19>H3), 3,51 (0CH3), 5,10
(C<4>H), 5,24 (C<6>H), 5,31 og 6,00 (CH2).
IR (KBr): 3575 (OH), 1740 (C=0) , 1651, 1642, 1626 (C=C); Smeltepunkt: 148-153°C.
Forsøket ble gjentatt under de samme betingelser bortsett fra at reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Ut fra 50 g 9-a-hydroksy-3-metoksyandrosta-3,5-dien-17-on ble det oppnådd 31,0 g tittelforbindelse.
EKSEMPEL 4
9-a-hydroksy-16-metylen-androst-4-en-3,17-dion.
En oppløsning av 2,5 g 9-a-hydroksy-3-metoksyandrosta-3,5-dien-17-on og 1, ml dietyloksalat i 27,5 ml vannfri tetrahydrofuran ble omrørt under nitrogen og avkjølt til 5°C. Derefter ble 2,3 ml av en 25 #-ig vekt/volum-oppløsning av natriummetanolat i metanol tilsatt dråpevis i løpet av 2 minutter. Efter tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i 5 minutter ved 5°C og så i 1 time ved romtemperatur. Tynn-sjiktskromatografi (Si02, toluen:aceton 9:1) antydet at efter 1 time var transformasjonen ferdig. Blandingen ble igjen avkjølt til 5°C og man tilsatte suksessivt 0,12 ml eddiksyre, 0,87 ml trietylamin, 3,5 ml metanol og 0,35 ml formalin. Omrøringen ble fortsatt i 1 time ved 5°C, ytterligere 0,7 ml formalin ble tilsatt og blandingen omrørt i 45 minutter ved romtempratur. Derefter ble 10 ml etylacetat og 10 ml vann tilsatt, pH-verdien justert til 0,5 og omrøringen fortsatt i 2,5 timer. Derefter ble det organiske sjikt separert og fordampet til tørr tilstand. Resten ble oppløst i metylenklorid, tørket over vannfri natriumsulfat og oppløsnings-midlet fordampet. Resten ble triturert med metanol og krystallinsk faststoff filtrert av, vasket med kald metanol og tørket. Utbyttet var 1,71 g 9-a-hydroksy-16-metylen-androst-4-en-3,17-dion.
NMR (CDC13): 0,866 (C<18>H3), 1,269 (C<19>H3), 3,01 (OE), 5,32 og
5,97 (CE2), 5,76 (C<4>H).
IR (KBr): 3460 (OE), 1760 (CO), 1650 (CO), 1620 (C=C); Smeltepunkt: 245-250°C (dekomponering).
EKSEMPEL 5
9-a-hydroksy-3-metoksy-16-p<->metylandrosta-3,5-dien-17-on.
En 25 5-ig vekt/volum-oppløsning av natriummetoksyd i metanol (0,92 ml) ble tilsatt ved 5°C til en oppløsning av 9-a-hydroksy-3-metoksyandrosta-3,5-dien-17-on (1 g) og dietyloksalat (0,72 ml) i tetrahydrofuran (10 ml). Efter omrøring i 1 time ved romtemperatur ble 110 mg natriumbikarbonat tilsatt. Efter fordamping av oppløsningsmidlet ble 6 ml aceton og 1 ml metyljodid tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 18 timer ved 65°C i en tett kolbe. Efter avkjøling til romtemperatur ble 3,5 ml av en oppløsning av metylbromid i aceton tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter og fordampet under redusert trykk til tørr tilstand hvorefter 10 ml metanol og 25 vekt/volum-oppløs-ning av natriummetoksyd i metanol (0,7 ml) ble tilsatt ved-10°C. Efter omrøring i 15 minutter ble 10 ml vann og eddiksyre tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert to ganger med metylenklorid (med 1 % volum/volum trietylamin). De organiske sjikt ble kombinert, tørket og fordampet. Råproduktet ble renset over silikagel (toluen med 1% trietylamin) hvorved man oppnådde 100 mg 9-ot-hydroksy-3-metoksy-16-g<->metylandrosta-3,5-dien-17-on .
IR (KBr): 3460 (OH), 1715 (CO), 1630, 1660 (C-C).
NMR (CDC13): 0,864 (C<18>H3), 1,115 (C<19>H3), 1,21 (C<16>H3), 3,57
(OCH3), 5,18 (C<4>H), 5,33 (C<6>H)r
EKSEMPEL 6
9-a-hydroksy-3-metoksy-16-p<->metyl-androsta-3,5-dien-17-on. 200 ml av en suspensjon av 10 %- ig palladium på karbon i 10 ml tetrahydrofuran ble vasket med nitrogen og mettet med hydrogen. En oppløsning av 9-a-hydroksy-3-metoksy-16-metylen-androsta-3,5-dien-17-on (0,5 g) i tetrahydrofuran (10 ml) som også var vasket med nitrogen og mettet med hydrogen, ble tilsatt i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time under en hydrogenatmosfaere og vasket med nitrogen. Efter filtrering over Dicalite-filterhjelpemiddel ble 2 dråper trietylamin satt til filtratet som så ble fordampet under redusert trykk, hvorved man oppnådde en olje som krystalliserte i 5 ml metanol. Efter avkjøling til 5°C i 1 time ble precipitatet filtrert, vasket med kald metanol og tørket og man oppnådde 130 mg 9-a-hydroksy--16-<p->metyl-androsta-3,5-dien-17-on.
IR- og NMR-spektra var identiske med spektra fra produktet oppnådd i henhold til eksempel 5.
EKSEMPEL 7
9-a-hydroksy-l6-3-metyl-androst-4-en-3,17-dion.
2,4 g av en suspensjon av 10 % palladium på karbon i 100 ml tetrahydrofuran ble vasket med nitrogen og mettet med hydrogen. En oppløsning av 9-a-hydroksy-3-metoksy-16-metylen-androsta-3,5-dien-17-on (12 g) i tetrahydrofuran, som også var vasket med nitrogen og mettet med hydrogen, ble tilsatt i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time under en nitrogenatmosfære og vasket med nitrogen. Efter
tilsetning av noe Dicalite-filterhjelpemiddel ble reaksjonsblandingen omrørt og filtrert. Filtratet ble konsentrert under et redusert trykk, hvorefter man oppnådde 14 g av en olje og derefter ble 100 ml metanol og 2,5 ml vann tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter ved pH 0,8. Efter tilsetning av 10 ml ble precipitatet filtrert og vasket med metanol/vann. Råproduktet ble krystallisert fra metylenklorid og man oppnådde 6,1 g 9-a-hydroksy-16-p<->metyl-androst-4-en-3,17-dion.
IR (KBr): 3465 (0H), 1735 (CO), 1650 (CO), 1605 (C=C); NMR (CDC13 + DMS0-d6): 0,876 (C<18>H3), 1,21 (C<16>H3), 1,336
(C<19>H3), 584 (C<4>H).
EKSEMPEL 8
17-g-cyano-9-a,17-a-dihydroksyandrost-4-en-3-on.
En suspensjon av 250 mg 9-cx-hydroksyandrost-4-en-3,17-dion og .250 mg kaliumcyanid i 2 ml metanol ble omrørt ved romtemperatur. Til denne blanding ble det satt 85 pl eddiksyre og omrøringen ble fortsatt i 17 timer ved romtemperatur. Derefter ble 150 pl eddiksyre og 8,75 ml vann tilsatt. Det krystallinske precipitat ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket. Råproduktet ble krystallisert fra etanol inneholdende 1% volum/volum eddiksyre. Utbyttet var 10 mg rent 17-p<->cyano-9-a,17-a-dihydroksyandrost-4-en-3-on.
Smeltepunkt: 209-213°C;
[oc]g<3> = + 99,0° (c = 0,3; dioksan)
IR (KBr): 3410 (OH), 2220 (CN) og 1625 (CO);
NMR (DMS0-d6): 0,859 (C<18>H3), 1,252 (C<19>H3), 4,16 (OH), 5,65
(C<4>H), 6,22 (OH).
EKSEMPEL 9
17-p-cyano-9-a,17-a-dihydroksyandrost-4-en-3-on.
En blanding av 250 mg 9-oc-hydroksyandrost-4-en-3,17-dion, 375 pl acetoncyanhydrid og 5 pl av en 50 #-ig vandig natrium-hydroksydoppløsning ble oppvarmet på et dampbad inntil det var oppnådd en klar oppløsning og det hele ble så avkjølt til romtemperatur. Efter henstand i en natt ved romtemperatur i løpet av hvilket tidsrom produktet krystalliserte, ble reaksjonsblandingen nøytralisert med en dråpe eddiksyre, aceton ble tilsatt og blandingen omrørt. Krystallene ble filtrert, vasket med aceton og tørket. Produktet ble omkrystallisert fra etanol inneholdende 1% volum/volum eddiksyre og man oppnådde 99 mg rent 17-g-cyano-9-cx, 17-cx-dihydroksyandrost-4-en-3-on;
Smeltepunkt: 209-211°C,
[a]2,<5> = + 98,4° (c = 0,5; dioksan)
IR- og NMR-spektra var identiske med de til produktet i eksempel 8.
EKSEMPEL 10
17-p-cyano-9-oc, 17-a-dihydroksy-16-p-metylandrost-4-en-3-on.
En suspensjon av 1,0 g 9-a-hydroksy-16-p-metylandrost-4-en-3,17-dion og 5 g kaliumcyanid i4 ml metylenklorid og 4 ml metanol ble omrørt ved romtemperatur. Efter tilsetning av 1,7 ml eddiksyre ble omrøringen fortsatt i 6 dager ved romtemperatur. Efter tilsetning av 3 ml eddiksyre ble reaksjonsblandingen fordampet under redusert trykk til tørr tilstand. Resten ble omrørt med vann, filtrert, vasket med vann og tørket. Råproduktet i en mengde av 0,82 g ble renset over silikagel med toluen:aceton 5:1. Krystallisering fra etanol ga 299 mg rent 17-cyano-9-a,17-dihydroksy-16-p<->metyl-androst-4-en-3-on.
Smeltepunkt: 248-251°C;
[a]2,<1> = + 102° (c = 0,5; dioksan)
IR (KBr): 3410 (0H), 2221 (CN), 1630 (CO);
NMR (CDC13 + DMS0-d6): 0,949 (C18H3), 1,29 (C<16>H3), 1,310
(C<19>H3), 3,26 (OH), 5,75 (OH), 5,80 (C<4>H).
EKSEMPEL 11
17-cyano-9-a-hydroksyandrosta-4,16-dien-3-on.
Under en nitrogenatmosfære ble 2,5 ml metylsulfonylklorid satt til en omrørt suspensjon av 1 g 17-e-cyano-9-cx, 17-cx-dihydroksyandrost-4-en-3-on i 5 ml pyridin. Efter omrøring i 8 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt dråpevis i en blanding av 100 g is og 100 ml IN vandig saltsyre. Efter ekstrahering med isobutylmetylketon ble det organiske sjikt vasket med vann og fordampet under redusert trykk og man oppnådde 17-p<->cyano-9-a-hydroksy-17-a-metyl-sulfonyloksyandrost-4-en-3-on, som uten ytterligere rensing ble kokt i 10 ml kollidin under nitrogen i 1 time. Oppløs-ningen ble avkjølt til romtemperatur, hvorefter 25 ml vann, 75 ml isobutylmetylketon og 10 ml 37 %- ig vandig saltsyre ble tilsatt. Efter ekstrahering ble isobutylmetylketonsjiktet vasket tre ganger med vann og fordampet under redusert trykk til tørr tilstand. Råproduktet ble renset ved kromatografi over silikagel og eluert med toluen:aceton 19:1. Krystallisering fra etylacetat ga 469 mg 17-cyano-9-a-hydroksy-androsta-4,16-dien-3-on.
IR (KBr): 3438 (OH), 2201 (CN) , 1662 (CO), 1638 (C=C),
1584 (C=C).
NMR (CDC13): 0'982 (C<18>H3), 1,352 (C<19>H3), 2,41 (OH), 5,86
(C<4>H), 6,65 (C<16>H).
Mellomprodukt forbinde Isen 17-g<->cyano-9-a-hydroksy-17cx-metylsulfonyloksyandrost-4-en-3-on ble isolert og identifisert ved
NMR (CDCI3): 1,071 (C<18>H3), 1,337 (C<19>H3), 2,41 (OH), 3,18
(S02CH3), 5,87 (C<4>H).
EKSEMPEL 12
Det samme produkt som i det foregående eksempel ble oppnådd ble tilbakeløpskoking av en suspensjon av 0,5 g 17-p<->cyano-9-oc, 17-a-dihydroksyandrost-4-en-3-on i en blanding av 2,5 ml fosforoksyklorid og 5 ml pyridin i 10 minutter. Efter avkjøling ble blandingen dryppet inn i en blanding av 100 g is, 100 ml vann og 5 ml 37 #-ig vandig saltsyre. Krystallene ble filtrert, vasket med vann og tørket og utbyttet var 0,20 g-
EKSEMPEL 13
17-a-etynyl-9-a,17-p<->dihydroksyandrost-4-en-3-on.
En oppløsning av 9-a-hydroksy-3-metoksyandrosta-3,5-dien-17-on (1,072 g) og litiumacetyliden'etylendiaminkompleks (90%)
(1,663) i tørr tetrahydrofuran (7 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsinnholdet ble så avkjølt og bragt til pH 1,0 med 4N EC1 og omrørt ved romtemperatur i 45 minutter. Derefter ble mesteparten av tetrahydrofuranet fordampet under redusert trykk og innholdet ekstrahert med kloroform. De kombinerte kloroformekstrakter ble vasket med saltoppløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og produktet tørket under vakuum. Utbyttet var 0,708 g. Dette produkt ble ytterligere renset ved kromatografi ved bruk av toluen:aceton i volumforholdet 2:1 som elueringsmiddel for å oppnå tittelforbindelsen.
IR (KBr): 3616 (OH), 3400 (OH), 3266 (=CH), 2094 (CEC),
1646 (CO), 1607 (C=C);
NMR (DMS0-d6): 0,748 (C<18>H3), 1,230 (C<19>H3), 3,27 (C21H),
4,03 (OH), 5,23 (OH), 5,62 (C<4>H).
<13>C-NMR (DMS0-d6): 12,03 (C<18>), 1956 (C<19>), 75,36 (C<21>),
125,01 (C<4>), 75,04 (C<9>), 78,06 (C<17>), 89,15
(C<20>), 171,03 (C<5>).
Massespektrum m/e: 328, 310, 295, 284
EKSEMPEL 14
17-a-etynyl-9-a-hydroksy-17-p-nitrooksyandrost-4-en-3-on.
Til en omrørt suspensjon av 17-a-etynyl-9-a, 17-p-dihydroksy-androst-4-en-3-on (411 mg) i eddiksyreanhydrid (3,1 ml) ble det dråpevis satt 0,31 ml dampende salpetersyre ved -25° C under nitrogen. Efter omrøring i 1 time ved -20° C ble reaksjonsblandingen helt i 25 ml isvann og omrørt. Det resulterende precipitat ble filtrert og oppløst i metylenklorid. Denne oppløsning ble vasket med vann til nøytral tilstand, tørket og fordampet under et redusert trykk for å oppnå tittelf orbindelsen i en mengde av 0,44 g og i et utbytte på 94%.
NMR (CDCl3/DMS0-d6 3/1): 0,963 (C<18>H3), 1,310 (C<19>H3), 3,08
(C<21>H3), 3,69 (OH), 5,75 (C<4>H).
IR (KBr): 3391, 3315, 2143, 1650, 1628, 1308, 1289.
EKSEMPEL 15
17-3-etynyl-9-a,17-a-dihydroksyandrost-4-en-3-on.
Til en oppløsning av 17-a-etynyl-9-a-hydroksy-17-3-nitrooksy-androst-4-en-3-on (400 mg) i tetrahydrofuran (1,2 ml) ble det satt vann (1,2 ml) og sølvnitrat (46 mg). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 72 timer ved romtemperatur hvorefter tetrahydrofuranet ble fordampet under redusert trykk. Salpetersyre (65%, 0,6 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med metylenklorid, vasket med vann til nøytral tilstand og fordampet under et redusert trykk for å gi uren tittelforbindelse i en mengde av 0,34 g. Råproduktet ble krystallisert fra tetrahydrofuran og heksan.
NMR (CDC13): 0,923 (C<18>H3), 1,335 (C<19>H3), 2,51 (C<21>H3), 5,88
(C<4>H).
NMR (DMS0-d6): 0,90 (C<18>H3), 1,233 (C<19>H3), 3,19 (C<21>H3),
4,02 (0H), 5,07 (0H), 5,62 (C<4>H).
EKSEMPEL 16
9-a,17-a-dihydroksypregn-4-en-3,20-dion.
17-e-etynyl-9-a,17-a-dihydroksy-androst-4-en-3-on (80 mg) ble suspendert i eddiksyre:vann:30% svovelsyre i en mengde av 0,48 ml og i et forhold på 20:4:0,5 på volumbasis. 9,6 mg kvikksølv(II)oksyd ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 105 minutter ved 35"C. Natriumhydroksydoppløsning ble tilsatt for å nøytralisere reaksjonsblandingen, hvorefter
0,4 ml vann ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med metylenklorid. Det organiske sjikt ble vasket med vann til nøytral tilstand, tørket og fordampet under et redusert trykk og man oppnådde 70 mg tittelforbindelse.
IR (KBr): 3458 (2x0H), 170 (CO), 1665 (CO), 1614 (C=C). NMR (CDC13): 0,737 (C<18>H3), 1,317 (C<19>H3), 2,27 (C<21>H3), 3,15
(OH), 5,87 (C<4>H).
<13>C NMR (CDCI3): 14,31 (C<18>), 19,78 (C<19>), 27,59 (C<21>), 37,25
(C<8>), 43,64 (C<14>), 44,19 (C<10>), 47,59 (C<13>), 76,21 (C<9>), 89,80 (C<17>), 126,49 (C<4>), 168,94 (C<5>), 199,30 (C<3>), 211,01 (C<20>).
EKSEMPEL 17
9-a,17-g<->dihydroksy-17-a-etynyl-16-metylenandrost-4-en-3-on. 9-a-hydroksy-3-metoksy-16-metylenandrosta-3,5-dien-17-on (1,049 g), litiumacetylid-etylendiaminkompleks (90%) (1,933
g) i tørr tetrahydrofuran (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsinnholdet ble så avkjølt og bragt
til pH 1,0 med 4N HC1 og ytterligere omrørt i 45 minutter ved romtemperatur. Derefter ble mesteparten av oppløsningsmiddel-blandingen fordampet under redusert trykk og innholdet ekstrahert med metylenklorid. De kombinerte metylenklorid-ekstrakter ble vasket med saltoppløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og produktet tørket under vakuum til et utbytte på 0,490 g. Dette produkt ble ytterligere renset ved kromatografi ved bruk av toluen:aceton i forholdet 2:1 som elueringsmiddel.
IR (KBr): 3609 (OH), 3403 (OH), 3251 (<=>CH), 3081 (=CH2),
1650 (CO), 1611 (C=C).
NMR (DMS0-d6): 0,666 (C<18>H3), 1,206 (C<19>H3), 3,31 (C<=>CH),
4,11 (OH), 4,93, 5,23 (C=CH2), 5,55 (OH), 5,63 (C<4>H).
<13>C-NMR (DMS0-d6): 12,05 (C<18>), 19,54 (C<19>), 75,71 (C<21>),
108,34 (metylen), 125,06 (C<4>), 75,43 (C<9>), 79,06
(C<17>), 86,31 (C<20>), 154,44 (C<16>), 170,88 (C<5>). Massespektrum m/e: 340, 322, 314.
EKSEMPEL 18
17-a-acetyl-9-a,17-p<->dihydroksyandrost-4-en-3-on.
Under en nitrogenatmosfære ble 12,5 ml tetrahydrofuran dråpevis satt til en 15 %-ig oppløsning av n-butyllitium i 25 ml heksan ved 15° C i 3 minutter. Efter dråpevis tilsetning av 12,5 ml etylvinyleter i løpet av 5 minutter, ble oppløs-ningen kokt under tilbakeløp i 20 minutter, avkjølt til 20°C og 1,25 g fast 9-a-hydroksy-3-metoksyandrosta-3,5-dien-17-on ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved 20°C. Efter avkjøling til 0°C ble 12,5 ml vann tilsatt. Det organiske sjikt ble separert og vasket med vann.
De kombinerte vandige sjikt ble ekstrahert med toluen. De organiske sjikt ble kombinert, vasket, tørket og fordampet under redusert trykk for derved å gi en olje som ble oppløst i en blanding av 5 ml metanol og 1 ml. 6N vandig saltsyre ble tilsatt til en pE-verdi på 0,7. Efter omrøring i 10 minutter ved romtemperatur ble vann tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med metylenklorid, vasket til nøytral tilstand, tørket og fordampet ved redusert trykk. Kromatografi over silikagel og eluering med toluen:aceton i forholdet 4:1 ga tittelforbindelsen i et utbytte av 540 mg.
NMR (CDC13): 0,983 (C<18>E3), 1,300 (C<19>E3), 2,25 (C<21>E3), 5,78
(C<4>H), 7,13 (OE).
IR (KBr): 3508 (OE), 3400 (OE), 1685 (CO), 1665 (CO), 1612
(C=C).
EKSEMPEL 19
17-a-cyano- 9-a-hy dr oksy-16-p-mety 1 -17-p-trimetylsilyloksy-androst-4-en-3-on. 30 mg kaliumcyanid, 30 mg 18-krone-6 og trimetylsilylcyanid (0,48 ml; 3,6 mmol) ble satt til en omrørt oppløsning av 9-a-hydroksy-3-metoksyandrosta-3,5-dien-17-on (0,99 g, 0,33 mmol) i 6 ml metylenklorid under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur og konsentrert under redusert trykk til en olje. Oljen ble omrørt i 3 timer i 15 ml 3N vandig saltsyre og man oppnådde et faststoff som ble filtrert, vasket med vann, tørket og krystallisert fra metanol:vann, hvorved man oppnådde 0,92 (71%) av tittelforbindelsen med smeltepunkt 211-213°C.
NMR (CDC13): 0,25 (s, 9E), 0,818 (C<18>H3), 1,026 (C<16>H3),
1,314 (C<19>H3), 5,87 (C<4>H).
IR (KBr): 3415 (OH), 2225 (CN) , 1675 (CO), 1615 (OC).
EKSEMPEL 20
17-a-cyano-9-a,17-p-dihydroksy-16-e-metylandrost-4-en-3-on. En suspensjon av 17-a-cyano-9-cx-hydroksy-16-g-metyl-17-g-trimetylsilyloksyandrost-4-en-3-on (0,70 g) i 3N vandig saltsyre (28 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Suspensjonen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med vann og konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra metylenklorid:dietyleter. Precipitatet ble filtrert, vasket med dietyleter og tørket og man oppnådde 0,40 g (71%) av tittelforbindelsen med smeltepunkt 270-272°C.
NMR (CDC13 + DMS0-d6): 0,838 (C<18>H3), 1,072 (C<16>H3), 1,294
(C<19>H3), 3,87 (0H), 5,73 (C<4>H), 6,07 (OH).
IR (KBr): 3500 (OH), 3400 (0H), 2225 (CN), 1665 (CO).
EKSEMPEL 21
l7-a-cyano-9-a,17-e-dihydroksyandrost-4-en-3-on. Trimetylsilylcyanid (1,6 ml; 12 mmol) ble satt til en omrørt oppløsning av 9-cx-hydroksy-3-metoksyandrosta-3,5-dien-17-on (3,16 g; 10 mmol), kaliumcyanid (100 mg), 18-krone-6 (100 mg) i metylenklorid (20 ml) under en nitrogenatmosfære. Efter omrøring i 17 timer ved romtemperatur ble oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk hvorefter 50 ml 3N vandig saltsyre ble satt til resten. Efter omrøring i noen timer precipiterte produktet. Efter 25 timer ble precipitatet filtrert, vasket med vann, tørket og krystallisert fra etanol:etylacetat hvorved man oppnådde 1,71 g (52%) av tittelforbindelsen.
Smeltepunkt: 217-219°C
NMR (DMS0-d6): 0,891 (C<18>E3), 1,316 (C<19>H3), 5,85 (C<4>H).
IR (KBr): 3520 (OH), 3240 (OH), 2215 (CN), 1660 (CO).
EKSEMPEL 22
17-p-cyano-3,3-etylendioksy-9-a,17-a-dihydroksyandrost-5-en. p-toluensulfonsyremonohydrat (192 mg) ble satt til en omrørt suspensjon av 17-p-cyano-9-o<, 17-a-dihydroksyandrost-4-en-3-on (5,0 g), trimetylortoformat (6,25 ml), etylenglykol (43,76 ml) og benzen (25 ml) hvorefter utgangsmaterialet hurtig ble oppløst. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer i løpet av hvilke produktet precipiterte. Reaksjonsblandingen ble helt i en blanding av 50 ml vann, 1 ml pyridin og 50 ml dietyleter hvorefter oppslemmingen ble filtrert. Krystallene ble vasket med vann og tørket og man oppnådde 4,5 g tittelforbindelse.
NMR (CDC13): 0,926 (C<18>H3), 1,167 (C<19>H3), 3,94 (etylendioksy-H), 5,36 (c<6>H), 5,38 (OH).
IR (KBr): 3562 (OH), 3405 (OH), 2240 (CN).
EKSEMPEL 23
17~g-cyano-3, 3-etyl end i ok sy- 9-a-hyd r oksy-17-a-(tetrahydropyran-2'-yloksy)-androst-5-en.
50 mg p-toluensulfonsyremonohydrat ble satt til en omrørt
oppløsning av 5,0 g 17-g-cyano-3,3-etylendioksy-9-o<, 17-a-dihydroksyandrost-5-en i 10 ml metylenklorid og 10 ml 2,3-dihydropyran. Efter omrøring i 3 timer ved romtemperatur ble 2 ml pyridin tilsatt og reaksjonsblandingen helt i vann.
Fasene ble separert og det vandige sjikt ekstrahert med 10 ml metylenklorid. De kombinerte organiske sjikt ble tørket og konsentrert under redusert trykk til en olje. Krystallisering av oljen fra dietyleter ga 4,5 g tittelforbindelse som en blanding av to diastereomerer.
Smeltepunkt: 210°C (dekomponering)
NMR (CDC13): 0,927, 0,995 (C<18>H3), 1,176 (C<19>H3), 3,58, 3,91
(2x m, 2E), 3,91 (etylendioksy-E), 5,01, 5,05 (2x tr, 1E), 5,36 (C<6>H).
IR (KBr): 3554 (OE), 2228 (CN).
EKSEMPEL 24
3,3-etylendioksy-9-a-hydroksy-17-a-(tetrahydropyran-2'-yloksy)-pregn-5-en-20-on.
En 5 %-ig oppløsning av metyllitium i dietyleter (1,6 M, 2 ml) ble dråpevis satt til en omrørt oppløsning av 0,40 g 17-g-cyano-3 ,3-etylendioksy-9-a-hydroksy-17-a-(tetrahydropyran-2'-yloksy)-androst-5-en i 3 ml tørr tetrahydrofuran. Efter
omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble det tilsatt en blanding av 1,6 ml eddiksyre og 0,8 ml vann. Den organiske fase ble vasket med en vandig oppløsning av kaliumkarbonat og med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra heksan:dietyleter hvorved man oppnådde 0,19 g tittelforbindelse som en blanding av to diastereomerer .
NMR (CDCI3): 0,602 (C<18>H3), 1,157 (C<19>H3), 2,12, 2,20
(C<21>H3), 3,51, 3,97 (2x m, 2H), 3,97 (etylendioksy-H), 4,50 (tr, 1H), 5,40 (C<6>H).
EKSEMPEL 25
9-a,17-a-dihydroksypregn-4-en-3,20-dion.
En 5 %-ig oppløsning av metyllitium i dietyleter (1,6 M, 2 ml) ble dråpevis satt til en omrørt oppløsning av 0,40 g 17-e-cyano-3,3-etylendioksy-9-a-hydroksy-17-a-(tetrahydropyran-2'-yloksy)-androst-5-en i 3 ml tørr tetrahydrofuran. Efter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble 2 ml 2N vandig saltsyre tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet til 60°C i 15 minutter. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen ekstrahert med metylenklorid. Det organiske sjikt ble vasket med 2N natriumhydroksydoppløsning, med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen .
NMR og IR var identiske med spektrene fra produktet som ble oppnådd i eksempel 18.
EKSEMPEL 26
17-e-cyano-9-a , 17-oc-dihydroksy-3-metoksyandrosta-3 ,5-dien.
160 mg p-toluensulfonsyremonohydrat ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 1,0 g 17-p-cyano-9-a, 17-cx-dihydroksyandrost-4-en-3-on og 1 ml trimetylortoformat i 15 ml dioksan hvorefter utgangsmaterialet hurtig ble oppløst. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer i løpet av hvilket tidsrom produktet precipiterte. Efter tilsetning av noen dråper pyridin ble reaksjonsblandingen helt i vann. Precipitatet ble filtrert, vasket med vann og tørket og man oppnådde 0,9 g tittelforbindelse.
NMR (CDC13 + DMS0-d6): 0,897 (C<18>H3), 1,043 (C<19>H3), 3,01
(OH), 3,52 (0CH3), 5,13 (C<4>H), 5,20 (C<6>H), 6,14 (0H).
EKSEMPEL 27
17-g-cyano-9-a-hydroksy-17-a-(tetrahydropyran-2 ' -yloksy)-androst-4-en-3-on. 50 mg p-toluensulfonsyremonohydrat ble satt til en omrørt oppløsning av 5,0 g 17-p-cyano-9-a,17-a-dihydroksyandrost-4-en-3-on i 12,5 ml metylenklorid og 10 ml 2,3-dihydropyran. Efter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i 25 ml 1 M vandig natriumbikarbonatoppløs-ning og ekstrahert med 50 ml isobutylmetylketon. Det organiske sjikt ble vasket tre ganger med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk til tørr tilstand. Rensing ved kromatografi over silikagel og eluering med toluen:aceton, 5-30% volum/volum ga tittelforbindelsen (5,46 g; 87%) som en blanding av to diastereomerer.
NMR (CDC13): S 1,010, 1,031 (C<18>H3), 1,336 (C<19>H3), 2,42
(OH), 3,63, 3,93 (2x m, 2H), 4,98, 5,04 (2x tr,
1H), 5,85 (C<4>H).
IR (KBr): 3410 (0H), 2235 (CN), 1665 (CO), 1615 (C-C).
EKSEMPEL 28
17-3-cyano-9 -a-hy dr ok sy-3-metoksy-17-a-( tet rahydropyran-2 ' - yloksy)-androsta-3,5-dien. 4 mg p-toluensulfonsyremonohydrat ble satt til en omrørt suspensjon av 0,40 g 17-e-cyano-9-a-hydroksy-17-a-(tetrahydropyran-2'-yloksy)androst-4-en-3-on i 1 ml trimetylortoformat og 2 ml metanol. Efter omrøring ved romtemperatur i 10 minutter viste TLC at omsetningen til enoleter var ferdig. Efter tilsetning av en dråpe pyridin ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk og man oppnådde tittelforbindelsen som et glassaktigfaststoff som uten ytterligere rensing ble benyttet direkte for det neste trinn.
EKSEMPEL 29
9-a,17-a-dihydroksypregn-4-en-3,20-dion.
Den urene enoleter som fremstilt i eksempel 28, ble oppløst i 3 ml tørr tetrahydrofuran hvorefter 2 ml av en 5 %-ig oppløsning av metyllitium i dietyleter ble tilsatt dråpevis. 1 ml ytterligere tetrahydrofuran ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Efter tilsetning av 4 ml 2N vandig saltsyre ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 60°C i 1 time, avkjølt til romtemperatur og ekstrahert med etylacetat:vann. Den organiske fase ble suksessivt vasket med vann, kaliumkarbonatoppløsning og vann, tørket og konsentrert under redusert trykk hvorved man oppnådde 0,31 g av tittelforbindelsen som ble ytterligere renset ved krystallisering fra dietyleter. IR-spekteret var identisk med det til produktet oppnådd i eksempel 18.
EKSEMPEL 30
17-a-brometynyl-9-0!-hydroksy-17-p-nitrooksyandrost-4-en-3-on. 0,22 g N-bromsuccinimid (1,24 mmol) og 18 mg sølvnitrat ble satt til en omrørt oppløsning av 373 mg 17-a-etynyl-9-a-hydroksy-17-e-nitrooksyandrost-4-en-3-on (1 mmol) i 7 ml aceton ved romtemperatur. Efter omrøring i 30 minutter ble isvann tilsatt reaksjonsblandingen. Det resulterende precipitat ble filtrert og oppløst i en blanding av etylacetat og metylenklorid. Den organiske oppløsning ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk hvorved man oppnådde 420 mg tittelforbindelse i et utbytte på 93%.
NMR (CDC13): 0,969 (C<18>E3), 1,331 (C<19>H3), 2,42 (OH), 5,88
(C<4>H).
IR (KBr): 3328 (OH), 2202 (C<=>C), 1664 (CO), 1630, 1301,
1287 (0N02).
EKSEMPEL 31
21-brom-17-ot-formyloksy-9-oc-hydroksypregn-4-en-3,20-dion.
Til en omrørt oppløsning av 360 mg 17-oc-brometynyl-9-a-hydroksy-17-e-nitrooksyandrost-4-en-3-on i 3,05 ml maursyre og 0,61 ml 1-metyl-pyrrolidon ble det satt 15,3 mg sølvnitrat ved romtemperatur. Efter omrøring i 7 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i en blanding av isvann og metylenklorid. Det organiske lag ble vasket med vann til nøytral tilstand, tørket og konsentrert under redusert trykk til tørr tilstand. Det urene produkt (0,50g) ble renset over silikagel med toluen:aceton i forholdet .3:1 hvorved man oppnådde 0,19 g (52%) titelforbindelse.
NMR (CDC13): 0,758 (C<18>H3), 1,337 (C<19>H3), 2,42 (OH), 3,98,
4,07 (C<21>H2), 5,89 (C<4>H), 8,09 (formyl-H).
IR (KBr): 3400 (OH) , 1720 (CO), 1636 (CO), 1150 (COC).
EKSEMPEL 32
21-brom-9-cx, 17-cx-dihydroksypregn-4-en-3 ,20-dion.
En suspensjon av 100 mg (0,23 mmol) 21-brom-17-cx-formyloksy-9-cx-hydroksypregn-4-en-3,20-dion og 78 mg kaliumbikarbonat i en blanding av 8,1 ml metanol og 1,3 ml vann ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Efter fordamping av metanolen under redusert trykk ble resten ekstrahert med metylenklorid og vann. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk, hvorved man oppnådde 93 mg tittelforbindelse.
NMR (CDCI3): 0,726 (C<18>H3), 1,325 (C<19>H3), 2,43 (OH), 4,20,
4,40 (C<21>H2), 5,87 (C<4>H).
IR (KBr): 3460, 3400 (OH), 1732 (CO), 1655 (CO), 1622
(C=C).
EKSEMPEL 33
21-acetoksy-9-cx, 17-cx-dihydroksypregn-4-en-3 ,20-dion.
En suspensjon av 30 mg 21-brom-9-cx, 17-cx-dihydroksypregn-4-en-3,20-dion og 30 mg kaliumacetat i 0,75 ml aceton ble oppvarmet til 60°C i 1 time i en tett kolbe. TLC ved hjelp av toluen:aceton i forholdet 3:1 viste at reaksjonen var ferdig. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med metylenklorid og vann. Det organiske sjikt ble vasket med vann til nøytral tilstand, tørket og konsentrert og man oppnådde 27 mg tittelforbindelse .
NMR (CDCI3): 0,716 (C<18>H3), 1,318 (C<19>H3), 2,17 (COCH3),
4,89, 5,05 (C<21>H2), 3,1 (OH), 5,86 (C<4>H).
IR (KBr): 3470 (OH), 1750 (OCO), 1720 (CO), 1649 (CO).
EKSEMPEL 34
17-cx-f ormyloksy-9-a-hydroksypregn-4-en-3 ,20-dion og 9-cx-hydroksypregn-4 ,16-dien-3 ,20-dion.
1,29 ml (9,15 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid ble dråpevis satt til en omrørt oppløsning av 1,0 g (3,05 mmol) 17-a-etynyl-9-oc, 17-g-dihydroksyandrost-4-en-3-on i 10 ml dimetylformamid ved 2"C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter hvorefter 10 ml maursyre og 0,14 g kvikksølv-(Il)acetat ble tilsatt. Efter omrøring i 9 timer ved 55°C ble reaksjonsblandingen helt i 60 ml vann og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble kromatografert over silikagel og eluert med toluen:aceton i forholdet 4:1 for derved å oppnå to produkter:
470 mg 17-a-formyloksy-9-cx-hydroksypregn-4-en-3 ,20-dion:
NMR (CDCI3): 0,701 (C<18>H3), 1,332 (C<19>H3), 2,09 (C<21>H3), 2,43
(0H), 5,89 (C<4>H), 8,09 (formyl-H).
IR (KBr): 3400 (OH), 1730 (CO), 1651 (CO), 1620 (C-C),
1162 (COC)
og 170 mg 9-a-hydroksypregna-4,16-dien-3,20-dion:
NMR (CDCI3): 0,948 (C<18>H3), 1,347 (C<19>H3), 2,26 (C<21>H3), 2,41
(0H), 5,86 (C<4>H), 6,73 (C<16>H).
IR (KBr): 3468 (OH), 1660 (CO), 1620 (C-C), 1581 (C-C).
EKSEMPEL 35
9-a,17-a-dihydroksypregn-4-en-3,20-dion.
Til en omrørt oppløsning av 100 mg 17-cx-f ormyloksy-9-a-hydroksypregn-4-en-3,20-dion i en blanding av 10 ml metanol og 1,6 ml vann ble det satt 94 mg kaliumbikarbonat ved romtemperatur. Efter omrøring i 20 timer ved romtemperatur ble metanolen fordampet under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med metylenklorid og vann. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk, man oppnådde 80 mg tilsvarende 86% av tittelforbindelsen.
IR- og NMR-spektrene var identisk med de til produktet som ble oppnådd i eksempel 18.
EKSEMPEL 36
3,3-etylendioksy-9-a-hydroksyandrost-5-en-17-on.
Til en omrørt suspensjon av 0,20 g 17-p<->cyano-3,3-etylendioksy-9-a, 17-cx-dihydroksyandrost-5-en i 5 ml metanol ble det satt 1 ml 2N natriumhydroksydoppløsning hvorefter det dannet seg en klar oppløsning. TLC antydet at reaksjonen var ferdig efter omrøring i 10 minutter ved romtemperatur. 5 ml vann ble tilsatt og det resulterende precipitat ble filtrert, vasket med vann og tørket og man oppnådde 0,11 g tittelforbindelse.
NMR (CDC13): 0,885 (C<18>H3), 1,186 (C<19>H3), 3,94 (etylendioksy-H), 5,42 (C<6>H).
IR (KBr): 3595 (0H), 1742 (CO).
EKSEMPEL 37 3 ,3-etylendioksy-17-a-etynyl-9-cx, 17-p-dihydroksyandrost-5-en. En oppløsning av 1,0 g 3,3-etylendioksy-9-a-hydroksyandrost-5-en-17-on i 15 ml dioksan ble i løpet av 10 minutter dråpevis satt til en omrørt suspensjon av 1,5 g litium-acetylidetylendiaminkompleks (90%) i 5 ml etylendiamin. Efter omrøring i 4 timer ved romtemperatur ble vann og 100 ml metylenklorid satt til reaksjonsblandingen. Det organiske sjikt ble vasket med vann til nøytral tilstand, tørket og konsentrert under redusert trykk. 0,94 g råprodukt ble krystallisert fra heksan og metylenklorid og man oppnådde tittelforbindelsen (0,59 g; 55%).
NMR (CDCI3): 0,873 (C<18>H3), 1,175 (C<19>H3), 1,16 (OH), 2,60
(C<21>H), 3,93 (etylendioksy-H), 5,40 (C<6>H).
IR (KBr): 3580 (OH), 3480 (OH), 3270 (C<=>C).
EKSEMPEL 38
17-cx-f ormyloksy-9-cx-hydroksypregn-4-en-3 ,20-dion og 9-cx-hydroksypregn-4 ,16-dien-3 ,20-dion.
0,21 ml (1,5 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid ble dråpevis satt til en omrørt oppløsning av 3,72 mg (1 mmol) 3,3-etylendioksy-17-cx-etynyl-9-cx, 17-e-dihydroksyandrost-5-en i 3,7 ml dimetylformamid ved 2°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter hvorefter 3,7 ml maursyre og 46 mg kvikksølv(II)acetat ble tilsatt. Efter omrøring i 11 timer ved 55° C ble reaksjonsblandingen helt i isvann og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble kromatografert over silikagel med toluen:aceton i forholdet 3:1 som elueringsmiddel for derved å oppnå 150 mg 17-cx-f ormyloksy-9-cx-hydroksypregn-4-en-3,20-dion og 60 mg 9-cx-hydroksypregna-4 ,16-dien-3,20-dion.
IR og NMR for begge produkter var identiske med spektrene til produktene oppnådd i eksempel 36.
EKSEMPEL 39
17-a-kloretynyl-9-cx, 17-p-dihydroksyandrost-4-en-3-on.
En oppløsning av 3,1 ml 1,2-trans-diklor-eten i 10 ml vannfrit dietyleter ble dråpevis satt til en omrørt oppløs-ning av 1,6 M n-butyllitium i 50 ml heksan ved -5°C under nitrogen hvorefter temperaturen ble tillatt å stige til 20" C. En oppløsning av 3,10 g 9-cx-hydroksy-3-metoksyandrosta-3,5-dien-17-on i 70 ml vannfri toluen ble så tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter. Efter omrøring i 90 minutter ved tilbakeløpstemperatur ble reaksjonsblandingen tillatt henstand ved romtemperatur i 16 timer.
Reaksjonsblandingen ble helt i vann. Den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske sjikt ble vasket med vann til nøytral tilstand, tørket og konsentrert under redusert trykk til tørr tilstand (4,0 g). Resten ble oppløst i en blanding av 100 ml metanol, 10 ml vann og 2 ml 6N vandig saltsyre. Efter omrøring i 15 minutter ved romtemperatur ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Resten ble ekstrahert i metylenklorid/vann, hvorefter den organiske fase ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk. Rensing av resten ved kromatografi over silikagel med toluen:aceton i forholdet 3:1 som elueringsmiddel ga tittelforbindelsen i en mengde av 560 mg.
NMR (CDC13): 0,897 (C<18>H3), 1,330 (C<19>H3), 2,43 (OH), 5,87
(C<4>H).
IR (KBr): 3507 (OH), 3377 (OH), 2218 (C<=>C), 1642 (CO),
1608 (C-C).
EKSEMPEL 40
17-cx-kloretynyl-9-a-hydroksy-17-p-nitrooksyandrost-4-en-3-on. Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til det som er beskrevet i eksempel 14 ut fra 560 mg 17-a-kloretynyl-9-a,17-e-dihydroksyandrost-4-en-3-on, 4,7 ml eddiksyreanhydrid og 0,64 ml rykende salpetersyre i et utbytte på 520 mg tilsvarende 84%.
NMR (CDCI3): 0,967 (C<18>H3), 1,332 (C<19>H3), 2,42 (OH), 5,88
(C<4>H).
IR (KBr): 3415 (OH), 2221 (CEC), 1660 (CO), 1626, 1298,
1284 (0N02).
EKSEMPEL 41
21-klor-17-a-f ormyloksy9cx-hydroksypregn-4-en-3 , 20-dion . Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til det som er beskrevet i eksempel 31 ut fra 0,45 g 17-oc-kloretynyl-9-a-hydroksy-17-p<->nitrooksyandrost-4-en-3-on, 4,2 ml maursyre,
0,84 ml 1-metyl-pyrrolidon og 21 mg sølvnitrat i et utbytte på 0,20 g.
NMR (CDC13): 0,743 (C<18>H3), 1,334 (C<19>H3), 2,42 (OH), 4,14,
4,25 (2 x d; C21H2) » 5«88 (C<4>H).
IR (KBr): 3400 (OH), 1740 (CO), 1725 (CO), 1625 (CO), 1150
(COC ).
EKSEMPEL 42
17-cx-acetoksy-17-p-etynyl-9-cx-hydroksyandrost-4-en-3-on.
En blanding av 1,0 g 17-e-etynyl-9-a, 17-cx-dihydroksyandrost-4-en-3-on, 1 ml eddiksyreanhydrid, 1 ml trietylamin, 57 mg 4-dimetylaminopyridin og 2,5 ml toluen ble oppvarmet til 90°C i 11 timer i en forseglet kolbe. Den avkjølte reaksjonsblanding ble ekstrahert med en blanding av metylenklorid og vann. Det organiske sjikt ble vasket suksessivt med IN vandig saltsyre, IN vandig natriumhydroksyd og vann. Efter konsentrering under redusert trykk ble råproduktet renset ved kromatografi over silikagel med toluen:aceton 3:1 som elueringsmiddel og man oppnådde 310 g av tittelforbindelsen.
NMR (CDCI3): 0,973 (C<18>H3), 1,344 (C<19>H3), 2,04 (C0CH3),
2,43 (OH), 2,58 (C<21>H), 5,87 (C<4>H).
IR (KBr): 3380 (OH), 3310 (<=>CH), 1748 (CO), 1655 (CO),
1620 (C-C).
EKSEMPEL 43
17-a-acetoksy-21,21-di jod-9-cx-hyroksypregn-4-en-3 ,20-dion.
En blanding av 0,14 ml 40% pereddiksyre, 8,3 ml eddiksyre og 1,0 ml vann ble i løpet av 10 minutter dråpevis satt til en omrørt blanding av 310 mg 17-cx-acetoksy-17-e-etynyl-9-cx-hydroksyandrost-4-en-3-on, 212 mg jod, 2,3 ml eddiksyre og 0,3 ml vann. Efter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i 80 ml vann og det resulterende precipitat ble filtrert og oppløst i metylenklorid. Oppløs-ningen ble vasket suksessivt med en 7 %-ig vandig kalium-jodidoppløsning, en 10 %-ig vandig natriumtiosulfatoppløsning og vann, tørket og konsentrert under redusert trykk, hvorved man oppnådde 0,30 g tittelforbindelse. Det første vandige filtrat ble ekstrahert med metylenklorid hvorefter den organiske fase ble vasket i henhold til den samme prosedyre som beskrevet, tørket og fordampet under redusert trykk, man oppnådde ytterligere 0,21 g tittelforbindelse.
NMR (CDCI3): 0,874 (C<18>H3), 1,336 (C<19>H3), 2,13 (C0CH3), 2,43
(OH), 5,53 (C<21>H), 5,89 (C<4>H).
IR (KBr): 3513 (OH), 1725 (CO), 1650 (CO), 1250 (COC).
EKSEMPEL 44
9-a-hydroksy-3-(N-pyrrolidinyl)-androsta-3,5-dien-17-on.
"Under en nitrogen ble 0,4 ml pyrrolidin tilsatt til en omrørt oppløsning av 1,0 g 9-cx-hydroksyandrosta-4-en-3,17-dion i 4 ml metanol ogl ml metylenklorid. Kort derefter precipiterte produktet. Efter avkjøling til 5°C ble blandingen filtrert, vasket med metanol og tørket og man oppnådde derved 0,88 g tittelforbindelse i et utbytte på 75%.
Smeltepunkt: 176-183 (dekomponering).
NMR (CDCI3): 0,902 (C<18>H3), 1,148 (C<19>H3), 3,16 (NCH2, m,
4H), 4,79 (C<4>H), 5,10 (C<6>H).
IR (KBr): 3495 (OH), 1735 (CO), 1630 (C=C), 1595 (C=C) .
EKSEMPEL 45 2 0-acetylimino-3, 3-e ty 1 en di oksy-9-cx-hyd r ok sy-17-a-(tet rahydropyran-2 '-yloksy)-pregn-5-en.
En 5 %-ig oppløsning av metyllitium i dietyleter (1,6M, 4 ml) ble dråpevis tilsatt en omrørt oppløsning av 0,80 g 17-p<->cyano-3 ,3-etylendioksy-9-cx-hydroksy-17-cx- (tetrahydropyran-2 ' - yloksy-9-a-hydroksy-17-cx-( tetrahydropyran-2 ' -yloksy )-androst-5-en i tørr tetrahydrofuran. Efter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble det tilsatt en blanding av 1,5 ml eddiksyreanhydrid og 1,5 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble satt hen ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så helt i en vandig natriumbikarbonatoppløs-ning og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk til tørr tilstand. Råproduktet på 1,0 g ble renset ved kromatografi over silikagel med toluen:aceton 2:1 som elueringsmiddel for derved å oppnå tittelforbindelsen.
NMR (CDCI3): 0,720 (C<18>H3), 1,164 (C<19>H3), 1,930 (COCH3),
2,138 (CH3), 3,53, 3,93 (2 x m, 2H) , 3,93 (etylendioksy-H), 4,65 (tr, 1H), 5,38 (C<6>H).
EKSEMPEL 46 2 0-acetylamino-3,3-etylendioksy-9-a-hydroksy-17-a-(tetrahydropyran-2 '-yloksy)-pregna-5,20-dien. 2 0-acetylimino-3,3-etylendioksy-9-a-hydroksy-17-a-(tetrahydropyran-2 '-yloksy)-pregn-5-en ble fremstilt i henhold til det foregående eksempel. Råproduktet ble oppløst i eddiksyre og omrørt i IV2 time ved romtemperatur. Efter tilsetning av toluen ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Igjen ble toluen tilsatt og oppløsningen konsentrert under redusert trykk og man oppnådd 0,96 g av en olje som ble renset ved kromatografi over silikagel og eluert med toluen:etylacetat 1:2 for å oppnå tittelforbindelsen.
NMR (CDCI3): 0,680 (C<18>H3), 1,161 (C<19>H3), 2,03 (C0CH3),
3,55, 3,93 (2 x m, 2H), 3,93 (etylendioksy-H), 4,74 (tr, 1H), 4,89, 6,12 (=CH2, 2 x s, 2H), 5,39 (C<6>H), 6,93 (NH).
Produktet ble hydrolysert under milde betingelser og man oppnådde 3 ,3-etylendioksy-9-cx-hydroksy-17-cx-(tetrahydropyran-2'-yloksy)-pregn-5-en-20-on.
NMR-spekteret var identisk med det til produktet fra eksempel 26.
EKSEMPEL 47 1 7-a-(1'-butoksyetoksy)-17-p-cyano-3, 3-etylendioksy-9-a-hydroksyandrost-5-en.
250 mg p-toluensulfonsyremonohydrat ble satt til en omrørt suspensjon av 5,0 g 17-p-cyano-3,3-etylendi6ksy~9-cx, 17-oc-dihydroksyandrost-5-en i 3,75 ml butylvinyleter og 50 ml metylenklorid, hvorefter det dannet seg en klar oppløsning. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur, hvorefter ytterligere 3,75 ml butylvinyleter ble tilsatt. Efter omrøring i 45 minutter ved romtemperatur ble ytterligere 150 ml metylenklorid tilsatt og reaksjonsblandingen ekstrahert med IM vandig natriumbikarbonat og tre ganger med vann. Den organiske fase tørkes og konsentreres under redusert trykk. Rensing med kromatografi over silikagel og eluering med toluen:aceton 7-25% volum/volum ga tittelforbindelsen som en blanding av diastereomerer.
NMR (CDC13): 0,917 (butyl-CH3), 0,957, 0,971 (C<18>H3), 1,163
(C<19>H3), 1,34, 1,37 (2 x d, 3H), 3,922 (etylendioksy H), 5,00, 5,09 (2 x m, 1H), 5,37 (C<6>H).
EKSEMPEL 48
9-a,17-a-dihydroksypregn-4-en-3,20-dion.
0,40 g 17-p-cyano-3 ,3-etylendioksy-9-cx, 17-a-dihydroksy-androst-5-en ble omdannet til 17-cx-(1' -butoksyetoksy )-17-p-cyano-3,3-etylendioksy-9-a-hydroksyandrost-5-en i henhold til det foregående eksempel. Det urene reaksjonsprodukt ble oppløst i 3 ml tørr tetrahydrofuran, hvorefter en 5 %-ig oppløsning av metyllitium i dietyleter (1,6 M, 2 ml) dråpevis ble satt til den omrørte oppløsning. Efter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble 2 ml 2N vandig saltsyre tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet til 60°C i 1 time. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med en vandig natrium-bikarbonatoppløsning og vann, tørket og fordampet under redusert trykk, man oppnådde 0,34 g tittelforbindelse som ble
ytterligere renset ved krystallisering fra dietyleter. IR-spekteret var identisk med det til produktet fra eksempel 18.
EKSEMPEL 49
9-a , 17-cx-dihydroksy-21-j odpregn-4-en-3 ,20-dion.
En blanding av 100 mg 9-cx, 17-cx-dihydroksypregn-4-en-3,20-dion, 150 mg kalsiumoksyd, 150 mg jod, 0,45 ml metanol og 0,75 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Efter tilsetning av etylacetat ble reaksjonsblandingen filtrert, vasket suksessivt med en 10 %-ig natriumjodidoppløsning, to ganger med en natriumtiosulfat-oppløsning og fire ganger med vann. Den organiske fase ble tørket og konsentrert under redusert trykk ved romtemperatur og man oppnådde 99 mg tittelforbindelse som uten rensing ble benyttet for det neste trinn.
EKSEMPEL 5 0
21-acetoksy-9-cx, 17-a-dihydroksypregn-4-en-3 ,20-dion.
99 mg 9-cx, 17-cx-dihydroksy-21-jodpregn-4-en-3 ,20-dion fremstilt, i henhold til det foregående eksempel, ble oppløst i 2,5 ml tørr aceton og kokt under tilbakeløp i 2 timer med 250 mg vannfri kaliumacetat, hvorefter reaksjonsblandingen ble satt hen i 16 timer ved romtemperatur. Efter tilsetning av vann ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk og man oppnådde 77 mg tittelforbindelse.
IR- og NMR-spektra var identiske med de til produktet som ble oppnådd ifølge eksempel 35.
EKSEMPEL 51
17-oc - ( 1 ' -etoksyeteny 1 )-9-cx , 17-p-dihydroksy-3-metoksy-androsta-3,5-dien.
Eksempel 18 ble gjentatt men mellomliggende etoksyetenyl-derivat ble imidlertid ikke hydrolysert, men isolert og identifisert ved NMR. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med vann, hvorefter den organiske fase ble konsentrert under redusert trykk ved en temperatur under 40"C. Ytterligere heksan ble tilsatt og den organiske fase ble ytterligere konsentrert under redusert trykk inntil produktet precipiterte. Krystallene ble filtrert, vasket med heksan og tørket og man oppnådde tittelforbindelsen.
NMR (CDClg): 0,937 (C<18>H3), 1,098 (C<19>H3), 1,29 (CH3), 3,56
(0CH3), 3,75 (0CH2), 4,06, 4,18 (=CE2, 2 x d), 5,16 (C<4>H), 5,29 (C<6>H).
EKSEMPEL 52
17-a-acetyl-9-a,17-e-dihydroksy-16-metylenandrost-4-en-3-on. Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosessen ifølge eksempel 18 ut fra 1,25 g 9-a-hydroksy-3-metoksy-16-metylen-androsta-3,5-dien-17-on. Råproduktet på 0,83 g ble ytterligere renset ved kromatografi over silikagel og eluering med toluen:aceton 3:1 og man oppnådde 0,25 g.
NMR (CDCI3): 0,938 (C<18>H3), 1,337 (C<19>E3), 2,28 (C0CE3), 2,40
(OH), 3,62 (OE), 5,17 (=CE2), 5,88 (C<4>H).
IR (KBr): 3439 (OE), 3380 (OE), 3073 (=CE2), 1685 (CO),
1650 (CO), 1613 (C=C).
EKSEMPEL 53
17-cx-etynyl-9-cx, 17-e-dihydroksy-16-metylenandrost-4-en-3-on. Fremgangsmåte ifølge eksempel 17 ble gjentatt bortsett fra at en blanding av 3,28 g 9-a-hydroksy-3-metoksy-16-metylen-androsta-3,5-dien-17-on , 5,09 g 1 itiumacetylid•etylendiamin-kompleks (90%), 15 ml etylendiamin og 20 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, noe som ga et utbytte på 2,96 g.
IR- og NMR-spektra var identiske med de til produktet fra eksempel 17.
EKSEMPEL 54
17-cx-f ormyloksy-9-cx-hydroksy-16-metylenpregn-4-en-3, 20-dion.
0,35 ml trifluoreddiksyreanhydrid ble dråpevis satt til en omrørt oppløsning av 525 mg 17-a-etynyl-9-oc, 17-e-dihydroksy-16- metylen-androst-4-en-3-on i 5 ml dimetylformamid ved 2°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter, hvorefter 6 ml maursyre og 75 mg kvikksølv(II)acetat ble tilsatt. Efter omrøring i IV2 time ved 60°C ble reaksjonsblandingen helt i vann og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket og konsentrert under et redusert trykk hvorved man oppnådde 700 mg av en olje som i henhold til TLC var en blanding av produkter. Kromatografi over silikagel og eluering med toluen:aceton 9:1 ga 110 mg tittelforbindelse.
NMR (CDCI3): 0,916 (C<18>H3), 1,310 (C<19>H3), 2,14 (C<21>H3),
5,31, 5,43 (=CH2, 2 x s, 2H), 5,86 (C<4>H).
Det ble videre oppnådd 120 mg av et andre, mindre polart produkt og dette viste seg å være 16-formyloksymetyl-9-cx-hydroksypregna-4,16-dien-3,20-dion.
NMR (CDCI3): 1,075 (C<18>H3), 1,353 (C<19>H3), 2,29 (C<21>H3),
2,41 (OH), 5,03 (CH20), 5,88 (C<4>H), 8,11 (formyl-H).
EKSEMPEL 55
17- cx-et<y>n<y>l-9-a , 17-p-dih<y>droksy-16-e-metylandrost-4-en-3-on og
17-a-etynyl-9-a,17-p<->dihydroksy-16-a-metylandrost-4-en-3-on. En suspensjon av 1,8 g pulverformig kaliumhydroksyd, 45 ml tetrahydrofuran og 0,4 ml etanol ble omrørt ved 40°C i 30 minutter under en nitrogenatmosfære og så avkjølt til -40°C. 9-cx-hydroksy-3-metoksy-16-B-metylandrosta-3,5-dien-17-on ble tilsatt porsjonsvis hvorefter, mens man holdt temperaturen ved -40°C, blandingen ble mettet med acetylen. Efter tilsetning av 2 ml dimetylformamid ble reaksjonsblandingen
omrørt ved 0'C i 1,5 timer. Ved en temperatur på 0°C ble 4N vandig saltsyre tilsatt inntil det var nådd en pH-verdi på 1,0, hvorefter reaksjonsblandingen ble omrørt ved 45°C inntil TLC antydet at beskyttelsesfjerningen av enoleteren til 3-keto-4,5-dehydro-funksjonen var ferdig. Mesteparten av dette tetrahydrofuran ble fjernet under redusert trykk, hvorefter reaksjonsblandingen ble ekstrahert med vannrkloroform. Den organiske fase ble vasket med saltoppløsning og vann, tørket og konsentrert under redusert trykk til tørr tilstand. Ytterligere rensing av råproduktet på 2,0 g fra metylenklorid rheksan 1:1 ga en l:l-blanding av de to epimerer av tittelforbindelsen.
NMR (CDC13): 0,883 (C<18>E3, 16-p-metyl ) , 0,958 (C<18>H3, 16-cx-metyl), 1,10 (e-CH3), 1,18 (oc-CH3), 1,329 (C<19>H3), 1,57 (OH), 2,43 (OH), 2,59 (C<21>H), 2,67
(C<21>H), 5,87 (C<4>H).
IR (KBr): 3619 (OH), 3420 (OH), 3250 (=CH) , 2102 (C<=>C),
1650 (CO), 1619 (C=C).
Massespektrum m/e: 342.
EKSEMPEL 56
17-oc-etynyl-9-a, 17-p-dihydroksy-16-p-metylandrost-4-en-3-on.
Fremgangsmåten ifølge eksempel 17 ble gjentatt bortsett fra at en blanding av 1,16 g 9-cx-hydroksy-3-metoksy-16-g<->metyl-androsta-3,5-dien-17-on , 1,77 g litiumacetylid-etylendiaminkompleks (90%), 5,3 ml etylendiamin og 7 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. NMR av råproduktet på 1,13 g indikerte at reaksjonen ikke var fullstendig, men bekreftet dannelsen av tittelforbindelsen og utelukket dannelse av 16-oc-epimeren av tittelforbindelsen.
NMR (CDCI3): 0,883 (C<18>H3), 1,10 (CH3) , 1,329 (C<19>H3), 1,57
(OH), 2,43 (OH), 2,59 (C<21>H), 5,87 (C<4>H).
EKSEMPEL 57
17-e-cyano-9-a,17-a-dihydroksy-3-metoksy-16-P-metylandrosta-3,5-dien.
3,1 ml eddiksyre ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av 9,0 g 9-a-hydroksy-3-metoksy-16-p-metylandrosta-3,5-dien-17-on og 9 g kaliumcyanid i 72 ml metanol ved 0°C. Efter omrøring i 6 dager ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk til tørr tilstand. Resten ble omrørt i 350 ml 3N vandig saltsyre, filtrert, vasket med vann til nøytral tilstand og tørket i vakuum og man oppnådde 8,40 g tittelforbindelse .
EKSEMPEL 58
17-p-cyano-9-cx, 17-a-dihydroksy-16-p-metylandrost-4-en-3-on.
Reaksjonsproduktet fra eksempel 57 ble omrørt i 330 ml 3N vandig saltsyre i 2,5 time. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat, hvorefter den organiske fase ble vasket fem ganger med vann og konsentrert under redusert trykk til 100 ml. Det resulterende precipitat ble filtrert, vasket med etylacetat og tørket og man oppnådde tittelforbindelsen i en mengde av 6,84 g.
NMR-spekteret var identisk med det til produktet oppnådd ifølge eksempel 10.
EKSEMPEL 59
17-p-cyano-3 , 3-etylendi tio-9-cx, 17-cx-dihydroksy-16-p-metyl-androst-4-en.
Til en omrørt suspensjon av 1,60 g 17-p-cyano-9-cx, 17-cx-dihydroksy-16-e-metylandrost-4-en-17-on i 16 ml eddiksyre ble det satt 0,8 ml etanditiol og 1,6 ml bortr if luor ideterat, hvorefter utgangsmaterialet raskt ble oppløst. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i 15 minutter og konsentrert under redusert trykk inntil produktet precipiterte. Efter tilsetning av 48 ml vann, ble reaksjonsblandingen omrørt i 10 minutter og filtrert. Produktet ble vasket med vann og tørket og man oppnådd 1,92 g tittelforbindelse som ble krystallisert fra dietyleter inneholdende en dråpe eddiksyre og utbyttet var 1,61 g.
IR (KBr): 3580 (OH), 3365 (OH), 2225 (CN) , 1645 (OC).
EKSEMPEL 60
1 7-a -(1 '-butoksyetoksy)-17-p-cyano-3,3-etylenditio-9-a-hydroksy-16-g<->metylandrost-4-en.
En 0,5% vekt/volum-oppløsning av p-toluensulfonsyremonohydrat i 0,1 ml dietyleter ble satt til en omrørt suspensjon av 100 mg 17-p-cyano-3 ,3-etylenditio-9-a , 17-cx-dihydroksy-16-3-metylandrost-4-en i en blanding av 2 ml butylvinyleter og 3 ml toluen, hvorefter utgangsmaterialet hurtig ble oppløst. Efter omrøring i 30 minutter ved romtemperatur antydet TLC at reaksjonen var ferdig. Efter tilsetning av 1 dråpe pyridin ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk til tørr tilstand. Resten ble krystallisert fra heksan og man oppnådde 39 mg tittelforbindelse som en blanding av to diastereomerer.
IR (KBr): 3525 (0H), 2235 (CN), 1645 (C-C).
NMR (CDC13): 0,916, 0,923 (butyl-CH3; 2 x tr, 3H), 0,966,
0,977 (C<18>H3, 2 x s), 1,176 (C<19>H3), 1,29, 1,30 (0CCH3, 2 x d, 3H), 1,31 (C<16>H3), 5,00, 5,04 (OCHO, 2 x q, 1H), 5,79 (C<4>H), 3,1-3,7 (etylen-ditio-H, m, 4H).
EKSEMPEL 61
17-oc-etynyl-9-cx, 17-p-dihydroksy-3-metoksyandrosta-3 ,5-dien.
En oppløsning av 3,16 g 9-cx-hydroksy-3-metoksyandrosta-3,5-dien-17-on i 25 ml tørr tetrahydrofuran ble dråpevis satt til en omrørt oppløsning av 5,11 g litiumacetylid-etylendiaminkompleks (90%) i 15 ml etylendiamin ved 5°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2% time ved romtemperatur, hvorefter TLC antydet at reaksjonen var ferdig. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske sjikt ble vasket med vann til nøytral tilstand, tørket og konsentrert under redusert trykk og man oppnådde 4,0 g tittelforbindelse som uten ytterligere rensing ble benyttet i det neste trinn.
EKSEMPEL 62
17-a-etynyl -9-cx-hydroksy-3-metoksy-17-p-metyl sul f onyloksy-androsta-3,5-dien.
En blanding av 4,0 g 17-a-etynyl-9-cx-17-p-dihydroksy-3-metoksyandrosta-3,5-dien, fremstilt i henhold det foregående eksempel, 0,87 g vannfri litiumbormid og 35 ml vannfri tetrahydrofuran ble avkjølt til -60°C. Efter tilsetning av en 15 %-ig oppløsning av n-butyllitium i 7 ml heksan ble reaksjonsblandingen omrørt i 45 minutter ved -60°C. Derefter ble 0,77 ml metylsulfonylklorid tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 45 minutter ved -60°C. Reaksjonsblandingen ble helt i en vandig ammoniumkloridoppløsning og ekstrahert to ganger med metylenklorid. De kombinerte organiske sjikt ble tørket og, efter tilsetning av 1 ml pyridin, konsentrert under redusert trykk ved 0°C. Råproduktet ble vasket med dietyleter og filtrert, hvorefter man oppnådd 2,0 g tittelforbindelse som uten ytterligere rensing ble benyttet for det neste trinn.
EKSEMPEL 63
17-p-etynyl-9-a, 17-cx-dihydroksyandrost-4-en-3-on.
2,0 g 17-a-etynyl-9-cx-hydroksy-17-p-metylsulfonyloksy-androsta-3,5-dien, fremstilt i henhold til det foregående eksempel, ble oppløst i 15 ml tetrahydrofuran. Efter tilsetning av 2,5 ml vann og 150 mg sølvnitrat ble reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i 100 ml vandig ammoniumkloridoppløsning inneholdende 1 g natriumcyanid og ekstrahert to ganger med metylenklorid. De kombinerte organiske sjikt ble vasket med vann til nøytral tilstand og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i 50 ml metanol, hvorefter 5 ml vann og 2 ml 4N vandig saltsyre ble tilsatt. Efter omrøring i 15 minutter ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen
konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i metylenklorid, vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk, hvorved man oppnådde 1,07 g uren tittelforbindelse .
NMR-spekteret var identisk med det til produktet i eksempel 17.
EKSEMPEL 64
17-etynyl-9-cx-hydroksyandrosta-4 ,16-dien-3-on.
1,25 ml fosforoksyklorid ble satt til en omrørt oppløsning av 0,25 g 17-a-etynyl-9-cx, 17-g-dihydroksyandrost-4-en-3-on i 2,5 ml pyridin. Efter tilbakeløpskoking i 10 minutter ble reaksjonsblandingen helt i isvann og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske sjikt ble vasket med en vandig kaliumkarbonatoppløsning og med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk til tørr tilstand. 0,10 g urent produkt ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel og eluering med toluen:aceton 9:1, hvorved man oppnådde tittelforbindelsen .
NMR (CDC13): 0,916 (C<18>H3), 1,350 (C<19>H3), 2,36 (C21E), 5,88
(C<4>H), 6,13 (C<16>H).

Claims (1)

1.
9-a-hydroksy-steroider, karakterisert ved
at de inneholder en D-ring i henhold til formelen
der
R 2 er etynyl (forutsatt at, når R4 er hydrogen, er R5 ikke acetyloksy), halogenetynyl, hydroksy, eventuelt beskyttet med en eter- eller estergruppe, cyano, 1'-(1-6C )alkoksy-etenyl, 1'Cl-6-alkyltio-etenyl, 1'-fenyloksy-etenyl, tolyloksy-etenyl 1'-fenyltio-etenyl, 1'-tolyltio-etenyl, 1', 1'-trimetylenditioetyl,
R3 er hydrogen,
R4 er hydrogen, hydroksy, a- eller e-metyl eller
R3 og R4 sammen danner metylen, eller
R2 og R3 sammen danner en dobbeltbinding,
R5 er cyano, -COCHR1R1', karbamoyl, hydroksy, etynyl, halogenetynyl, sulfonat, sulfitt, trialkylsilyloksy, formyloksy, eventuelt halogenert (1-6C )alkanoyloksy,-C(=NR80 )-CH3, -C(NH<R>82)=CE2, -C(=NR80 )-CH2X, idet X er halogen,
R30 er hydrogen, -(CO)-Rgi, trialkylsilyl,
R81 er hydrogen, (l-6C)alkyl, fenyl, fenyl substituert med 0-2 kloratomer, metyl- eller nitrogrupper,
R82 er -(C0)-Rg]_, trialkylsilyl eller
R2 og R5 sammen er okso (forutsatt at R4 ikke er H),
Ri er halogen, benzoyloksy, eventuelt substituert med 0-2 kloratomer eller metyl- eller nitrogrupper eller R^ er (forutsatt at R4 ikke er hydrogen), hydroksy, eventuelt halogenert (1-6C)alkanoyloksy, hydrogen, E]_' er hydrogen eller halogen, idet
halogen er klor, brom eller jod,
mens ringene A, B, C og D kan inneholde en eller flere dobbeltbindinger, idet disse dobbeltbindinger fortrinnsvis er tilstede mellom C<1> og C<2>, C<3> og C<4>, C<4> og C<5>, C<5> og C<6>, C<6> og C7 , og/eller C<11> og C<12>, og aller helst tilstede mellom C4 og når to eller flere dobbeltbindinger er tilstede, er spesielt de følgende systemer foretrukket C<3->C<4> og C<5->C<6>, C<4->C<5> og C<6->C7;(C19 fraværende) (^-C<2>, C3-C4 og C<5->C10,
mens ringene A, B, C og D i tillegg til 9-a-hydroksylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere hydroksyl- eller aminogrupper, oksygen- eller halogenatomer eller Ci_4alkyl-, Ci_3alkylen-, Ci_4alkoksy- eller Cg-salkoksyalkoksygrupper og eventuelt er avbrutt av en epoksygruppe mellom karbonatom 1 og karbonatom 2 eller av en eller flere metylen, Ci_3alkylen-dioksy, Ci_3alkylenditio- eller Ci_3alkylenoksytiogrupper,
og når ringene A, B, C og D ytterligere er substituert med en hydroksylgruppe ved siden av 9-a-hydroksylgruppen, er egnede grupper 3-, 7-, 11-, 12- eller 14-hydroksylgrupper,
når ringene A, B, C og D er substituert med en aminogruppe, er egnede aminogrupper 3-alkylaminogrupper, og fortrinnsvis inneholdende 1 til 4 karbonatomer, 3-dialkylaminogrupper hvori alkylgruppene er like eller forskjellige, idet hver alkylgruppe fortrinnsvis inneholder 1 til 4 karbonatomer, eller aminogrupper hvori nitrogenatomet sammen med alkyl-gruppen danner en pyrrolidino- eller morfolinoring som, sammen med dimetylamino- og dietylaminosubstituenter er spesielt foretrukket, sammen med dimetylamino- og dietylaminosubstituenter .
når ringene A, B, C og D er substituert med en oksogruppe er denne fortrinnsvis tilstede på C<3>, C<*> eller C<12>,
når ringene A, B, C og D er substituert med et halogenatom er egnede halogensubstituenter 6- eller 11-fluor-, -klor- eller -bromatomer, fortrinnsvis 6-fluor- eller -kloratomer,
når ringene A, B, C og D er substituert med en C1_4alkylgruppe er egnede alkylgrupper 1-, 2-, 6- eller 7-metyl-grupper, fortrinnsvis 6-metyl,
når ringene A, B, C og D er substituert med en Ci_4alkoksy-gruppe, er egnede alkoksygrupper 3-, 11- eller 12-alkoksygrupper inneholdende 1 til 4 karbonatomer og fortrinnsvis 3-eller 11-metoksy- eller -etoksygrupper,
når ringene A, B, C og D er substituert med en C2_5alkoksy-alkoksygruppe, er egnede grupper 3- eller 11-metoksymetoksy-, -metoksyetoksy- eller tetrahydropyranyloksygrupper,
når ringene A, B, C og D er disubsti tuert, er egnede substituenter en epoksygruppe på C<1> og C2 , eller en metylen-gruppe bundet til C<1> og C<2>, eller en 3,3-C1_3alkylendioksy-,;3 ,3-C1_3alkylenditio- eller 3 ,3-C;L_3alkylenoksytiogruppe , idet alkylengruppen fortrinnsvis inneholder 2 til 3 karbonatomer ,
bortsett fra 19-nor-9a, 17p-dihydroksy-17cx-etynyl-3-okso-androst-4-en.;2.
9-a-hydroksysteroid-derivat ifølge krav 1, karakterisert ved at det er 17-e-cyano-9-a, 17-cx-dihydroksy-16-R-androst-4-en-3-on, der R er hydrogen, hydroksy, a- eller p<->metyl eller metylen.;3.
9-oc-hydroksysteroid-derivat ifølge krav 1, karakterisert ved at det er 17-a-cyano-9-a,17-p-dihydroksy-16-R-androst-4-en-3-on, der R er hydrogen, hydroksy, a- eller p<->metyl eller metylen.
9-a-hydroksysteroid-derivat ifølge krav 1, karakterisert ved at det er 17-a-etynyl-9-cx, 17-p<->dihydroksy-16-R-androst-4-en-3-on, der R er hydrogen, hydroksy, a- eller p<->metyl eller metylen. 5 .
9-a-hydroksysteroid-derivat ifølge krav 1, karakterisert ved at det er 17-cx-halogenetynyl-9-cx, 17-p-dihydroksy-16-R-androst-4-en-3-on, der halogen er klor eller brom og R er hydrogen, hydroksy, cx- eller p<->metyl eller metylen. 6.
9-a-hydroksysteroid-derivat ifølge krav 1, karakterisert ved at det er 9-a-hydroksy-16-R-androst-4-en-3,17-dion, der R er hydroksy, a- eller p<->metyl eller metylen. 7.
9-a-hydroksysteroid-derivat ifølge krav 1, karakterisert ved at det er 17-a-acetyl-9-a,17-p<->di-hydroksy-16-R-androst-4-en-3-on, der R er hydrogen, hydroksy, a- eller p<->metyl eller metylen. 8.
9-a-hydroksysteroid-derivat ifølge krav 1, karakterisert ved at det er 17-a-(1'-etoksyetenyl )-3-metoksy-16-R-androsta-3,5-dien-9-a,17-p<->diol, der R er hydrogen, hydroksy, a- eller p<->metyl eller metylen.*
NO882075A 1986-10-10 1988-05-11 9- av farmakologisk aktive pregnaner NO174748C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP86201754 1986-10-10
EP87201340 1987-07-13
PCT/NL1987/000026 WO1988002753A2 (en) 1986-10-10 1987-10-09 9-alpha-hydroxy steroids and process for their preparation

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO882075L NO882075L (no) 1988-05-11
NO882075D0 NO882075D0 (no) 1988-05-11
NO174748B true NO174748B (no) 1994-03-21
NO174748C NO174748C (no) 1994-06-29

Family

ID=26103306

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO882075A NO174748C (no) 1986-10-10 1988-05-11 9- av farmakologisk aktive pregnaner

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5352809A (no)
EP (1) EP0263569B1 (no)
JP (1) JPH0826062B2 (no)
KR (1) KR960010793B1 (no)
CN (2) CN1035182C (no)
AU (1) AU607948B2 (no)
CA (1) CA1334844C (no)
DE (1) DE3783007T2 (no)
DK (1) DK175438B1 (no)
ES (1) ES2052550T3 (no)
FI (1) FI95710C (no)
GR (1) GR3006576T3 (no)
HU (2) HU204063B (no)
IE (1) IE61985B1 (no)
IL (1) IL84135A (no)
NO (1) NO174748C (no)
NZ (1) NZ222103A (no)
PT (1) PT85891B (no)
WO (1) WO1988002753A2 (no)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU607948B2 (en) * 1986-10-10 1991-03-21 Aventis Pharma S.A. 9-alpha-hydroxy steroids and process for their preparation
US4921638A (en) * 1986-11-05 1990-05-01 The Upjohn Company 17β-cyano-9α,17α-dihydroxyandrost-4-en-3-one
US5298398A (en) * 1987-12-23 1994-03-29 Gist-Brocades Nv Preparation of 9-α-hydroxy-17-keto steroids using Mycobacterium species CBS 482.86
DE3876769T2 (de) * 1987-12-23 1993-06-09 Roussel Uclaf Mikrobiologische herstellung von 9-alpha-hydroxy-17-keto-steroiden.
US5364847A (en) * 1989-03-10 1994-11-15 Endorecherche Inhibitors of sex steroid biosynthesis and methods for their production and use
US5372996A (en) * 1989-03-10 1994-12-13 Endorecherche, Inc. Method of treatment of androgen-related diseases
KR920703065A (ko) * 1989-07-07 1992-12-17 원본미기재 안드로겐 관련질병의 치료방법
JP2959839B2 (ja) * 1989-07-07 1999-10-06 アンドルシェルシュ・インコーポレイテッド 性ステロイド活性の抑制における使用のためのアンドロゲン誘導体
ZA909444B (en) * 1989-11-27 1991-08-28 Schering Corp Process for dehydrating corticosteroid intermediates
AU7556291A (en) * 1990-03-27 1991-10-21 Schering Corporation Process for 9alpha-hydroxy steroid dehydration
US5252319A (en) * 1990-06-12 1993-10-12 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
US5209926A (en) * 1990-06-12 1993-05-11 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
US5256408A (en) * 1990-06-12 1993-10-26 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
US5124154A (en) * 1990-06-12 1992-06-23 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
AU3582393A (en) * 1992-01-28 1993-09-01 Schering Corporation Novel steroid intermediates and processes for their preparation
AU4258493A (en) * 1992-05-21 1993-12-13 Endorecherche Inc. Inhibitors of testosterone 5alpha-reductase activity
FR2692580B1 (fr) * 1992-06-19 1994-08-26 Roussel Uclaf Nouveau Procédé de préparation d'un composé stéroïde DELTA9 (11).
JPH10500946A (ja) * 1994-05-09 1998-01-27 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー １７β−シアノ−３−エトキシ−１７α−ヒドロキシ−６−メチルアンドロスタ−３，５，９（１１）−トリエンの合成
FR2720747B1 (fr) * 1994-06-02 1996-07-12 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation d'un stéroïde 16béta-méthyl et nouveaux intermédiaires.
ES2287943T3 (es) 1995-12-11 2007-12-16 G.D. Searle Llc. Procedimiento para la preparacion de un compuesto epoxidado.
US6887991B1 (en) * 1996-12-11 2005-05-03 G. D. Searle & Company Processes for preparation of 9, 11-epoxy steroids and intermediates useful therein
BR9714510A (pt) 1996-12-11 2000-11-28 Searle & Co Processo e preparo de esteróides de 9,11-époxi e intermediários úteis dos mesmos
US6610917B2 (en) * 1998-05-15 2003-08-26 Lester F. Ludwig Activity indication, external source, and processing loop provisions for driven vibrating-element environments
AU4093799A (en) 1998-05-22 1999-12-13 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bifunctional molecules and therapies based thereon
JP2005523306A (ja) * 2002-03-22 2005-08-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー エプレレノンの製法
US7235655B2 (en) * 2002-03-22 2007-06-26 Pharmacia & Upjohn Company Processes to prepare eplerenone
CN102379684B (zh) 2005-04-28 2014-11-19 普罗透斯数字保健公司 药物信息系统
EP1945240B1 (en) 2005-09-16 2016-12-28 Raptor Pharmaceutical Inc Compositions comprising receptor-associated protein (rap) variants specific for cr-containing proteins and uses thereof
DE102007027635A1 (de) * 2007-06-12 2008-12-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17ß-Cyano-19-androst-4-en-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel
PT3395372T (pt) 2009-02-20 2022-05-05 Enhanx Biopharm Inc Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationa
WO2010129819A2 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Laboratory Skin Care, Inc. Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
CN102516345B (zh) * 2011-11-01 2014-11-26 上海优拓医药科技有限公司 醋酸乌利司他及其关键中间体的制备方法
ES2576231T3 (es) * 2011-12-23 2016-07-06 Crystal Pharma S.A.U Proceso para alquinilar 17-cetoesteroides 16-sustituidos
CN112552364A (zh) * 2013-01-23 2021-03-26 司菲埃拉制药私人有限公司 用于线粒体生物发生和与线粒体功能障碍或耗竭相关的疾病的新颖11β-羟基类固醇化合物
CN103361394B (zh) * 2013-08-07 2016-08-17 中国科学院上海高等研究院 利用微生物转化制备9α-羟基-雄烯二酮的方法
CN106714770B (zh) 2014-07-23 2024-04-19 斯法尔制药私人有限公司 羟基类固醇化合物、其中间体、制备方法、组合物及其用途
CN105440094B (zh) * 2015-11-27 2017-08-25 江苏佳尔科药业集团有限公司 地塞米松中间体的制备方法
CN109369759A (zh) * 2018-11-22 2019-02-22 湖南原野医药有限公司 氢化可的松中间体17β-氰基甾体化合物的合成方法
CN109734762B (zh) * 2018-12-05 2020-04-17 郑良彬 一锅法合成16-β甲基甾体化合物的方法
CN111320665A (zh) * 2020-03-04 2020-06-23 台州仙琚药业有限公司 制备17β-氰基-17α-羟基-9-去氢雄烯二酮的方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA565369A (en) * 1958-10-28 P. Graber Robert 9,11-dihydroxy steroids and processes for preparing the same
US2837545A (en) * 1957-04-29 1958-06-03 American Cyanamid Co 9alpha, 11beta, 16alpha, 17alpha, 21-penta-hydroxy-4-pregnene-3, 20 dione, its 16, 21 diesters and process of preparing the above compounds
US2840580A (en) * 1957-05-24 1958-06-24 Olin Mathieson 9alpha-hydroxy steroids
US4035236A (en) * 1975-10-24 1977-07-12 The Upjohn Company Process for preparing 9α-hydroxyandrostenedione
US4102907A (en) * 1977-03-07 1978-07-25 The Upjohn Company Desulfinylation process for preparing androsta-4,9(11)-diene-3,17-dione
US4397947A (en) * 1981-06-12 1983-08-09 G. D. Searle & Co. Microbial process for 9α-hydroxylation of steroids
US4383947A (en) * 1981-07-24 1983-05-17 The Upjohn Company Introduction of a fluorine atom
US4416821A (en) * 1982-02-17 1983-11-22 The Upjohn Company Process for preparing 16-methylene steroids
US4618456A (en) * 1984-03-20 1986-10-21 The Upjohn Company Ethynylation of 16-methyl-17-keto steroids
DE3585547D1 (de) * 1984-02-03 1992-04-16 Upjohn Co Steroide mit einer enamid- oder enimidgruppe sowie ihre herstellung.
US4705783A (en) * 1985-06-25 1987-11-10 Sri International 9α, 11β-substituted and 11β-substituted estranes
AU607948B2 (en) * 1986-10-10 1991-03-21 Aventis Pharma S.A. 9-alpha-hydroxy steroids and process for their preparation
US4921638A (en) * 1986-11-05 1990-05-01 The Upjohn Company 17β-cyano-9α,17α-dihydroxyandrost-4-en-3-one

Also Published As

Publication number Publication date
HUT61568A (en) 1993-01-28
DE3783007D1 (de) 1993-01-21
CN1116208A (zh) 1996-02-07
IL84135A0 (en) 1988-03-31
IE61985B1 (en) 1994-12-14
EP0263569A3 (en) 1988-07-20
JPH0826062B2 (ja) 1996-03-13
FI882461A0 (fi) 1988-05-25
NO882075L (no) 1988-05-11
IE872722L (en) 1992-04-16
HU204063B (en) 1991-11-28
CN87106868A (zh) 1988-04-27
AU8106887A (en) 1988-05-06
DE3783007T2 (de) 1993-07-01
GR3006576T3 (no) 1993-06-30
HUT47130A (en) 1989-01-30
EP0263569A2 (en) 1988-04-13
HU211080B (en) 1995-10-30
US5565588A (en) 1996-10-15
WO1988002753A2 (en) 1988-04-21
FI95710B (fi) 1995-11-30
PT85891B (pt) 1990-07-31
DK175438B1 (da) 2004-10-18
DK313188A (da) 1988-06-09
ES2052550T3 (es) 1994-07-16
KR890700129A (ko) 1989-03-02
DK313188D0 (da) 1988-06-09
JPH01500907A (ja) 1989-03-30
HU912420D0 (en) 1991-12-30
US5352809A (en) 1994-10-04
FI882461A (fi) 1988-05-25
CN1036342C (zh) 1997-11-05
PT85891A (en) 1987-11-01
CN1035182C (zh) 1997-06-18
NO882075D0 (no) 1988-05-11
FI95710C (fi) 1996-03-11
NZ222103A (en) 1990-08-28
EP0263569B1 (en) 1992-12-09
AU607948B2 (en) 1991-03-21
KR960010793B1 (ko) 1996-08-08
NO174748C (no) 1994-06-29
IL84135A (en) 1992-08-18
WO1988002753A3 (en) 1988-06-30
CA1334844C (en) 1995-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO174748B (no) 9-x-hydroksysteroider som mellomprodukter for fremstilling av farmakologisk aktive pregnaner
EP0336521B1 (en) 9-alpha-hydroxy-17-methylene steroids, process for their preparation and their use in the preparation of corticosteroids
CA2585805C (en) A process for the preparation of 17-hydroxy-6.beta.,7.beta.;15.beta., 16.beta.-bismethylene-17.alpha.-pregn-4-ene-3-one-21-carboxylic acid .gamma.-lactone and key-intermediates for this process
SU671733A3 (ru) Способ получени производных 15-стероидов
DK166831B1 (da) 17-(formamido-sulfonylmethylen)-steroider og fremgangsmaade til deres fremstilling
EP1242444B1 (en) Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta- 4-n,n-(dimethylamino)phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates
US3639392A (en) Cardioactive oxido-bufatrienolides
US4565656A (en) Preparation of 17β-hydroxyacetyl-17α-ol-steroids
Huy et al. An Efficient Procedure for the Synthesis of 21-Acetoxypregna-1, 4, 9 (11), 16-tetraene-3, 20-dione
AU666504B2 (en) New preparation process for 20-oxo-17alpha,21-dihydroxylated derivatives of pregnane and new intermediates
US3248407A (en) Process for production of delta1, 3, 5(10) steroids
NO894898L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 9alfa-hydroksy-17-metylensteroider samt anvendelse derav for fremstilling av kortikosteroider.
NO136727B (no)
GB2065660A (en) Anti inflammatory 2- bromo-6 beta -fluoro-9 alpha -halo steroids of the pregna-1,4-dien-3-one series
IL27072A (en) Pharmaceutical compositions comprising steroidal hemiacetals of the androstane and pregnane series and some new compounds of these series
NO161499B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 11beta-aryl-oestradiener.