HU211080B - Process for producing 9(11)-dehydro steroid derivatives - Google Patents

Process for producing 9(11)-dehydro steroid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU211080B
HU211080B HU912420A HU242091A HU211080B HU 211080 B HU211080 B HU 211080B HU 912420 A HU912420 A HU 912420A HU 242091 A HU242091 A HU 242091A HU 211080 B HU211080 B HU 211080B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydroxy
formula
dehydro
steroid derivatives
dehydration
Prior art date
Application number
HU912420A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT61568A (en
HU912420D0 (en
Inventor
Arthur Friedrich Marx
Willem Johan Zoest
Jagdish Chander Kapur
Jacobus Nicolaas Maria Batist
Original Assignee
Gist Brocades Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gist Brocades Nv filed Critical Gist Brocades Nv
Publication of HU912420D0 publication Critical patent/HU912420D0/hu
Publication of HUT61568A publication Critical patent/HUT61568A/hu
Publication of HU211080B publication Critical patent/HU211080B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0014—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa, not substituted in position 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0048—Alkynyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J7/0055—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, a D gyűrűben helyettesített 9(ll)-dehidro-szteroid-szánnazékok előállítására. Az új vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők.
A képletben
R2 jelentése hidroxicsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy
R2 és R3 együtt kettős kötést képeznek, és
R5 jelentése karbamoil-, acetil- vagy 1—4 szénatomos alkanoiloxi-acetil-csoport, továbbá cianocsoport is, ha R2 és R3 együtt kettős kötést képez.
Csaknem valamennyi, jelenleg gyógyszerként hasznosított szteroid, közvetve vagy közvetlenül, természetes szteroid nyersanyagokból származik. Eleinte a nyersanyag szinte kizárólagos forrását a dioszgenin jelentette, azonban szüntelenül vizsgálták azt a lehetőséget, hogy más, bőségesen rendelkezésre álló szteroidokat, úgymint koleszterint, szitoszterint, sztigmaszterint és kampeszterint is lehessen a szteroid szintézisek kiindulási anyagaként alkalmazni, csökkentve ezzel a függőséget egy speciális nyersanyag hozzáférhetőségétől. Ennek a munkának eredményeként ismeretessé, váltak olyan mikrobiológiai eljárások, amelyek az említett kiindulási anyagokból egy lépésben állítanak elő 17-oxo-szteroidokat, elsősorban androszt-4-én-3,17-diont.
Az 1 530 730 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint ezt a vegyületet közvetlenül is elő lehet állítani az említett szterinekből, például egy specifikus Mycobacterium fortuitum törzs segítségével.
A 9a-hidroxi-androszt-4-én-3,17-dion számos olyan szintézis kiindulási anyagaként használható, amelyek farmakológiailag hatásos szteroidokhoz vezetnek. Erre az teszi alkalmassá, hogy a szteránváznak mind a C, mind a D gyűrűjére könnyen lehet funkciós csoportot kiépíteni a fenti vegyületben. A szteroidoknak egy fontos, sok farmakológiailag hatásos vegyületet magában foglaló csoportját képezik a pregnánok. A kortikoszteroidok pedig, ahol a D gyűrű egy adott esetben acilezett 17P-hidroxiacetil- és egy 17p-hidroxi-csoportot hordoz szubsztituensként, különösen fontos képviselői ennek a csoportnak. Több ezek közül a C-16 helyzetben metilcsoporttal is helyettesített. A pregnánok 17-oxo-szteroidokból sok lépéses szintézisekkel történő előállítása például az alábbi publikációkból jól ismert: J. Org. Chem. 44, 1582-1584 (1979); Bull. Chem. Soc. Japan, 58, 981986 (1985), valamint az ott 3 szám alatt citált hivatkozások; a 4 500 461 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, továbbá az annak bevezetőjében idézett hivatkozások. Abban az esetben, amikor a kiindulási vegyület valamilyen 9a-hidroxi-szteroid, az első lépés kivétel nélkül a 9(1 l)-dehidroszármazékká történő dehidratálás. Ennek valószínűleg az az oka, hogy azt feltételezték, miszerint a tercier 9a-hidroxi-csoport jelenléte nemkívánatos átrendeződéshez vezet, különösen az A gyűrűben [lásd például C. G. Bergstrom and R. M. Dodson: Chemistry and Industry, 1530 (1961) és L. J. Chinn and R. M. Dodson: J. Org. Chem. 24, 879 (1959)]. Egyébként is, mivel a 9( 11 )-dehidro-szteroídokat sokkal stabilabbnak vélték, valamint a kettős kötés jó lehetőségnek látszott arra, hogy a C-9, illetve a C-ll helyzetbe helyettesítőket vigyenek be a molekulába, a 9a-hidroxi-szteroidok dehidratálása, mint a szintézis kezdő lépése, teljesen nyilvánvalónak tűnt.
Jelen találmány célja, hogy új lehetőséget biztosítson a fent említett kortikoszteroidok előállítására egy új típusú, általánosan alkalmazható közbenső terméken át, amelynek jellemző része az (f) általános képletű D gyűrű, ahol a képletben a szimbólumok jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik.
A találmány szerint az (I) általános képletű 9(11)dehidroszteroid-származékokat (II) általános képletű vegyületekből dehidratálással állítjuk elő.
A kiindulási vegyületekként használható (II) általános képletű 9a-hidroxi-szteroidok kémiai átalakításokkal a 204 063 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerint állíthatók elő.
A 4 397 947 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert, hogy egy Nocardia törzs segítségével C-9 helyzetben szubsztituálatlan szteroidokból néhány 9a-hidroxi-szteroid származékot állítottak elő, és ezeket 9(1 l)-dehidro-származékokká dehidratálták. Ezek a vegyületek hasonlók az (I) általános képletű vegyületekhez, de eltérők a találmány oltalmi körébe tartozó vegyületektől.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag hatásos pregnánok, elsősorban kortikoszteroidok szintézisének közbenső termékeiként több szempontból előnyösek.
Például, ha a C-Il-es helyzetbe funkciós csoport bevitelére szolgáló kémiai átalakítási reakciósorozat első lépéseként dehidratálásra van szükség, akkor észszerű és egyben gazdaságos is, ha a dehidratálást más (egy vagy esetleg több) reakciólépéssel összekapcsolva végezzük el. Ilyen lehet például védőcsoport (például tetrahidropiranil-oxi-csoport) eltávolítása savas hidrolízissel, vagy például egy 17a-hidroxi-szteroid dehidratálása 16(17)-dehidro-származékká [vagyis 9(11),16diénné].
Néhány kémiai reakció során a 9( 11 )-helyzetű kettős kötés nemkívánatos, és ezért előnyös a dehidratálást egy későbbi fázisban elvégezni.
A 9(1 l)-dehidro-származékok a (II) általános képletű vegyületekből szélsőségesen magas vagy alacsony pH-értékeknél végzett melegítés hatására fellépő dehidratálással vagy C-9-helyzetben acilezett megfelelő származékon, például szulfinsav-észteren (lásd a 4 102 907 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást) keresztül, vagy például szilikagéllel és p-toluolszulfonsavval reagáltatva (lásd az EPA 0 253 415 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentést) állíthatók elő.
Az egyes reakciólépések előnyös kombinációja jön létre, ha a 9( 11 )-dehidro-származékká való dehidratálást például a C-3-helyzetű karbonilcsoport védésére használt 3,3-(etilén-dioxi)-csoport és a 17a-hidroxicsoport védésére használt (tetrahidropiranil-oxi)-csoport eltávolításával együtt, egyetlen lépésben, kénsavoldattal melegítve végezzük.
A találmány szerinti (I) általános képletű 9(11 )-de2
HU 211 080 B hidro-szteroid-származékok kiválóan alkalmasak arra, hogy farmakológiai hatás szempontjából fontos szubsztituenseket, például 11-helyzetű hidroxi-csoportot és/vagy 9-helyzetű halogénatomot vigyünk be a molekulába.
A találmány szerinti eljárással kapott vegyületek amellett, hogy farmakológiailag értékes szteroid-származékok szintézisének megfelelő közbülső termékei, maguk is glukokortikoid- vagy progeszteron-szerű hatással rendelkezhetnek.
A találmány szerinti eljárás szemléltetésére a következő példákat adjuk meg. Valamennyi vegyület esetében 360 MHz-nél vettük fel a szerkezetet igazoló protonmágneses rezonanciaspektrumokat. A spektrumok adatait δ (ppm) egységekben, tetrametil-szilánra vonatkoztatva adjuk meg. A példákban megadott % adatok (ha másképp nem határozzuk meg) tömegszázalékra vonatkoznak.
/. példa:
17β- Ciano-17a-hidroxi-androszta-4,9( 11 )-dién-3on (ismert, kiindulási vegyület)
434 mg 17β-εί3ηο-9α,17α-0ί1ιί0Γοχί-3η0Γθ8ζΐ-4én-3-ont 1,1 ml 70%-os kénsavval 16 óra hosszat kevertetünk, a kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A nyersterméket, amelynek tömege 376 mg, metanolból átkristályosítva 206 mg, két vegyület keverékéből álló terméket kapunk. Szilikagélen kromatografálva, amelynek során az eluálást 5% aceton tartalmú toluollal végezzük, 65 mg tiszta Πβ-οίβηοΠαhidroxi-androszta-4,9( 11 )-dién-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 199-201 ’C. [α]β = 98,0° (c = 0,5; dioxán). Infravörös színképe (KBr): 3225 (OH), 2220 (CN), 1650 (CO) és 1614 (C = C) cm-1.
Protonmágneses rezonanciaspektruma (CDC1, +
DMSO-dft): 0,915 (C-18-H-3), 1,357 (C-19-H-3),
5,58 (C-11 -H), 5,67 (OH) és 5,74 (C-4-H).
Ezek az értékek egyeznek Nitta és munkatársainak a Bull. Chem. Soc. Jap. 58, 978-980 (1985)-ben a 17β-ώ3ηο-17a-hidroxiandroszta-4,9( 11 )-dién-3-onra megadott adataival.
Második termékként 37 mg polárosabb vegyületet kapunk, ami 17a-hidroxi-^-karbamoil-androszta4,9(1 l)-dién-3-onnak bizonyul.
Infravörös színképe (KBr): 3460 (OH), 3283 (NH),
3038 (=CH), 1665 (2 x CO), 1620 (C=C), 1589 (C=C) cm-1.
Protonmágneses rezonanciaspektruma (CDC1, + DMSO-d6): 0,685 (C-18-H-3), 1,352 (C19-H-3), 4,93 (OH), 5,45 (C-ll-H).
2. példa:
17-Ciano-androszta-4,9( 11 ),16-trién-3-on
150 mg 17-ciano-9a-hidroxi-androszta-4,16-dién3-ont feloldunk 375 μΐ 70%-os kénsavban, és az oldatot 5 órán át szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk. 5 ml vizet adva az oldathoz, a keletkezett csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk.
Az így kapott 130 mg tömegű nyersterméket szilikagélen 2 térfogat% acetont tartalmazó toluollal eluálva kromatografáljuk, majd hexánból átkristályosítjuk. A tiszta 17-ciano-androszta-4,9(11),16-trién-3-on tömege 67 mg, olvadáspontja: 148,5— 149,5 ’C. Az infravörös spektrum jellemző sávjai (KBr): 3062, 3038, 3015 (=CH), 2203 (CN), 1666 (CO), 1629, 1611, 1591 (C=C) cm-1. Protonmágneses rezonanciaspektruma (CDCI3): 0,915 (C-I8-H3), 1,369 (C-I9-H3), 5,57 (C-ll-H), 5,76 (C-4-H), 6,66 (C-16-H).
3. példa:
17ct-Hidroxi-pregna-4,9( 11 )-dién-3,20-dion mg 3,3-(etilén-dioxi)-9a-hidroxi-17a-(2-tetrahidropiranil-oxi)-pregn-5-én-20-ont 0,6 ml 70%-os kénsavval szobahőmérsékleten egy óra hosszat kevertetünk, majd cseppenként vízbe csurgatjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist kálium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 18 mg cím szerinti terméket kapunk.
Protonmágneses rezonanciaspektruma (CDCI3): 0,725 (C-I8-H3), 1,341 (C-I9-H3), 2,04 (C-2I-H3), 5,54 (C-ll-H), 5,76 (C-4-H).
4. példa:
17a-Hidroxi-pregna-4,9( 11 )-dién-3,20-dion mg 9a,17a-dihidroxi-pregn-4-én-3,20-diont 1,5 ml 70%-os kénsavval 40 percen át szobahőmérsékleten kevertetünk, majd a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeként a címben megnevezett vegyületet kapjuk. Tömege: 37 mg. Magmágneses rezonanciaspektruma megegyezik a 3. példa szerint előállított vegyület spektrumával.
5. példa:
21-Acetoxi-I7ct-hidroxi-pregna-4,9(ll )-dién-3,20dion mg 21-acetoxi-9a,17oc-dihidroxi-pregn-4-én3,20-diont 1,2 ml 70%-os kénsavval szobahőmérsékleten 45 percen át keverünk, majd jeges vízre öntjük, és extraháljuk metilén-dikloriddal. A szerves fázist előbb vízzel, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott 25 mg szilárd anyag magmágneses rezonanciaspektruma azt bizonyítja, hogy fótömege a címben megnevezett vegyület.
Protonmágneses rezonanciaspektruma (CDC13): 0,655 (C-I8-H3), 1,337 (C-I9-H3), 2,17 (COCH3), 4,85,
5,09 (2 d, C-21-H2), 5,56 (C-ll-H), 5,76 (C-4-H).

Claims (1)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONT
    Eljárás az (I) általános képletű 9( 11 )-dehidroszteroidszármazékok - a képletben R2 jelentése hidroxicsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy
    R2 és R3 együtt kettős kötést képeznek, és
    HU 211 080 Β
    R5 jelentése karbamoil-, acetil- vagy 1-4 szénatomos alkanoiloxi-acetilcsoport, továbbá cianocsoport is, ha R2 és Rj együtt kettős kötést képez előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R2, R3 és R5 a 5 fenti jelentésűek - vagy 3- és 17-védett származékát dehidratáljuk és - adott esetben a jelenlévő védőcsoportokat in situ eltávolítjuk, vagy adott esetben a jelenlévő 17-cianocsoportot a dehidratálással egyidejűleg karbamoilcsoporttá alakítjuk.
HU912420A 1986-10-10 1991-07-18 Process for producing 9(11)-dehydro steroid derivatives HU211080B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP86201754 1986-10-10
EP87201340 1987-07-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU912420D0 HU912420D0 (en) 1991-12-30
HUT61568A HUT61568A (en) 1993-01-28
HU211080B true HU211080B (en) 1995-10-30

Family

ID=26103306

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU875312A HU204063B (en) 1986-10-10 1987-10-09 Process for producing 9-alpha-hydroxy steroids
HU912420A HU211080B (en) 1986-10-10 1991-07-18 Process for producing 9(11)-dehydro steroid derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU875312A HU204063B (en) 1986-10-10 1987-10-09 Process for producing 9-alpha-hydroxy steroids

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5352809A (hu)
EP (1) EP0263569B1 (hu)
JP (1) JPH0826062B2 (hu)
KR (1) KR960010793B1 (hu)
CN (2) CN1035182C (hu)
AU (1) AU607948B2 (hu)
CA (1) CA1334844C (hu)
DE (1) DE3783007T2 (hu)
DK (1) DK175438B1 (hu)
ES (1) ES2052550T3 (hu)
FI (1) FI95710C (hu)
GR (1) GR3006576T3 (hu)
HU (2) HU204063B (hu)
IE (1) IE61985B1 (hu)
IL (1) IL84135A (hu)
NO (1) NO174748C (hu)
NZ (1) NZ222103A (hu)
PT (1) PT85891B (hu)
WO (1) WO1988002753A2 (hu)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU607948B2 (en) * 1986-10-10 1991-03-21 Aventis Pharma S.A. 9-alpha-hydroxy steroids and process for their preparation
US4921638A (en) * 1986-11-05 1990-05-01 The Upjohn Company 17β-cyano-9α,17α-dihydroxyandrost-4-en-3-one
US5298398A (en) * 1987-12-23 1994-03-29 Gist-Brocades Nv Preparation of 9-α-hydroxy-17-keto steroids using Mycobacterium species CBS 482.86
DE3876769T2 (de) * 1987-12-23 1993-06-09 Roussel Uclaf Mikrobiologische herstellung von 9-alpha-hydroxy-17-keto-steroiden.
US5372996A (en) * 1989-03-10 1994-12-13 Endorecherche, Inc. Method of treatment of androgen-related diseases
US5364847A (en) * 1989-03-10 1994-11-15 Endorecherche Inhibitors of sex steroid biosynthesis and methods for their production and use
AU5851690A (en) * 1989-07-07 1991-02-06 Endorecherche Inc. Method of treatment of androgen-related diseases
EP0485392B1 (en) * 1989-07-07 1998-09-09 Endorecherche Inc. Androgen derivatives for use in the inhibition of sex steroid activity
ZA909444B (en) * 1989-11-27 1991-08-28 Schering Corp Process for dehydrating corticosteroid intermediates
JPH05501115A (ja) * 1990-03-27 1993-03-04 シェリング・コーポレーション ９α―ヒドロキシ　ステロイドの脱水法
US5124154A (en) * 1990-06-12 1992-06-23 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
US5252319A (en) * 1990-06-12 1993-10-12 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
US5209926A (en) * 1990-06-12 1993-05-11 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
US5256408A (en) * 1990-06-12 1993-10-26 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
AU3582393A (en) * 1992-01-28 1993-09-01 Schering Corporation Novel steroid intermediates and processes for their preparation
RU2141967C1 (ru) * 1992-05-21 1999-11-27 Андорешерш Инк. ИНГИБИТОРЫ ТЕСТОСТЕРОН 5α-РЕДУКТАЗЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ АКТИВНОСТИ ТЕСТОСТЕРОН 5α-РЕДУКТАЗЫ
FR2692580B1 (fr) * 1992-06-19 1994-08-26 Roussel Uclaf Nouveau Procédé de préparation d'un composé stéroïde DELTA9 (11).
WO1995030684A1 (en) * 1994-05-09 1995-11-16 Pharmacia & Upjohn Company SYNTHESIS OF 17β-CYANO-3-ETHOXY-17α-HYDROXY-6-METHYLANDROSTA-3,5,9(11)-TRIENE
FR2720747B1 (fr) * 1994-06-02 1996-07-12 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation d'un stéroïde 16béta-méthyl et nouveaux intermédiaires.
EP0973791B1 (en) 1995-12-11 2007-06-20 G.D. Searle LLC. Process for the preparation of an epoxy compound
BR9714510A (pt) 1996-12-11 2000-11-28 Searle & Co Processo e preparo de esteróides de 9,11-époxi e intermediários úteis dos mesmos
US6887991B1 (en) * 1996-12-11 2005-05-03 G. D. Searle & Company Processes for preparation of 9, 11-epoxy steroids and intermediates useful therein
US6610917B2 (en) * 1998-05-15 2003-08-26 Lester F. Ludwig Activity indication, external source, and processing loop provisions for driven vibrating-element environments
US6372712B1 (en) 1998-05-22 2002-04-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University Synthetic bifunctional molecules containing a drug moiety and presenter protein ligand
KR20100131018A (ko) * 2002-03-22 2010-12-14 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 에플레레논의 제조를 위한 신규 중간체
US7235655B2 (en) * 2002-03-22 2007-06-26 Pharmacia & Upjohn Company Processes to prepare eplerenone
PT1889198E (pt) 2005-04-28 2015-03-06 Proteus Digital Health Inc Sistema fármaco-informático
EP1945240B1 (en) 2005-09-16 2016-12-28 Raptor Pharmaceutical Inc Compositions comprising receptor-associated protein (rap) variants specific for cr-containing proteins and uses thereof
DE102007027635A1 (de) * 2007-06-12 2008-12-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17ß-Cyano-19-androst-4-en-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel
WO2010095940A2 (en) 2009-02-20 2010-08-26 To-Bbb Holding B.V. Glutathione-based drug delivery system
NZ596876A (en) 2009-05-06 2014-01-31 Lab Skin Care Inc Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
CN102516345B (zh) * 2011-11-01 2014-11-26 上海优拓医药科技有限公司 醋酸乌利司他及其关键中间体的制备方法
JP6100798B2 (ja) * 2011-12-23 2017-03-22 クリスタル ファルマ、エセ、ア、ウＣｒｙｓｔａｌ Ｐｈａｒｍａ，Ｓ．Ａ．Ｕ． １６−置換型−１７−ケトステロイド類のアルキニル化方法
WO2014115167A2 (en) * 2013-01-23 2014-07-31 Sphaera Pharma Pvt. Ltd. Novel compounds of 11beta-hydroxy-steroids for use in mitochondria biogenesis and diseases associated with mitochondrial dysfunction or depletion
CN103361394B (zh) * 2013-08-07 2016-08-17 中国科学院上海高等研究院 利用微生物转化制备9α-羟基-雄烯二酮的方法
US10618933B2 (en) 2014-07-23 2020-04-14 Epirium Bio Inc. Hydroxysteroid compounds, their intermediates, process of preparation, composition and uses thereof
CN105440094B (zh) * 2015-11-27 2017-08-25 江苏佳尔科药业集团有限公司 地塞米松中间体的制备方法
CN109369759A (zh) * 2018-11-22 2019-02-22 湖南原野医药有限公司 氢化可的松中间体17β-氰基甾体化合物的合成方法
CN109734762B (zh) * 2018-12-05 2020-04-17 郑良彬 一锅法合成16-β甲基甾体化合物的方法
CN111320665A (zh) * 2020-03-04 2020-06-23 台州仙琚药业有限公司 制备17β-氰基-17α-羟基-9-去氢雄烯二酮的方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA565369A (en) * 1958-10-28 P. Graber Robert 9,11-dihydroxy steroids and processes for preparing the same
US2837545A (en) * 1957-04-29 1958-06-03 American Cyanamid Co 9alpha, 11beta, 16alpha, 17alpha, 21-penta-hydroxy-4-pregnene-3, 20 dione, its 16, 21 diesters and process of preparing the above compounds
US2840580A (en) * 1957-05-24 1958-06-24 Olin Mathieson 9alpha-hydroxy steroids
US4035236A (en) * 1975-10-24 1977-07-12 The Upjohn Company Process for preparing 9α-hydroxyandrostenedione
US4102907A (en) * 1977-03-07 1978-07-25 The Upjohn Company Desulfinylation process for preparing androsta-4,9(11)-diene-3,17-dione
US4397947A (en) * 1981-06-12 1983-08-09 G. D. Searle & Co. Microbial process for 9α-hydroxylation of steroids
US4383947A (en) * 1981-07-24 1983-05-17 The Upjohn Company Introduction of a fluorine atom
US4416821A (en) * 1982-02-17 1983-11-22 The Upjohn Company Process for preparing 16-methylene steroids
US4618456A (en) * 1984-03-20 1986-10-21 The Upjohn Company Ethynylation of 16-methyl-17-keto steroids
EP0153001B1 (en) * 1984-02-03 1992-03-11 The Upjohn Company Steroids having an enamide or enimide group and their preparation
US4705783A (en) * 1985-06-25 1987-11-10 Sri International 9α, 11β-substituted and 11β-substituted estranes
AU607948B2 (en) * 1986-10-10 1991-03-21 Aventis Pharma S.A. 9-alpha-hydroxy steroids and process for their preparation
US4921638A (en) * 1986-11-05 1990-05-01 The Upjohn Company 17β-cyano-9α,17α-dihydroxyandrost-4-en-3-one

Also Published As

Publication number Publication date
HU204063B (en) 1991-11-28
FI95710B (fi) 1995-11-30
NO882075L (no) 1988-05-11
AU607948B2 (en) 1991-03-21
IE872722L (en) 1992-04-16
ES2052550T3 (es) 1994-07-16
HUT61568A (en) 1993-01-28
WO1988002753A3 (en) 1988-06-30
US5352809A (en) 1994-10-04
EP0263569A2 (en) 1988-04-13
NO174748C (no) 1994-06-29
KR960010793B1 (ko) 1996-08-08
NO174748B (no) 1994-03-21
CN1035182C (zh) 1997-06-18
PT85891B (pt) 1990-07-31
HUT47130A (en) 1989-01-30
HU912420D0 (en) 1991-12-30
CN1036342C (zh) 1997-11-05
NO882075D0 (no) 1988-05-11
DK313188A (da) 1988-06-09
DK175438B1 (da) 2004-10-18
US5565588A (en) 1996-10-15
CN1116208A (zh) 1996-02-07
IL84135A (en) 1992-08-18
FI882461A (fi) 1988-05-25
IE61985B1 (en) 1994-12-14
EP0263569B1 (en) 1992-12-09
AU8106887A (en) 1988-05-06
JPH01500907A (ja) 1989-03-30
DK313188D0 (da) 1988-06-09
EP0263569A3 (en) 1988-07-20
WO1988002753A2 (en) 1988-04-21
FI882461A0 (fi) 1988-05-25
NZ222103A (en) 1990-08-28
KR890700129A (ko) 1989-03-02
DE3783007D1 (de) 1993-01-21
DE3783007T2 (de) 1993-07-01
JPH0826062B2 (ja) 1996-03-13
PT85891A (en) 1987-11-01
GR3006576T3 (hu) 1993-06-30
FI95710C (fi) 1996-03-11
IL84135A0 (en) 1988-03-31
CN87106868A (zh) 1988-04-27
CA1334844C (en) 1995-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211080B (en) Process for producing 9(11)-dehydro steroid derivatives
EP0336521B1 (en) 9-alpha-hydroxy-17-methylene steroids, process for their preparation and their use in the preparation of corticosteroids
JPH0717673B2 (ja) １７−（ホルムアミド−スルホニルメチレン）−ステロイドの製造方法
CA1085820A (en) Method for the preparation of esters
EP1242444A1 (en) Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta- 4-n,n-(dimethylamino)phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates
US3930970A (en) Photolysis of alcohol nitrites
US4689410A (en) Novel 23-dihydro-oxazolyl steroids
EP0153001B1 (en) Steroids having an enamide or enimide group and their preparation
CA1084043A (en) STEROIDAL 16.alpha.,17-C 2H PYRROLES
US3445461A (en) Steroid diazirines and diaziridines and a process for producing same
HU191199B (en) Process for preparing new 17-/nitro-methylene/-androstenes
JPH0830076B2 (ja) １６−デヒドロ−２０−オキソプレグナン誘導体，及びその製造方法
US4507238A (en) Process for the preparation of 3-(Δ4 -3-ketosteroid-17α-yl)propionic acid lactones
RU2106354C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 20-ОКСО, 17 α 21-ДИГИДРОКСИПРОИЗВОДНЫХ ПРЕГНАНА И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ
US3387006A (en) 17beta-fluoroalkoxy-3-ketoestrenes
US3265717A (en) Pentacyclic steroids and process for their preparation
US3538084A (en) 17-spiro-3'-diaziridine steroids of the androstane and estrane series
US3539598A (en) Selective degradation of 16-methyl-17-oh-20-keto steroids
HU187382B (en) Process for producing 17-beta-ethnyl-steroides
RU2418805C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НОВЫХ 3β-АЦЕТОКСИ-17α-ГИДРОПЕРОКСИ-16α-МЕТИЛПРЕГНАНОВ ИЗ Δ16-20-КЕТОСТЕРОИДОВ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3β-АЦЕТОКСИ-17α-ГИДРОКСИ-16α-МЕТИЛПРЕГНАНОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ 3β-АЦЕТОКСИ-17α-ГИДРОПЕРОКСИ-16α-МЕТИЛПРЕГНАНОВ
US3158631A (en) Delta2, 4-pregnadiene derivatives
CA2120726A1 (en) Androst-4-eno¬4,5-b|pyrrole derivatives and process for their preparation
NO130234B (hu)