【発明の詳細な説明】
１７β-シアノ-３-エトキシ-１７α-ヒドロキシ-６-メチルアンドロスタ-
３,５,９(１１)-トリエンの合成
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、１７-ケトステロイドを対応する１７β-シアノ-１７α-ヒドロキシ
ステロイドに変換する化学プロセスに関する。
２．関連技術の説明
１７-ケトステロイドを対応するシアノヒドリン(１７β-シアノ-１７α-ヒド
ロキシステロイド)に変換することは、当業者に知られている。
米国特許第4,500,461号および第4,548,748号はアセトンシアノヒドリンおよび
シアン化カリウムを使用することによる、Δ4-３,１７-ジケトステロイドを対応
する１７β-シアノ-１７α-ヒドロキシステロイドへ変換するプロセスを開示し
ている。実施例１および２５は、Ｃ6を置換することなしに、Δ4-３,１７-ジケ
トステロイドを変換するプロセスを開示している。実施例２は、Ｃ6を置換する
ことなしに、Δ4'9(11)-３,１７-ジケトステロイドを変換するプロセスを開示し
ている。実施例２６は、Ｃ6を置換することなしに、Δ1'4-３,１７-ジケトステ
ロイドを変換するプロセスを開示している。実施例２７は、６α-メチル-１１β
-ヒドロキシ-Δ4-３,１７-ジケトステロイドを変換するプロセスを開示している
。実施例２８は、６α-メチル-Δ1'4-３,１７-ジケトステロイドを変換するプロ
セスを開示している。また、これらの特許は、１７β-シアノ-３,１７α-ジヒド
ロキシ-５-エン３-エチリデンケタールエーテル(実施例３)および１７β-シアノ
-３,１７α-ジヒドロキシ-３,５-ジエン３-メチルエーテル(実施例２４)も開示
している。しかしながら、両方のケースにおいて、１７-ケトステロイドを最初
に対応する１７-シアノヒドリンに変換し、ついでＡ-環中のＣ3官能基をエーテ
ルに変換している。
米国特許第4,921,638号は、１７β-シアノ-３,１７α-ジヒドロキシアンドロ
スタ-３,５,９(１１)-トリエン３-メチルエーテル(調製例１)および１７β-シア
ノ-６-フルオロ-３,１７α-ジヒドロキシアンドロスタ-３,５,９(１１)-トリエ
ン３-メチルエーテル(調製例５)を開示している。加えて、米国特許第4,921,638
号(実施例８９)は、シアン化カリウム、硫酸、メタノールおよび水を用いた、対
応する１７-ケトステロイドからの１７β-シアノ-９α,１７α-ジヒドロキシア
ンドロスト-４-エン-３-オンの生成を開示している。
Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.,75,650(1953)は、アンドロスト-４-エン-３,１７-ジオン
の１７-シアノヒドリンの調製および対応する３-エノールエチルエーテル、３-
エノールベンジルエーテルおよび３-エチレングリコールケタールへのその転化
を開示している。
Ｈelv.Ｃhem.Ａcta,33,1093(1950)は、１７α-シアノ-３,１７β-ジヒドロキ
シアンドロスト-５-エン３-アセチルエステルの調製を開示している。
Ｈelv.Ｃhim.Ａcta,29,1580(1946)は、１７β-シアノ-３,１７α-ジヒドロキ
シアンドロスタン３-アセチルおよび１７α-シアノ-３,１７β-ジヒドロキシア
ンドロスタン３-アセチルエステルの混合物の調製を開示している。
Ｈelv.Ｃhim.Ａcta,21,1317(1938)は、シアン化水素を用いた、３-アセトキシ
アンドロスト-５-エン-１７-オンから１７-スピロヒドアントインへの変換を開
示している。
Ｓteroids,28,89(1976)は、アンドロステンジオンの１７-シアノヒドリンの調
製を開示している。シアノヒドリンの立体化学は決定されていない。
米国特許第3,496,169号は、アルキルシアノアルミニウム化合物を用いた、カ
ルボニル化合物からα-シアノヒドリンの調製を開示している。
西ドイツ国特許第147,669号は、塩基存在下にて１７-ケト-ステロイドをアル
カノンまたはシクロアルカノンシアノヒドリンと反応させることによる１７α-
ヒドロキシ-１７β-シアノステロイドの調製を開示している。該ステロイドは４
,５-、５,６-および５,１０-位に二重結合を有していた。３-位はケトン、アセ
トキシまたはジメトキシケタールであった。
日本国特許第J5 7,062,296号は、３-カルボニルおよび１７α-ヒドロキシ基が
保護されている１７β-シアノ-１７α-ヒドロキシアンドロスト-４-エン-３-オ
ンまたは１７β-シアノ-１７α-ヒドロキシアンドロスタ-４,９(１１)-ジエン-
３-オンから１７α-ヒドロキシプロゲステロン誘導体の調製を開示している。
日本国特許第J5 7,062,299号は、シアン化水素またはそのアルカリ金属塩のい
ずれかを用いることによる、１７β-シアノ-１７α-ヒドロキシアンドロスト-４
-エンおよび１７β-シアノ-１７α-ヒドロキシアンドロスタ-４,９-(１１)-ジエ
ンまたはそれらの３-アセタール誘導体の調製を開示している。
日本国特許第J5 7,062,300号は、１７β-シアノ-１７α-ヒドロキシアンドロ
スト-４-エン-３-オンおよび１７β-シアノ-１７α-ヒドロキシアンドロスタ-４
,９(１１)-ジエン-３-オンならびにそれらの３-アセタールを開示している。
Ｔetrahedron Ｌetters,22,2005(1971)は、Δ5(10)-二重結合を含むステロイ
ドＡ-環を有するシアノヒドリンの調製を報告している。
米国特許第4,977,255号は、１７β-シアノ-１７α-ヒドロキシステロイドを商
業的に重要なコルチコイドおよびプロジェステロンに変換する重要なプロセスを
開示している。１７β-シアノ-１７α-ヒドロキシステロイド出発物質は調製例
１ないし１０で調製した。１７β-シアノ-１７α-ヒドロキシステロイドを生成
するのに用いる数種の１７-ケトステロイドには、Ｃ6にメチル置換基が(調製例
３および４)、Ｃ6にメチレン置換基が(調製例８)、Ｃ-環にΔ9(11)-不飽和が（
調製例１、５、９および１０）、および/または３-メトキシ-Δ3'5-不飽和Ａ環
が(調製例１、２および５)含まれる。
Ｔetrahedron Ｌetters,31,3669(1990)は、１７β-シアノ-３,１７α-ジヒド
ロキシアンドロスタ-３,５,９(１１)-トリエンの調製およびその酢酸ヒドロコル
チソンへの転化を開示している。
米国特許第5,003,063号は保護シアノヒドリン(II)の、保護基がＣ3にある対応
する保護２１-ハロステロイド(IV)への転化が開示されている。例示されたステ
ロイドは、いずれもΔ5(6)-二重結合以外にＣ6に置換基を有していない。
ＣＡ:106:84943およびＣＡ109:170717は、６-メチル中間体を生成するのに必
要であるＣ6にメチル基を含まない３-ヒドロキシアンドロスタ-３,５,９(１１)-
トリエン-１７-オン３-エチルエーテルを開示している。
前記した刊行物はいずれも３-エトキシ-６-メチルステロイドを開示していな
い。
発明の概要
３-ヒドロキシ-６-メチルアンドロスタ-３,５,９(１１)-トリエン-１７-オン
３-エチルエーテルを開示する。
また、１７β-シアノ-３,１７α-ジヒドロキシ-６-メチルアンドロスタ-３,５
,９(１１)-トリエン３-エチルエーテルを開示する。
さらに、
(１)約７ないし約１１のｐＨにて、式(Ｉ)：
で示される化合物、３-ヒドロキシ-６-メチルアンドロスタ-３,５,９(１１)-ト
リエン-１７-オン３-エチルエーテルとシアン化水素(Ｈ-Ｃ≡Ｎ)とを接触させて
、１７β-シアノ異性体が選択的に結晶化する溶媒または溶媒混合液存在下に１
７β-シアノ-３,１７α-ジヒドロキシ-６-メチルアンドロスタ-３,５,９(１１)-
トリエン３-エチルエーテル(II)および１７α-シアノ-３,１７β-ジヒドロキシ-
６-メチルアンドロスタ-３,５,９(１１)-トリエン３-エチルエーテルを生成する
ことを特徴とする式(II)：
で示される化合物、１７β-シアノ-３,１７α-ジヒドロキシ-６-メチルアンドロ
スタ-３,５,９(１１)-トリエン３-エチルエーテルの製法を開示する。
発明の詳細な説明
本発明のプロセスは、酸および適当な溶媒存在下にてシアン化物と反応させる
ことによる、３-ヒドロキシ-６-メチルアンドロスタ-３,５,９(１１)-トリエン-
１７-オン３-エチルエーテル(Ｉ)の１７β-シアノ-３,１７α-ジヒドロキシ-６-
メチルアンドロスタ-３,５,９(１１)-トリエン３-エチルエーテル(II)への変換
である。
３-エチルエーテル出発物質である３-ヒドロキシ-６-メチルアンドロスタ-３,
５,９(１１)-トリエン-１７-オン３-エチルエーテル(Ｉ)は、窒素雰囲気下、塩
酸ピリジン存在下、エタノールのごとき適当な溶媒中にてトリエチルオルトホル
メートと反応させることによって、６α-メチルアンドロスト-４,９(１１)-ジエ
ン-３,２０-ジオン(米国特許第2,842,573号、実施例２)から３-エチルエーテル
出発物質３-ヒドロキシ-６-メチルアンドロスタ-３,５,９(１１)-トリエン-１７
-オン３-エチルエーテル(Ｉ)を調製する。反応物は、塩化メチレン/アセトン(８
７.５/２.５)溶媒系(ＴＬＣを行う前にトリエチルアミンでのクエンチが必要で
ある)を用いたＴＬＣによってモニターして反応が完了するまで約４０℃にて加
熱する。数％のみの出発物質が残っている場合に、反応は完了している。反応が
完了したら、その反応混合物を２０-２５°に冷却し、所望の３-エチルエーテル
が晶析する。３-ヒドロキシ-６-メチルアンドロスタ-３,５,９(１１)-トリエ
ン-１７-オン３-エチルエーテル(Ｉ)が利用できる場合には、冷却した反応混合
物を種晶するのが好ましい。３-エチルエーテル(Ｉ)は徐々に結晶化させて、良
好な濾過を確保しなければならない。３-エチルエーテル(Ｉ)の溶液中の晶析が
速すぎる場合には、非常に微細な粒子が形成されて、濾過が不十分となる。この
ことを回避するために、水を添加する前に結晶化させることが必要である。これ
は種晶により最良に誘導される。濃厚なスラリーが得られたら、氷浴中にて混合
物をさらに冷却する。ついで、水を添加し、ＴＬＣにより測定して望ましくない
１７-ジエチルケタールが完全に加水分解されるまで、その混合物を撹拌する。
この時点で、塩酸ピリジンを上回る僅かに過剰量のトリエチルアミンで該反応混
合物をクエンチする。さらなる水を添加して３-エチルエーテル(Ｉ)をさらに沈
殿させ、その混合物を５°にて１時間撹拌する。当業者に知られている濾過によ
って３-エチルエーテルを得、これを冷メタノールで洗浄する。母液中の種々の
化合物は、望むなら、塩酸(１Ｎ)を使用することによってΔ4-３-ケト出発物質
に再転化し得る。
３-ヒドロキシ-６-メチルアンドロスタ-３,５,９(１１)-トリエン-１７-オン
３-エチルエーテル(Ｉ)を、約７ないし約１１のｐＨにてシアン化水素と接触さ
せる。該反応混合物のｐＨを約７ないし約１１、好ましくは約８ないし約１０、
さらに好ましくは約９.０ないし約９.５の操作可能な範囲に維持することは重要
である。ｐＨは、酸に対して僅かに過剰量(１０-２５％)のシアニド塩を用いる
ことによってこの範囲に簡便に設定される。これにより、所望の１７β-シアノ-
３,１７α-ジヒドロキシ-６-メチルアンドロスタ-３,５,９(１１)-トリエン３-
エチルエーテル(ＩＩ)および１７α-シアノ異性体、１７α-シアノ-３,１７β-
ジヒドロキシ-６-メチルアンドロスタ-３,５,９(１１)-トリエン３-エチルエー
テルが生成される。該反応は、反応が進行するにつれて所望の生成物が晶析する
ように、１７β-シアノ異性体が１７α-シアノ異性体よりも可溶性が低い溶媒ま
たは溶媒混合液存在下で行う。
シアン化水素は、約７未満のｐＫａを有する酸のシアン化物量の塩と合わせる
ことによって、イン・サイチューで簡便に調製する；該ｐＫａは６未満が好まし
い。該シアン化物は、しかしながら、それは、水溶液としてそれに添加するのが
好ましいため、最初はシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムのいずれかが
好ましいが、シアン化物の特定の形態はそれが可溶性である限り重要ではない。
該酸は、シアン化物(Ｃ≡Ｎ-)を、１７-シアノヒドリンの形成において活性種で
あるシアン化水素(Ｈ-Ｃ≡Ｎ)に転化するのに必要である。該酸はカルボン酸で
あるのが好ましい。適当な酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、フ
ッ化水素酸、過塩素酸、硝酸およびリン酸のごとき無機酸；酢酸、ギ酸、プロピ
オン酸、安息香酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、ピバリン酸、
エチルヘキサン酸のごときカルボン酸、ならびにｐ-ＴＳＡ、メタンスルホン酸
およびカンファスルホン酸のごとき他の有機酸またはそれらの同等物が含まれる
。特定の酸は、それがシアン化物(Ｃ≡Ｎ-)をシアン化水素(Ｈ-Ｃ≡Ｎ)に変換す
るのに十分に酸性である限り、重要ではない。別法として、シアン化水素は、販
売されており、この目的に通常用いられるアセトンシアノヒドリンのごときラー
ビルなシアノヒドリン化合物によって付与され得る。
溶媒または溶媒混合液の性質は重要である。１７β-シアノ-３,１７α-ジヒド
ロキシ-６-メチルアンドロスタ-３,５,９(１１)-トリエン３-エチルエーテル(II
)を首尾よく行う反応には生成物が沈殿しなければならないが、１７α-シアノ異
性体は溶液中に残っている。したがって、溶媒または溶媒系は、１７β-シアノ-
３,１７α-ジヒドロキシ-６-メチルアンドロスタ-３,５,９(１１)-トリエン３-
エチルエーテル(II)が１７α-シアノ異性体よりも、反応混合物中でより低い溶
解性であるようなものでなければならない。３-ヒドロキシ-６-メチルアンドロ
スタ-３,５,９(１１)-トリエン-１７-オン３-エチルエーテル(Ｉ)ステロイド出
発物質およびシアニド塩は、溶媒または溶媒混合液中に少なくとも幾分かの溶解
性を有していなければならない。１７β-シアノ-３,１７α-ジヒドロキシ-６-メ
チルアンドロスタ-３,５,９(１１)-トリエン３-エチルエーテル(II)の沈殿を実
現するために、要すれば、反応の間に溶媒を調整して、より多い生成物の沈殿を
引き起こすことができる。該溶媒または溶媒混合液は少なくとも５０％のアルコ
ールを含んでいることが好ましい。該アルコールは、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ-ブタノール、エチレン
グリコールおよびプオピレングリコールよりなる群から選択されることが好まし
い。好ましいアルコールはメタノールである。適当な非-アルコール溶媒には、
水、塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合液が含ま
れる。
反応は、(密閉系において)約０°〜約７０°；好ましくは約１０°〜約４５°
；さらに好ましくは約２０°〜約４０°の温度範囲で行わなければならない。高
温では、留去してしまうことからシアン化水素を防ぐために密閉系が必要である
。該反応は約３０-３５℃にて約１時間行い、ついで該温度を約２０-２５°に低
下させるのが好ましい。
反応が完了したら、水を添加して、３０分間のごとき短時間撹拌するのが好ま
しい。所望の１７β-シアノ-３,１７α-ジヒドロキシ-６-メチルアンドロスタ-
３,５,９(１１)-トリエン３-エチルエーテル(II)生成物が徐々に晶析する。幾分
かの生成物(II)が利用できる場合、反応混合物を種晶するのが好ましい。
ＴＬＣにより測定して反応が完了したら、それを(酢)酸でクエンチして７未満
のｐＨとする。この時点で、反応物を約５０°に加温し、固形物が溶解するまで
ＴＨＦを添加する。この時点で、多量のシアン化水素が放出されることに注意す
ることは重要である。すべての固形物が溶解したら、約３分間にわたって水を添
加する。添加するのが早すぎると結晶物が小さくなり過ぎて、濾過および洗浄な
らびに乾燥がより困難となるであろう。該混合物を５０°にて撹拌し、ついで(-
１０℃まで)冷却し、さらに撹拌し、濾過し、洗浄し乾燥して、所望の１７β-シ
アノ-３,１７α-ジヒドロキシ-６-メチルアンドロスタ-３,５,９(１１)-トリエ
ン３-エチルエーテル(II)を水和物として得る。無水物形が望ましい場合には、
該化合物を５０°を超える温度で乾燥しなければならない。
１７β-シアノ３,１７α-ジヒドロキシ-６-メチルアンドロスタ-３,５,９(１
１)-トリエン３-エチルエーテル(II)はその水和物および溶媒和物に等価である
。
１７β-シアノ-３,１７α-ジヒドロキシ-６-メチルアンドロスタ-３,５,９
(１１)-トリエン３-エチルエーテル(II)は、メチルプレドニソロンのごとき６-
メチルステロイドの生成に有用である(米国特許第4,500,461号、第4,548,748号
および第4,977,255号参照)。
定義および約束
以下の定義および説明は、明細書および請求の範囲の両方を包含する本書類全
体を通して使用する語に関するものである。
定義
すべての温度は℃である。
ＴＬＣとは薄層クロマトグラフィーをいう。
ＨＰＬＣとは高速液体クロマトグラフィーをいう。
ＴＨＦとはテトラヒドロフランをいう。
溶媒対を用いる場合、用いる溶媒の比率は容積/容積(ｖ/ｖ)である。
溶媒中の固形物の溶解度を用いる場合、溶媒に対する固形物の比率は重量/容
積(ｗｔ/ｖ)である。
シアン化水素とはＨＣＮ(Ｈ-Ｃ≡Ｎ)をいう。
実施例
さらに説明しなくとも、当業者であれば、前記の説明を用いて本発明をその最
大限の範囲で十分に実施し得ると考えられる。以下の詳細な実施例は、種々の化
合物をいかに調製し、および/または本発明の種々のプロセスをいかに行うかを
記載しており、単なる説明を意図するものであって、いかなる場合においても前
記の開示の限定を意図するものではない。当業者であれば、反応物および反応条
件としての手法ならびに技術から適当な変形を直ちに認識するであろう。
調製例１ ３-ヒドロキシ-６-メチルアンドロスタ-３,５,９(１１)-トリエン-
１７-オン３-エチルエーテル(Ｉ)
６α-メチルアンドロスト-４,９(１１)-ジエン-３,１７-ジオン(米国特許第
2,842,573号-実施例２、５０ｇ)、塩酸ピリジン(０.５６ｇ)、無水エタノール(
１００ｍl)およびトリエチルオルトホルメート(１.４当量、３９ｍl)をスラリー
化し、減圧下にて蒸気を除去して窒素で置換する。その混合物を、ＴＬＣ(塩化
メチレン/アセトン;９７.５/２.５)によって測定して反応が完了するまで、４０
°にて撹拌しつつ加熱する。その混合物を２０-２５°に冷却し、混合物を氷浴
でさらに冷却しつつ種晶し、徐々に結晶化することによって生成物を得る。水(
２当量、６ｍl)を徐々に添加し、ＴＬＣ(塩化メチレン/アセトン；９７.５/２.
５)によって測定して反応が完了するまで、その混合物を撹拌する。完了したら
、反応物をトリエチルアミン(０.０４当量、１ｍl)でクエンチし、水(４０ｍl)
を添加して、その混合物を５°にて１時間撹拌する。その混合物を迅速に濾過し
、濾過ケーキを冷(-２０℃)メタノール(２×５０ｍl)で洗浄する。その濾過ケー
キを減圧下、４０°にて一晩乾燥し、標題化合物を得る。
Ｒf＝０.６７(塩化メチレン/アセトン；９７.５/２.５)
出発物質は、母液を合わせ、メタノール洗浄し、濃縮して大部分の有機溶媒が
除去される点までの容積に減少させることによって回収し得る。メタノール(２
５ｍl)を添加し、その混合物を窒素でパージする。塩酸(１２Ｎ、５ｍl)を添加
し、その混合物を撹拌する。沈殿物を濾過し、水およびメタノールで洗浄する。
濾過ケーキを真空オーブン中で一晩乾燥して標題化合物を得る。
ＨＰＬＣ Ｒt＝４.７０分(アセトニトリル/水、９０/１０、流速１.５ｍl/分
、カラムＣ１８ Ｎucloesil)
調製例２ ３-ヒドロキシ-６-メチルアンドロスタ-３,５,９(１１)-トリエン-
１７-オン３-メチルエーテル
メタノールおよびトリメチルオルトホルメートで出発する以外は重要でない変
形を施し、調製例１の常法に従って標題化合物を得る。
Ｒf＝０.７１(塩化メチレン/アセトン、９７.５/２.５)；
ＨＰＬＣ Ｒt＝５.５６分(アセトニトリル/水、９０/１０、流速１.５ｍl/分
、カラムＣ１８ Ｎucloesil)
調製例３ ３-ヒドロキシ-６-メチルアンドロスタ-３,５,９(１１)-トリエン-
１７-オン３-プロピルエーテル
プロパノールおよびトリプロピルオルトホルメートで出発する以外は重要でな
い変形を施し、調製例１の常法に従って標題化合物を得る。
ＨＰＬＣ Ｒt＝８．５２分(アセトニトリル/水、９０/１０、流速１.５ｍl/分
、カラム Ｃ１８ Ｎucloesil)
実施例１ １７β-シアノ-３,１７α-ジヒドロキシ-６-メチルアンドロスタ-
３,５,９(１１)-トリエン３-エチルエーテル(II)
３-ヒドロキシ-６-メチルアンドロスタ-３,５,９(１１)-トリエン-１７-オン
３-エチルエーテル(Ｉ、調製例Ｉ、５０ｇ)、シアン化カリウム(１９.９５ｇ)お
よびメタノール(１２０ｍl)を合わせ、窒素/減圧系(３×)でパージし、密閉系で
３５-４０°に加熱する。減圧下にて蒸気を除去し、酢酸(１４ｍl)をシリンジを
介して添加する。真空を窒素に徐々に解除し、一旦常圧に達したら容器を密封す
る。その反応混合物を３５°にて、ついで２０-２５°にて１時間撹拌する。再
度、常圧に達するまで、減圧を窒素によって置換する。水(９ｍｌ)を添加し、そ
の混合物を３０分間撹拌する。固形物が全く溶液に析出しない場合には、その混
合物を種晶する。フラスコを再密閉し、３％未満の出発物質がＨＰＬＣによって
認められるまで(通常は一晩)、２５℃にて撹拌する。反応が完了したら、その反
応混合物を窒素で排出し、酢酸(４ｍl)でクエンチする。その反応物を約５０℃
まで加温し、全ての固形物が溶解するまで、ＴＨＦ(約４５-５０ｍl)を徐々に添
加する。大量のシアン化水素が発生する場合には注意をはらわなければならない
。すべての固形物が溶解したら、水(３３ｍl)を少なくとも３分間にわたって添
加する。その混合物を５０°にて５分間撹拌し、ついて-１０°まで２時間徐々
に冷却する。その混合物を-１０°にて２時間撹拌し、濾過する。その濾過ケー
キを１０°に冷却したメタノール水溶液(５０％、２×５０ｍl)で洗浄する。そ
の濾過ケーキを窒素圧上で一晩乾燥する。この時点で生成物は水和物である。水
和
物の水を除去するには、５０°より高い温度で乾燥することを要し、標題化合物
を得る。
ＨＰＬＣ＝６.７０分(アセトニトリル/水、８０/２０);(化学)収率９２.４％;
ＨＰＬＣは約１％の出発物質が残存していることを示す。再結晶化の際に、出
発物質を除去する。
実施例２ １７β-シアノ-３,１７α-ジヒドロキシ-６-メチルアンドロスタ-
３,５,９(１１)-トリエン３-メチルエーテル
３-ヒドロキシ-６-メチルアンドロスタ-３,５,９(１１)-トリエン-１７-オン
３-メチルエーテル(調製例２、９.３ｇ)、シアン化カリウム(４.２ｇ)およびメ
タノール(１８ｍl)を混合し、３５°に加熱する。該混合物を窒素でパージし、
減圧下に付する。減圧を用いて酢酸(３.０ｍｌ)をフラスコ中に添加する。反応
を４５-４８°にて維持する。１時間４５分後にその混合物を、以前の実験から
得られた所望のシアノヒドリンで種晶する。
合計４時間後に、その混合物を冷却する。１時間後に、その混合物を２７°と
し、試料を取り出す。分析により、約９％の出発物質が混合物中に残存している
ことが判明する。同時に上清もチェックする。非常に少量の出発物質が認められ
たことは、出発物質が生成物と共沈殿していることを示唆している。
該スラリーを３５℃に加温して戻し、一晩撹拌する。一晩撹拌した後でも、変
化は全く認められない。ついで、反応物を酢酸(１.５ｍl)でクエンチし、その混
合物を２５°に冷却する。固形物を濾別し、冷メタノールで洗浄する。結晶をＨ
ＰＬＣによって分析すると、約８％の出発物質が残存していることが判明する。
ついで、固形物をトルエン/メタノールにそれらを溶解することによって再結晶
化する。蒸留によってメタノールを除去し、得られた結晶物を濾別する。
Ｒf＝０.３(アセトン/塩化メチレン、２/９８)
結晶物のアッセイによれば、約５-６％の出発物質がまだ残存していることが
示唆される。
再結晶しても出発物質は除去されなかった。
実施例３ １７β-シアノ-３,１７α-ジヒドロキシ-６-メチルアンドロスタ-
３,５,９(１１)-トリエン３-プロピルエーテル
３-ヒドロキシ-６-メチルアンドロスタ-３,５,９(１１)-トリエン-１７-オン
３-プロピルエーテル(調製例３、１０.０ｇ)、シアン化カリウム(４.７ｇ)およ
びメタノール(１５ｍl)を合わせパージする。その混合物を４５℃に加熱する。
酢酸(３.５ｍl)を窒素で充満させ、ついで減圧下に付する。ついで、減圧を窒素
に解除して、フラスコを再度減圧に付する。混合物が均一になったら、水(４ｍl
)を添加し、その混合物を種晶する。３０分後に、スラリーが認められる。さら
に３０分間撹拌した後に、該混合物を３２°に冷却する。１時間後に、水(４ｍl
)を添加する。さらに撹拌４５分後に、該混合物を酢酸(１.５ｍl)でクエンチす
る。テトラヒドロフラン(１０ｍl)を添加し、その混合物を４０°加熱する。水
を添加すると生成物が沈殿するが、油性物が認められる。結晶が得られた後に、
メタノールおよび種晶結晶を添加する。その混合物を一晩徐々に撹拌し、冷却し
濾過する。洗浄(メタノール／水)し、乾燥して標題化合物を得る(６.５ｇ収量)
実施例４ ３-ヒドロキシ-６-メチルアンドロスタ-３,５,９(１１)-トリエン-
１７-オン３-エチルエーテル(Ｉ)
６α-メチルアンドロスト-４.９(１１)-ジエン-３,２０-ジオン(米国特許第2,
842,573号、実施例２、５０ｇ)をメタノール(１３０ｍl)と混合し、窒素でパー
ジする。塩酸ピリジン(０.５６ｇ)をエタノール(２０ｍl)に溶解し、ステロイド
/エタノール混合物に添加する。その反応混合物を３５-４０°に維持し、(ＴＬ
Ｃによってモニターして)反応が完了するまで撹拌する。反応が完了したら、そ
の混合物を０-５°に冷却する。水(６ｍl)を添加し、(ＴＬＣによって測定して)
逆加水分解が完了するまで混合物を０-５°にて撹拌する。逆加水分解が完了し
たら、トリエチルアミン(１.２ｍl)を添加する。
その混合物を、撹拌しつつ窒素下、５５〜６０°で還流する。ステロイドが溶
液中に存在する場合、水浴を除去して反応混合物を放置して２０-２５°まで冷
却する。水(６０ｍl)を３０分にわたって添加する。完了したら混合物を０〜５
°に冷却し、６０分間撹拌する。混合物を濾過し、トリエチルアミン(冷(-５〜-
１０°)メタノール中の２％、６０ｍl)で洗浄し、乾燥して標題化合物を得る。
実施例５ １７β-シアノ-３,１７α-ジヒドロキシ-６-メチルアンドロスタ-
３,５,９(１１)-トリエン３-エチルエーテル(II)
３-ヒドロキシ-６-メチルアンドロスタ-３,５,９(１１)-トリエン-１７-オン
３-エチルエーテル(Ｉ、実施例４、４０ｇ)、シアン化カリウム(１７.６ｇ)およ
びメタノール(９６ｍl)を窒素下にて混合し、２０-２５°にて撹拌する。酢酸(
１２.３５ｍl)を添加し、その混合物を撹拌しつつ３５°に加温する。その反応
混合物を３５-４０°にて４５分間撹拌し、ついで２０-２５°に冷却する。水(
１０.８ｍl)を添加し、その混合物を、(ＨＰＬＣによって測定して)反応が完了
するまで撹拌する。反応が完了したら、混合物を酢酸(３.８５ｍl)でクエンチす
る。反応温度が２０-２５°である時に、ＴＨＦ(２０ｍl)につづいて水(２０ｍl
)を添加し、その混合物を２０-２５°にて５分間撹拌し、ついで-１０°に１-２
時間冷却する。ついで、その混合物を濾過し、１０°のメタノール水溶液(５０
％、２×４０ｍl)で洗浄し、乾燥して標題化合物を得る。これは温度感受性の水
和物であるため、＜０°にて保存する。
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ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
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ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，
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