CN113788873A - 一种17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种17β‑氰基‑17α‑羟基孕甾‑4‑烯‑3‑酮制备方法，本发明所述制备方法以氢氰酸为氰化剂，在碱性催化剂存在下，和4‑AD反应，制备17β‑氰基‑17α‑羟基孕甾‑4‑烯‑3‑酮；整个反应是一个全封闭的系统，产品的后处理采用过滤、洗涤、干燥和出料一体的装置；过量的氢氰酸在母液中直接回收套用，不产生环境问题，反应时间短，收率和纯度均得到提高。
Description
技术领域
本发明属于甾体类药物与化工技术领域，涉及一种17β-氰基-17 α-羟基孕甾-4-烯-3-酮制备方法。
背景技术
17α-羟基黄体酮又称17α-羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮，分子式： C21H30O3，密度：1.15g/cm3，为白色菱形或六方形小叶状结晶，是一种内源性孕激素，人体本身会自我生成，也有化学品制剂。为长效孕激素，其孕激素活性为黄体酮的7倍，并无雌激素活性。
17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮是合成17α-羟基黄体酮的重要中间体。李兴泰等人公开文献、专利公开文件CN104072565A、 CN201310107890.1和CN201410331816.2等公开了以4-AD为原料，和丙酮氰醇反应合成17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮的方法，重量收率为105％左右。
以上公开文献以及本发明方案中的4-AD，均具体代表中文名称为4-雄烯二酮、CAS号为63-05-8、结构式如下所示的化合物：
但上述公开的文件中涉及的17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮制备工艺均存在反应时间长，一般需15h以上，且生产过程中产生大量的含氰废水无法处理的问题。
发明内容
为了克服现有技术的不足，一种17β-氰基-17α-羟基孕甾-4- 烯-3-酮制备方法，本发明所述制备方法以氢氰酸为氰化剂，在碱性催化剂存在下，和4-AD反应，制备17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3- 酮；整个反应是一个全封闭的系统，产品的后处理采用过滤、洗涤、干燥和出料一体的装置；过量的氢氰酸在母液中直接回收套用，不产生环境问题，反应时间短，仅需5h，收率和纯度均得到提高。
本发明提供的一种17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮制备方法，所述方法由如下步骤组成：
步骤一：将适量的4-AD、有机溶剂加入到高压釜中混合形成4-AD 溶液，加入催化剂，缓慢滴加氢氰酸；所述催化剂为氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠中的任意一种；
步骤二：将步骤一中的原料在30-80℃、0.1-1.5Mpa下充分反应，所述充分反应时间在2-3小时；
步骤三：当4-AD含量小于0.5％时，结束反应；
步骤四：冷却后，将步骤三反应后的物料进行过滤、洗涤、干燥后出料，得到含量98％以上的17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮，收率在106％(重量收率)以上。
反应式如下：
优选的，步骤一中，所述4-AD与溶剂的质量比为1：3.0-10.0；
优选的，步骤一中，所述溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、氯仿中的任意一种；
优选的，步骤一中，所述加入催化剂的重量占所述4-AD溶液重量的比例为0.1-5％；
优选的，步骤三种，4-AD含量采用HPLC跟踪分析；
优选的，步骤二中，所需要的反应温度优选55℃；
优选的，步骤二中，所述反应时间优选3小时；
优选的，步骤二中，所述反应压力优选1Mpa；
本申请实施例中提供的一种或多个技术方案，至少具有如下技术效果或优点：
本发明以氢氰酸为氰化剂，在碱性催化剂存在下，和4-AD反应，制备17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮；母液直接回收套用，不产生环境问题，反应时间短，仅需5h，收率和质量多得到提高。
具体实施方式
为了更好的理解上述技术方案，下面将结合具体实施方式对上述技术方案进行详细的说明。
以下实施例用来进一步说明本发明的内容，并不限制本发明的应用。实施例中的百分数一律是质量分数。
实施例一
将200kg4-AD、2000kg甲醇加到高压釜中，加入0.2kg氢氧化钠作为催化剂，缓慢滴加20kg氢氰酸；在80℃、1.5Mpa下反应2小时；采用HPLC跟踪分析，原料含量小于0.5％时，结束反应；冷却后，物料进入过滤、洗涤、干燥和出料一体的装置，得到含量98.3％(HPLC 归一法测定)的17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮214kg，重量收率107％。
上述反应后的母液不经其他处理即可直接回收套用。
实施例二
将200kg4-AD、600kg乙醇加到高压釜中，加入5kg氢氧化钠，缓慢滴加20kg氢氰酸；在30℃、1Mpa下反应3小时；HPLC跟踪分析，原料含量小于0.5％时，结束反应；冷却后，物料进入过滤、洗涤、干燥和出料一体的装置，得到含量98.6％(HPLC归一法测定)的 17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮215kg，重量收率107.5％。
上述反应后的母液不经其他处理即可直接回收套用。
实施例三
将200kg4-AD、1400kg乙醇加到高压釜中，加入10kg氢氧化钠，缓慢滴加20kg氢氰酸；在55℃、0.1Mpa下反应3小时；HPLC跟踪分析，原料含量小于0.5％时，结束反应；冷却后，物料进入过滤、洗涤、干燥和出料一体的装置，得到含量98.6％(HPLC归一法测定) 的17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮215kg，重量收率107.5％。
上述反应后的母液不经其他处理即可直接回收套用。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉该项技术的人员能够了解本发明的内容，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神中实质所做的等效变化和修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮制备方法，其特征在于，所述方法包括：将4-AD、有机溶剂混合形成4-AD溶液，加入催化剂，缓慢滴加氢氰酸充分反应；反应后的物料进行过滤、洗涤、干燥后出料，得到含量98％以上的17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮；所述催化剂为氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠中的任意一种；所述方法的反应式如下：
2.权利要求1所述一种17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮制备方法，其特征在于，所述缓慢滴加氢氰酸充分反应，其中，反应温度范围为30-80℃、反应压力范围为0.1-1.5Mpa，所述充分反应的条件是当4-AD含量小于0.5％时。
3.权利要求1所述一种17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮制备方法，其特征在于，所述4-AD与所述有机溶剂的质量比为1：3.0-10.0。
4.权利要求1所述一种17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、氯仿中的任意一种。
5.权利要求1所述一种17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮制备方法，其特征在于，所述加入催化剂的重量占所述4-AD溶液重量的比例为0.1-5％。
6.权利要求2所述一种17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮制备方法，其特征在于，所述4-AD含量采用HPLC跟踪分析。
7.权利要求2所述一种17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮制备方法，其特征在于，所述反应温度为55℃。
8.权利要求2所述一种17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮制备方法，其特征在于，所述反应时间为3小时。
9.权利要求2所述一种17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮制备方法，其特征在于，所述反应压力为1Mpa。
10.权利要求1所述一种17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮制备方法，其特征在于，还包括步骤：将权利要求1-9所述的一种17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮制备方法出料后剩余的母液，不经其他处理直接回收套用。
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