CN112898365B - 一种17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种17β‑氰基‑17α‑羟基雄甾‑4‑烯‑3‑酮的合成方法，其包括：S1:将4‑雄烯二酮分散于4‑6倍质量的溶剂中，加入占4‑雄烯二酮摩尔量4‑8％的催化剂混合均匀，得到混合体系；溶剂为水与液态的氯代烃、酯、酮、芳烃或醇的混合物中的一种或几种的混合溶剂，且混合溶剂中水的质量分数为30‑50％；S2:将氢氰酸液体加入该混合体系中，使氢氰酸液体与4‑雄烯二酮摩尔量比为1.1‑4:1，得到反应体系；维持反应体系温度为20‑60℃，反应5‑20h；S3:加酸对反应体系进行酸化、浓缩、结晶、抽滤、泡洗，干燥后，得到17β‑氰基‑17α‑羟基雄甾‑4‑烯‑3‑酮；其中，浓缩和抽滤回收的溶剂套用到步骤S1。本发明通过优化反应溶剂的组成、用量、催化剂和用量、反应物料的摩尔比、反应温度等，使收率超过99.0％，含量达99.0％以上，得到稳定的产品品质。

Description

一种17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮的合成方法

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮的合成方法。

背景技术

17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮是一种非常重要的甾体化合物中间体，通过后续反应，可以合成数十种甾体激素类药物，例如甲睾酮、安宫黄体酮、泼尼松龙、可的松、地塞米松、氟轻松、非那雄胺等。目前，普遍采用的工艺有两种：一种是使用丙酮氰醇与4-雄烯二酮反应得到；另一种使用氰化钠加酸与4-雄烯二酮反应得到。第一种丙酮氰醇工艺的缺点主要有：一是废溶剂量较大，这部分废溶剂成份复杂，含剧毒的氰化物，且含水量高，无法全部回收套用，处理成本高。二是丙酮氰醇需要大过量，且价格较高，造成原料总成本增加，不利于工业化生产。第二种氰化钠工艺的缺点主要有：工艺产生的废水废盐量较大，因含大量氰根，不易处理。二是产品质量不稳定，产品中原料和杂质含量波动较大。

发明内容

(一)要解决的技术问题

鉴于现有技术的上述缺点，本发明提供一种17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮的合成方法，用以提高产品质量的稳定性和工艺可靠性，减少产品中杂质的含量和溶剂中氰化物含量，溶剂可反复回收套用，降低溶剂及其处理成本。

(二)技术方案

为了达到上述目的，本发明采用的主要技术方案包括：

一种17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮的合成方法，其包括：

S1:将4-雄烯二酮分散于4-6倍质量的溶剂中，加入占4-雄烯二酮摩尔量4-8％的催化剂混合均匀，得到混合体系；所述溶剂为水与液态的氯代烃、酯、酮、芳烃或醇的混合物中的一种或几种的混合溶剂，且混合溶剂中水的质量分数为30-50％；

S2:将氢氰酸液体加入该混合体系中，使氢氰酸液体与4-雄烯二酮摩尔量之比为1.1-4:1，得到反应体系；维持反应体系温度为20-60℃，反应5-20h；

S3:加酸对反应体系进行酸化、浓缩、结晶、抽滤、泡洗，干燥后，得到17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮；其中，浓缩和抽滤回收的溶剂套用到步骤S1。

根据本发明的较佳实施例，S1中，所述催化剂为吡啶、三乙胺、二甲胺、氨水、甲醇钠、氢氧化钠、碳酸钠或氰化钠。

根据本发明的较佳实施例，S1中，所述催化剂为三乙胺。

根据本发明的较佳实施例，S1中，所述催化剂用量为4-雄烯二酮摩尔量的5％。

根据本发明的较佳实施例，S1中，溶剂质量是4-雄烯二酮质量的6倍，且溶剂中水的质量分数为50％。

根据本发明的较佳实施例，S2中，氢氰酸液体与4-雄烯二酮摩尔量之比为1.1-2:1，更优选为2:1。

根据本发明的较佳实施例，S2中，维持反应体系温度为30-40℃。

根据本发明的较佳实施例，S3中，所述酸为乙酸、盐酸、硫酸及磷酸中的一种或几种，酸化pH控制在3-4。

根据本发明的较佳实施例，S3中，所述酸为盐酸。

根据本发明的较佳实施例，S3中，结晶温度为-10-30℃，优选15-20℃；结晶时间为1-12h，优选8-12h；泡洗采用与S1相同组成的溶剂或水进行泡洗；干燥采用真空或热风干燥。

根据本发明的较佳实施例，所述合成方法在连续式反应器中进行，所述连续式反应器包括依次包括进料段、反应段、搅拌浓缩器、存料罐、结晶罐、抽滤器和溶剂回收罐；

所述进料段和反应段为连续相接的管体，进料段设有溶剂加料口、固体反应料加料器和液体反应料加料器，分别用于向管体内加入溶剂和催化剂、4-雄烯二酮和氢氰酸液体；所述反应段外侧设有加热保温夹层，通入循环热媒，以保持反应段温度恒定；所述进料段和反应段内壁设有螺旋状间断延伸的凸起，用于搅拌反应物料；

所述反应段连接搅拌浓缩器，该搅拌浓缩器顶部设有回收罩，回收罩连接冷却器；所述搅拌浓缩器的外侧设有加热装置，用于加热共沸以蒸发掉部分溶剂；所述搅拌浓缩器内设有搅拌装置、液位计和pH检测器；所述搅拌浓缩器连接加酸罐；

所述存料罐与所述搅拌浓缩器以管道形成连接，所述存料罐内设有搅拌装置；

所述结晶罐以管道连接所述存料罐；所述结晶罐安装在离心座上，外部设有温度调节装置；所述结晶罐内部设有抽滤器，所述抽滤器包括相连接的抽滤端和真空管，所述抽滤端具有与结晶罐内部形状配合的圆锥面，且该圆锥面蒙有滤布；所述真空管连接溶剂回收罐，溶剂回收罐连接真空泵；所述结晶罐底部设有排料口。

(三)有益效果

本发明由4-雄烯二酮和氢氰酸为原料，合成了目标产物，且合成方法通过优化反应溶剂的组成、溶剂用量、催化剂和其用量、氢氰酸与4-雄烯二酮的摩尔比、反应温度等，使重量收率超过99.0％，目标产物含量达到99.0％以上，降低氢氰酸聚合物的产生率。本发明的合成工艺过程简单，反应条件温和，不涉及高温高压操作，除氢氰酸外，其余原料易得，原料成本较低，产品质量好，外观颜色、主含量均高于丙酮氰醇和氰化钠工艺。三废量小，溶剂经回收后，可循环使用。

为了实现17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮的连续化生产，本发明进一步设计了专用连续式反应器，可用于连续生产17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮，降低其单位生产成本，缩短生产周期。

附图说明

图1为实施例1-4和对比例1-8的反应重量收率和目标产物含量的统计结果。

图2为实施例5-7和对比例9-16的反应重量收率和目标产物含量的统计结果。

图3为实施例8-9和对比例19-21的反应重量收率和目标产物含量的统计结果。

图4为本发明连续化生产17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮的连续式反应器的示意图。

具体实施方式

为了更好的解释本发明，以便于理解，下面结合附图，通过具体实施方式，对本发明作详细描述。

本发明的技术思路是：由4-雄烯二酮和氢氰酸与氰化氢为原料、在溶剂中和碱性催化剂作用下，发生羰基加成(17位碳)，合成目标产物17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮，且合成方法通过优化反应溶剂的组成、溶剂用量、催化剂和其用量、氢氰酸与4-雄烯二酮的摩尔比、反应温度等，使重量收率超过99.0％，目标产物含量达到99.0％以上，降低了氢氰酸聚合物的产生率。此外，进一步设计了专用连续式反应器，可用于连续生产17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮，降低其单位生产成本，缩短生产周期。

实施例1

本实施例提供一种17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮的合成方法，其方法为：

向1000mL四口反应瓶中，投入乙醇：水＝1:1的混合溶剂600克。开搅拌，再投入4-雄烯二酮100克(0.35mol)、三乙胺2.83克(0.028mol)。控温36℃，滴加氢氰酸液体37.74克(1.4mol)。滴毕，在36℃保温反应12小时。用30％盐酸酸化至pH＝4，10℃下结晶9h，抽滤，水泡洗，吸干出料，真空干燥，得类白色目标产物102.5克，目标产物含量97.5％，重量收率102.5％。

实施例2-4

实施例2是在实施例1基础上，将混合溶剂替换为丙酮：水＝1:1的混合溶剂600克，其他条件与实施例1相同。

实施例3是在在实施例1基础上，将混合溶剂替换为乙酸乙酯：水＝1:1的混合溶剂600克，其他条件与实施例1相同。

实施例4是在实施例2基础上，将混合溶剂替换为丙酮：水＝3:2的混合溶剂600克，其他条件与实施例1相同。

对比例1-6

对比例1是在实施例1的基础上，将混合溶剂替换为乙醇：水＝3:7的混合溶剂600克，其他条件与实施例1相同。

对比例2是在实施例1的基础上，将混合溶剂替换为丙酮600克，其他条件与实施例1相同。

对比例3是在实施例1的基础上，将混合溶剂替换为二氯甲烷600克，其他条件与实施例1相同。

对比例4是在实施例1的基础上，将混合溶剂替换为无水乙醇600克，其他条件与实施例1相同。

对比例5是在实施例1的基础上，将混合溶剂替换为乙酸乙酯600克，其他条件与实施例1相同。

对比例6是在实施例1的基础上，将混合溶剂替换为甲苯600克，其他条件与实施例1相同。

对比例7是在实施例1的基础上，将丙酮与水的混合溶剂减少到300g，其他条件与实施例1相同。

对比例8是在实施例1的基础上，将丙酮与水的混合溶剂增加到800g，其他条件与实施例1相同。

统计以上实施例1-4及对比例1-8产物的重量收率和目标产物的含量，结果如图1所示。

由实验结果说明，使用含有水的混合溶剂，更有利于获得高的重量收率，以及提高目标产物含量，但混合溶剂中水含量不宜过高，优选为40-50％的水含量，更优选为50％的水含量，且采用丙酮和水混合效果最佳(实施例2和4)。此外，单纯使用水作为反应溶剂，氢氰酸分子容易在碱存在的条件下发生大量聚合反应，生成氰化氢聚合物。因此，本发明不选择单独使用水为溶剂的实施方案。关于溶剂的用量，结合实施例1-2和对比例7-8可知，当溶剂用量过低时(为4-雄烯二酮3倍量时)，由于4-雄烯二酮是较难溶解的晶体，即使经反应12小时后仍有大量的4-雄烯二酮不能溶解参与反应，其转化率较低，目标产物含量也很低。但是当溶剂用量超过8倍时，由于反应物4-雄烯二酮、氢氰酸和催化剂都被稀释，使反应速度过慢，同样反应12h后，尽管目标产物含量较高(杂质少)，但整体转化率仍较低。

实施例5

本实施例提供一种17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮的合成方法，其方法为：

向1000mL四口反应瓶中，投入丙酮：水＝3:2的混合溶剂600克。开搅拌，再投入4-雄烯二酮100克(0.35mol)、三乙胺2.83克(0.028mol)。控温30℃，滴加氢氰酸液体37.74克(1.4mol)。滴毕，在30℃保温反应16小时。用30％盐酸酸化至pH＝4，10℃下结晶9h，抽滤，水泡洗，吸干出料，真空干燥，得类白色目标产物103.6克，目标产物含量98.9％，重量收率103.6％。

实施例6

实施例6是在实施例5基础上，将三乙胺的用量调整为0.0175mol(1.77克)，其他条件与实施例5相同。

实施例7

实施例7是在实施例5基础上，将三乙胺的用量调整为0.014mol(1.416克)，其他条件与实施例5相同。

对比例9-16

对比例9是将实施例5的三乙胺增加到0.07mol(7.1克)，其他条件与实施例5相同。

对比例10是将实施例5的三乙胺替换为等摩尔量的吡啶，其他条件与实施例5相同。

对比例11是将实施例5的三乙胺替换为等摩尔量的二甲胺，其他条件与实施例5相同。

对比例12是将实施例5的三乙胺替换为30％的氨水，其中氨分子摩尔量与三乙胺摩尔量相等，其他条件与实施例5相同。

对比例13是将实施例5的三乙胺替换为等摩尔量的甲醇钠，其他条件与实施例5相同。

对比例14是将实施例5的三乙胺替换为等摩尔量的氢氧化钠，其他条件与实施例5相同。

对比例15是将实施例5的三乙胺替换为等摩尔量的碳酸钠，其他条件与实施例5相同。

对比例16是将实施例5的三乙胺替换为等摩尔量的氰化钠，其他条件与实施例5相同。

统计以上实施例5-7及对比例7-16产物的重量收率和目标产物的含量，结果如图2所示。

由实验结果说明，使用三乙胺作为催化剂最有利于获得高的重量收率，以及提高目标产物含量。相比其他碱性化合物，三乙胺的碱性强度和催化性能最为适中，而催化剂过强的催化剂易造成氰化氢大量聚合、副产物多，催化强度较弱时则导致收率降低。此外，作为催化剂的三乙胺用量不宜过高，其用量为4-雄烯二酮摩尔量的4-8％时均可，但用量为5％时最佳。过量和不足都不利于反应的进行，导致收率降低。

实施例8

本实施例提供一种17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮的合成方法，其方法为：

向1000mL四口反应瓶中，投入丙酮：水＝1:1的混合溶剂600克。开搅拌，再投入4-雄烯二酮100克(0.35mol)、三乙胺1.77克(0.0175mol)。控温40℃，滴加氢氰酸液体18.87克(0.7mol)。滴毕，在40℃保温反应16小时。用30％盐酸酸化至pH＝4，10℃下结晶9h，抽滤，水泡洗，吸干出料，真空干燥，得类白色目标产物104克，目标产物含量99.2％，重量收率104％。

对比例17

对比例17是在实施例8基础上，将氢氰酸液体用量提高到4-雄烯二酮的6倍摩尔量，即2.1mol。其他条件与实施例8相同。

真空干燥，得类白色目标产物101克，目标产物含量96.1％，重量收率101％。

对比例18

对比例18是在实施例8基础上，将氢氰酸液体用量降低到与4-雄烯二酮摩尔量相等，即0.35mol。其他条件与实施例8相同。真空干燥，得类白色目标产物94克，目标产物含量97％，重量收率94％。

结合实施例5、8、对比例17-18可以看出，氢氰酸液体摩尔量与4-雄烯二酮摩尔量相等时，使4-雄烯二酮并不能完全参与反应和转化，重量收率降低。而当氢氰酸液体摩尔量相对于4-雄烯二酮大大过量时，虽然重量收率没有明显下降，但是收获的产物中杂质变多，目标产物含量下降。因此，氢氰酸与4-雄烯二酮的摩尔量比值在1.1-2时，更有利于获得高的重量收率和目标产物含量。

实施例9

本实施例提供一种17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮的合成方法，其方法为：

向1000mL四口反应瓶中，投入丙酮：水＝1:1的混合溶剂600克。开搅拌，再投入4-雄烯二酮100克(0.35mol)、三乙胺0.0175mol(1.77克)。控温30℃，滴加氢氰酸液体18.87克(0.7mol)。滴毕，在30℃保温反应16小时。用30％盐酸酸化至pH＝4，10℃下结晶9h，抽滤，水泡洗，吸干出料，真空干燥，得类白色目标产物106克，目标产物含量99.6％，重量收率106％。

对比例19

对比例19是在实施例9基础上，将反应温度降低到20℃。其他条件与实施例9相同。

对比例20

对比例20是在实施例9基础上，将反应温度升高到45℃。其他条件与实施例9相同。

对比例21

对比例21是在实施例9基础上，将反应温度升高到60℃。其他条件与实施例9相同。

统计以上实施例8-9及对比例19-21产物的重量收率和目标产物的含量，结果如图3所示。

结合实施例8、9可以看出，相比反应温度为40℃(实施例8)时，将反应温度调整到30℃，反应时间相等的情况下，反应物转化率，收率较高。结合对比例19-21可知，反应温度为20℃、45℃、60℃的情况下，反应时间相等的情况下，反应物转化率降低，目标产物含量降低。由此说明，反应温度较低(低于30℃)时，不利于反应的正向进行，反应物转化率较低，而反应温度较高(40℃以上时)易导致部分氢氰酸挥发和聚合，一部分氢氰酸聚合物保留在溶剂中，一部分分子量较大的聚合物成为难以去除的杂质，均会导致收率下降。

综合以上实施例和对比例，在反应过程，选择水与液态的氯代烃、酯、酮、芳烃或醇组成的混合溶剂相比单独使用一种溶剂效果更优，且水较佳为50％，过高的含水比例易导致氢氰酸的聚合，最优溶剂组合为丙酮与水1；1配比。溶剂的用量以4-雄烯二酮质量的4-6倍较好，更优是6倍质量。催化剂的选择以三乙胺的催化性能作为适中，且用量最佳是4-雄烯二酮摩尔量的5％。反应物氢氰酸液体比氢氰酸气体更优，且与4-雄烯二酮摩尔量之比为1.1-4:1，更优选为2:1。此外，反应温度在30-40℃较佳，低于30℃或高于40℃，前者不利于反应的转化率，后者则容易产生氢氰酸聚合物；其中反应温度30℃时收率和目标产物含量均优于40℃。反应完成后，酸化所用酸为有机或无机酸，例如乙酸、盐酸、硫酸、磷酸等，其中盐酸较好，pH控制在3-4，结晶温度为-10-30℃，优选15-20℃，结晶时间为1-12h，优选8-12h。过滤可以采用真空吸滤、加压压滤、离心过滤等方式，泡洗可以采用合成溶剂或水进行，干燥采用真空或热风干燥。

为了连续化生产制备17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮，本发明还设计了如图4所示的连续式反应器。如图所示，连续式反应器包括依次包括进料段11、反应段12、搅拌浓缩器13、存料罐14、结晶罐15、抽滤器16和溶剂回收罐17。其中反应段12的形式不局限于图中所示的直线型，为了增加反应物料停留时间，可以将其设为U形、S形、螺旋形等。其中，进料段11和反应段12为连续相接的管体，进料段11设有溶剂加料口111、固体反应料加料器112(带有振动下料斗)和液体反应料加料器113，分别用于向管体内加入溶剂和催化剂、4-雄烯二酮和氢氰酸液体。反应段12外侧设有加热保温夹层121，通入循环热媒，以保持反应段温度恒定在30-40℃。进料段11和反应段12内壁设有螺旋状间断延伸的凸起A，用于形成紊流、搅拌反应物料。反应段12连接搅拌浓缩器13，搅拌浓缩器13顶部设有回收罩131，回收罩131连接冷却器132。搅拌浓缩器13的外侧设有加热装置133，用于加热共沸以蒸发掉部分溶剂达到浓缩、促进结晶的目的。搅拌浓缩器13内设有搅拌装置、液位计和pH检测器，搅拌浓缩器连接加酸罐。

存料罐14与搅拌浓缩器13以管道形成连接。存料罐14内设有搅拌装置，放置反应料在存料罐14内大量结晶。存料罐14主要起到中间暂存功能，在后续结晶罐15排空后即可再次导出物料。结晶罐15以管道连接存料罐14。结晶罐15安装在离心座151上，可以实现离心功能，同时结晶罐15外部设有温度调节装置，以调节到适于结晶的温度。结晶罐15内部设有抽滤器16，抽滤器16包括相连接的抽滤端161和真空管162。抽滤端161具有与结晶罐内部形状配合的圆锥面，且该圆锥面蒙有滤布163。真空管162连接溶剂回收罐17，溶剂回收罐17连接真空泵18。结晶罐16底部设有排料口164。反应物料从反应段12到搅拌浓缩器13，从搅拌浓缩器13到存料罐14，从存料罐14到结晶罐15，均通过真空泵抽吸实现物料转移。从排料口164排出的含有一定溶剂的反应产物，转移到真空烘干箱中进行烘干，得到目标产物。

以上连续反应器可以实现17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮的连续化生产制备。

最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (7)

1.一种17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮的合成方法，其特征在于，其包括：

S1:将4-雄烯二酮分散于4-6倍质量的溶剂中，加入占4-雄烯二酮摩尔量4-8％的催化剂混合均匀，得到混合体系；所述溶剂为水与丙酮的混合溶剂，且混合溶剂中水的质量分数为30-50％；

所述催化剂为三乙胺；

S2:将氢氰酸液体加入该混合体系中，使氢氰酸液体与4-雄烯二酮摩尔量之比为1.1-2:1，得到反应体系；维持反应体系温度为20-60℃，反应5-20h；

S3:加酸对反应体系进行酸化、浓缩、结晶、抽滤、泡洗，干燥后，得到17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮；其中，浓缩和抽滤回收的溶剂套用到步骤S1。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，S1中，所述催化剂用量为4-雄烯二酮摩尔量的5％。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，S1中，溶剂质量是4-雄烯二酮质量的6倍，且溶剂中水的质量分数为50％。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，S2中，维持反应体系温度为30-40℃。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，S3中，所述酸为乙酸、盐酸、硫酸及磷酸中的一种或几种，酸化pH控制在3-4；结晶温度为-10-30℃；结晶时间为1-12h；泡洗采用与S1相同组成的溶剂或水进行泡洗；干燥采用真空或热风干燥。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，S3中，所述酸为盐酸。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法在连续式反应器中进行，所述连续式反应器包括依次包括进料段、反应段、搅拌浓缩器、存料罐、结晶罐、抽滤器和溶剂回收罐；

所述进料段和反应段为连续相接的管体，进料段设有溶剂加料口、固体反应料加料器和液体反应料加料器，分别用于向管体内加入溶剂和催化剂、4-雄烯二酮和氢氰酸液体；所述反应段外侧设有加热保温夹层，通入循环热媒，以保持反应段温度恒定；所述进料段和反应段内壁设有螺旋状间断延伸的凸起，用于搅拌反应物料；

所述反应段连接搅拌浓缩器，该搅拌浓缩器顶部设有回收罩，回收罩连接冷却器；所述搅拌浓缩器的外侧设有加热装置，用于加热共沸以蒸发掉部分溶剂；所述搅拌浓缩器内设有搅拌装置、液位计和pH检测器；所述搅拌浓缩器连接加酸罐；

所述存料罐与所述搅拌浓缩器以管道形成连接，所述存料罐内设有搅拌装置；

所述结晶罐以管道连接所述存料罐；所述结晶罐安装在离心座上，外部设有温度调节装置；所述结晶罐内部设有抽滤器，所述抽滤器包括相连接的抽滤端和真空管，所述抽滤端具有与结晶罐内部形状配合的圆锥面，且该圆锥面蒙有滤布；所述真空管连接溶剂回收罐，溶剂回收罐连接真空泵；所述结晶罐底部设有排料口。

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