HUT75517A - New synthesis of 17beta-cyano-3-ethoxy-17alfa-hydroxy-6-methylandrosta-3,5,9(11)-triene and its -17-one intermediate - Google Patents
New synthesis of 17beta-cyano-3-ethoxy-17alfa-hydroxy-6-methylandrosta-3,5,9(11)-triene and its -17-one intermediate Download PDFInfo
- Publication number
- HUT75517A HUT75517A HU9603110A HU9603110A HUT75517A HU T75517 A HUT75517 A HU T75517A HU 9603110 A HU9603110 A HU 9603110A HU 9603110 A HU9603110 A HU 9603110A HU T75517 A HUT75517 A HU T75517A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cyano
- methyl
- triene
- androsta
- ethyl ether
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás 17-keto-szteroid megfelelő 17p-ciano-l7a-hidroxi-szteroiddá történő átalakítására.
A 17-keto-szteroidok megfelelő ciáno-hidrinné (17β-ciano-17a-hidroxi-szteroiddá) történő átalakítása ismert.
Az US 4.500.461 és US 4.548.748 számú irat Δ4-3,17-diketo-szteroidok megfelelő 17P-ciano-17a-hidroxi-szteroiddá történő átalakítását ismerteti aceton-ciano-hidrin és és kálium-cianid alkalmazásával. Az 1. és 25. példa a
84654-4123/SL
- 2 A4-3,17-diketo-szteroid átalakítását ismerteti a 6-helyzetű szénatom szubsztituálása nélkül. A 2. példa a Δ ’ ' -3,17-diketo-szteroid átalakítását ismerteti a 6-helyzetű szénatom szubsztituálása nélkül. A 26. példa Δ1,4-3,17-diketo-szteroid átalakítását ismerteti a 6-helyzetű szénatom szubsztituálása nélkül. A 27. példa 6a-metil-l 1 β-hidroxi-A4-3,17-diketo-szteroid átalakítását ismerteti. A 28. példa 6a-metil-A1,4-3,17-diketo-szteroid átalakítását ismerteti. Az irat kiterjed 17P-ciano-3,17a-dihidroxi-5-én-3-etilidén-ketál-éterek (3. példa) és 17p-ciano-3,17a-dihidroxi-3,5-dién-3-metil-éterek (24. példa) előállítására. Mindkét esetben azonban a 17-keto-szteroidot először a megfelelő 17-ciano-hidrinné alakítják, majd az A gyűrű 3-helyzetű szénatomját éterré alakítják.
Az US 4.921.638 számú irat 17P-ciano-3,17a-dihidroxi-androszta-3,5,9(l l)-trién-3-metil-éter (1. preparatív példa) és 173-ciano-6-fluor-3,17a-dihidroxi-androszta-3,5,9,(1 l)-trién-3-metil-éter (5. preparatív példa) előállítását ismerteti. Emellett, az US 4.921.638 számú irat a 89. példában 17p-ciano-9a, 17a-dihidroxi-androszt-4-én-3-on előállítását ismerteti a megfelelő 17-keto-szteroidból kálium-cianid, kénsav, metanol és víz segítségével.
A J. Am. Chem. Soc. 75, 650 (1953) 17-ciano-hidrin-androszt-4-én-3,17-dion előállítását és megfelelő 3-enol-etil-éterré, 3-enol-benzil-éterré és 3-etilén-glikol-ketállá történő átalakítását ismerteti.
A Helv. Chim. Acta 33, 1093 (1950) 17a-ciano-3,17β-dihidroxi-androszt-5-én-3-acetil-észter előállítását ismerteti.
··· ··· · · • · · · · • · · · · ·
- 3 A Helv. Chim. Acta, 29, 1580 (1946) 173-ciano-3,17cc-dihidroxi-androsztán-3-acetil és 17a-ciano-3,17β-dihidroxi-androsztán-3-acetil-észter elegyének előállítását ismerteti.
A Helv. Chim. Acta, 21, 1317 (1938) 3-acetoxi-androszt-5-én-17-on 17-spiro-hidantoinná történő átalakítását ismerteti hidrogén-cianid segítségével.
A Steroids, 28, 89 (1976) 17-ciano-hidrin-androsztén-dion előállítását ismerteti. A ciano-hidrin sztereokémiáját nem határozták meg.
Az US 3.496.169 számú irat α-ciano-hidrin előállítását ismerteti karbonil-vegyületekből alkil-ciano-alumínium-vegyület segítségével.
A DD 147.669 számú irat 17a-hidroxi-l7P-ciano-szteroidok előállítását ismerteti 17-keto-szteroidok és alkanon vagy cikloalkanon-ciano-hidrin reakciójával bázis jelenlétében. A szteroid kettős kötést tartalmaz a 4,5-, 5,6- és
5,10-helyen. A 3-helyzetben ketoncsoport, acetoxicsoport vagy dimetoxi-ketál található.
A JP J5 7.062.296 számú irat 17a-hidroxi-progeszteron-származékok előállítását ismerteti 17p-ciano-l 7a-hidroxi-androszt-4-én-3-onból vagy 17P-ciano-17a-hidroxi-androszta-4,9(l l)-dién-3-onból, amelynek során a 3-helyzetű karbonilcsoportot és 17a-helyzetű hidroxilcsoportot védik.
A JP J5 7.062.299 számú irat 17p-ciano-l7a-hidroxi-androszt-4-én és 17p-ciano-17a-hidroxi-androszta• · · · • · · · · · • ··· ··· ·· • · · · · · ······· ·· ·
- 4 -4,9(1l)-dién vagy ezek 3-acetál-származékai előállítását ismerteti hidrogén-cianid vagy ennek alkálifémsója segítségével.
A JP J5 7.062.300 számú irat 17p-ciano-17a-hidroxi-androszt-4-én-3-on és 17P-ciano-17a-hidroxi-androszta-4,9(1 l)-dién-3-on és ezek 3-acetál-származékai előállítását ismerteti.
A Tetrahedron Letters 22, 2005 (1971) ciano-hidrin előállítását ismerteti, amely Á5,10-kettős kötést hordozó A szteroid gyűrűt tartalmaz.
Az US 4.977.255 számú irat egy fontos eljárást ismertet 17p-ciano-17a-hidroxi-szteroidok kereskedelmileg fontos kortikoid vagy progeszteron származékokká történő átalakítására. A 17β-ciano-17α-hidroxi-szteroid kiindulási anyag előállítását az 1-10. preparatív példákban írják le. A 173-ciano-17a-hidroxi-szteroidok előállításához alkalmazott néhány 17-keto-szteroid a 6-helyzetű szénatomon metilcsoportot hordoz (3. és 4. preparatív példa), a 6-helyzetű szénatomon metiléncsoportot hordoz (8. preparatív példa), C gyűrűben Δ9^11^ -telítetlenséget hordoz (1., 5., 9. és 10. preparatív példa), és/vagy az A gyűrűben 3-metoxi-Δ ’ -telítetlenséget (1., 2. és 5. preparatív példa) hordoz.
A Tetrahedron Letters, 31, 3669 (1990) 17P-ciano-3,17a-dihidroxi-androszta-3,5,9(l l)-trién előállítását és hidrokortizon-acetáttá történő átalakítását ismerteti.
Az US 5.003.063 számú irat védett (II) képletű cianohidrin megfelelő védett (IV) képletű 21-halogén-szteroiddá történő átalakítását ismerteti, ahol a 3-helyzetű szén• · · • · · · · · • ··· ··· ·· • · · · · · ······· ·· «
- 5 atom védőcsoportot hordoz. A példákban bemutatott szteroidok egyike sem tartalmaz a 6-helyzetű szénatomon A5<6)-kettő kötéstől eltérő szubsztituenst.
A CA 106:84943 és CA 109:170717 számú referátumok 3-hidroxi-androszta-3,5,9(l l)-trién-17-on-3-etil-étert ismertetnek, amelyek a 6-helyzetű szénatomon nem hordoznak metilcsoportot, amely szükséges lenne a 6-metil-intermedier előállításához.
A fent idézett dokumentumok egyike sem említ 3-etoxi-6-metil-szteroidokat.
A találmány 3-hidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(ll)-trién-17-on-3-etil-éterre vonatkozik.
A találmány tárgyát képezi továbbá a 17p-ciano-3,17a-dihidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(l l)-trién-3-etil-éter.
A találmány tárgya továbbá eljárás (II) képletű 17β-ciano-3,17a-dihidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(l l)-trién-3-etil-éter előállítására, amelynek során (I) képlető 3-bidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(1 l)-trién-17-on-3-etil-étert hidrogén-cianiddal reagáltatunk mintegy pH = 7-11 értéken, amelynek során (II) képletű 173-ciano-3,17a-dihidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(l l)-trién-3-etil-éter és 17 a-ciano-3,17p-dibidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(l 1)-trién-3-etil-éter keletkezik, ahol a reakciót a 173-ciano izomer szelektív kristályosítására alkalmas oldószerben vagy oldószerelegyben végezzük.
A találmány szerinti eljárás alapja tehát, hogy az (I) képletű 3-bidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(l l)-trién-17-on-3-etil-étert (II) képletű 17p-ciano-3,17a-dibidroxi-6• · · ·
- 6 -metil-androszta-3,5,9(l 1 )-trién-3-etil-éterré alakítjuk cianid segítségével sav és megfelelő oldószer jelenlétében.
A 3-etil-éter kiindulási anyag, vagyis az (I) képletű 3hidroxi-6-metil-androszta-3,5,9( 1 l)-trién-17-on-3-etil-éter előállítható 6a-metil-androszt-4,9(l l)-dién-3,20-dionból (US 2.842.573 számú irat, 2. példa) trietil-orto-formiát segítségével megfelelő oldószerben, így etanolban piridinhidroklorid jelenlétében és nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet mintegy 40 °C hőmérsékleten melegítjük a reakció befejeződéséig, amit vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal ellenőrzünk metil-klorid/aceton 97,5:2,5 oldószerelegyben (a reakciót trietilaminnal leállítjuk a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat elvégzése előtt). A reakció akkor tekinthető teljesnek, amikor a kiindulási anyag csak néhány százalékban marad vissza. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 20-25 °C hőmérsékletre hütjük, és a kívánt 3-etil-éter kikristályosodik. Ha rendelkezünk kevés (I) képletű 3-hidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(1 l)-trién-17-on-3-etil-éterrel, akkor a kristályosítás előnyösen megvalósítható a lehűtött reakcióelegy oltásával. Az (I) képletű 3-etil-éter kristályosítását a jó szürhetőség érdekében lassan végezzük. Ha az (I) képletű 3-etil-éter túl gyorsan kicsapódik, akkor nagyon finom szemcsék képződnek, amelyek nehezen szűrhetők. Ennek elkerülése érdekében a kristályosítást víz hozzáadása előtt végezzük. A kristályosítás előnyösen megvalósítható oltással. Egy sűrű szuszpenzió kialakulása után az elegyet jégfürdőn tovább hütjük. Ezután vizet adunk hozzá, és az elegyet a nem kívánt 17-dietil-ketál hidrolizálásáig kever• · · · · · • ··· ··· ·· • · · · · · ······· ·· ·
- 7 tétjük, amit vékonyrétegkromatográfiásan követünk. A reakciót ezen a ponton megállítjuk úgy, hogy a piridin-hidrokloridra vonatkoztatva kis feleslegben trietilamint adunk hozzá. Ezután vízzel hígítva teljessé tesszük az (I) képletű 3-etil-éter kicsapását, és az elegyet 1 órán keresztül 5 °C hőmérsékleten kevertetjük. A szűréssel kapott 3-etil-étert hideg metanollal mossuk. Az anyalúgból különböző vegyületek nyerhetők ki, amelyek kívánt esetben In sósavval A4-3-keto kiindulási anyaggá alakíthatók vissza.
Az (I) képletű 3-hidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(l 1)-trién-17-on-3-etil-étert hidrogén-cianiddal kezeljük mintegy pH = 7-11 értéken. Fontos, hogy a reakcióelegyet a kritikus pH = 7-11, előnyösen mintegy pH = 8-10, különösen előnyösen mintegy pH = 9,0-9,5 értéken tartsuk. A pH érték könnyen ebben a tartományban tartható, ha a cianid sót a savhoz viszonyítva kis feleslegben (10-25 %) alkalmazzuk. A reakció során a kívánt (II) képletű 173-ciano-3,17a-dihidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(l l)-trién-3-etil-éter és a megfelelő 17<x-ciano izomer, vagyis a 17a-ciano-3,17p-dihidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(11 )-trién-3-etil-éter keverékét kapjuk. A reakciót olyan oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében végezzük, amelyben a 17p~ciano izomer kevésbé oldódik, mint a 17a-ciano izomer, és így a kívánt termék a reakció előrehaladtával kicsapódik.
A hidrogén-cianid előnyösen előállítható in situ megfelelő cianidsó és legfeljebb mintegy pKa = 7 értékű, előnyösen legfeljebb mintegy pKa = 6 értékű sav reakciójával. Cianidsóként előnyösen alkalmazható a nátrium-cia- 8 nid vagy kálium-cianid, de mivel a cianidsót előnyösen vizes oldat formájában adagoljuk, annak típusa nem jelentős, amennyiben az fojtható. A savra azért van szükség, hogy a cianidot (Cs=N‘) hidrogén-cianiddá (H-C^N) alakítsuk, ami a 17-ciano-hidrin kialakításához szükséges reagens. Savként előnyösen alkalmazható valamely karbonsav. Az alkalmas savakra példaként említhetők a szervetlen savak, így hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, hidrogén-fluorid, perklórsav, salétromsav és foszforsav; valamint karbonsavak, így ecetsav, hangyasav, propionsav, benzoesav, klór-ecetsav, diklór-ecetsav, triklór-ecetsav, pivalinsav, etil-hexánsav vagy más szerves savak, így p-TSA, metán-szulfonsav, kámfor-szulfonsav és ezek ekvivalensei. A sav típusa nem jelentős, amennyiben eléggé savas karakterű ahhoz, hogy a cianidot hidrogén-cianiddá alakítsa. Alternatív módon, a hidrogén-cianid felszabadítható valamely labilis ciano-hidrin vegyületből, így aceton-ciano-hidrinből, amely kereskedelmi forgalomban hozzáférhető, és előnyösen alkalmazható.
Jelentős szerepe van az alkalmazott oldószer vagy oldószerelegy típusának. A reakció teljessé tételéhez előnyös, ha a (II) képletű 17p-ciano-3,17a-dihidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(l l)-trién-3-etil-éter kicsapódik, míg a 17a-ciano izomer oldatban marad. Ezért olyan oldószert vagy oldószerelegyet alkalmazunk, amelyben a (II) képletű 17p-ciano-3,17a-dihidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(l 1)-trién-3-etil-éter kevésbé oldódik, mint a 17a-ciano izomer. Fontos, hogy a kiindulási anyagként alkalmazott (I) képletű 3-hidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(l l)-trién-17-on- 9 -3-etil-éter és a cianidsó közel azonos mértékben oldódjon az oldószerben vagy oldószerelegyben. A (II) képletű 17 β-ciano-3,17cc-dihidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(11)-trién-3-etil-éter kicsapásának elősegítése érdekében eljárhatunk úgy is, hogy a reakció során adagoljuk az oldószert. Az alkalmazott oldószer vagy oldószerelegy előnyösen legalább 50 % alkoholt tartalmaz. Alkoholként alkalmazható például metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, terc-butanol, etilénglikoi és propilénglikol, előnyösen metanol. Nem alkoholos oldószerekre példaként említhető a víz, metilén-klorid, toluol, tetrahidrofurán és ezek elegyei.
A reakciót mintegy 0-70 °C közötti, előnyösen mintegy 10-45 °C közötti, különösen előnyösen mintegy 20-40 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg (lezárt rendszerben). A lezárt rendszer elsősorban magasabb hőmérsékleten fontos a hidrogén-cianid desztillálásának megakadályozása érdekében. A reakciót előnyösen mintegy 30-35 °C hőmérsékleten valósítjuk meg 1 óra alatt, majd a hőmérsékletet mintegy 20-25 °C értékre csökkentjük.
A reakció befejeződése után az elegyet vízzel hígítjuk, és rövid ideig, előnyösen 30 percen keresztül kevertetjük. A kívánt (II) képletű 17P-ciano-3,17a-dihidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(l l)-trién-3-etil-éter termék lassan kikristályosodik. Ha kevés (II) képletű termék rendelkezésre áll, akkor a kristályosítást előnyösen oltással indítjuk meg.
Ha a reakció a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint lejátszódott, akkor az elegyet savval, előnyösen ·· ···· ·· • · · ·
- 10 ecetsavval pH = 7 alatti értékre állítjuk. Ezután az elegyet mintegy 50 °C hőmérsékletre melegítjük, és a szilárd részek oldódásáig tetrahidrofuránnal elegyítjük. Felhívjuk a figyelmet, hogy az elegyben nagy mennyiségű hidrogén-cianid található. Az összes szilárd anyag feloldódása után az elegyhez mintegy 3 perc alatt vizet adunk. Ha a vízadagolás túl gyors, akkor a keletkező kristályok túl kicsik, és ezért a kristályok szűrése, mosása és szárítása nehézkes. Az elegyet 50 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd kevertetés közben lehűtjük (mintegy -10 °C hőmérsékletre). Ezután szűrjük, mossuk, és a kívánt (II) képletű 17p-ciano-3,17a-dihidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(11)-trién-3-etil-étert hidrát formájában szárítjuk. Vízmentes termék előállításához a vegyületet 50 °C feletti hőmérsékleten szárítjuk.
A (II) képletű 17P-ciano-3,17a-dihidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(l l)-trién-3-etil-éter ekvivalens ennek hidrátjával és szolvátjával.
A (II) képletű 17p-ciano-3,17a-dihidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(l l)-trién-3-etil-éter előnyösen alkalmazható 6-metil szteroidok, így metil-prednizolon előállításához (lásd US 4.500.461, US 4.548.-748 és US 4.977.255 számú irat).
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. Oldószerelegyek esetén az egyes oldószerek arányát térfogatarányban adjuk meg. Egy szilárd anyag oldékonyságának jelölése esetén a szilárd anyag tömegét az oldószer térfogategységére vonatkoztatjuk. Feltételezzük, hogy a • · · · · · • · • · · · · · • · · • · · « ·
- 11 területen jártas szakember a megadott leírás alapján további részlezés nélkül képes a találmány szerinti megoldás megvalósítására. A következő példák bemutatják a különböző vegyületek előállítását és/vagy a találmány szerinti eljárás különböző változatait, de szakember számára nyilvánvaló, hogy további változatok lehetségesek akár a reagensek, akár a reakciókörülmények, akár a technológia vonatkozásában.
1. preparatív példa (I) képletű 3-hidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(l 1)-trién-17-on-3-etil-éter g 6a-metil-androszt-4,9(l l)-dién-3,17-dion (US 2.842.573 számú irat 2. példája), 0,56 g piridin-hidroklorid, 100 ml abszolút etanol és 39 ml (1,4 ekvivalens) trietil- orto-formiát szuszpenzióját csökkentett nyomás alá helyezzük, majd az eltávolított gőzöket nitrogénnel helyettesítjük. Az elegyet 40 °C hőmérsékleten kevertetjük a reakció befejeződéséig, amit vékonyrétegkromatográfiásan (metilén-klorid/aceton 97,5:2,5) ellenőrzünk. Az elegyet 20-25 °C hőmérsékletre hütjük, majd a termék kinyeréséhez beoltjuk, és lassan kristályosítjuk. Ennek során az elegyet jeges fürdőn tovább hütjük. Lassan 6 ml (2 ekvivalens) vizet adunk hozzá, és az elegyet a reakció befejeződéséig kevertetjük, amit vékonyrétegkromatográfiásan (metilén-klorid/aceton 97,5:2,5) ellenőrzünk. A reakció befejeződése után az elegyhez 1 ml (0,04 ekvivalens) trietilamint adunk, majd 40 ml vízzel hígítjuk, és 5 °C hő- 12 mérsékleten 1 órán keresztül kevertetjűk. Az elegyet gyorsan szűrjük, a szüredéket hideg (-20 °C) metanollal (kétszer 50 ml) mossuk. A csapadékot ezután egy éjszakán keresztül 40 °C hőmérsékleten csökkentett nyomáson szárítva cím szerinti vegyületet kapunk.
Rf = 0,67 (metilén-klorid/aceton 97,5:2,5).
A kiindulási anyag feltárható, ha az anyalúgot a mosáshoz használt metanollal egyesítjük, és csökkentett nyomáson a szerves oldószer főtömegét eltávolítjuk. A maradékhoz 25 ml metanolt adunk, az elegyet nitrogénnel átöblítjük, 5 ml 12n sósavval elegyítjük, és kevertetjűk. A kapott csapadékot szűrjük, majd vízzel és hideg metanollal mossuk. A csapadékot egy éjszakán keresztül vákuumban szárítva cím szerinti vegyületet kapunk.
HPLC: Rt = 4,70 perc (acetonitril/víz 90:10, áramlási sebesség 1,5 ml/perc, C18 nukloezil ősz lop).
2. preparatív példa
3-Hidroxi-6-m etil-andro szta-3,5,9(1 l)-tr ién-17-on-3-metil-éter
A cím szerinti vegyületet az 1. preparatív példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy a kiindulási elegyben metanolt és trimetil-orto-formiátot alkalmazunk.
Rf = 0,71 (metilén-klorid/aceton 97,5:2,5).
HPLC: Rt = 5,56 perc (acetonitril/víz 90:10, áramlási sebesség 1,5 ml/perc, C18 nukloezil ősz lop)· • · · ······· ·· ·
- 13 3. preparatív példa
3-Hidr oxi-6-metil-androszta-3,5,9(1 l)-trién-17-on-3-propil-éter
A cím szerinti vegyületet az 1. preparatív példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy a kiindulási elegyben propanolt és tripropil-orto-formiátot alkalmazunk.
HPLC: Rt = 8,52 perc (acetonitril/víz 90:10, áramlási sebesség 1,5 ml/perc, C18 nukloezil oszlop).
1. példa (II) képletű 173-ciano-3,17a-dihidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(ll)-trién-3-etil-éter g (I) képletű 3-hidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(1 l)-trién-l 7-on-3-etil-éter (1. preparatív példa), 19,95 g kálium-cianid és 120 ml metanol elegyét csökkentett nyomáson nitrogénnel háromszor átöblítjük, majd lezárt rendszerben 35-40 °C hőmérsékletre melegítjük. Az illékony részeket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd az elegyhez 14 ml ecetsavat adunk. A vákuumot lassan nitrogén atmoszférával helyettesítjük, majd légköri nyomás elérése után a reakcióedényt lezárjuk. Az elegyet 1 órán keresztül 35 °C hőmérsékleten, majd 20-25 °C hőmérsékleten kevertetjük. A csökkentett nyomást ismét nitrogén atmoszférával helyettesítjük légköri nyomás eléréséig. Ezután az elegyet 9 ml vízzel hígítjuk, és 30 percen keresztül kevertetjük. A szilárd anyagtól mentes oldatot be• · · • · · • · · · ··· ··
- 14 oltjuk. A reakcióedényt ismét lezárjuk, és 25 °C hőmérsékleten kevertetjük addig, amíg HPLC vizsgálattal 3 %-nál kevesebb kiindulási anyag mutatható ki (általában egy éjszaka). A reakció befejeződése után az elegyet nitrogénnel átöblítjük, és 4 ml ecetsavval hígítjuk. Ezután mintegy 50 °C hőmérsékletre melegítjük, és lassan mintegy 45-50 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá az összes szilárd anyag feloldásáig. A folyamatot óvatosan végezzük, mivel nagy mennyiségű hidrogén-cianid keletkezik. Az összes szilárd anyag feloldódása után az elegyet legalább 3 perc alatt 33 ml vízzel hígítjuk. Ezután 5 percen keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd néhány óra alatt lassan -10 °C hőmérsékletre hütjük. Az elegyet több órán keresztül -10 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd szűrjük. A szűrt csapadékot kétszer 50 ml 50 % vizes metanollal 10 °C hőmérsékleten mossuk, majd nitrogén atmoszférában egy éjszakán keresztül szárítjuk. így cím szerinti vegyületet kapunk hidrát formájában. A terméket 50 °C feletti hőmérsékleten szárítva a víz a hidráiból eltávozik, és így cím szerinti vegyületet kapunk.
HPLC: Rt = 6,70 perc (acetnitril/víz 80:20).
Kitermelés: 92,4 %.
A termék a HPLC vizsgálat szerint mintegy 1 % maradék kiindulási anyagot tartalmaz. Ez a kiindulási anyag átkristályosítással eltávolítható.
- 15 2. példa
17P-Ciano-3,17a-dihidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(1 l)-trién-3-m etil-éter
9,3 g 3-hidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(l l)-trién-17-on-3-metil-éter (2. preparatív példa), 4,2 g kálium-cianid és 18 ml metanol elegyét 35 °C hőmérsékletre melegítjük. Az elegyet nitrogénnel átöblítjük, majd csökkentett nyomás alá helyezzük. Csökkentett nyomáson 3,0 ml ecetsavval elegyítjük, majd 45-48 °C hőmérsékleten tartjuk. Egy óra 45 perc elteltével az elegyet egy előzetes kísérlet során előállított kívánt ciano-hidrinnel beoltjuk.
Összesen 4 óra eltelte után az elegyet lehűtjük. Egy órával később az elegy 27 °C hőmérsékletű, amikoris mintát veszünk. Az analízis szerint mintegy 9 % kiindulási anyag maradt vissza. Ugyanígy ellenőrizzük a felülúszót. Nagyon kevés kiindulási anyag mutatható ki, ami arra utal, hogy a kiindulási anyag a termékkel együtt kicsapódik.
A szuszpenziót 35 °C hőmérsékletre felmelegítjük, és egy éjszakán keresztül kevertetjük. Az egy éjszakás kevertetés után változás nem mutatható ki. A reakció 1,5 ml ecetsavval megállítjuk, és az elegyet 25 °C hőmérsékletre hütjük. A szilárd anyagot szűrjük, és hideg metanollal mossuk. A HPLC analízis szerint mintegy 8 % kiindulási anyagot tartalmaz. A kristályokat toluol/metanol elegyből átkristályosítjuk. Ennek során oldódás után a metanolt ledesztilláljuk, és a kapott kristályokat szűrjük.
Rf = 0,3 (aceton/metilén-klorid 2:98).
• ··· ·«·
- 16 A vizsgálatok szerint a termék mintegy 5-6 % kiindulási anyagot tartalmaz, ami átkristályosítással nem távolítható el.
3. példa
17p-Ciano-3,17a-dihidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(1 l)-trién-3-propil-éter
10,0 g 3-hidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(l l)-trién-17-on-3-propil-éter (3. preparatív példa), 4,7 g kálium-cianid és 15 ml metanol elegyét átöblítjük, majd 45 °C hőmérsékletre melegítjük. Nitrogén atmoszférában az elegyhez 3,5 ml ecetsavat adunk, majd csökkentett nyomás alá helyezzük. A csökkentett nyomást ezután nitrogén atmoszférával helyettesítjük, majd az elegyet ismét csökkentett nyomás alá helyezzük. Homogén elegy kialakulása után 4 ml vizet adunk hozzá, és beoltjuk. 30 perc elteltével szuszpenziót kapunk. Ezt 30 percen keresztül kevertetjük, majd 32 °C hőmérsékletre hütjük. Egy óra elteltével 4 ml vizet adunk hozzá, 45 percen keresztül kevertetjük, majd
1,5 ml ecetsavat adunk hozzá. Az elegyet ezután 10 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk, és 40 °C hőmérsékletre melegítjük. A termék kicsapásához az elegyhez vizet adunk, de olaj keletkezik. Metanol és ojtókristály hozzáadása után kristályos terméket kapunk. Az elegyet egy éjszakán keresztül lassan kevertetjük, majd hütjük, és szűrjük. Metanol/víz eleggyel mosva, majd szárítva 6,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
4. példa (I) képletű 3-hidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(ll)-trién-17-on-3-etil-éter
- 17 50 g 6cc-metil-androszt-4,9(l l)-dién-3,20-dion (US 2.872.573 számú irat 2. példa) és 130 ml etanol elegyét nitrogénben átöblítjük. 0,56 g piridin-hidroklorid 20 ml etanolban felvett oldatát adjuk a szteroid/etanol elegyhez, majd 35-40 °C hőmérsékletre melegítjük, és a reakció befejeződéséig kevertetjük (vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés). A reakció befejeződése után az elegyet 0-5 °C hőmérsékletre hütjük, 6 ml vízzel hígítjuk, és ezen a hőmérsékleten a hidrolízis befejeződéséig kevertetjük (vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés). A hidrolízis befejeződése után az elegyhez 1,2 ml trietilamint adunk.
Az elegyet nitrogén atmoszférában 55-60 °C hőmérsékleten refluxáljuk kevertetés közben. Szteroid hozzáadása után a vízfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet hagyjuk 20-25 °C hőmérsékletre hülni. 30 perc alatt 60 ml vízzel hígítjuk, majd 0-5 °C közötti hőmérsékletre hütjük, és 60 percen keresztül kevertetjük. A kapott terméket szűrjük, 60 ml, hideg (-5 - -10 °C) metanolban felvett 2 %-os trietilaminnal mossuk, és szárítjuk. így cím szerinti vegyületet kapunk.
·· ···· · • · · · • Β • ·· · ··»
- 18 5. példa (II) képletű 173-ciano-3,17a-dihidroxi-6-metil-andro szta-3,5,9(1 l)-trién-3-etil-éter g (I) képletű 3-hidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(1 l)-trién-17-on-3-etil-éter (4. példa), 17,6 g kálium-cianid és 96 ml metanol elegyét nitrogén atmoszférában 20-25 °C hőmérsékleten kevertetjűk. Ezután 12,35 ml ecetsavat adunk hozzá, és kevertetés közben 35 °C hőmérsékletre melegítjük. Az elegyet 45 percen keresztül 35-40 °C hőmérsékleten kevertetjűk, majd 20-25 °C hőmérsékletre hütjük. 10,8 ml vízzel hígítjuk, és az elegyet a reakció befejeződéséig kevertetjűk (HPLC ellenőrzés). A reakció befejeződése után az elegyhez 3,85 ml ecetsavat adunk, majd 20-25 °C hőmérsékleten 20 ml tetrahidrofuránnal, utána 20 ml vízzel hígítjuk. Az elegyet 5 percen keresztül 20-25 °C hőmérsékleten kevertetjűk, majd 1-2 órán keresztül -10 °C hőmérsékleten hütjük. A terméket szűrjük, kétszer 40 ml 50 % vizes metanollal 10 °C hőmérsékleten mossuk, és szárítjuk. így cím szerinti vegyületet kapunk hidrát formájában. Mivel a hidrát hőmérsékletre érzékeny, ezért 0 °C alatti hőmérsékleten tároljuk.
Claims (11)
1. 3-Hidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(l l)-trién-17-on-3-etil-éter.
2. 17p-Ciano-3,17a-dihidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(1 l)-trién-3-etil-éter.
3. Eljárás (II) képletű 17P-ciano-3,17a-dihidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(l l)-trién-3-etil-éter előállítására, azzal jellemezve, hogy (I) képletű 3-hidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(l l)-trién-17-on-3-etil-étert hidrogén-cianiddal reagáltatunk mintegy pH = 7-11 értéken, amelynek során (II) képletű 17P-ciano-3,17a-dihidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(l l)-trién-3-etil-étert és 17a-ciano-3,17P-dihidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(l l)-trién-3-etil-étert kapunk, ahol a reakciót a 17p-ciano izomer szelektív kristályosítására alkalmas oldószerben vagy oldószerelegyben végezzük.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás 173-ciano-3,17oc-dihidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(l 1 )-trién-3-etil-éter előállítására, azzal jellemezve, hogy egy cianidsó és egy, legfeljebb pKa = 7 értékű sav reakciójával in situ előállított hidrogén-cianidot alkalmazunk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás 17P-ciano-3,17adihidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(l l)-trién-3-etil-éter előállítására, azzal jellemezve, hogy cianidsóként nátrium• · · ·
- 20 vagy kálium-cianidot és savként szervetlen vagy szerves savat alkalmazunk.
6. A 3. igénypont szerinti eljárás 17P-ciano-3,17ccdihidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(l l)-trién-3-etil-éter előállítására, azzal jellemezve, hogy a hidrogén-cianidot labilis ciánohidrin vegyület formájában adagoljuk.
7. A 3. igénypont szerinti eljárás 17P-ciano-3,17adihidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(l l)-trién-3-etil-éter előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább 50 % alkoholt tartalmazó oldószert alkalmazunk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás 173-ciano-3,17adihidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(l l)-trién-3-etil-éter előállítására, azzal jellemezve, hogy alkoholként metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt, butanolt, terc-butanolt, etilénglikolt és/vagy propilénglikolt alkalmazunk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás 17p-ciano-3,17adihidroxi-6-metil-androszta-3,5,9( 1 l)-trién-3-etil-éter előállítására, azzal jellemezve, hogy alkoholként metanolt alkalmazunk.
10. A 3. igénypont szerinti eljárás 17p-ciano-3,17adihidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(l l)-trién-3-etil-éter előállítására, azzal jellemezve, hogy vizet tartalmazó oldószert alkalmazunk.
11. A 3. igénypont szerinti eljárás 17P-ciano-3,17ccdihidroxi-6-metil-androszta-3,5,9(l l)-trién-3-etil-éter előállítására, azzal jellemezve, hogy a reakcióelegyet legfeljebb pKa = 7 értékű savval mintegy pH = 7-11 értéken tartjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24003694A | 1994-05-09 | 1994-05-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9603110D0 HU9603110D0 (en) | 1997-01-28 |
| HUT75517A true HUT75517A (en) | 1997-05-28 |
Family
ID=22904843
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9603110A HUT75517A (en) | 1994-05-09 | 1995-05-02 | New synthesis of 17beta-cyano-3-ethoxy-17alfa-hydroxy-6-methylandrosta-3,5,9(11)-triene and its -17-one intermediate |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0759928A1 (hu) |
| JP (1) | JPH10500946A (hu) |
| KR (1) | KR970702873A (hu) |
| CN (1) | CN1147816A (hu) |
| AU (1) | AU684946B2 (hu) |
| CA (1) | CA2187522A1 (hu) |
| HU (1) | HUT75517A (hu) |
| MX (1) | MX9605428A (hu) |
| WO (1) | WO1995030684A1 (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112898365B (zh) * | 2021-03-08 | 2023-02-28 | 营口德瑞化工有限公司 | 一种17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮的合成方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2468617A1 (fr) * | 1979-10-26 | 1981-05-08 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives acetyleniques chlores de l'androst-4-ene leur procede de preparation, et leur application a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| EP0153001B1 (en) * | 1984-02-03 | 1992-03-11 | The Upjohn Company | Steroids having an enamide or enimide group and their preparation |
| DE3427486A1 (de) * | 1984-07-23 | 1986-01-30 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur herstellung von 6(alpha)-methylsteroiden |
| DE3434448A1 (de) * | 1984-09-17 | 1986-03-27 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von pregnan-derivaten |
| DD281394A5 (de) * | 1984-12-10 | 1990-08-08 | Jenapharm Veb | Verfahren zur herstellung von steroid-c-17 alpha-carbonitrilen |
| PT85891B (pt) * | 1986-10-10 | 1990-07-31 | Roussel Uclaf | Processo para a preparacao de 9-alfa-hidroxi-esteroides e dos respectivos derivados 9(11)-deidro bem como de composicoes farmaceuticas que os contem |
| CA1317283C (en) * | 1986-11-05 | 1993-05-04 | Douglas Alan Livingston | Steroidal 17-silyl ethers and process to corticoids and progesterones |
-
1995
- 1995-05-02 CA CA002187522A patent/CA2187522A1/en not_active Abandoned
- 1995-05-02 HU HU9603110A patent/HUT75517A/hu unknown
- 1995-05-02 WO PCT/US1995/005026 patent/WO1995030684A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-05-02 EP EP95917651A patent/EP0759928A1/en not_active Withdrawn
- 1995-05-02 CN CN95192975A patent/CN1147816A/zh active Pending
- 1995-05-02 AU AU23628/95A patent/AU684946B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-02 MX MX9605428A patent/MX9605428A/es unknown
- 1995-05-02 JP JP7528991A patent/JPH10500946A/ja active Pending
-
1996
- 1996-11-08 KR KR1019960706331A patent/KR970702873A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9603110D0 (en) | 1997-01-28 |
| JPH10500946A (ja) | 1998-01-27 |
| EP0759928A1 (en) | 1997-03-05 |
| CN1147816A (zh) | 1997-04-16 |
| CA2187522A1 (en) | 1995-11-16 |
| MX9605428A (es) | 1997-12-31 |
| AU2362895A (en) | 1995-11-29 |
| KR970702873A (ko) | 1997-06-10 |
| AU684946B2 (en) | 1998-01-08 |
| WO1995030684A1 (en) | 1995-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2791046B2 (ja) | アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオンのメチレン誘導体の製造方法 | |
| JP2009518377A (ja) | 高純度な１７α−シアノメチル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−４，９−ジエン−３−オン及びその合成方法 | |
| EP0189951B1 (en) | New process for the preparation of certain steroids, especially intermediates for the preparation of proligestone and related compounds, and new intermediates formed in this process | |
| KR20050028907A (ko) | 스테로이드의 ｃ-17 스피롤락톤화 및 6,7 산화 | |
| CA1305699C (en) | 17-substituted androsta-1,4-dien-3-one derivatives | |
| US4383947A (en) | Introduction of a fluorine atom | |
| HU203114B (en) | Process for producing 9(11)-dehydrosteroids | |
| NO153431B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 6alfa-halogen-3-keto-delta1,4-pregnadiener. | |
| US4102907A (en) | Desulfinylation process for preparing androsta-4,9(11)-diene-3,17-dione | |
| HUT75517A (en) | New synthesis of 17beta-cyano-3-ethoxy-17alfa-hydroxy-6-methylandrosta-3,5,9(11)-triene and its -17-one intermediate | |
| US2694079A (en) | Dehydrohalogenation process | |
| US4054563A (en) | Process for the manufacture of spiro compounds of the steroid series | |
| HU194905B (en) | Process for preparing 21-clorine pregnane derivatives | |
| US4599200A (en) | Process for the production of 17α-acetoxy-1α,2α-methylene-4,6-pregnadiene-3,20-dione | |
| US4440690A (en) | Process for the synthesis of 6-bromo-17,21-dihydroxy 3,11,20-trioxo-1,4-pregnadienes 17,21-diesters | |
| US3002984A (en) | Process for the preparation of 11-hydroxy-steroids | |
| US3167544A (en) | Process for the preparation of nicotinic acid esters of steroid compounds | |
| EP1935898A2 (en) | Process for the preparation of 17alpha-cyanomethyl-17beta-hydroxy steriods | |
| US3718670A (en) | Process for the preparation of 17-oxo-steroids from 17a-hydroxy-20-oxo-steroids | |
| US3051703A (en) | Process for preparing delta9(11)-pregnanes and intermediates | |
| HUP0301982A2 (hu) | Eljárás nagy tisztaságú d-(17alfa)-13-etil-17-hidroxi-18,19-dinor-pregn-4-én-20-in-3-on-oxim előállítására | |
| EP0071178B1 (en) | Acyloxysteroids and process for producing same | |
| US3431287A (en) | Process for the preparation of 2-hydroxymethylene-19-nor-steroids | |
| EP0866798B1 (en) | Preparation of ester derivatives of steroids | |
| US3255183A (en) | Process for the reduction of a faworskii ester |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary prot. cancelled due to non-payment of fee |