CZ291773B6

CZ291773B6 - Polycyklické makrolidy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje

Info

Publication number: CZ291773B6
Application number: CZ1993829A
Authority: CZ
Inventors: Karl Dr. Baumann
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1992-05-07
Filing date: 1993-05-05
Publication date: 2003-05-14
Also published as: NO305865B1; EP0569337B1; RU2126009C1; FI982476A0; HUT66531A; IL105607A; FI102612B1; NZ247553A; HU9301190D0; DK0569337T3; KR940005631A; CN1083486A; FI932035A0; DE69312386T2; SK43593A3; NO931627L; CZ82993A3; CY2126B1; MY109602A; JPH0641144A

Abstract

Polycyklick makrolidy obecn²ch vzorc I, II a III. Tyto slou eniny lze p°ipravit nap° klad acylac , redukc , alkylac atd. Makrolidy jsou vhodn pro pou it jako l iva, zejm na jako imunosupresivn , antiprolifera n a protiz n tliv inidla.\

Description

Vynález se týká makrolidů tvořených polycyklickými sloučeninami obsahujícími heteroatomy.

Dosavadní stav techniky

Dokumenty EP-A-0184162, EP-A-0480623, EP-A-0428365, EP-A-0413532 a E-A-0402931 popisují sloučeniny, jejichž farmaceutická účinnost se částečně kryje s účinností níže uvedených sloučenin obecných vzorců I až III. Sloučeniny podle všech těchto dokumentů však obsahují běžné monocyklické heterocyklické kruhy (kromě makrocyklické struktury). Naproti tomu sloučeniny obecných vzorců I až III podle vynálezu obsahují jako strukturní složku kondenzované bicyklické (nebo tricyklické) heterocykly.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecných vzorců I až III

(I)

- 1 CZ 291773 B6

ve kterých symbol____znamená jednoduchou vazbu nebo v případě, že substituent R_2a není přítomen, znamená dvojnou vazbu,

R] představuje hydroxyskupinu popřípadě chráněnou terc-butoxykarbonylovou skupinou, trialkylsilylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo methylsulfonylovou io skupinou, a Ri_a znamená atom vodíku, nebo Ri a Ri_a spolu dohromady tvoří oxoskupinu,

-2CZ 291773 B6

R₂ představuje hydroxyskupinu popřípadě chráněnou /erc-butoxykarbonylovou skupinou nebo trialkylsilylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, nebo spolu dohromady s R4 tvoří skupinu vzorce -OC(=O)O-, a R_2a znamená atom vodíku nebo není tento substituent přítomen, přičemž pokud symbol____znamená jednoduchou vazbu, R₂ spolu s R_2a dohromady mohou znamenat též oxoskupinu,

R₃ znamená methylovou, ethylovou, n-propylovou nebo allylovou skupinu,

Rt představuje hydroxyskupinu popřípadě chráněnou /erc-butoxykarbonylovou skupinou nebo trialkylsilylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, nebo spolu dohromady s R₂ tvoří skupinu vzorce -OC(=O)O~, a R_a znamená atom vodíku, nebo R4 a Rt_a spolu dohromady tvoří oxoskupinu,

R₅ představuje alkoxykarbonyloxyskupinu obsahující celkem 2 až 5 atomů uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu popřípadě chráněnou /erc-butoxykarbonylovou skupinou, trialkylsilylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo methylsulfonylovou skupinou, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu obsahující celkem 2 až 5 atomů uhlíku, formyloxyskupinu, benzoyloxyskupinu nebo skupinu vzorce -OC(=X)N(Rto)Rn, nebo R₅ spolu dohromady s R_a tvoří skupinu vzorce -OC(=X)N(R'io)- připojenou atomem dusíku k atomu uhlíku nesoucímu substituent R_a, přičemž X znamená atom kyslíku nebo síry, Rio a Rit nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo spolu s atomem dusíku tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh, popřípadě obsahující druhý heteroatom, kterým je dusík nebo kyslík, a

R'io znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R5 spolu s Rg_a tvoří oxyskupinu, přičemž R₈ znamená hydroxyskupinu,

R představuje hydroxyskupinu, a R_a znamená atom vodíku, nebo spolu s R₅ tvoří skupinu -OC(=X)N(R'₁₀)-, jak je definována výše, nebo Rs a R_a spolu dohromady tvoří oxoskupinu,

R'₅ představuje hydroxyskupinu popřípadě chráněnou /erc-butoxykarbonylovou skupinou, trialkylsilylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo benzoylovou skupinou, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylkarbonyloxyskupinu obsahující celkem 2 až 5 atomů uhlíku, a R'₆ znamená hydroxyskupinu, nebo R'5 a R'₆ spolu dohromady tvoří skupinu vzorce -OC(=O)O-,

R₅ představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a R₆ znamená hydroxyskupinu, nebo R5 a Re spolu dohromady tvoří skupinu vzorce -OC(=O)O-,

R₇ znamená methoxyskupinu nebo hydroxyskupinu,

Rg představuje hydroxyskupinu popřípadě chráněnou Zerc-butoxykarbonylovou skupinou, trialkylsilylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo methylsulfonylovou skupinou, alkylkarbonyloxyskupinu obsahující celkem 2 až 5 atomů uhlíku, benzoyloxyskupinu,

-3CZ 291773 B6 imidazolylkarbonyloxyskupinu nebo alkoxykarbonyloxyskupinu obsahující celkem 2 až 5 atomů uhlíku, a Rg_a znamená atom vodíku, nebo Rg znamená hydroxyskupinu, a R_8a spolu dohromady s R₅ tvoří oxyskupinu, nebo Rg spolu dohromady s Rg_a tvoří oxoskupinu, a n je 1 nebo 2, ío ve volné formě nebo ve formě soli, a jejich izomery, které jsou zde dále krátce označovány jako „sloučeniny podle vynálezu“.

Ri a R₂ znamenají výhodně hydroxyskupinu, popřípadě chráněnou jak je uvedeno výše. R₃ je s výhodou ethyl nebo allyl, zejména ethyl. R4 tvoří s výhodou s R|_a oxoskupinu. R₅ je s výhodou 15 hydroxyskupina nebo tvoří spolu s Rg_a oxyskupinu. R'₅ a R₅ jsou s výhodou hydroxyskupina. Rg je s výhodou hydroxyskupina nebo společně s Rg_a oxoskupina. R« tvoří s výhodou s Rů_a oxoskupinu. R₇ je s výhodou methoxyskupina. Symbol___-- znamená s výhodou jednoduchou vazbu. Symbol n je s výhodou 2. X je s výhodou kyslík. R_I0 a R_n jsou s výhodou atom vodíku nebo methyl nebo spolu s atomem dusíku tvoří 1-imidazolyl, zejména jsou ale methyl.

R'10 je s výhodou atom vodíku nebo methyl.

Alkylkarbonyloxyskupinou obsahující celkem 2 až 5 atomů uhlíku je s výhodou acetoxyskupina.

Atomem halogenu je s výhodou chlor nebo brom, a zejména chlor. Alkylovou skupinou s 1 až 25 4 atomy uhlíku je zejména methylová skupina, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku je zejména methoxyskupina. Hydroxyskupina chráněná trialkylsilylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části je chráněná zejména terc-butyldimethylsilylovou skupinou. Alkoxykarbonyloxyskupinou obsahující celkem 2 až 5 atomů uhlíku je zejména methoxykarbonyloxyskupina.

Sloučenina podle vynálezu ve volné formě může být převedena na sůl, v případě, že tato forma existuje, například na formu adiční soli s kyselinou, a to obvyklým způsobem, a naopak.

Podskupinou sloučenin podle vynálezu (sloučeniny lpi) jsou sloučeniny obecných vzorců I až III, 35 v nichž jednotlivé obecné substituenty mají významy uvedené výše, s tím, že

R₂ a R4 spolu netvoří skupinu vzorce -OC(=O)O-,

R4 neznamená chráněnou hydroxyskupinu,

R₅ neznamená alkoxykarbonyloxyskupinu obsahující celkem 2 až 5 atomů uhlíku, atom halogenu, chráněnou hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -OC(=X)N(R₎₀)Rii, jakje definována výše, a netvoří společně s R^ skupinu vzorce -OC(=X)N(R'i₀), jak je definována výše,

R'₅ neznamená chráněnou hydroxyskupinu, a

Rg neznamená chráněnou hydroxyskupinu nebo alkoxykarbonyloxyskupinu obsahující celkem 2 až 5 atomů uhlíku.

Další podskupinou sloučenin podle vynálezu (sloučeniny Ip₂) jsou sloučeniny obecných vzorců I až III, v nichž jednotlivé obecné substituenty mají významy uvedené výše, s tím, že

Rj, R₅ a R'5 neznamenají hydroxyskupinu, a

Rg neznamená alkoxykarbonyloxyskupinu obsahující celkem 2 až 5 atomů uhlíku.

-4CZ 291773 B6

Další skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecných vzorců Iq až Illq

(Iq)

(Hq)

-5CZ 291773 B6

(Hlq), ve kterých

Ri_q představuje hydroxyskupinu popřípadě chráněnou íerc-butyldimethylsilylovou skupinou nebo methylsulfonylovou skupinou, a R_Uq znamená atom vodíku, nebo Ri_q a Ri_aq spolu dohromady tvoří oxoskupinu,

R_2q představuje hydroxyskupinu popřípadě chráněnou terc-butyldimethylsilylovou skupinou, nebo spolu dohromady s R4_q tvoří skupinu vzorce -OC(=O)O-,

R_3q znamená ethylovou nebo allylovou skupinu,

R4_q představuje hydroxyskupinu popřípadě chráněnou zerc-butyldimethylsilylovou skupinou, nebo spolu dohromady s R_2q tvoří skupinu vzorce -OC(=O)O-, a Rjaq znamená atom vodíku, nebo R4_q a Rqaq spolu dohromady tvoří oxoskupinu,

R_5q představuje methoxykarbonyloxyskupinu, atom chloru, hydroxyskupinu popřípadě chráněnou rerc-butyldimethylsilylovou skupinou, terc-butoxykarbonylovou skupinou nebo methylsulfonylovou skupinou, methoxyskupinu, formyloxyskupinu, acetoxyskupinu nebo benzoyloxyskupinu, nebo skupinu vzorce -OC(=X)N(Ri_0q)Rn_q, kde R_10q a Rn_q nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo spolu s atomem dusíku tvoří 4-morfolinylovou skupinu, nebo R_5q spolu dohromady s Ré_aq tvoří skupinu vzorce -OC(=X)N(R'ioq)~ připojenou atomem dusíku k atomu uhlíku nesoucímu substituent Rá_aq, přičemž X má význam definovaný v nároku 1, a R'io_q znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo R_5q spolu s R_8aq tvoří oxyskupinu, přičemž Rs_q znamená hydroxyskupinu,

R«_q představuje hydroxyskupinu, a R6_aq znamená atom vodíku, nebo spolu s R_5q tvoří skupinu -OC(=X)N(R']o_q)-, jak je definována výše, nebo Ré_q a R«aq spolu dohromady tvoří oxoskupinu,

R'_5q představuje hydroxyskupinu popřípadě chráněnou benzoylovou skupinou nebo acetoxyskupinu, a R'6q znamená hydroxyskupinu,

-6CZ 291773 B6 nebo R'_5q a R^ř6_q spolu dohromady tvoří skupinu vzorec -OC(=O)O-,

R_5q představuje hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu, a R_6q znamená hydroxyskupinu, nebo R''5_q a R_6q spolu dohromady tvoří skupinu vzorce -00(=0)0-,

Ré_q představuje hydroxyskupinu popřípadě chráněnou terc-butyldimethylsilylovou skupinou nebo methylsulfonylovou skupinou, acetoxyskupinu, benzoyloxyskupinu nebo 1-imidazolylkarbonyloxyskupinu a Rj_aq znamená atom vodíku, nebo Rg_q znamená hydroxyskupinu, a R_8aq spolu dohromady s R_5q tvoří oxyskupinu, nebo Rs_q spolu dohromady s Rg_aq tvoří oxoskupinu, ve volné formě nebo ve formě soli, nebo jeho izomer.

Výhodné stereochemické konfigurace sloučenin obecných vzorců Iq až Illq jsou uvedeny níže ve vzorcích Is až Vs.

Jedním z výhodných provedení vynálezu je polycyklický makrolid obecného vzorce 1. ve kterém

Ri_a, R_2a a Rg_a znamená atom vodíku,

R], R₂, R₅ a Rg znamená hydroxyskupinu,

R₃ představuje ethylovou skupinu,

Ri a Ru spolu dohromady a Ré a R^ spolu dohromady znamenají oxoskupinu, symbol____znamená jednoduchou vazbu.

R₇ znamená methoxyskupinu, a n je 2, jako diastereoizomer B.

Sloučeniny obecných vzorců I až III lze připravit způsobem (dále označovaným „způsob podle vynálezu“), který spočívá v tom, že

a) pro přípravu sloučenin obecných vzorců la až lila

(la)

(Ila)

-8CZ 291773 B6

(lila), ve kterých uvedené substituenty mají výše uvedený vyznám, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV

(IV), kde uvedené substituenty mají výše uvedený význam, s příslušnou bází nebo s organickou nebo anorganickou solí, popřípadě v přítomnosti katalyzátoru přenosu fází, nebo

-9CZ 291773 B6

b) pro přípravu sloučenin obecných vzorců la nebo Ha se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V

(V), kde R₉ znamená alkylovou skupinu a ostatní substituenty mají výše uvedený význam, 5 s příslušnou bází nebo s organickou nebo anorganickou solí, popřípadě v přítomnosti katalyzátoru přenosu fází, nebo

c) pro přípravu sloučenin obecných vzorců I až III, ve kterých R₂ a R4 a/nebo R'5 a R'e nebo R₅ a R₆ spolu dohromady tvoří skupinu vzorce -OC(=O)O~, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, II nebo III, kde R₂ a R4 a/nebo R'₅ a R'₆ nebo R₅ a Ré znamenají hydroxyskupinu, s fosgenem, difosgenem nebo trifosgenem v přítomnosti činidla, které váže kyselinu, nebo

d) pro přípravu sloučenin obecných vzorců I až III, ve kterých alespoň jeden ze substituentů R_b

R₂, R4, Ró nebo R_g znamená hydroxyskupinu, se příslušně redukuje sloučenina obecného vzorce I, II nebo III, kde alespoň jeden ze substituentů R_b R₂, R4, Re nebo Rg spolu s Ri_a, R_2a, Rja, Ré_a nebo R_ga tvoří oxoskupinu, nebo

e) pro přípravu sloučenin obecných vzorců I až III, ve kterých R5, R'5 a Rs znamenají nižší 20 alkoxyskupinu, se příslušně alkyluje sloučenina obecného vzorce I, II nebo III, kde R_s, R'₅ a R₅ znamenají hydroxyskupinu, nebo

f) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I nebo II, kde alespoň jeden ze substituentů R₅, R'₅nebo Rg znamená acyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu nebo skupinu vzorce

-OC(=X)N(Rio)Rh, se příslušně acyluje sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde alespoň jeden ze substituentů R₅, R'₅ nebo R_g znamená hydroxyskupinu, a kde je to třeba, následuje adice NH₃nebo příslušného aminu, nebo

g) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R_g spolu s Rg_a tvoří oxoskupinu, se příslušně 30 oxiduje sloučenina obecného vzorce I, kde R_g znamená hydroxyskupinu a Rg_a znamená atom vodíku, nebo

h) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R₅ znamená atom halogenu, se příslušně halogenuje sloučenina obecného vzorce I, kde R₅ znamená hydroxyskupinu,

- 10CZ 291773 B6 a/nebo se popřípadě ze vzniklých sloučenin obecných vzorců I až III odstraní chránící skupiny, když je přítomna hydroxyskupina nebo hydroxyskupiny, které jsou chráněny, a/nebo se ve vzniklých sloučeninách obecných vzorců I až IIF, kde jsou přítomny volná hydroxyskupina nebo hydroxyskupiny, tyto skupiny chrání, a vzniklé sloučeniny se izolují ve volné formě nebo ve formě soli.

Způsob podle vynálezu se může provádět běžným způsobem.

Při provádění způsobu podle varianty a) a b) se reakce s výhodou provádí v inertním rozpouštědle, jako je ether, například tetrahydrofuran, dioxan nebo diethylether, aromatický uhlovodík, například benzen nebo toluen, alkohol, například methanol nebo ethanol, dimethylsulfoxid nebo acetonitril. Jako báze nebo soli kovů se s výhodou používají CsF, Cs₂CO₃, K₂CO₃, LiOH, NaOH, KOH, Mg(OR)₂, kde R znamená nižší alkylovou skupinu, KH, NaH, terciární amin, například triethylamin, nebo amidin, například l,8-diazabicyklo/5,4,0/-undec-7-en (DBU). Jako katalyzátory přenosu fází se používají kvartemí amoniové soli nebo s výhodou crown-ethery, například crown/18,6/ether. Reakce se s výhodou provádí při teplotě mezi asi -30 a asi 50 °C, zejména při teplotě okolo teploty místnosti. V závislosti na použitých reakčních podmínkách (reakční složky, teplota, doba reakce atd.) se získají regioselektivní a/nebo diastereoizomemí formy sloučenin obecných vzorců Ia, Ha nebo lila nebo jejich směsi.

Při provádění způsobu podle varianty b) je konfigurace v poloze 9 určena konfigurací v poloze 9 výchozí sloučeniny obecného vzorce V. Reakční směsi se mohou zpracovávat obvyklým postupem, například chromatograficky.

Postup podle varianty c) pro přípravu karbonátů se provádí s výhodou v inertním rozpouštědle, jako je ether, například tetrahydrofuran, diethylether nebo dioxan, chlorovaný uhlovodík, například 1,2-dichlorethan nebo methylenchlorid, nebo acetonitril, při teplotách mezi asi -20 °C a teplotou varu reakční směsi, s výhodou při teplotě místnosti. Jako činidlo, které váže kyselinu, se může použít terciární amin, například triethylamin, 4-dimethylaminopyridin nebo pyridin.

Redukce podle varianty d) se může provádět běžným způsobem. Redukčním činidlem je obvykle hydridové reakční činidlo, například NaBH₄, diizobutylaluminiumhydrid nebo tetramethylamoniumtriacetoxyborohydrid. Tento způsob se může provádět v inertním rozpouštědle, jako je ether nebo cyklický ether, například tetrahydrofuran, dioxan nebo diethylether, aromatický uhlovodík, například toluen, nebo v případě použití tetramethylamoniumtriacetoxyborohydridu jako redukčního činidla se redukce také může provádět v acetonitrilu a/nebo v octové kyseliny, při teplotách s výhodou mezi asi -70 °C a asi 50 °C, zejména při teplotě okolo teploty místnosti.

Postupem podle varianty e) je alkylace. Ta se s výhodou provádí v neprotickém rozpouštědle, například v etheru, cyklickém etheru, aromatickém uhlovodíku, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, v přítomnosti báze, jako je nenukleofilní dusíkatá báze, například DBU, nebo hydrid alkalického kovu, například hydrid sodný nebo hydrid draselný, nebo sůl s kovem, například uhličitan nebo fluorid draselný, sodný nebo česný, popřípadě v přítomnosti crownetheru. Alkylačním činidlem je s výhodou halogenid, tosylát nebo mesylát, například alkyljodid, zejména methyljodid. Reakce se provádí při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě, s výhodou při teplotě místnosti.

Acylaci podle postupu podle varianty f) lze provádět obvyklým postupem, například v inertním rozpouštědle, jako je acetonitril nebo dichlormethan, například chloridem kyseliny nebo anhydridem kyseliny v přítomnosti činidla, které váže kyselinu, jako je 4-dimethylaminopyridin, nebo kyselinou v přítomnosti činidla, které váže kyselinu, jako je 4-dimethylaminopyridin, nebo kyselinou v přítomnosti karbodiimidu, jako je dicyklohexylkarbodiimid. Acylaci lze též provádět difosgenem nebo thiofosgenem a následnou adicí NH₃ nebo příslušného aminu za vzniku odpovídajících karbamátů, kde R₅ znamená skupinu vzorce -OC(=X)N(Rio)Rn, jak definována výše. Jestliže se reakce provádí v přítomnosti NH₃ nebo primárního aminu, konečné produkty,

- 11 CZ 291773 B6 kde Ré a Réa spolu dohromady tvoří oxoskupinu, se mohou podrobit cyklizací a vzniknou sloučeniny obecného vzorce lb

(lb), kde jednotlivé substituenty mají výše uvedený význam a tyto sloučeniny tvoří také část tohoto 5 vynálezu.

Postupem podle varianty g) jako oxidace. Tu lze provádět obvyklým postupem, například v inertním rozpouštědle, jako je aromatický uhlovodík, například toluen, nebo halogenovaný uhlovodík, například dichlormethan nebo dichlorethan, při teplotách mezi asi 0 °C a teplotou 10 místnosti, s výhodou při teplotě okolo teploty místnosti. Reakce se provádí například N-methylmorfolin-N-oxidem v přítomnosti katalytického množství tetrapropylamoniumperruthenátu, nebo l,l,l-tris(acetoxy)-l,l-dihydrobenzodioxol-3-(lH)onem (Dess-Martinova metoda). Oxidované konečné sloučeniny obecného vzorce I, kde Rg spolu s Rg_a tvoří oxoskupinu a R₅znamená hydroxyskupinu, mohou existovat v rovnováze s odpovídajícími sloučeninami 15 obecného vzorce I, kde Rg znamená hydroxyskupinu a R₅ spolu s Rg_a tvoří oxoskupinu, to je se sloučeninami obecného vzorce lc

(lc),

- 12CZ 291773 B6 kde jednotlivé substituenty mají výše uvedený význam, a které také tvoří součást předloženého vynálezu. Postupem podle varianty g) se získají směsi těchto sloučenin, které lze rozdělit obvyklým způsobem, například chromatograficky. V závislosti na výchozí sloučenině a na použitých reakčních podmínkách, zejména na oxidačním činidle, může oxidace probíhat v polohách 10, 14, 22, 24 a/nebo 33. Různou reakční schopností a/nebo selektivním chráněním hydroxyskupin se mohou získat konečné produkty, které jsou oxidovány pouze ve vybraných polohách.

Postup podle varianty h) se může provádět způsobem obvyklým pro halogenaci, například reakcí s halogenačním činidlem, jako je thionylchlorid, v příslušném rozpouštědle, například v pyridinu nebo tetrahydrofuranu, při teplotách mezi asi 0 °C a teplotou místnosti, s výhodou při teplotě okolo teploty místnosti.

Varianty postupu podle vynálezu mohou být prováděny současně, zejména postup podle variant) e) může být prováděn v Jedné reakční nádobě“ s postupy podle variant a) nebo b). Směsi konečných produktů je možno dělit obvyklým způsobem, například chromatograficky.

Sloučeniny obecného vzorce la mohou být v rovnováze se sloučeninami obecného vzorce Ha.

V mnoha případech lze tyto tautomemí formy izolovat.

Postupy podle variant a) a b) znamenají obecně

a) jestliže se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV za vzniku sloučenin obecných vzorců la a Ha: přesmyk a cyklizaci,

b) jestliže se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV za vzniku sloučenin obecného vzorce lila: cyklizaci,

c) jestliže se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V za vzniku sloučenin obecných vzorců la a Ha: cyklizaci.

Jestliže sloučeniny získané podle postupů podle variant a) až h) mají jednu nebo více chráněných hydroxyskupin, pak lze tuto chránící skupinu nebo chránící skupiny odstranit obvyklým způsobem za vzniku odpovídajících nechráněných sloučenin. Odstranění například /erc-butyldimethylsilylové skupiny nebo tórc-butoxykarbonylové skupiny se může provádět reakcí s fluorovodíkovou kyselinou v rozpouštědle, jako je acetonitril. V závislosti na zvolených reakčních podmínkách (například doba trvání reakce nebo teplota) lze odstraňování řídit takovým způsobem, že se odstraní buď všechny nebo pouze některé chránící skupiny.

Jestliže sloučeniny získané podle postupů podle variant a) až h) mají jednu nebo více volných hydroxyskupin, pak lze tuto hydroxyskupinu nebo hydroxyskupiny chránit obvyklým způsobem za vzniku odpovídajících chráněných sloučenin. V závislosti na zvolených reakčních podmínkách se reakce může řídit takovým způsobem, že se chrání buď všechny nebo pouze některé hydroxyskupiny. Vhodnými chránícími skupinami jsou běžné skupiny chránící hydroxyskupiny, jako je terc-butoxykarbonylová skupina nebo trialkylsilylová skupina, s výhodou tórc-butyldimethylsilylová skupina.

Částečné odstraňování chránících skupin nebo chránění skupin je obzvláště třeba provádět tehdy, když určitá hydroxyskupina má reagovat v následujícím reakčním stupni.

Sloučeniny obecných vzorců I až V mají několik chirálních center a mohou existovat v různých stereoizomerech. Variantami postupu podle vynálezu se obvykle připraví směsi těchto izomerů.

V závislosti na podmínkách reakce a typu reakce se může způsob řídit takovým způsobem, že se s výhodou připraví specifické izomery. Předložený vynález zahrnuje všechny optické a geometrické izomery, jakož i jejich racemické směsi. Izomery lze štěpit na enantiomery nebo

- 13CZ 291773 B6 rozdělit obvyklými technikami. Výhodné stereochemické struktury na různých chirálních atomech uhlíku jsou znázorněny v následujících obecných vzorcích Is až Vs:

(Is)

-14CZ 291773 B6

(lis)

Cílíš)

- 15CZ 291773 B6

(IVs)

(Vs) .

- 16CZ 291773 B6

Ve výše uvedených obecných vzorcích Is až Vs

- když Rj je jiné než oxoskupina spolu s R_la, pak Ri je s výhodou vázáno alfa-konfigurací na atom uhlíku v poloze 33,

- R₃ je s výhodou vázáno alfa-konfigurací na atom uhlíku v poloze 21,

- když R4 je jiné než oxoskupina spolu s R_4a, pak Rt je s výhodou vázáno alfa-konfigurací na atom uhlíku v poloze 22.

Sloučeniny podle vynálezu lze izolovat a čistit z reakční směsi obvyklým způsobem.

Výchozí sloučeninu obecného vzorce V, s výhodou ve formě diastereoizomerů, zde dále označovaných jako diastereoizomery C, lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IV analogicky podle postupu podle varianty a) a následující reakcí vzniklého produktu sdiazolalkanem. První stupeň tohoto postupu lze provádět tak, jak je popsáno výše, například s KOH/crownetherem v tetrahydrofuranu. Reakční produkt se zpracuje obvyklým způsobem, zbytek se znovu rozpustí v inertním rozpouštědle, například v dichlormethanu, a rozmělní se v roztoku diazolalkanu, s výhodou diazomethanu nebo diazoethanu, v inertním rozpouštědle, například v etheru. Vzniklá reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem.

Výchozí sloučeninu obecného vzorce V, s výhodou ve formě diastereoizomerů, zde dále označovaných jako diastereoizomery A, lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s bází a následující reakcí vzniklého produktu s diazolalkanem. Tento stupeň postupu se může provádět obvyklým způsobem. S výhodou se provádí ve směsi rozpouštědel, například ve směsi tetrahydrofuranu a vody, za použití LiOH nebo Ca(OH)₂ jako báze. Reakční produkt se zpracuje obvyklým způsobem, zbytek se znovu rozpustí v inertním rozpouštědle, například v dichlormethanu, a rozmělní se v roztoku diazoalkanu, s výhodou diazomethanu nebo diazoethanu, v inertním rozpouštědle, například v etheru. Vzniklá reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem.

Pokud zde není jejich příprava specificky popsána, například v příkladech, jsou sloučeniny používané jako výchozí látky známé nebo je lze připravit obvyklým způsobem ze známých sloučenin, například se vychází z příslušných kmenů Streptomyces, jako je Streptomyces tsukubaensis č. 9993, který je popsán například Fujisawou vEP 184 162. Vzorky lze získat z Fermentation Research Institute, Tsukuba, Ibaraki 305, Japonsko ze zásob uložených podle Budapest Treaty pod číslem FERM BP-927. Tento kmen byl znovu uložen 27. dubna 1989 Agricultural Research Culture Collection Intemational Depository, Peoria, Illinois 61604, USA do sbírky podle Budapest Treaty pod číslem NRRL 18488.

Následující příklady předložený vynález blíže objasňují. Tyto příklady však nejsou omezující. Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia. V NMR spektrech jsou všechny hodnoty chemického posunu uvedeny v ppm, vzorky byly měřeny v CDCI3, pokud není uvedeno jinak. Následující používané zkratky znamenají:

O-tBDMS = terc-butyldimethylsilyloxyskupina db = dvojná vazba sb = j ednoduchá vazba

Im = 1-imidazolylkarbonyl

Bz = benzoyl

DBU = l,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en

Ac = acetyl

BOC — terc-butoxykarbonyl

- 17CZ 291773 B6

(Ik) vzorec Ik (R₃k = allyl) = FK 506 vzorec Ik (R₃k = ethyl) = FR 520

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Ri = R₂ = O-t.BDMS, R₃ = C₂H₅, R₄ = OH, R₇ = OCH₃, = sb, n = 2, R_la = R_2a = R._ía = H (postup a) la : sloučenina vzorce lila b : sloučenina vzorce Ha (diastereoizomer A) lc : sloučenina vzorce Ia (diastereoizomer A) ld : sloučenina vzorce Ia (diastereoizomer B) le : sloučenina vzorce Ia (diastereoizomer C)

4g crown/18,6/etheru a 12,7 g uhličitanu česného (nebo 5g fluoridu česného) se přidají k roztoku 20 g 24,33-bis-O-tBDMS-FR 520 v 250 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, potom se rozdělí mezi ethylacetát a IN kyselinu chlorovodíkovou, fáze se rozdělí, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, přefiltruje se a odpaří za sníženého tlaku. Chromatografií zbytku (n-hexan/ethylacetát = 3/1 -> 1/2) se získají sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvých pěn.

-18CZ 291773 B6

Příklad 2

R, = R₂ = O-tBDMS, R₃ = C₂H₅, R4 = OH, R₇ = OCH₃,____= sb, n = 2, R,_a = R_2a = R^ = H, diastereoizomery A (postup b)

2a : sloučenina vzorce Ha

2b : sloučenina vzorce Ia ml diazabicykloundecenu se přidá k roztoku 5,2 g sloučeniny vzorce V (R! = R₂ = O-tBDMS, 10 Ri_a = R_2a = H, R₃ = C₂H₅, R4 + R>_a = O, R₇ = OCH₃, R₉ = CH₃, n = 2, _ ___= sb, diastereoizomer A) ve 250 ml acetonitrilu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 70 minut a potom se zpracuje postupem podle příkladu 1 (n-hexan/ethylacetát = 3/2) a získají se sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvých pěn.

Analogicky podle příkladů 1 a 2 se připraví následující sloučeniny vzorců Ia, Ha a lila ve formě bezbarvých pěn (R₇ = OCH₃, n - 2, = sb, R_ta = R_2a = H):

-19CZ 291773 B6 co c •r4

G

0) >Q

ZJ

O r—I

CD

N Q x:

u *>,

CQ	/—S				CÉ	z-s
4->	<C	CO			Lu	CD
O	co	cu			cn	CO
\|	_c	c			. X	c
•Ή	•w	·«—<			o
T3	C	c			CD	c
\|	0)	ω	o	XO	Ή	0)
rA	KJ	>o	CM	o	1	>o
fA	□	□	a	A	O	3
*	o	Q			1	O
•šf	rM	rH	CC		ΓΑ
CM	cn	cn	u.	u_	ΓΑ	cn

QC

CM

X

o

CD

cd

CD

CJ

»

II

X

ZD

cd

CD

lA

O

A

Ά

A

A CD

CD

o m

A

CM

CM X

CM

X

T

X CM

CM

CM X

X

CM

X

CM

CM X

X

X CM

CM

cd

CD

cd

c_>

CD

O

CD

CJ

CD

CD CD

CD

ω ω

ω

CD

I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I

CO

Qí

XXX

•e X

O

o

a

o

O

o

O

CD

o

O

o

CD

o

1 O

1 o i

1 CD

1 O

1 CD

1 O

CD

cn

<n

cn

1 o

1 O

CM

X

Σ

X

1

l

X

Q

O

o

a

Q

o

CD

o

O

a

o

CD

O

a

X

cn

ca

cn

co

1

»

1

I

1

I

1

-H k

4->

4-»

4->

-M |

1 O 1

O 1

1 o 1

O 1

O

1 o 1

rA

X

cn

CD

cn

»—<

s

Σ

X

1

Σ

X

CD

a

o

CM

CM X

X

a

O

o

CD

m

ca

m

O

o

CD

o

a

c

CD

m

CQ

cs

•M

+-

-H

H

cn

1

i

1

¹

1

•P |

•H

4->

+->

1 O 1

1 a 1

1 o 1

o

1 o 1

I O

1 O 1

1 CD 1

1 O P

CD G)

1

<

CD

i

<

m

CD

o

1

<

CD

<

1

<

CD

•H E

1

co

CD

CO

co

ca

CO

ra

co

CO

(0

co

CU

O o

»—♦

l-l

k—I

1—4

1—♦

1—4

►H

1—1

1-4

h-i

1-4

M

1—1

M

W

M

1-4

M

IM 0)

h-f

n

I—1

1—1

h-f

1—1

1—i

l-l

>

l-l

1—1

h-1

»-<

1—1

»—<

• >É4 »

CO

X

cj

Ό

CO

J3

o

T3

0)

Mm

co

£2

O

Ό

0)

co

-O

O

Q->O

rx

FA

A

XO

\0

M5

xO

XO

O

r*

r-

Γ

CD

O\

(A

σ>

co c •r-f c

OJ KJ

O r—f tn x-i (M o jC

O >

z—'. ss

CJ	Q	Li-
ca	to	ra
c	c	c
•I“f	•i—1	•rH
c	c	c
o	tu	tu
XJ	XJ	KJ
3	3	3
O	□	O
i—l	i—1	r—1
tn	tn	tn

<X

CM	CM	CM
X	X	X
C_J	ω	CJ
11	11	II
X	X	X
ΙΛ O	CJ	CJ
X CM	CM	CM
CM X	X	X
CJ CJ	CJ	CJ

lili

CO •st a:

<t tXL

CM ce

I

O H tn tu •<-i E

I o u n ω > t-l x-< .

Q.X3

a	o	CJ	O
cn	tn	cn	tn
Σ	Σ	s:	X
O	CJ	a	CJ
ca	ca	ca	ca
+->	•H \|	4-» t	+-> \|
1 (3 1	1 o 1	1 o 1	1 o 1
tn	cn	cn	cn
Σ.	Σ	Σ	Σ
O	CJ	o	CJ
m	ca	ca	CO
Ή \|	+> I	-P f	+*
1 o	1 Q	1 o	1 o
1	1	1	1
CJ	CJ	<	<
co	CD	CD	CD
1—1	1-1	1—1	w
			k-4
		CO	X)
O	f—1	CM	CM
<—1	s—1	r-1	t—i

«Η > (0 f-( CL •H X-i

CL

0} tn >, c •rM c tu XJ a r—I tn a -t-> XD •H

Ή o

Ό tu f-l o £3 (U c >. c •r4

CL 3 X.

tn

Ή o H c

XD ř-l n o e s-1 c tu CL XD +> xn TJ o

co sloučenina podle příkladu 6c (= příklad 73) nebo sloučenina podle příkladu 28

-21 CZ 291773 B6

Příklad 13

Sloučenina vzorce III (R] = R₂ = O-tBDMS, R₃ = C₂H₅. R₄ + Rja = O, R₅ + R₆ = OCO-O, R7 - OCH₃,____= sb, n = 2, R|_a = R_2a = H (postup c)

K roztoku 0,8 g sloučeniny vzorce III (Ri = R₂ = O-tBDMS, R₃ = C₂H₅, R4 + R^ = O, R. = r”₆ = OH, r₇ = OCH₃, _ —__= sb, n = 2, R_la = R_2a - H) ve 40 ml acetonitrilu se přidá postupně 0,2 ml difosgenu a 1,75 g dimethylaminopyridinu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny a potom se zpracuje postupem podle příkladu 1 (n-hexan/ethylacetát = 9/1) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pěny.

Analogicky podle příkladu 13 se připraví následující sloučeniny vzorců I až III ve formě bezbarvých pěn (R₃ = C₂H₅, R₇ = OCH₃, ---__= sb, n = 2, R_la = R_2a = Rja = Rg_a = H):

př. č.	vzorec	isomer	^R1	R? R₄	^R5 ^r; S'	^R6 ^r; ^Rr	^rb	výchozí sloučenina
14	11	A	-0-tBDMS	-O-tBDMS -O-tBDMS	-O-CO-O-	-	př.	Ib
15	I	A	-0-t8DMS	-0-C0-0-	OH	D^x	0H	Př-	28
16	I	C	-OH	-o-co-o-	-O-BOC 0^x	OH	př.	27
17	III	-	-OH	-O-CO-O-	-o-co-o-	-	př.	25
18	I	B	-OH	-O-CO-O-	0H	0^X	OH	př.	26a

spolu s Rg_a

Příklad 19

Sloučenina vzorce 1 (R! = R₂ = O-tBDMS, R₃ - C₂H₅, R4 + Ria = O, R₅ = R« = Rg = OH, R₇ = OCH₃, __= sb, n = 2, Ru = R_2a = Róa = Rg_a = H, diastereoizomer C) (postup d)

0,5 g tetramethylamoniumtriacetoxyborohydridu se přidá k roztoku 1 g sloučeniny vzorce I (Ri = R₂ = O—tBDMS, R₃ = C2H5, Ru ⁼ R2a ~ Rsa ~ H, Ri + R4a = R$ + Rga ⁼ O, R5 = Rg = OH, R7 = OCH₃,____= sb, n = 2, (diastereoizomer C) ve 30 ml acetonitrilu a 5 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3,5 hodiny a potom se rozdělí mezi nasycený vodný roztok NaHCO₃ a ethylacetát. Organická fáze se oddělí, promyje se postupně roztokem chloridu sodného, IN kyselinou chlorovodíkovou a znovu roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, přefiltruje se a odpaří za sníženého tlaku. Chromatografií zbytku (ethylacetát) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pěny.

Analogicky podle příkladu 19 se připraví následující sloučeniny vzorců I, II a III ve formě bezbarvých pěn (R₃ = C₂H₅, R₇ = OCH₃, Rg -- OH, Ri_a = R_2a = H, _ ___= sb, n = 2):

-22CZ 291773 B6 co c ♦H c

0) >o

D

O r—l tn

Ή

N o

JC.

u •CH >

CN TJ O X r-l *—I rH «Η r—I

IA

TJ rH

NJ >H CD >f-i >p >f-> >p >p >tj X-l >f-l >U

CL CL CL CL Q. CL CLCLCL co ND Ctí

\O' VO' SD Ctí tlí Ctí

LA' lA' IA ce o; « co •«ř <r X

CN x

ω ε o tn >fu » CL>O

X	X	1	X	X	X 1	X
					CD		1 o	o		o	o
X	X	X		X		X	1		X
o	o	o	a	o		o	o		a
							CD 1			cd
							a			o
X	X	X	X	X	X	X	1	X	X	m	X
a	o	o	o	o	o	o		a	o	1 o	o

	x ·	X	X	X
o	O
		X			X
		o			a
			1	1
			o t	CD 1
			1 o	1 o
			CD	CD
tn	CD	tn	1	1	CD
X	X	X	CD	CD	X
o	□	□	1	1	CD
CD	m	CD			m
-P	-P	-P			P
1	)	1			1
CD	CD	O			CD
1	1	1			1
CD	CD	CD			CD
X	X	X			X
O	□	a	X	X	CD
CD	ca	CD	CD	o	tn
-P	-P	-p			-P
1	1	t			1
O	CD	o			CD
\|	1	1		tn	1
				c
			tn	co
m	<c	<	•H	(-Í	CD
			ϋ	-P

			<	<c
1—1	n	»—1	M	1—1	PÍ
		»—<
			CO	X	CO
o	·—1	CN	ΓΑ	tA
CN	CN	CN	CN	CN	CN

X	X	X	X	X	X
X	X	X	X	X	X
CD	a	CD	CD	CD	o
CD	CD
X	X
O	a	X	X	X	X
co	m	CD	CD	CD	CD
-P	-P
I O 1	1 CD 1
CD	CD				CD
X	X				X
CD	CD	X	X	X	CD
CD	OD	CD	CD	CD	CD
-P I	•P \|				-P <
l CD 1	1 o				t CD 1
CD	1	CD	CD	CD	<c

FH I—t hH I—1 >—I I—1

H-! I-H
XD		CO	XD
•e	LA	so	M3		03
CN	CM	CN	CN	CM	CM

odštěpením chránící skupiny se připraví sloučenina podle příkladu 110 z-> CO

-23 CZ 291773 B6

Příklad 29

Sloučenina vzorce (Ri = R₂ = O-tBDMS, R₃ - C₂H₅, R₄ + R4_a = Ró + Róa = O, R₅ = R₇ = OCH₃,

Ks⁼ OH, —___= sb, n = 2, R_]a = R_2a = R_Sa = H) (postup d)

200 mg crown/18,6/etheru, 200 mg uhličitanu česného a 1,5 ml methyljodidu se přidají k roztoku 100 mg sloučeniny vzorce I (Ri = R₂ = O-tBDMS, R₃ = C₂H₅, Ri_a = R_2a = Rg_a = H, Ri + Ri_a = R$ + Rfi_a = O, R₅ = Rg = OH, R₇ = OCH₃,____= sb, n = 2, diastereoizomer A) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se zpracuje postupem podle příkladu 1 (n-hexan/ethylacetát - 2/1) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pěny.

Analogicky podle příkladu 29 se připraví následující sloučeniny vzorce I a III ve formě bezbarvých pěn (R₃ = C₂H₅, R_u = R_2a = Rg_a = H, R, + Ri_a = O, R₇ = OCH₃, Rg = OH, _ = sb, n = 2):

př. č.	vzorec	isomer	^R1	r₂	^R5	^R ₆ ^R6a ^R6	výchozí sloučenina
30	III	-	-O-tBDMS	-O-tBDMS	-och₃	OH	př. la
31	I	c	-O-tBDMS	-0-tBDMS	-och₃	0	př. le

Příklad 32

Ri — R₂ — O—tBDMS, R₃ — C₂H₅, R4 + R4_a — O, R₇ — OCH₃, _ _ _ _ — sb, n — 2, Ri_a — R_2a — H, diastereoizomer A (postup f)

32a : sloučenina vzorce I (R₅ = OH, R^ + R^ = O, Rg = O-Bz, Rg_a = H)

32b : sloučenina vzorce I (R₅ = O-Bz, R$ + R&, = O, Rg = O-Bz, Rg_a = H)

32c : sloučenina vzorce I (R₅ = O-Bz, Re + Re_a= O, Rg = OH, Rg_a = H)

32d : sloučenina vzorce II (R'₅ = O-Bz, R'₆ = OH) molámích ekvivalentů 4-dimethylaminopyridinu a 1,3 molámích ekvivalentů benzoylchloridu se přidají k roztoku 0,6 g sloučeniny vzorce I (Ri = R₂ = O-t.BDMS, R₃ = C₂H₅, Ri_a = R_2a = R_ga= H, R4 + R|_a = Re + Re_a = O, R₅ = Rg = OH, R₇ = OCH₃,____= sb, n = 2, diastereoizomer

A) nebo sloučeniny vzorce II (Ri = R₂ = O-tBDMS, R₃ = C₂H₅, Ri_a = R_2a = H, R4 + R|_a = O, R'₅= OH, R'₆ = OH, R₇ = OCH₃, —___ = sb, n = 2). Reakční směs se míchá po dobu 45 minut a potom se zpracuje postupem podle příkladu 1 (n-hexan/ethylacetát = 4/1 —> 2/1) a získají se sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvých pěn.

Analogicky podle příkladu 32 se připraví následující sloučeniny vzorce I a II ve formě bezbarvých pěn (Ri = R₂ = O-tBDMS, R₃ = C₂H₅, R_]a = R_2a = H, R4 + Ri_a = O,R₇ = OCH₃, ____= sb, n = 2):

-24CZ 291773 B6

př.	vzo-	iso-	^R5	^R6		^R6a ^R8	^R8a	výi	chozí
č.	rec	mer		^R6
33	I	A	OH		0	0-Im	H	př	. lb nebo lc
34	I	C	0-Ac		0	0-Ac	H	Př	. le
35a	I	C	O-Bz		0	O-Bz	H	l
35b	I	C	O-0Z		0	OH	H	J př	. le
36a 36b	I I	C C	-o-so₂ch₃ OH		0 0	-o-so₂ch₃ -0-50₂CH₃	^H 1 H J	Př.	le
37a	I	A	0-Ac		0	0-Ac	^H J
37b	I	A	OH		0	0-Ac	H (
37c	I	A	0-Ac		0	OH	^H	Př.	lb nebo	lc
37d	II	A	0-Ac	OH		H -	- J
38	I	A	-O-CHO		0	0		Př.	50
39	I	A	-o-cooch₃		0	-0-tBDM5	H	Př.	58b
40	I	A	-O-CHO		0	-0-t80MS	H	Př.	58b	a)
41	I	8	-O-CHO		0	-O-tBDMS	H	př.	60a
42	I	C	-O-CHO		0	-O-tBDMS	H	př.	59
43	I	C	-0-80C		0	-O-tBDMS	H	př.	59

a) odštěpením chránící skupiny se připraví sloučenina podle příkladu 6c (= příklad 73)

Příklad 44

Sloučenina vzorce I (Ri = R₂ = Rg = O-tBDMS, R₃= C₂H₅, R, + R,_a = Re + R_6a = O, R5 - O-CO-(4-morfolinyl), R₇ = OCH₃,____= sb, n = 2, R_la = R_2a = R_ga = H, diastereoizomer A) (postup f) molámích ekvivalentů 4-dimethylaminopyridinu a 1 molámí ekvivalent difosgenu se přidají 10 k roztoku 2 g sloučeniny vzorce I (R₃ - R₂ = Rg = O-tBDMS, R₃ = C₂H₅, R_la = R₂ - Rg_a = H,

R4 + Rt_a = R₆ + R_6a = O,R₅ = OH, R₇ = OCH₃,____= sb, n = 2, diastereoizomer A) v 50 ml acetonitrilu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 minut, potom se naleje do 500 ml ethylacetátu a 20 ml morfolinu, intenzivně se míchá po dobu 10 minut a potom se zpracuje postupem podle příkladu 1 (n-hexan/ethylacetát = 7/1) a získá se sloučenina uvedená 15 v názvu ve formě bezbarvé pěny.

Analogicky podle příkladu 44 se připraví následující sloučeniny vzorce I a lb ve formě bezbarvých pěn (Ri = R₂ = O-tBDMS, R₃ = C₂H₅, R4 + R4_a = O, R₇ = OCH₃,____= sb, n =

2,R> = OH, R_la = R_2a = R_6a = H):

-25CZ 291773 B6

př. č.	vzorec	isomer	^R5	^R8	^R8a	výchozí
45	I	A	-o-co-nh₂	-O-tBDMS	H	př. 58b
46	I	A	-0-C0-N(CH₅)₂	-0-tBDMS	H	př. 58b
47a	lb	C	-	0	k	<^Rio = i
47b	I	C	-0-C0-NH₂	0	J	př. 51
48	lb	A	-	-O-tBDMS	H	<”Í0^=CH3
49	lb	A	-	-0-tBDMS	H	(^RÍ0^=CH3

sloučenina

Η, X = 0) , X=0) 7 , X=S)J^př,58b

Příklad 50

Sloučenina vzorce I (Ri = R₂ = O-tBDMS, R₃ = C₂H₅, R* + R_4a = Re + Róa = Rs + Rs_a = O, R₅ = OH, R₇ = OCH₃, = sb, n = 2, R_la = R_2a = H, diastereoizomer A) (postup g)

0,5 g l,l,l-tris(acetoxy)-l,l-dihydrobenzodioxol-3(lH)-onu se přidá k roztoku 0,5 g sloučeniny vzorce I (R] = R₂ = O-tBDMS, R₃ = C₂H₅, Rj + R»_a = Ró + Róa = O, R₅ = Rg = OH, R₇ = OCH₃, ⁼ sb, n = 2, R_la = R_2a = R_8a = H, diastereoizomer A) v 50 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, potom se přefiltruje přes silikagel, promyje se směsí n-hexanu a ethylacetátu (1/1) a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Chromatografií zbytku (n-hexan/ethylacetát = 3/1) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pěny.

Analogicky podle příkladu 50 se připraví následující sloučeniny vzorce I ve formě bezbarvých pěn (R₃ = C₂H₅, R + R,_a = Rý + Rý_a = Rg + R_ga = O, R₇ = OCH₃,____;⁼ sb, n = 2, R_2a = H):

př. č.	isomer	^R1	^Rla	r₂	^R5	výchozí čenina
51	C	-0-tBDMS	H	-0-tBDMS	OH	př. le
52	A	0		-0-tBDMS	OH	př. 70
53	A	-0-tBDMS	H	-O-tBOMS	och₃	př. 29
54	C	-0-tBDMS	H	-0-tBDMS	och₃	př. 31

Příklad 55

Sloučenina vzorce 1 (Ri = R₂ = Rg = O-tBDMS, R₃ - C₂H₅, Rt + R»_a ⁼ Ró + Róa⁼ Re + Rsa ⁼ O, R₅ = Cl, R₇ = OCH₃,____= sb, n = 2, Ri_a = R_2a = Rg_a = H, diastereoizomer epi-A) (postup h)

0,3 ml thionylchloridu v 5 ml pyridinu se přidá k roztoku 1 g sloučeniny vzorce I (Ri = R₂ = O—tBDMS, R₃ ⁼ C2H5, R4 + Ría⁼ Rď + Róa⁼ O, R5⁼ OH, R7 — OCH₃, Rg ⁼ O—tBDMS, R]a ⁼ R2a

- Rg_a = H, —- = sb, n = 2, diastereoizomer A) ve 100 ml tetrahydrofuranu, reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 hodin a potom se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, promyje se dvakrát IN HC1

-26CZ 291773 B6 a vodou, vy suší se síranem sodným a rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku. Chromatografií na koloně (n-hexan/ethylacetát = 9/1) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pěny.

Analogicky podle příkladu 55 se připraví následující sloučeniny vzorce I ve formě bezbarvých pěn (R₃ = C₂H₅, R, + R4a = Ré + Rea = O, R₇ = OCH₃, Rg = O-tBDMS, R_la = R_2a = Rg_a = H, --__₂ = sb, n = 2):

př.č.	isomer	^R1	^R2	^R5	výchozí sloučenina
56	epi-C	-O-tBDMS	-O-tBDMS	Cl	př. 59
57	epi-B	-O-tBDMS	-O-tBDMS	Cl	př. 60a

Příklad 58

Sloučenina vzorce I (Ri = R₂ = R_g = O-tBDMS, R₃ = C₂H₅, R4 + R_4a = Re + R_6a = O, R₇ = OCH₃, ____= sb, n = 2, R_Ia = R_2a = R_8a = H, diastereoizomer A) (chránění skupin)

a) R₅ = O-tBDMS

b) R₅ = OH ekvivalentů 2,6-lutidinu a 2 ekvivalenty terc-butyldimethylsilyltriflátu se přidají k roztoku sloučeniny vzorce I (Rj = R₂ = O-tBDMS, R₃ = C₂H₅, Rj + Rta = Ró + Róa = O, R₅ = Rg = OH„ R₇ = OCH₃, Ri_a = R_2a = R_ga = H,____= sb, n = 2, diastereoizomer A) v 50 ml acetonitrilu, reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny a potom se zpracuje postupem podle příkladu 1. Chromatografií (eluční činidlo = toluen) se získají sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvých pěn.

Analogicky podle příkladu 58 se připraví následující sloučeniny vzorce I ve formě bezbarvých pen (R| ⁼ R2 = Rg — O—tBDMS, R3 ⁼ C2Hs, R4 + R4_a ⁼ R^ + Rg_a — O, R₇ — OCH₃, _ _ _ _ = sb, n = 2, Ri_a = R_2a = Rg_a = H):

př.č.	isomer	^R5	výchozí sloučenina
59	C	OH	př. le
60a	B	OH	?
60b	B	-O-tBDMS	J př. Id

-27CZ 291773 B6

Příklad 61

Sloučenina vzorce III (R_t = OH, R₂ = O-tBDMS, R₃ = C₂H₅, R₄ + R,_a = O, R_s + R₆ = OH, R₇ = OCH₃, - _ _ = sb, n = 2, R_la = R_2a = H) (částečně odštěpené chránící skupiny) ml 40 % vodné kyseliny fluorovodíkové se přidají k roztoku 0,5 g sloučeniny vzorce III (R] = R₂ = O-tBDMS, R₃ = C₂H₅, R4 + Ri_a = O, R₅ + R''₆ = OH, R₇ = OCH₃,____= sb, n = 2, R_)a = R_2a = H) v 30 ml acetonitrilu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 minut, potom se rozdělí mezi nasycený vodný roztok NaHCO₃ a ethylacetát, organická fáze se 10 oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ a několikrát vodou, vysuší se síranem sodným, přefiltruje se a odpaří za sníženého tlaku. Chromatografií zbytku (n-hexan/ethylacetát = 1/2) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pěny.

Analogicky podle příkladu 61 se připraví následující sloučeniny ve formě bezbarvých pěn 15 (R] ⁼ OH, R4 + R)a — O, R7 == OCH3, _ _ _ = sb, n ⁼ 2, R)a ⁼ R_2a — H):

-28CZ 291773 B6 vzo- iso- R₂ Rj R₅ R₆ R_6a R_q Rg_a výchozí rec mer Ré R, sloučenina ct:

							CD	CD	ro	CD
tu	n	o	O	□X	r*x	CD	co	CD	CD	co	U
rx	rx	rx	γα	CM	rx	lA	ia	LA	LA	lA	t—1
>í-l	S-l	>44		>U	>n		>p		>44	X-4	>44
o.	Q.	CL	CL	CL	CL	CL	CL	CL	Cl	CL	ÚL

I I ZI I X X x x x x x ε o co CD

X	X
O	1—1	X	X	X
CD	CD	o	o	CD
-P	+»
1	1
CD	O

o oooooooo

XX X o o o

X o

	tn X o	CD X CD	CD X CD	CD X CD
f*X	rx			co	CD	CD	CD
X	X			•P	•P	•P	P
o	CD	X	X	1	1	1	1
CD	O	O	CD	O	CD	O	c

odštěpením chránící skupiny se připraví sloučenina podle příkladu 6c

C= příklad 73)

CD	CD	CD
II	II	II
X	X	X
CD	CD	CD	ux	UX	UX	UX	UX	UX	UX	UX	UX
CM	AJ	CMX	X	X	X	X	X	X	X	X
X	X	X	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM
CD 1	CD 1	CD 1	CD 1	CD 1	CD	CD 1	CD 1	CD 1	CD 1	CD 1	CD 1
cn	CD	cn	tn	tn	cn	cn	cn			cn	tn
X	X	X	X	X	X	X	X			X	X
cd	CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD			o	CD
CD	CD	CD	CD	CSZ	m	m	CO			m	cn
•P	P	P	•P	•P	-P	+»	-P			P	-P
1	1	1	1	1	l	1	1	X	X	1	1
a r	o 1	O 1	CD 1	CD 1	CD 1	CD 1	CD 1	CD	CD	CD 1	CD
l	<	<	1	<	<	<	«Ϊ	<	<c	<	<
n	1-4	1—4	1—1	1—4	4-4	1-4	l-l	1-4	1—1	1-4	1—1
1—1	P4		P4
l-l			4-1
							ca		CD	Ό
CM	rx	·«!·	ΙΛ	xo	Γ-	CD	οχ	Ox	Ox	Ox	CD
XO	xo	XO	XO	XO	ΧΟ	XO	XO	xo	XO	XO	r-

-29CZ 291773 B6

Příklad 71

Sloučenina vzorce I (Ri = R₂ = R₅ = R_g = OH, R₃ = C₂H₅, R4 + Ria = Ró + Róa = O,R₇ = OCH₃, 5 R]_a = R_2a = Rg_a = H, -___= sb, n = 2, diastereoizomer B) (odštěpení chránících skupin) ml 40 % vodné kyseliny fluorovodíkové se přidají k roztoku 0,5 g sloučeniny vzorce I (Ri = R₂ = O-tBDMS, R₃ = C₂H₅, R4 + R_4a = R_ó + R^ = O,R₅ = R_s = OH, R₇ = OCH₃, R_la = R_2a = R_ga ⁼ H,___ = sb, n = 2, diastereoizomer B) v 30 ml acetonitrilu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin, potom se rozdělí mezi nasycený vodný roztok NaHCO₃a ethylacetát, organická fáze se oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem NaHCO₃a několikrát vodou, vysuší se síranem sodným, přefiltruje se a odpaří za sníženého tlaku. Chromatografií zbytku (n-hexan/ethylacetát = 1/2) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pěny.

Analogicky podle příkladu 71 se připraví následující sloučeniny ve formě bezbarvých pěn (R₇ = OCH₃, R_2a = H, __- = sb, n = 2):

-30CZ 291773 B6 co ČíVH 01 N C O -Ή x c

Ο (Ώ > XJ > z> a r—i tn co or

J3

>u CL čo

- O O Γ Í-—!

O • n >lj ω CL C

tA
n“f	CM		•sf
I—·	MD	MD	XO
a	O	O	o
J3	_O	jo	XD
OJ	O	0)	ω
e	c	c	c
CO OJ	co	XD	o	Ό	σχ	o	*“4	CD	O	σχ
^4	řA	rA	IA	IA	lA ·—1	CM	CM	CM	ia	CM

Λ4 1L4 >Lj >U X-i >(-i >C-4 Ku Ku Ku Ku Ku Ku >tu

Q.O.CLC1CLQ.CLCLCLCLCLQ.Q.CL

IX I X I I X X

XXX I IX

CO QC	HO
CO
xo
OT	1
		o
xo* XQX XQ	x
ar ar ar	a

1	X 1 1 o	X o	X 1 o
¹	o	1	1	o	o	1
X		X	X			X
o		o	o			a

1	X o	X a	X 1 1 a	X o
1	X	X	X		1
						a
X	X	X	X	X	x
a	o	o	o	a	o

lA' LA* lA 0± X Q±	OH	-το	X o	X o	X o
cn x
<±	o	o	o	o	o

X o	X o	X o	X o	X a	X o	X o	X a	X a	IA X o CD	rA X CJ CD
								X
o	o	o	o	o	o	o	cd	X o	O	CD

CN

CEZ

X

CD

o

CD

o

CD

o

CD

o

CD

o

CD

o

IA ar

CN

CM

X

LA

IA

LA

LA CJ

CJ

IA

CJ

IA

LA

IA

lA

LA

X

X II

II

X

H

X

CN

CM

CN

CN X

X

CN 3C

CN

CNI

CM

CN

CJ

CJ CJ

CJ

o

CJ

1

1 CN

CN

1

CN

1

|

1

X

CJ 1

CJ

CJ 1

tj 1

CJ 1

X

X X

X

X o

	ia	IA
					X	X
					CJ	CJ
X	X	X	X	X	1	1 X	X	X	X	X	X
CD	a	CD	O	o	CN	CN CD	o	CD	CD	o	o
					a	O
					cn \|	tn
					1 o	o

I I

I

O ÍU tn 0) •H E

I

O D N <D > Lu

I CJ I < «t CJ

CJ CO < < ι <c

KU · a xj

CN

rA

LA

O

r*

CD

CA

o

i—1

CN

ΓΑ

<·

IA

\o

Γ*·

Γ

r-

Γ-*

Γ-

r-

r*·

r-

r·

CD

CO

X

CD

X

-31 CZ 291773 B6 rM3 př. vzo- iso- R_x R_la R₃ R₂ R₄ R_4a R^ R^ R_éa R_Q Rg_a výchozí č, rec mer Re* R/ sloučenina

O CO

XI w

	CJ	n	c
r-H	CM	CM		CN	O	i-H
r>	rx	KX		U>	ΙΛ
•	*	*		•	•	«
>í-l	H-i	>t-l	•	«-Ι	>C-i	>í-l
n.	n.	Q.		CL		CL

CL

X X X X n ε a o o X x m i-i o a i i o o

N N x co m

CJ I 1 X X X X o o o o o o a a cd cd cd cd o cd

X X X X X X X

O O O O O O C3 lA

IA IJX ΙΛ ΙΛ X ΙΛ ΙΛ

X X X X CM XX

CM CM CM CM CJ CMCM

CJ CJ CJ CJ CJCJ

I I I I I 1 I

CD

X X X X XX

O O O O O CD

CJ<<<<C<CJ

I—I l-l I—I ►—I I—I 1-4 I—I

OD Ox CD ·—I CM l-X <r

CD Os Ox CTx Gx C*x roztoku v rovnováze s hemiketalovou formou ro

-32CZ 291773 B6 co c •r4 Ή C N <D O >U JE □ O O '>. i-H > tn

<0

XI

O

TD

JC

r-

r·

r-

FA

•e

CO

Ox

tA

NO

Γ'

lA

NO

rA

IA

fA

4—<

CM

rA

<ř

LA

X-i

>ÍM

X-l

*4

X-í

*4

X-4

>u

X-i

>u

X-J

>u

Q.

CL

Q.

CL

co co ar eo θ' co XO or

XO' x£' XO ar ar ar

LA' LA' la cc oc ar co <í ar •4· ar

CM X fa X

I o u •H E

I o υ

N CO > u >u ♦ Q. >Q

X	X	X	1 X 1	t X	X	X	X	X	X	X
o	o		υ						o
<	<		«r
1	1	X	1	X	X	X	X	X		X
o	o	a	1 O 1	1 o	o	o	o	o	o	o

o	o	o	o
			X		1	1
			o		a	CO
					1 o	1 co
					co	CD
a		o	o	CD	1	1
<c		<c	<c	<	o	co
I	X	1	1	1	1	1
a	CD	o	o	o
o	CD	co	o	co	CD	o

	CD
co	o	CD	CM	CD	O	O
			z—>
			rA
			X
fA		CM	CD	CM
X		X		X
cd		z	Z	z
o		1	1	1
o	xo	CD	CD	CD	r—I	i—i
co I		CD f	CD t	CD 1	CD	CD
1 O 1		1 O 1	1 o 1	1 o
o	co	o	CD	CD	O	O

xxxxxxxxxxxxxxx ooooooooooaaaao

LA

IA

LA

lA

LA

IA

lA

iA

LA

X

CM

CD 1

X

X.

X

ττττττιττΕχττΕζ

DOOCOCDCDOCDCDOOOCOCDCD

<c

<

<c

<

o 1

<

<c

ω

<r

CD

b—I

f—1

H-l

1—1

1—♦

l-H

1—1

h-<

i-i

>—1

f—1

1—1

f-M

f—1

1—1

hd

1—1

M

O

«—I

CM

FA

•e

LA

M0

r*

OD

σχ

LA

MD

r*

co

C»X

O

c

CD

cp

o

O

CD

o

CD

o

ON

σχ

ON

σχ

f-4

z-l

r4

i-f

f-d

r-l

•*4

rd

f—1

-33CZ 291773 B6 př. vzo- iso- R_x R_la R-J R₂ R₄ R_4a R^ R^ R_6a R_& Rg_a výchozí č. rec mer Rc* R/ sloučenina

				O		G3		m
		LA			tA	r-	Φ
	lA			CN			αχ	CM
	*4	S-»	*4	*4	>t-4			>{-<
CL	CL	CL	CL	CL	CL	CL	CL	CL

	X	X	X	X	o II X	1 X
a	o					CD
							X
		X	X	X	X		II		X
		o	CD	CD	CD		O	1	CD
							* p-4
							ar

				X		1		1
o	o	o	O		CD				CD
				X				X
				CD		1		CD
A	A				CJ
X	X				CD
CJ	CJ	X	X	X	m			X	X
o	o	o	o	CD	1	1		CD	CD
1	1				o 1
		X	X	X				X	X
o	o	1	1		CD	CD		1
		CD	CD					CD
		1	1	X				1	X
		a	CD	CD				O	CD
		CJ	CJ i					CJ
		Q	1 CD					o
X	X		1	X	X	X			X
o	o			CD	CD	CD			CD

A	A	a	a	A	A	A	A	A
X	X	X	X	X	X	X	X	X
CM	CN	CN	CN	CN	CM	CN	CN	CM
CJ 1	CJ 1	CJ 1	CJ 1	CJ 1	CJ 1	CJ 1	CJ 1	CJ 1
X	X	X	X	X	X	X	X	X

X	X	X	X	X	X	X	X	X
CD	O	o	CD	CD	CD	CD	CD	CD

< CJ C CJ CJ o o cj

a) odštěpením chránící skupiny se připraví sloučenina podle příkladu 6e (= příklad 75)

b) R. = -0-C0-N/-(CH₉)₉0(CH₉)₉-/ (4-morfolinylkarbonyloxy)

-34CZ 291773 B6

Výchozí sloučeniny lze připravit následovně:

A) 33-0-methansulfbnyl-24-0-tBDMS-FR 520 g dimethylaminopyridinu a 0,3 ml methansulfonové kyseliny se přidají do roztoku 1 g 24-0-tBDMS-FR 520 ve 40 ml acetonitrilu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Potom se reakční směs rozdělí mezi nasycený vodný roztok NaHCO₃ a ethylacetát, fáze se rozdělí, organická fáze se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, přefiltruje se a odpaří za sníženého tlaku. Chromatografií zbytku (n-hexan/ethylacetát = 1/1) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pěny.

B) 33-0-methansulfonyl-24-0-tBDMS-FK 506

Jako výchozí sloučenina se použije 24-0-tBDMS-FK 506 a provede se analogický postup jako v odstavci A) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pěny.

C) Sloučenina vzorce V (R! = R₂ = O-tBDMS, R₃ = C₂H₃, R4 + Ri_a = O,R₇ = OCH₃, R₉ = CH₃,

Ria= R2a = H,__= sb, n = 2, diastereoizomer C)

0,5 g crown/18,6/etheru a 0,7 g 24,33-bis-O-tBDMS-FR 520 se přidají k suspenzi 47 mg práškovaného K.OH ve 40 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 minut, potom se rozdělí mezi IN kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát, fáze se rozdělí, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se znovu rozpustí ve 30 ml dichlormethanu a rozmělní se s 1M roztokem diazomethanu v etheru, až vznikne světle žlutý roztok. Po odpaření rozpouštědla se chromatografií zbytku (n-hexan/ethylacetát = 2/1) získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pěny.

‘H-NMR (CDCI₃): 5,14 (d, J = 7,5 Hz, H-26), 4,99 (d, J = 10 Hz, H-20), 3,97 (db, J = 14 Hz, H-6e), 3,81 (s, COOCH₃), 2,70 (m, H-l 1).

D) Sloučenina vzorce V (Ri = R₂ = O-tBDMS, R₃ = CH₂-CH=CH₂, R) + Ria ⁼ O,R?⁼ OCH₃,

R₉ = CH₃, R_Ia = R_2a = H, = sb, n = 2, diastereoizomer C)

Jako výchozí sloučenina se použije 24,33-bis-O-tBDMS-FK 506 a provede se analogický postup jako v odstavci C) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pěny.

E) Sloučenina vzorce V (Ri = R₂ = O-tBDMS, R₃ = C₂H₅, R4 + Rt_a = O,R₇ = OCH₃, R₉ = CH₃,

Ru ⁼ R2a ~ H,____= sb, n = 2, diastereoizomer A) g hydroxidu vápenatého se přidají k roztoku 3 g 24,33-bis-O-tBDMS-FR 520 v 60 ml tetrahydrofuranu a 15 ml vody a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 60 minut. Potom se reakční směs rozdělí mezi 0,5 N kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát, fáze se rozdělí, organická fáze se vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se znovu rozpustí ve 30 ml dichlormethanu a rozmělní se s 1 M roztokem diazomethanu v etheru, až vznikne světle žlutý roztok. Po odpaření rozpouštědla se chromatografií zbytku (n-hexan/ethylacetát =2/1) získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pěny.

-35CZ 291773 B6 'H-NMR (CDC1₃) (směs rotamerů = 58/42):

hlavní rotamer: 5,20 (d, J = 7,5 Hz, H-26), 4,93 (d, J = 10 Hz, H-20), 4,04 (db, J = 13 Hz, H-6e), 3,83 (s, COOCH3), sekundární rotamer: 5,13 (d, J = 10 Hz, H-26), 4,70 (d, J = 10 Hz, H-20), 4,57 (db, J = 13 Hz, H-6e), 3,63 (s, COOCH3).

F) Sloučenina vzorce V (Rj = R₂ = O-tBDMS, R₃ = CH₂-CH=CH₂, R4 + R_4a = O,R₇ = OCH₃,

R9 = CH₃, R_)a = R_2a = H, ___= sb, n = 2, diastereoizomer A)

Jako výchozí sloučenina se použije 24,33-bis-O-tBDMS-FK 506 a provede se postup analogicky podle odstavce E) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pěny.

G) Sloučenina vzorce IV (R₍ = O-tBDMS, R_]a = R_2a = Ria = H, R₂ + R₄ = O-CO-O, R₃ = C₂H₅, ____= sb, n = 2)

Jako výchozí sloučenina se použije sloučenina vzorce IV (Ri = O-tBDMS, R_la = R_2a - R^ = H, R₂ = = OH, R₃ = C₂H₅, _:____= sb, n = 2) a provede se postup analogicky podle příkladu 13, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pěny.

’Η-NMR spektra (500 MHz) příklad: spektrum:_________________________________________________________________________ la 5,32 (d, J = 8,9 Hz, H-29), 4,88 (sb, H-26), 4,80 db, J = 7,6 Hz, H-20), 4,09 (db,

J = 13 Hz, H-6e), 4.03 (dxd. J = 2,9/9,4 Hz, H-14), 4,49 (sb, H-24), 3,38/3,33/3,32 (3xOCH₃).

lb, 2a 5,37 (d, J = 9,1 Hz, H-29), 5,155 (d, J = 10,6 Hz, H-20), 4,11 (dxd, J = 3,2/10,4 Hz,

H-24), 4,015 (dxd, J = 4,7/13,3 Hz, H-6e), 3,76 (d, J= 8,5 Hz, H-14), 3,42/3,375/3,370 (3xOCH₃), 3,18 (dxt, J = 3,6/13,3 Hz, H-6a).

lc, 2b 5,24 (d, J = 9 Hz, H-29), 5,165 (d, J = 7,2 Hz, H-26), 4,86 (d, J = 10 Hz, H-20),

4,27 (dxd, J = 5/13 Hz, H-6e), 4,155 (m, H24), 3,68 (txd, J = 8/2 Hz, H-14), 3,504/3,406/3,404 (3xOCH₃), 3,24 (txd, J = 13/3 Hz, H-6a), 3,185 (m, H-21), 2,955 (m, H-32), 2,76 (dxdxd, J = 2,5/11/16 Hz, H-12), 2,67 (dxd, J = 7/1 Hz, H-23).

Id 5,39 (d, J = 8,3 Hz, H-29), 5,09 (d, J = 10,5 Hz, H-26), 4,84 (d, J = 10,1 Hz, H-20),

4,37 (dxd, J = 4,2/12,7 Hz, H-6e), 4,13 (m, H-24), 3,40 /3,36/3,35 (3xOCH₃).

le, 10 5,37 (dxq, J = 9/1,3 Hz, H-29), 5,18 (d, J = 10,7 Hz, H-26), 4,73 (d, J = 10,8 Hz,

H-20), 4,37 (dxd, J= 4,9/13,3 Hz, H-6e), 4,12 (dxd, J= 4,4/11,1 Hz, H-24), 3,60/3,41/3,39 (3xOCH₃).

3a 5,73 (dxdxt, J = 10,2/17,1 Hz, H-37), 5,31 (d, J = 9,1 Hz, H-29), 5,02 (dxq, J = 17,1/1,8 Hz, H-38tr.), 4,94 (dxq, J = 10,2/1,8 Hz, H-38cis), 4,88 (s, H-26), 4,80 (d, J = 9 Hz, H-20), 4,54 (sb, H-24), 4,09 (db, J= 13 Hz, H-6e), 4,02 (dxd, J = 2,7/9,4 Hz, H-14), 3,38/3,34/3,21 (3xOCH₃).

3b, 12b 5,71 (dxdxt, J = 10,2/17,1/6,9 Hz, H-37), 5,37 (d, J= 8,2 Hz, H-29), 5,175 (d, J= 10,8 Hz, H-26), 5,025 (dxq, J = 17,1/1,8 Hz, H-38tr.), 4,98 (dxq, J= 10,2/1,8 Hz, H-38cis), 4,655 (d, J= 10,7 Hz, H-20), 4,11 (dxd, J = 3/10,6 Hz, H-24), 4,015 (dxd, J = 4,4/13,2 Hz, H-6e), 3,755 (d, J = 8,5 Hz, H-14), 3,18 (dxt, J = 3,7/13,2 Hz, H-6a).

3c²⁾ 5,74 (dxdxt, J = 10/17/7 Hz, H-37), 5,25 (d, J = 9 Hz,

12a²⁾ H-29), 5,17 (d, J = 7 Hz, H-26), 5,09 (dxd, J= 2/17 Hz, H-38tr.), 4,99 (dxd,

J = 2/10 Hz, H-38cis), 4,89 (d, J = 10 Hz, H-20), 4,28 (dxd, J = 4/13 Hz, H-6e), 4,15 (m, H-24), 3,70 (t, H-14), 3,52/2x3,42 (3xOCH₃), 3,26 (txd, J = 13/3 Hz, H-6a), 2,97 (m, H-32).

-36CZ 291773 B6 příklad: spektrum:______________________________________________________________________

3d, 11 5,71 (dxdxt, J= 10,1/17,1/7,0 Hz, H-37), 5,37 (d, J = 9 Hz, H-29), 5,18 (d, J= 10,6 Hz, H-26), 5,04 (dxq, J= 17,1/1,9 Hz, H-38tr.), 4,99 (dxq, J = 10,1/1,9 Hz, H-38cis), 4,75 (d, J = 10,9 Hz, H-20), 4,36 (dxd, J = 4,8/13,3 Hz, H-6e), 4,12 (dxd, J = 4,2/11 Hz, H-24), 3,59/3,40/3,38 (3xOCH₃).

4²⁾ 5,31 (d, J = 9 Hz, H-29), 4,3 l(dxdxd, J = 5/8/11 Hz, H-33), 4,03 (dxd, J = 3/10 Hz,

H-14), 3,40/3,36/3,23 (3xOCH₃), 3,06 (s, O-mesyl).

5²⁾ 5,73 (dxdxt, J = 10/17/7 Hz, H-37), 5,30 (d, J = 9 Hz, H-29), 5,03 (dxq, J = 17/2 Hz,

H-38tr.), 4,96 (dxq. J= 10/2 Hz, H-38cis), 4,51 (m, H-24), 4,31 (m, H-32), 4,02 (dxd, J = 3/9,5 Hz, H-14), 3,40/3,36/3,22 (3xOCH₃), 3,06 (s, O-mesyl).

6a, 74 5,27 (d, J = 9,1 Hz, H-29), 5,09 (s, H-26), 5,12 (d, J = 10 Hz, H-20), 4,08 (db,

J = 13 Hz, H-6e), 4,02 (dxd, J = 5,5/9,5 Hz, H-14), 3,99 (m, H-24), 3,43/3,38/3,33 (3xs, 3xOCH₃).

6b, 72 5,33 (d, J = 7 Hz, H-26), 5,31 (d, J = 9 Hz, H-29), 5,31 (d, J = 9 Hz, H-29), 4,79 (d, J = 10 Hz, H-20). 2,91 (dxd, J = 7/16 Hz, H-23a).

6c, 73 5,12 (d, J = 9 Hz, H-29), 5,115 (d, J = 3 Hz, H-26), 5,00 (d, J = 10 Hz, H-20), 4,30 (dxd, J = 4/13 Hz, H-6e), 3,87 (m, H-24), 3,52 (t, H-14), 3,175 (m, H-21), 3,03 (m, H-32), 3,46/3,42/3,39 (3xs, 3xOCH₃).

6d²⁾ 5,36 (d, J = 9 Hz, H-29), 5,18 (d, J = 9 Hz, H-26),

71²⁾ 4,80 (d, J = 10 Hz, H-20), 4,38 (d, J = 13 Hz, H-6e), 4,01 (m, H-24), 3,50/3,42/3,38 (3xOCH₃).

6e⁷⁾ 5,36 (d, J = 9 Hz, H-29), 5,18 (d, J = 9 Hz, H-26),

75⁷⁾ 4,80 (d, J = 10 Hz, H-20), 4,38 (d, J = 13 Hz, H-6ekv.), 3,38/3,42/3,50 (3xs,

3xOCH₃).

7c²⁾, 78²⁾ 5,70 (dxdxt, J = 10/17/7 Hz, H-37), 4,30 (dxd, J = 4/13 Hz, H-6e), 3,87 (m, H-24), 3,54 (t, H-14), 3,03 (m, H-32), 3,47/3,42/3,39 (3xs, 3xOCH₃).

9b, 15 4,48 (dxdxd, J = 12,5/2,6/0,8 Hz, H-22), 4,27 (dxdb, J = 4,5/13 Hz, H-6ekv.), 3,94 (dxdxd, J = 10,1/3,4/0,6 Hz, H-24), 3,42/3,408/3,39 (3xs, 3xOCH₃), 3,32 (m, H-14),

3.12 (txd, J = 8,8/2,4 Hz, H-13), 2,97 (m, H-32), 2,90 (d, J = 9,2 Hz, H-14).

5,38 (H-29), 4,91 (H-20 a H-26), 4,33 (H-24), 4,11 (db, J = 13 Hz, H-6e), 4,04 (dxd, J = 2,6/9,5 Hz, H-14), 3,39/3,34/3,30 (3xs, 3xOCH₃).

5,33 (d, J = 9,1 Hz, H-29), 5,26 (d, J = 10,8 Hz, H-26), 4,77 (d, J = 10,4 Hz, H-20),

4.13 (dxd, J= 3,9/13,5 Hz, H-6e), 4,08 (dxd, J= 2,9/10,8 Hz, H-24), 1,44 (d, J = 6,9 Hz, 11-CH₃).

5,28 (db, J = 8,4 Hz, H-29), 5,15 (db, J = 7 Hz, H-26), 4,78 (sb, H-20), 2,95 (m, H-32).

5,32 (d, J = 8,4 Hz, H-29), 5,27 (d, J = 5,7 Hz, H-26), 4,91 (d, J = 10 Hz, H-20), 3,98 (d, J = 4,2 Hz, H-10), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 11-CH₃).

5,37 (d, J = 9 Hz, H-29), 5,12 (d, J = 10,5 Hz, H-26), 4,68 (d, J = 10,5 Hz, H-20),

4,19 (d, J = 7,3 Hz, H-10), 4,10 (dxd, J = 4,5/10,5 Hz, H-24), 3,97 (dxd, J= 3,5/13 Hz, H-6e), 3,51/3,43/3,39 (3xs, 3x OCH₃), 2,96 (dxdxd, J = 4,5/8,5/11,3 Hz, H-32), 1,83 (d, J = 1 Hz, 19-CH₃), 1,59 (d, J = 1,2 Hz, 28-CH₃), 1,33 (d, J = 7 Hz, 11-CH₃), 0,83 (t, J = 7 Hz, H-37), 0,77 (d, J = 6,5 Hz, 25-CH₃).

5,36 (d, J = 9,1 Hz, H-29), 5,17 (d, J = 9,9 Hz, H-20), 4,85 (s, H-26), 4,00 (dxd, J = 3,7/13 Hz, H-6e), 3,95 (m, H-22), 3,88 (dxdxd, J = 2,1/4,8/10,4 Hz, H-15 nebo H-24), 3,66 (dxd, J = 2,1/11 Hz, H-24 nebo H-15), 3,40/3,37/3,30 (3xs, 3xOCH₃), 3,26 (dxt, J = 5,1/9,9 Hz, H-13), 2,93 (dxdxd, J = 5/8/11 Hz, H-32).

27⁴⁾ 5,24 (d, J = 9 Hz, H-29), 5,14 (d, J = 4,2 Hz, H-26), 5,0 (d, J = 10 Hz, H-20), 4,42 (db, J = 5,8 Hz, H-6ekv.).

5,34 (d, J = 9 Hz, H-29), 5,10 (d, J = 9,8 Hz, H-26), 4,64 (d, J = 10,5 Hz, H-20), 4,31 (dxd, J = 4/13 Hz, H-6e), 4,09 (dxd, J = 4,8/10 Hz, H-24), 3,58 (15-OCH₃), 3,39 (32-OCH₃), 3,30 (13-OCH₃), 3,16 (9-OCH₃), 1,82 (19-CH₃), 1,51 (28-CH₃),

1,18 (d, J = 7 Hz, 11-CH₃).

5,42 (H-29), 4,99 (H-20), 4,84 (H-26), 4,03 (db, J = 12 Hz, H-6e), 2,97 (m, H-32).

-37CZ 291773 B6 příklad: spektrum:_____________________________________________________________________________

5,38 (d, J = 9 Hz, H-29). 5,12 (d, J = 10,5 Hz, H-26), 4,74 (d, J = 10,7 Hz, H-20),

4,45 (dxd, J =3/13 Hz, H-6e), 4,12 (dxd, J= 4,4/10,2 Hz, H-24), 3,58/3,40/3,37/3,17 (4xs. 4xOCH₃).

32a 5,37 (d, J = 9 Hz, H-29). 4,93 (d, J = 11 Hz, H-26), 4,65 (d, J = 10 Hz, H-20), 4,34 (dxd, J = 3/13 Hz, H-6e), 4,13 (dxd, J = 3/11 Hz, H-24), 5,44 (dxd, J = 2/8 Hz, H-14), 2x3,45/3,42 (2xs, 3xOCH₃), 2,97 (m, H-32).

32b 5,33 (d, J = 8 Hz, H-29), 5,11 (d, J = 10,6 Hz, H-26), 4,60 (d, J = 10,6 Hz, H-20),

4,25 (dxd, J = 3,5/13,3 Hz, H-6e), 4,11 (dxd, J= 3,4/10,6 Hz, H-24), 5,48 9d, J = 8,9 Hz, H-14), 3,42/3,40/3,37 (3xs, 3xOCH₃), 2,97 (m, H-32).

32c 5,47 (d, J = 9 Hz, H-29), 5,11 (d, J = 11 Hz, H-26), 4,58 (d, J = 10 Hz, H-20), 4,25 (dxd, J = 3/13 Hz, H-6e), 4,08 (dxd, J = 3/11 Hz, H-24), 3,60 (d, J = 8 Hz, H-14), 3,55/3,41/3,35 (3xs, 3xOCH₃), 2,98 (m, H-32).

32d 5,42 (d, J = 9 Hz, H-29), 5,25 (b, H-26), 4,59 (d, J = 10 Hz, H-20), 4,18 (H-6e),

4,11 (dxd, J = 3/10 Hz, H-24), 3,43/3,39/3,37 (3xs, 3xOCH₃).

8,20/7,48/7,09 (imidazolyl-H), 5,37 (d, J = 8,9 Hz, H-29), 5,27 (dxd, J = 2/8,8 Hz, H-14), 4,88 (d, J = 10,5 Hz, H-26), 4,62 (d, J = 10,3 Hz, H-20), 4,34 (dxd, J= 4,2/13,4 Hz, H-6), 4,12 (dxd, J= 3,5/10,2 Hz, H-24), 2x3,42/3,48 (2xs, 3xOCH₃).

5,37 (d, J = 9 Hz, H-29), 5,17 (dxd, J = 3/8 Hz, H-14), 5,10 (d, J = 10,3 Hz, H-26), 4,74 (d, J= 10,7 Hz, H-20), 4,37 (dxd, J = 4,6/13,1 Hz, H-6e), 4,11 (dxd, J = 4,2/11 Hz, H-24), 2x2,13 (lxs, 2xCOCH₃), 3,45/3,41/3,38 (3xs, 3xOCH₃).

35a 5,38 (d, J = 9,1 Hz, H-29), 4,76 (d, J = 10,8 Hz, H-20), 4,43 (dxd, J = 3/13 Hz,

H-6e), 4,13 (dxd, J = 4/10 Hz, H-24), 3,55/3,41/3,40 (3xs, 3xOCH₃).

35b 5,39 (d, J = 8,9 Hz, H-29), 5,13 (d, J = 10,4 Hz, H-26), 4,79 (d, J = 10,1 Hz, H-20),

4,14 (m, H-24), 3,46/3,42/3,39 (3xs, 3xOCH₃).

36a²⁾ 5,39 (d, J = 9,5 Hz, H-29), 5,05 (d, J = 10,4 Hz, H-26), 4,95 (dxd, J = 2/8 Hz,

H-14), 4,73 (d, J = 10,7 Hz, H-20), 4,38 (dxd, J = 3/13 Hz, H-6e), 4,12 (m, H-24), 3,56/3,45/3,39 (3xs, 3xOCH₃), 3,25/3,13 (2xs, 2xCH₃SO₂-).

36b²⁾ 5,38 (d, J = 8,5 Hz, H-29), 5,17 (d, J = 10,5 Hz, H-26), 4,96 (dxd, J = 2/8 Hz,

H-14), 4,73 (d, J = 11,5 Hz, H-20), 4,35 (dxd, J = 3/13 Hz, H-6e), 4,12 (m, H-24), 3,59/3,41/3,40 (3xs, 3xOCH₃), 3,11 (s, CH₃SO₂-).

37a 5,43 (d, J = 8,7 Hz, H-29), 5,03 (m, 2H, H-14 a H-26), 4,57 (d, J = 10,1 Hz, H-20),

4.20 (dxd, J = 13,6/4,7 Hz, H-6e), 4,06 (dxd, J = 11,8/3,3 Hz, H-24), 3,52/3,39/3,30 (3xs, 3xOCH₃), 2,16/2,13 (2xs, 2xOAc).

37b 5,34 (d, J = 9 Hz, H-29), 5,17 (dxd, J = 7,2/3,6 Hz, H-14), 4,94 (d, J = 9,8 Hz,

H-26), 4,65 (d, J = 9,8 Hz, H-20), 4,30 (dxd, J = 13,6/4,5 Hz, H-6e), 4,11 (dxd, J = 10/3,6 Hz, H-24).

37c 5,43 (d, J = 9 Hz, H-29), 5,03 (d, J = 10,7 Hz, H-26), 4,61 (d, J = 10,5 Hz, H-20),

4.21 (dxd, J = 13,5/4,6 Hz, H-6e), 4,07 (dxd, J = 10,7/3,3 Hz, H-24), 3,61/3,34/3,33 (3xOCH₃), 2,11 (s, OAc).

37d 5,4 (d, J = 9,2 Hz, H-29), 5,02 (sb, H-26), 4,58 (db, J = 10 Hz, H-20).

5,44/5,04/4,47 (3xd, J = 8,2/10,8/10,1 Hz, H-29/26/20), 3,74 (s, -COOCH₃),

3,54/3,41/3,22 (3xs, 3xOCH₃).

7,93 (d, J = 1 Hz, CHO), 5,53/5,28/4,86 (3xd, J = 7,9/10,4/10,6 Hz, H-29/26/20),

4,37 (dxd, J = 13,3/4,7 Hz, H-6ekv.), 4,08 (m, H-24).

5,38 (d, J = 9,9 Hz, H-29), 5,1 (d, J = 10,4 Hz, H-26), 4,73 (d, J = 10,8 Hz, H-20), 4,4 (dxd, J= 13,4/4,7 Hz, H-6-ekv.), 4,12 (dxd, J = 7,1/4,1 Hz, H-24), 1,41 (s, BOC).

5,43 (d, J = 8,9 Hz, H-29), 4,98 (d, J = 10,8 Hz, H-26), 4,58 (d, J = 10,4 Hz, H-20),

4.22 (m, H-6ekv.), 4,07 (dxd, J = 3,3/10,9 Hz, H-24), 3,54/3,41/3,23 (3xs,

3xOCH₃).

45⁵⁾ 5,48 (dxd, J= 1/8,9 Hz, H-29), 4,66 (d, J = 10,2 Hz, H-20), 4,21/4,13 (db/dxd,

H-6ekv./H-24).

-38CZ 291773 B6 příklad: spektrum:_____________________________________________________________________________ směs : keton/hemiketal = 40/60 keton : 5,37 (d, J = 8,9 Hz, H-29), 4,96 (d, 10,7 Hz, H-26), 4,62 (d, J = 10,5 Hz, H-20), 4,46 (d, J = 10,4 Hz, H-15), 4,12 (dxd, J = 10,5/3,3 Hz, H-24).

hemiketal : 5.05 (d, J = 8,9 Hz, H-29), 5,11 (d, J = 3,5 Hz, H-26), 4,81 (d, J = 10,2 Hz, H-20), 3,51 (dxd, J = 9,1/2,8 Hz, H-15), 3,77 (dxd, J = 11,7/4,6 Hz, H-13), 3,56 (m, H-24).

5,38 (d, J = 9,0 Hz, H-29), 5,22 (d, J = 10,2 Hz, H-26), 4,79 (d, J = 10,7 Hz, H-20), 4,41 (dxd, J= 11,9/3,2 Hz, H-13), 4,38 (dxd, J= 13/4 Hz, H-6e), 4,15 (dxd, J= 10,7/4,3 Hz, H-24), 4,08 (dxd, J = 9,2/3,5 Hz, H-15), 3,42/3,40/3,37 (3xs, 3xOCH₃), 3,23 (dxdxd, J= 10,9/8,5/5,6 Hz, H-21), 3,17 (txd, J = 13,2/3,6 Hz, H-6a).

směs : keton/hemiketal = 40/60 keton : 5,38 (d, J = 9 Hz, H-29), 4,92 (d, J = 10,7 Hz, H-26), 4,60 (d, J = 10 Hz, H-20), 4,47 (d, J = 9,5 Hz, H-15).

hemiketal: 5,08 (d, J = 9 Hz, H-29), 5,11 (d, J = 4,2 Hz, H-26), 4,83 (d, J = 10 Hz, H-20), 3,76 (dxd, J = 11,6/4,6 Hz, H-13).

58a 5,4 (dxd, J = 8,9/1,1 Hz, H-29), 5,12 (d, J = 10,8 Hz, H-26), 4,57 (db, J = 10,5 Hz,

H-20), 4,24 (dxd, J = 13,6/4,8 Hz, H-6ekv.), 4,07 (dxd, J = 11/3,5 Hz, H-24), 3,63 (d, J = 8,5 Hz, H-14), 3,52/3,40/3,21 (3xOCH₃).

58b 5,34 (dxd, J = 8,9/1,1 Hz, H-29), 4,89 (d, J = 10,2 Hz, H-26), 4,62 (d, J = 10,3 Hz,

H-20), 4,3 (dxd, J = 4,3/13,8 Hz, H-6ekv.), 2,94 (m, H-32), 2,84 (dxd, H-32a).

60a 5,32 (d, J = 9 Hz, H-29), 5,18 (d, J = 9,1 Hz, H-26), 4,85 (d, J = 10,4 Hz, H-20),

4,37 (db, J = 10,4 Hz, H-6ekv.), 4,16 (m, H-24), 3,44/3,41/3,36 (3xs, 3xOCH₃).

60b 5,34 (d, J = 9 Hz, H-26), 5,22 (d, J = 9,9 Hz, H-29), 4,92 (d, J = 10,4 Hz, H-20),

4,36 (db, J = 11 Hz, H-6ekv.), 4,11 (m, H-24), 3,40/3,38/3,36 (3xs, 3xOCH₃).

5,35 (d, J = 9 Hz, H-29), 4,88 (sb, H-26), 4,81 (d, J = 8,2 Hz, H-20), 4,53 (H-24),

4,11 (db, J = 13 Hz, H-6e), 4,03 (dxd, J = 2,8/9,5 Hz, H-14), 3,40/3,34/3,23 (3xs, 3xOCH₃).

62²⁾ 5,74 (dxdxt, J = 10/17/7 Hz, Η-37), 5,34 (d, J = 9 Hz, H-29), 4,80 (d, J = 9 Hz,

H-20), 4,54 (H-24), 4,02 (dxd, J = 2,5/10 Hz, H-14), 3,41/3,34/3,22 (3xs, 3xOCH₃).

63²⁾ 5,72 (dxdxt, J = 10/17/7 Hz, H-37), 5,41 (d, J = 9 Hz, H-29), 5,18 (d, J = 10,5 Hz,

H-26), 5,04 (dxq, J = 17/2 Hz, H-38tr.), 4,98 (dxq, J = 10/2 Hz, H-38cis), 4,65 ( d, J = 10 Hz, H-20), 4,12 (dxd, J = 3/11 Hz, H-24), 4,04 (dxd, J = 3/13 Hz, H-6e),

3,19 (dxt, J = 3/13 Hz, H-6a), 3,02 (m, H-32).

64²⁾ 5,75 (dxdxt, J = 10/17/7 Hz, H-37), 5,28 (d, J = 9 Hz, H-29), 5,17 (d, J = 7 Hz,

H-26), 5,09 (dxd, J= 2/17 Hz, H-38tr.), 4,98 (dxd, J = 2/10 Hz, H-38cis), 4,88 (d, J = 10 Hz, H-20), 4,28 (dxd, J = 4/13 Hz, H-6e), 4,15 (m, H-24), 3,70 (t, H-14), 2x3,42/3,52 (2xs, 3xOCH₃), 3,25 (txd, J = 13/3 Hz, H-6a), 3,03 (m, H-32).

5,43 (d, J = 8,8 Hz, H-29), 4,97 (d, J = 9,5 Hz, H-20), 4,82 (H-26), 4,30 (H-24),

4,04 (db, J = 13 Hz, H-6e), 3,79/3,41/3,35/3,33 (4xs, 4xOCH₃).

8,20/7,48/7,08 (imidazolyl-H), 5,37 (d, J = 9 Hz, H-29), 5,26 (dxd, J = 1,9/8,9 Hz, H-14), 4,86 (d, J= 10,6 Hz, H-26), 4,60 (d, J = 10,3 Hz, H-20), 4,34 (9dxd, J = 4,5/13,6 Hz, H-6e), 4,12 (dxd, J= 3,3/10,2 Hz, H-24), 3,48/3,42/3,41 (3xs, 3xOCH₃).

směs : keton/hemiketal = 60/40 keton : 5,38 (d, J = 9 Hz, H-29), 4,98 (d, J = 10,5 Hz, H-26), 4,66 (d, J = 10,3 Hz, H-20), 4,46 (d, J = 8,9 Hz, H-l 5).

hemiketal: 5,11 (d, J = 9 Hz, H-29), 5,13 (d, J = 4,4 Hz, H-26), 4,87 (d, J = 10 Hz, H-20), 3,76 (dxd, J = 11,4/4,4 Hz, H-13).

69a 5,36 (d, J = 8,2 Hz, H-26), 4,86 (db, J = 10 Hz, H-29), 4,31 (dxd, J = 13,3/4,3 Hz,

H-6-ekv.), 4,1 (dxd, J = 10,2/3,6 Hz, H-24), 3,54/3,41/3,32 (3xs, 3xOCH₃).

69c 5,38/5,18/4,71 (3xd, J = 8,5/9,1/10,4 Hz, H-26/29/20), 3,58/3,42/3,31 (3xs,

3xOCH₃).

-39CZ 291773 B6 příklad: spektrum:______________________________________________________________________________

69e 5,42/5,13/4,59 (3xd, J = 9,8/10,8/10,6 Hz, H-29/26/20), 4,08 (dxd, J= 11/3,5 Hz,

H-24), 3,6/3,39/3,32 (3xs, 3xOCH₃).

80²⁾ 4,35 (dxdxd, J = 5/8/11 Hz, H-33), 3,41/3,37/3,34 (3xs, 3xOCH₃), 3,07 (s, CH₃SO₂-).

81²⁾ 5,73 (dxdxt, J = 10/17/7 Hz, H-37), 5,22 (d, J = 9 Hz, H-29), 4,34 (m, H-33),

3,41/3,36/3,33 (3xs, 3xOCH₃), 3,08 (s, CH₃SOr-).

5,20 (s, H-26), 5,17 (d, J = 9 Hz, H-29), 4,98 (d, J = 9,7 Hz, H-20), 4,12 (H-6e), 4,10 (d, J = 4,6 Hz, H-10), 4,04 (m, H-24), 3,40/3,36/3,30 (3xs, 3xOCH₃), 1,685 (d, J = 1 Hz, 28-CH₃), 1,66 (d, J = 1 Hz, 19-CH₃), 1,28 (d, J = 6,7 Hz, 11-CH₃), 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 17-CH₃), 0,955 (d, J = 7 Hz, 25-CH₃), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, H-37).

5,10 (d, J = 9 Hz, H-29), 5,12 (s, H-26), 4,94 (d, J = 9,5 Hz, H-20), 4,09 (db, J= 13 Hz, H-6e), 3,94 (d, J = 3 Hz, H-10), 3,73 (m, H-24), 3,41/3,35/3,33 3xs, 3xOCH₃), 1,64 (d, J = 1 Hz, 28-CH₃), 1,58 (d, J = 1 Hz, 19-CH₃), 1,40 (d, J = 6,8 Hz, 11-CH₃), 0,99 a 0,99 (d a d, J = 7 a 7 Hz, 17-CH₃ a 25-CH₃), 0,87 (t, J = 7,4 Hz, H-37).

84^3> 5,22 (d, J = 9 Hz, H-29), 5,04 (d, J = 6,6 Hz, H-26), 4,80 (d, J = 10 Hz, H-20), 4,15 (s, H-10), 4,00 (m, H-24), 3,94 (dxd, J= 3/13 Hz, H-6e), 3,47/3,43/3,41 (3xs, 3xOCH₃), 3,05 (dxdxd, J = 4,3/8,8/11,3 Hz, H-32), 2,85 (dxd, J = 7,9/16,7 Hz, H-23a), 2,51 (dxd, J= 5,1/16,7 Hz, H-23b), 2,32 (m, H-30), 1,74 (d, J = 1 Hz, 19-CH₃), 1,63 (d, J = 1 Hz, 28-CH₃), 1,29 (d, J = 7 Hz, 11-CH₃), 0,85 (t, J = 7,4 Hz, H-37).

5,27 (s, H-26), 5,16 (d, J = 9,1 Hz, H-29), 5,13 (d, J = 9,5 Hz, H-20), 4,07 (dxd, J = 4,9/13,5 Hz, H-6e), 3,95 (m, H-24), 3,90 (m, H-22), 3,62 (dxdxd, J = 2,4/4,4/8,2 Hz, H-15), 3,54 (dxd, J = 2,3/9,5 Hz, H-14), 3,23 (dxt, J= 5/10 Hz, H-13), 3,41/3,40/3,38 (3xs, 3xOCH₃), 1,70 (d, J = 1 Hz, 28-CH₃), 1,58 (s, 19-CH₃), 1,10 ( d, J = 7 Hz, 11-CH₃), 0,98 (d, J = 7 Hz, 25-CH₃), 0,95 (d, J = 7 Hz, 17-CH₃), 0,89 (t, J = 7,5 Hz, H-37).

5,28 (d, H-29), 5,27 (s, H-26), 5,17 (d, J = 10,1 Hz, H-20), 3,94 (db, J = 13 Hz, H-6e), 3,8 (m, H-24), 3,58 (dxd, J= 5,7/9,5 Hz, H-14), 3,81 (s, 9-OCH₃), 3,50 (s, 15-OCH₃), 3,41 (s, 32-OCH₃), 3,34 (s, 13-OCH₃), 3,10 (dxdxd, J = 2,5/6/10 Hz, H-15), 3,02 (dxdxd, J= 4,3/8,8/11,2 Hz, H-32), 2,30 (dxt, J = 3,6/13 Hz, H-6a), 1,75 (d, J = 1 Hz, 19-CH₃), 1,69 (d, J = 1,1 Hz, 28-CH₃), 1,16 (d, J = 6,9 Hz, 1 1-CH₃), 1,10 (d, J = 7 Hz, 25-CH₃), 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 17-CH₃), 0,89 (9t, J = 7,4 Hz, H-37).

5,23 (d, J = 9 Hz, H-29), 5,19 (d, J = 5,2 Hz, H-26), 4,95 (d, J = 10 Hz, H-20), 4,38 (dxd, J = 4/13 Hz, H-6e), 3,55/3,40/3,31/3,12 (4xs, 4xOCH₃).

88²⁾ 5,30 (d, J = 9 Hz, H-29), 5,02 (d, J = 8,2 Hz, H-26), 4,83 (d, J = 9,7 Hz, H-20), 4,48 (dxd, J = 3/13 Hz, H-6e), 3,97 (m, H-24), 2x3,40/3,22/3,19 (3xs, 4xOCH₃).

5,28 (d, J = 9 Hz, H-29), 5,25 (d, J = 6 Hz, H-26), 4,84 (d, J = 10 Hz, H-20), 4,30 (dxd, J = 3/13 Hz, H-6e), 4,02 (m, H-24), 3,71 (d, J = 8 Hz, H-14), 3,04 (m, H-32), 3,59/3,44/3,38 (3xs, 3xOCH₃).

90²⁾ 5,32 (d, J = 8,7 Hz, H-29), 5,22 (d, J = 6,8 Hz, H-26), 4,77 (d, J = 10,3 Hz, H-20),

4,29 (db, J= 13 Hz, H-6e), 4,03 (m, H-24), 5,45 (d, J = 8,6 Hz, H-14), 3,44/3,43/3,38 (3xs, 3xOCH₃).

8,20/7,48/7,08 (imidazolyl-H), 5,22 (d, J = 9,1 Hz, H-29), 5,31 (dxd, J = 2,8/8,2 Hz, H-14), 5,09 (d, J = 6,0 Hz, H-26), 4,88 (d, J = 9,7 Hz, H-20), 4,31 (dxd, J = 3/12 Hz, H-6e), 4,08 (m, H-24), 2x3,43/3,41 (2xs, 3xOCH₃).

směs : keton/hemiketal = 34/66 keton : 5,25 (d, J = 9 Hz, H-29), 5,07 (d, H-26), 4,84 (d, J = 9,7 Hz, H-20), hemiketal : 5,04 (d, J = 9 Hz, H-29), 5,15 (s, H-26), 4,76 (d, H-20), 3,57 (dxd, J = 9,8/2,6 Hz, H-15), 3,75 (dxd, J = 11,7/4,6 Hz, H-13).

-40CZ 291773 B6 příklad: spektrum:_____________________________________________________________________________ směs : keton/hemiketal =1/1,8 keton : 5,25 (d, J = 9,2 Hz, H-29), 5,08 (d, J = 6,6 Hz, H-26), 4,85 (d, J = 9.6 Hz, H-20).

hemiketal : 5,04 (d, J = 9,3 Hz, H-29), 5,15 (s, H-26), 4,76 (d, J = 10,2 Hz, H-20), 3,57 (dxd, J = 10,1/2,4 Hz, H-15), 3,76 (dxd, J = 11,7/4,5 Hz, H-13).

5,28 (d, J = 9,1 Hz, H-29), 5,19 (d, J = 5,9 Hz, H-26), 4,97 (d, J = 9,7 Hz, H-20), 4,40 (m, H-6e), 4,29 (dxd, J = 8,9/4,5 Hz, H-13), 3,92 (t, J = 7 Hz, H-15). 3,87 (m, H-24), 3,41/3,39/3,38 (3xs, 3xOCH₃), 3,24 (m, H-21).

5,28 (d, J = 9,0 Hz, H-29), 5,12 (d, J = 7,9 Hz, H-14), 5,10 (d, J = 7,5 Hz, H-26), 4,82 (d, J = 10,4 Hz, H-20), 4,23 (dxd, J = 13/3 Hz, H-6e), 4,02 (t, H-24), 3,50/3,41/3,30 (3xs, 3xOCH₃), 2,15/2,06 (2xOAc).

5,20 (m, 2H, h-29 a H-14), 5,10 (d, J = 6 Hz, H-26), 4,90 (d, J = 9,7 Hz, H-20), 4,30 (dxd, J= 13,3/4,5 Hz, H-6e), 4,08 (m, H-24), 3,45/3,44/3,41 (3xs, 3xOCH₃),

3.20 (m, H-21), 2,12 (OAc).

5,28 (d, J = 8,7 Hz, H-29), 5,09 (d, J = 7,2 Hz, H-26), 4,85 (d, J = 10,4 Hz, H-20),

4,23 (dxd, J = 13/3 Hz, H-6e), 4,05 (m, H-24), 3,59/3,41/3,33 (3xs, 3xOCH₃), 3,27 (m, H-21), 2,05 (s, OAc).

5,37 (d, J = 5,4 Hz, H-26), 5,32 (d, J = 8,7 Hz, H-29), 4,78 (d, J = 10,2 Hz, H-20),

4.16 (dxd, J = 13/3 Hz, H-6e), 4,00 (m, H-24), 3,42/3,38/3,36 (3xs, 3x OCH₃), 2,21 (s, OAc).

5,31 (d, J = 9 Hz, H-29), 5,19 (d, J = 6 Hz, H-26), 5,08 (dxd, J = 5/7 Hz, H-14), 4,80 (d, J = 10 Hz, H-20), 4,38 (dxd, J = 13/3 Hz, H-6e), 3,81 (m, H-24).

100 5,28 (d, J = 9,1 Hz, H-29), 4,96 (d, J = 10,1 Hz, H-20), 4,76 (d, J = 4,8 Hz, H-26),

4.21 (m, H-24), 3,99 (dxd, J = 2,3/9,7 Hz, H-14), 3,40/3,35/3,34 (3xs, 3xOCH₃), 3,02 (dxdxd, J= 4,3/8,8/11,3 Hz, H-32), 1,80 (d, J= 1 Hz, 19=CH₃), 1,74 (d, J= 1,1 Hz, 28-CH₃), 1,16 (d, J = 7 Hz, 11-CH₃), 0,94 (d, J = 7 Hz, 25-CH₃a 17-CH₃), 0,87 (t, J = 7,4 Hz, H-37).

101 5,32 (d, J = 9 Hz, H-29), 5,23 (d, J = 7,8 Hz, H-26), 4,85 (d, J = 10,2 Hz, H-20),

4.17 (dxd, J= 4/13,5 Hz, H-6e), 4,02 (m, H-24), 3,60 (m, H-15), 3,51 (dxd, J = 1,4/9,5 Hz, H-14), 1,78 (d, J = 1 Hz, 19-CH₃), 1,44 (9d, J = 6,9 Hz, 11-CH₃).

102²⁾ 5,09 (sb, H-26), 4,99 a 4,91 (d a d, J = 10 a 10 Hz, H-20 a H-29), 4,33 (db,

J = 13 Hz, H-6e), 3,66 (m, H-22), 3,57 (m, H-24), 3,43/3,38/3,36 (3xs, 3xOCH₃).

103 5,215/5,14/4,95 (3xd, J = 9/5,4/10,2 Hz, H-29/26/20), 4,28 (dxd, J = 4,5/13,7 Hz, H-6ekv.), 3,64/3,58/3,41/3,32 (4xOCH₃).

104 5,28/5,06/4,87 (3xd, J = 8,9/7,2/10,4 Hz, H-29/26/20), 4,22 (db, J = 13,5 Hz, H-6ekv.), 3,33/3,42/3,56 (3xs, 3xOCH₃).

105 6,44/7,82 (2xsb, 2xNH), 5,22 (sb, H-26), 5,15 (d, J = 8,9 Hz, H-29), 4,95 (d, J = 9,2 Hz, H-20), 4,53 (sb, H-6ekv.), 4,18 (dxd, J = 4,6/13,5 Hz, H-24), 3,25 (q, H-21), 3,15 (dxt, H-6a), 3,39/3,42/3,435 (3xs, 3xOCH₃).

106 5,26/5,08/4,88 (3xd, J = 9,5/6,9/10,4 Hz, H-29/26/20), 4,24 (dxd, J = 4,4/13,5 Hz, H-6ekv.), 4,03 (tb, H-24), 3,56/3,41/3,33 (3xs, 3xOCH₃), 2,97/2,76 (2xs, 2xNCH₃).

107²⁾ 5,32/5,13/4,97 (3xd, H-26/29/20), 3,95 (m, H-24), 3,36/3,39/3,42 (3xs, 3xOCH₃).

117 5,25/5,05 (2xd, H-26/29), 3,31/3,36/3,42 (3xs, 3x OCH₃), 3,03 (m, H-32).

118⁶⁾ 5,2/5,02 (m/d, H-29/26/20), 4,38 (dxd, H-6ekv.), 3,42/3,38/3,35 (3xs, 3xOCH₃).

-41 CZ 291773 B6 ¹³C-NMR spektra (CDC1₃) příklad: spektrum:_________________________________________________________________________

6f 212,32 (C-22), 202,22 (C-10), 170,27 (C-8), 165,04 (C-l), 139,26 (C-19). 133,22 (C-29), 130,93 (C-28), 123,57 (C-20), 84,466/84,145 (C-26/32), 78,475 (C-13), 77,588 (C-l5), 76,573 (C-10), 73,478/73,451 (C-33/14), 72,14 (C-2), 66,9 (C-24), 58,816/57,042/56,483 (3xOCH₃), 54,493 (C-21), 46,995 (C-18), 45,819 (C-23).

7d 210,5/202,5/170,9/165,4/75,2 (C-22/10/8/1/9).

7e, 79 210,1/205,8/172,8/165,9/78,2 (C-22/10/8/1/9).

9a 170,12/169,72 (C-l/8), 150,4 (O-CO-O), 138,67 (C-19), 132,47 (C-28), 129,62 (C-29), 123,35 (C-20), 96,79 (C-9), 83,997 (C-32).

9c 201,70 (C-9), 170,14/165,05 (C-l/8), 149 (-O-CO-O), 138,01 (C-19), 131,11 (C-29), 129,50 (C-28), 124,25 (C-20), 83,916 (C-32).

199,10 (C-10), 166,99/165,87 (C-l/8), 152,3/149,22 (O-CO-O), 138,28/131,02/-

129,68/124,16 (C-l9/29/28/20), 84,126 (OCme₃), 83,992 (C-32), 80,535 (C-9),

79,17 (C-13), 78,237 (C-24), 77,892 (C-22), 77,524 (C-15), 77,01 (C-26), 73,671 (C-14), 73,384 (C-33), 72,137 (C-2), 57,495/56,934/56,551 (3xOCH₃), 49,047 (C-18), 44,062 (C-21), 38,118/37,531 (C-25/C-26), 35,071/34,636/34,39 (C—30/31/11), 32,647 (C-16), 31,094/30,797/30,584 (C-34/3/35), 27,97 (C-12), 27,58 (C-17), 25,673 (C-23), 24,65 (C-36), 23,304 (C-5), 21,875 (17-methyI), 20,818 (C—4), 17,362 (19-methyl), 14,783 (28-methyl), 13,223 (11-methyl), 11,929 (C-37), 9,26 (25-methyl).

167,86/166,00 (C-18), 152,41/149,72 (2xO-CO-O), 137,22/133,09/128,98/124,98 (C-19/29/28/20), 104,10 (C-9), 88,88 (C-10), 57,326/56,963/56,226 (3xOCH₃), 50,655 (C-18), 46,017 (C-25), 42,98 (C-21), 39,997 (C-6), 35,237 (C-30), 35,026 (C-16), 34,39 (C-12), 33,991 (C-31), 31,962 (C-l 1), 31,287/31,250 (C-23/24), 30,312 (C-35), 26,284 (C-3), 25,840 (C-36), 25,383 (C-17).

201,51 (C-10), 170,89 (C-l), 164,82 (C-8), 150,03 (O-CO-O),

137,85/131,44/129,65/124,84 (C-19/29/28/20),

23a 170,66/170,56 (C-l/8), 149,86 (O-CO-O), 138,30 (C-19), 130,39 (C-28), 129,80 (C-29), 123,91 (C-20), 84,226 (C-32), 80,051 (C-13), 79,23 (C-9), 78,966/78,904 (C-22/24).

23b 171,65/170,91 (C-l/8), 149,44 (O-CO-O), 138,44 (C-19), 130,20 (C-28), 129,36 (C-29), 123,80 (C-20), 84,138 (C-32), 81,238 (C-9), 80,48 (C-13), 79,403 (C-22), 79,111 (C-10), 78,927 (C-24), 77,25 (C-14), 76,994 (C-15), 75,947 (C-26).

24b 172,97 (C-l), 168,48 (C-8), 134,4 (C-19), 131,59 (C-28), 128,97 (C-29), 126,53 (C-20), 84,166 (C-32), 75,195 (C-33), 58,033/56,829/56,127 (3xOCH₃), 48,844 (C-18), 46,212 (C-21).

167,73/164,85 (C-l/8), 149, 69 (O-CO-O), 136,79 (C-19), 132,39 (C-28),

132,39/130,73 (C-28/29), 128,53 (C-20), 84,111 (C-32), 57,693/56,820/56,472 (3xOCH₃).

26a 202,42 (C-9), 171,13 (C-l), 165,28 (C-8), 136,11 (C-19), 132,62 (C-29), 131,12 (C-28), 126,82 (C-20), 84,113 (C-32), 58,456 (OCH₃), 56,531 (2xOCH₃), 49,714 (C-18), 46,373 (C-23).

26b 173,74 (C-l), 168,91 (C-8), 137,50 (C-19), 131,73 (C-29), 128,58 (C-28), 126,33 (C-20), 84,208 (C-32), 57,2/57,061/56,676 (3xOCH₃).

201,2 (C-10), 168,6 (C-l), 165,6 (C-8), 137,4 (C-19), 130,9 (C-28), 128,9 (C-20),

128,5 (C-29).

209,9/208,9/199,45/165,4/163,1 (C-22/14/10/1/8), 159,04 (-OCHO).

208,54 (C-22), 199,53 (C-10), 166,42 (C-l), 164,38 (C-8), 158,58 (OCHO), 140,28 (C-19), 137,73 (C-29), 130,79 (C-28), 123,57 (C-20), 86,243 (C-26), 84,057 (C-32), 76,9 (C-14), 75,069 (C-33), 73,417 (C-2).

209,27 (C-22), 199,20 (C-10), 167,64/163,74 (C-l/8), 154,47 (O-CO-N),

140,50/137,89/130,14/123,39 (C-19/29/28/20), 70,206 (C-2).

-42CZ 291773 B6 spektrum:_____________________________________________________________________

210.32 (C-22), 167,78/167,16 (C-l/8), 155,54 (O-CO-N), 138,79 (C-19), 135 (b, C-29), 131,02 (C-28), 124,43 (C-20), 91,609 (C-10), 84.054 (C-32), 75,092 (C-33), 68,584 (C-24), 58,109/58,042/57,942 (3xOCH₃).

208,65/200,42 (C-22/14), 167,39/164,83 (C-l/8), 154,24 (O-CO-N), 139,33 (C-19), 137,29 (C-29), 130,71 (C-28), 124,16 (C-20).

209,25 (C-22), 169,24 (C-l), 166,27 (C-8), 153,41 (O-CO-N), 140,69 (C-19), 140,29 (C-29), 129,40 (C-28), 122,82 (C-20), 87,968 (C-26), 90,905/86,991 (C—9/10), 84,261 (C-32), 61,503 (15-OCH₃), 58,071 (32-OCH₃), 56,677 (13-OCH₃).

209,14 (C-22), 184,68 (O-CS-N), 168,92 (C-l), 165,28 (C-8), 141,03 (C-19), 139,72 (C-29), 129,43 (C-28), 122,65 (C-20), 95,02 (C-10), 91,581 (C-9), 88,676 (C-26), 84,297 (C-32), 82,275 (C-l3), 78,245 (C-l 5), 75,575/75,432 (C-33/14), 72,818 (C-2), 68,016 (C-24), 61,514 (15-OCH₃), 58,238 (32-OCH₃), 56,806 (13-OCH₃), 56,512 (C-21), 48,776 (C-23), 30,083 (N-methyl).

210,10/208,92/206,25 (C-22/10/14), 167,39/164,05 (C-l/8), 139,39/138,10/130,36/123,85 (C-l9/29/28/20), 81,232 (C-9), 80,082 (C-l 5).

209,31/208,70/204,01 (C-22/10/14), 167,92/163,88 (C-l/8), 139,79/137,45/130,83/123,97 (C-l9/29/28/20), 83,118 (C-10), 67,831 (C-24), 58,512/58,027/58,02/54,311 (4xOCH₃).

208,92 (C-22), 198,98 (C-10), 166,97/163,29 (C-l/8), 140,66/137,29/131,02/123,46 (C-l 9/29/28/20).

208.89 (C-22), 199,66 (C-10), 165,85/164,51 (C-l/8), 139,92/137,41/130,13/123,35 (C—20/29/28/20), 70,59 (C-2), 67,291 (C-24), 62,863 (C-9).

209,55 (C-22), 196,68 (C-10), 166,0/164,38 (C-l/8), 140,28/137,05/130,88/123,28 (C-l 9/29/28/20), 85,703 (C-26), 84,097 (C-32), 75,189 (C-33), 70,389 (C-2), 68,139 (C-24), 62,075 (C-9), 60,122/58,019/57,752 (3xOCH₃), 56,213 (C-21), 48,031 (C-23), 46,862 (C-l 8), 16,043 (19-methyl), 11,14 (28-methyl).

208,58 (C-22), 203,72 (C-10), 170,7 (C-l), 163,86 (C-8), 140,39/137,51/130,96/123,69 (C-19/29/28/20), 86,028 (C-26), 84,051 (C-32), 80,267 (C-15), 79,691 (C-l3), 76,424 (C-9), 75,118 (C-33), 73,368 (C-14), 72,925 (C-2), 68,033 (C-24), 61,289/57,928/55,55 (3xOCH₃), 56,357 (C-21), 47,658 (C-18), 47,291 (C-23). 209,5/204,6/167,5/164,3/81,5 (C-22/10/1/8/9).

209,62 (C-22), 204,50 (C-10), 169,09/164,71 (C-l/8), 140,61/135,79/130,8/123,44 (C-19/29/28/20), 77,56 (C-9), 71,403 (C-2).

211.33 (C-22), 199,36 (C-10), 166,71/164,47 (C-l/8), 139,03/133,59/130,73/124,90 (C-19/29/28/20), 85,405 (C-26), 84,14 (C-32), 78,99 (C-13), 77,963 (C-15), 75,699 (C-14), 73,466 (C-33), 72,245 (C-2), 67,223 (C-24), 64,425 (C-9), 57,521/56,865/56,522 (3xOCH₃), 55,062 (C-21), 9,094 (25-methyl).

211,81/197,45 (C-22/10), 165,0/164,76 (C-l/8), 138,26/131,68/130,93/123,37 (C-19/29/28/20), 62,723 (C-9), 9,371 (25-methyl).

210,07/209,53/205,85 (C-22/14/10), 167,32/164,52 (C-l/8), 139,69/135,58/130,53/123,81 (C-19/29/28/20), 81,337 (C-9), 72,293 (C-2), 8,58 (25-methyl).

211,37/206,86/203,55 (C-22/14/10), 167,76/164,71 (C-l/8), 138,96/134,31/130,30/124,64 (C-19/29/28/20).

200.24 (C-10), 167,81/166,31 (C-l/8), 149,01 (O-CO-O), 138,54/129,73/129,13/123,57 (C-l9-29/28/20), 74,637 (C-9), 11,737 (C-37), 10,257 (25-methyl).

201,74 (C-10), 170,16/165,04 (C-l/8), 149,25 (O-CO-O), 76,213 (C-9). 173,26/168,76 (C-8/1), 138,44/131,93/129,13/126,4 (C-19/29/28/20), 84,242 (C-32), 79,984/79,887/79,744 (C-l0/26/9), 72,737 (C-2).

213.24 (C-22), 168,09/166,97 (C-l/8), 155,52 (O-CO-N), 137,69/131,32/130,45/-

123.89 (C-19/29/28/20), 8,891 (25-methyl).

-43 CZ 291773 B6

1) 250 MHz/CD₃OD

2) 250 MHz/CDC1₃

3) 500 MHz/CDC1₃ + CD₃OD

4) 330 °K

5) 323 °K

6) 320 °K

7) 250 MHz

Sloučeniny podle vynálezu ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelných solí, zde dále krátce označované jako „činidla podle vynálezu“, vykazují farmakologickou účinnost. Lze je proto použít jako farmaceutické prostředky. Zejména vy kazují protizánětlivou, imunosupresivní a antiproliferační účinnost.

Protizánětlivá účinnost se může například stanovit následujícími testy, kde použité zkratky mají následující významy:

DNP = 2,4-dinitrofenol

DNFB = 2,4-dinitrofluorbenzen

TPA= 12-O-tetradekanoylforbol-l 3-acetát

1. Inhibice žímých buněk degranulací in vitro

Myší žímé buňky (CFTL-12) se přes noc ošetří DNP-specifickou IgE. Degranulace se vyvolá přidáním antigenu (DNP) a kolorimetrickým testem se po 60 minutách měří účinek hexosaminidasy v buněčném supematantu. Inhibiční látky se přidávají 30 minut před DNP.

Činidla podle vynálezu v tomto testu vykazují degranulací žímých buněk (IC50) v dávce od asi 1 ng/ml do asi 50 ng/ml.

2. Alergická kontaktní dermatitida vyvolaná oxazolonem (myši).

/metoda testuje popsána v práci F. M. Dietrich a R. Hess, Int. Arch. Allergy, 38, (1970), 246 až 259/:

Činidla podle vynálezu v tomto testu vykazují účinek (inhibicí zánětlivých toků) po jedné topické aplikaci ve formě 0,01 % roztoku až o 58 %. Hydrokortison (1,2 %) je za těchto podmínek neaktivní a indomethazin (3,6 %) inhibuje zánět pouze z 22 %.

3. Alergická kontaktní dermatitida vyvolaná DNFB (vepři).

/metoda testuje popsána například v EP 315 978/:

Dvě topické aplikace 0,13 % přípravku činidla podle vynálezu vykazují inhibicí zánětlivé reakce až o 44 %.

4. Inhibice forbolesterem (TPA) vyvolané dráždivě kontaktní dermatitidy (myši).

/metoda testuje popsána například v EP 315 978):

Činidla podle vynálezu vykazují při tomto testu po jedné aplikaci 0,4 až 3,6 % přípravku inhibicí zánětlivé reakce až o 40 %.

5. Inhibice arachidonovou kyselinou vyvolané dráždivě kontaktní dermatitidy (myši).

-44CZ 291773 B6

Samice NMRI myší se topicky ošetří jak na vnitřní straně tak na vnější straně pravého ucha 10 μΐ DAE 244 (DMSO/aceton/ethanol - 2/4/4) roztoku obsahujícího testovanou sloučeninu (obvykle 1,2 až 3,6 %). Po 30 minutách se pravé ucho topicky ošetří (jak zevnitř tak zvenku) 10 μΐ acetonového roztoku obsahujícího 1 mg arachidonové kyseliny. Po dalších 90 minutách se myši zabijí, uši se odstřihnou na úrovni chrupavky a zváží se. Rozdíl v hmotnosti mezi levým a pravým uchem se počítá a % inhibice se stanoví vzhledem ke skupině ošetřené samotnou arachidonovou kyselinou.

Činidla podle vynálezu vykazují v tomto testu po jedné aplikaci 0,4 až 3,6 % přípravku inhibici zánětlivé reakce až do 30 %.

6. Inhibice ionophorem (A 23187) vyvolané dráždivě kontaktní dermatitidy (myši).

Samice NMRI myší se topicky ošetří na vnitřní straně pravého ucha 15 μΐ roztoku aceton/10 % DMSO obsahujícího 15 pg A 23187 spolu s testovanou sloučeninou nebo bez ní (obvykle 0,4 a 1,2 %). Po 7,5 hodinách se myši zabijí a uši se odstřihnou na úrovni chrupavky a zváží se. Spočítá se rozdíl mezi levým a pravým uchem u každé myši a % inhibice se stanoví vzhledem ke skupině, která dostala pouze A 23187 samotnou.

Činidla podle vynálezu vykazují při tomto testu po jedné aplikaci 0,4 až 1,2 % přípravku inhibici zánětlivé reakce až do 72 %. Indomethazin použitý pro srovnání inhibuje zánět z 44 % při koncentraci 1,2 %.

Imunosupresivní a antiproliferační účinnost se může například stanovit následujícími testy:

7. Proliferační reakce lymfocytů na stimulaci allogenem u smíšené lymfocytové reakce (MLR) in vitro.

/metoda testu je popsána například v práci T. Meo, „The MLR in the Mouše“, Immunological Methods, a L. Lefkovits a B. Pemis, Eds., Academie Press, N.Y. (1979), 227 až 239/:

Činidla podle vynálezu vykazují při tomto testu potlačení smíšených lymfocytů (IC₅₀) v dávce od asi 10 ng/ml do asi 100 ng/ml.

8. Inhibice primární humorální imunitní reakce na ovčí erythrocyty in vitro.

/metoda testuje popsána v práci R. I. Mishell a R. W. Dutton, Science, 153. (1966), 1004 až 1006, a R. I. Mishell a R. W. Dutton, J. Exp. Med., 126. (1967), 423 až 442/:

Činidla podle vynálezu jsou při tomto testu účinná a mají IC50 od asi 0,0024 pg/ml do asi 0,32 pg/ml.

9. Inhibice proliferace lidských keratinocytů.

/metoda testuje popsána například v EP 539 326/:

Činidla podle vynálezu jsou při tomto testu účinné v koncentracích od asi 3 μΜ/ml do asi 10 μΜ/ml a způsobují inhibici od asi 20 % do asi 50 %.

10. Inhibice epidermální hyperproliferace vyvolané forbolesterem (TPA) (myši).

Pro vyvolání epidermální hyperproliferace se TPA (0,005 %) aplikuje na povrch ušního boltce první a třetí den. Testované sloučenina se aplikuje na stejné místo jednou denně, a to ve dnech 1, 2, 3 a 4. Stejným způsobem se aplikuje nosič na kontrolní zvířata ošetřená pouze TPA.

-45CZ 291773 B6

Vyhodnocení antiproliferační účinnosti testované sloučeniny se provádí čtvrtý den, 6 hodin po poslední aplikaci imunohistologickým vyšetřením přítomnosti BrdU- zbarvených keratinocytů (BrdU injikované 1 hodinu před zabitím zvířat označí buňky v S-fázi) a měří se epidermální plocha sekce u testovaných a kontrolních zvířat.

Činidla podle vynálezu vykazují při tomto testu po 4 aplikacích 0,4 až 1,2 % přípravku inhibicí BrdU-značení o 60 až 70 % a inhibicí epidermální hyperplasie o 17 až 42 %.

Činidlo podle příkladu 71 (a 6d) a činidlo podle příkladu 93, zejména činidlo podle příkladu 71 (6d), jsou podle výše uvedených indikací výhodnými činidly. Například bylo stanoveno, že ve výše uvedeném testu 6 mají činidla ve formě 1,2 % přípravku lepší účinnost než odpovídající 1,2% přípravky indomethazinu. Z toho vyplývá, že pro výše uvedené použití sloučenin podle příkladu 71 (6d) a 93 je možno větším savcům, například lidem, podávat při obdobném způsobu aplikace obdobné nebo nižší dávky, než které se běžně používají při aplikaci indomethazinu.

Činidla podle vynálezu se proto indikují jako protizánětlivá činidla a jako imunosupresivní a antiproliferační látky pro topické a systemické použití při prevenci a léčení zánětů ahyperproliferačních stavů a stavů vyžadujících imunosupresi, jako jsou

a) léčení zánětů a hyperproliferace kožních onemocnění, jako jsou atopická dermatitida, kontaktní dermatitida a další ekzémové dermatosy, seborrhoetická dermatitida, lišej plochý červený, puchýřnaté onemocnění, bulosní pemphigoid, epidermolytické puchýře, vaskulitida, erytém, kožní eosinofilie, lupus erythematosus, akné, psoriasa a kožní vředy,

b) prevence a léčení alergických onemocnění, jako je vnější astma, rinitida, konjunktivita, atopický ekzém, kopřivka/angioedém, alergie a přecitlivělost na jídlo a drogy,

c) prevence a léčení

- rezistence při transplantacích orgánů a tkání, například srdce, ledvin, jater, kostní dřeně a kůže,

- onemocnění reakce štěpu a hostitele, jaká vznikají při přenosu kostní dřeně,

- autoimunních onemocnění, jako je rheumatická arthritida, systemický lupus erythromatosus, Hashimotova Thyreoditida, sklerosa multiplex, těžká myasthenie, diabetes typu I a uveitida,

- příznaky poruch kůže způsobených imunologicky a

- plešatost.

Činidla podle vynálezu mohou být podávána systemicky nebo topicky. Pro výše uvedené indikace příslušná dávka samozřejmě závisí například na hostiteli, způsobu podávání a povaze a vážnosti stavu, který má být ošetřen. Obecně se dostatečných výsledků dosáhne při podávání systemických denních dávek od asi 1,0 mg/kg do asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená denní dávka u větších savců je v rozmezí od asi 10 mg do asi 1000 mg, například v rozdělených dávkách až čtyřikrát denně nebo v retardované formě. Pro topické použití se hodí lokální podávání v koncentraci od asi 1 % do asi 3 % účinné látky několikrát denně, například dvakrát až pětkrát denně.

Činidla podle vynálezu mohou být podávána jakýmkoliv běžným způsobem, zejména enterálně, například orálně, například ve formě tablet nebo kapslí, nebo topicky, například ve formě tekutých přípravků, gelů, krémů, sprejů a roztoků, jako jsou oční a nosní roztoky nebo aerosoly pro lokální ošetření kůže a mukosních membrán, například očí, dýchacího traktu, vagíny, orálních a nosních dutin.

Farmaceutické kompozice, například pro topickou aplikaci, obsahují činidlo podle vynálezu spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem a lze je připravovat

-46CZ 291773 B6 běžnými způsoby smísením s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Jednotkové dávkové formy například obsahují od asi 0,0025 mg do asi 50 mg účinné látky.

Topické podávání se hodí například na kůži. Další formou podávání je podávání na oči, například pro ošetření imunitních stavů očí, jako jsou autoimunitní onemocnění, například uveititida, keratoplasie a chronická keratotitida, alergických stavů, například jarní konjunktividity, zánětlivých stavů a při transplantacích rohovky. Aplikace se provádí topicky na povrch očí činidlem podle vynálezu ve farmaceuticky přijatelném očním nosiči.

Oční nosič je taková sloučenina, která udržuje oční povrch v kontaktu s účinnou látkou po dostatečnou dobu, čímž je zajištěno, že účinná sloučenina penetruje do rohovky a do vnitřních míst oka, například do přední a zadní oční komory, těla sklivce, komorové vody, moku sklivce, rohovky, duhovky, čočky, choroidey, sítnice a bělma očního. Farmaceuticky přijatelným očním nosičem může být například mast, rostlinný olej nebo enkapsulovaná látka.

Zatímco protizánětlivá a imunosupresivní a antiproliferační účinnost jsou hlavními účinnostmi činidel podle vynálezu, tato činidla také vykazují určitý stupeň účinku při zvyšování citlivosti nebo při zvyšování účinnosti chemoterapeutických činidel. Tuto účinnost lze například stanovit testem podle metody popsané v EP 360 760.

Sloučeniny podle vynálezu se hodí proto pro použití při potlačování různých typů rezistence chemoterapeutik, například získané nebo vrozené, nebo při zvyšování citlivosti na podávané drogy při terapii, například jako prostředek pro snižování pravidelných hladin dávek chemoterapeutik, například v případě protinádorové nebo cytostatické terapie, jako prostředek pro snižování celkové toxicity léku a zejména jako prostředek při potlačování nebo snižování rezistence, včetně jako vrozené, tak získané rezistence při chemoterapii.

Předložený vynález se také týká použití činidel podle vynálezu jako farmaceutických prostředků, zejména jako protizánětlivých, a jako imunosupresivních a antiproliferačních činidel. Dále se vynález týká činidel pro použití jako farmaceutických prostředků a použití těchto činidel podle vynálezu při přípravě farmaceutických kompozicí, které spočívá v míšení účinné látky s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Dále se týká způsobu přípravy farmaceutické kompozice, který spočívá v míšení činidla podle vynálezu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Vynález se dále týká farmaceutické kompozice obsahující činidlo podle vynálezu spolu s alespoň jedním farmaceutickým nosičem nebo ředidlem. Dále se týká způsob ošetřování zánětlivých a hyperproliferačních stavů a stavů vyžadujících imunosupresi, který spočívá v tom, že se pacientovi, který potřebuje toto ošetření, podává terapeuticky účinné množství činidla podle vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Polycyklický makrolid obecného vzorce I až III

CH₃ (I) och₃ och₃ ch₃ (II)

-48CZ 291773 B6 (III), ve kterém symbol___ znamená jednoduchou vazbu nebo v případě, že substituent R_2a není přítomen, znamená dvojnou vazbu,

Ri představuje hydroxyskupinu popřípadě chráněnou tórc-butoxykarbonylovou skupinou, trialkylsilylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo methylsulfonylovou skupinou, a R_la znamená atom vodíku, nebo Ri a Rj_a spolu dohromady tvoří oxoskupinu,

R₂ představuje hydroxyskupinu popřípadě chráněnou tórc-butoxykarbonylovou skupinou nebo trialkylsilylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, nebo spolu dohromady s R| tvoří skupinu vzorce -OC(=O)O-, a R_2a znamená atom vodíku nebo není tento substituent přítomen, přičemž pokud symbol znamená jednoduchou vazbu, R₂ spolu sR_2a dohromady mohou znamenat též oxoskupinu,

R₃ znamená methylovou, ethylovou, n-propylovou nebo allylovou skupinu,

R4 představuje hydroxyskupinu popřípadě chráněnou terc-butoxykarbonylovou skupinou nebo trialkylsilylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, nebo spolu dohromady s R₂ tvoří skupinu vzorce -OC(=O)O-, a R|_a znamená atom vodíku, nebo R4 a Ri_a spolu dohromady tvoří oxoskupinu,

R₅ představuje alkoxykarbonyloxyskupinu obsahující celkem 2 až 5 atomů uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu popřípadě chráněnou íerc-butoxykarbonylovou skupinou, trialkylsilylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo methylsulfonylovou skupinou, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu obsahující celkem 2 až 5 atomů uhlíku, formyloxyskupinu, benzoyloxyskupinu nebo skupinu vzorce -OC(=X)N(R₁o)Rn, nebo R5 spolu dohromady s R_a tvoří skupinu vzorce -OC(=X)N(R'io)- připojenou atomem dusíku k atomu uhlíku nesoucímu substituent Réa, přičemž X znamená atom kyslíku nebo síry, R₁₀ a Rn nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo spolu s atomem dusíku tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh, popřípadě obsahující druhý heteroatom, kterým je dusík nebo kyslík, a

-49CZ 291773 B6

R'io znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R₅ spolu s Rg_a tvoří oxyskupinu, přičemž Rg znamená hydroxyskupinu,

Ró představuje hydroxyskupinu, a R_a znamená atom vodíku, nebo spolu s R₅ tvoří skupinu -OC(=X)N(R'io)-, jak je definována výše, nebo Rů a Ré_a spolu dohromady tvoří oxoskupinu,

R'5 představuje hydroxyskupinu popřípadě chráněnou fórc-butoxykarbonylovou skupinou, trialkylsilylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo benzoylovou skupinou, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylkarbonyloxyskupinu obsahující celkem 2 až 5 atomů uhlíku, a R'₆ znamená hydroxyskupinu, nebo R'5 a R'₆ spolu dohromady tvoří skupinu vzorce -OC(=O)O-,

Rs představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a Re znamená hydroxyskupinu, nebo R₅ a R6 spolu dohromady tvoří skupinu vzorce -OC(=O)O-,

R₇ znamená methoxyskupinu nebo hydroxyskupinu,

Rg představuje hydroxyskupinu popřípadě chráněnou tórc-butoxykarbonylovou skupinou, trialkylsilylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo methylsulfonylovou skupinou, alkylkarbonyloxyskupinu obsahující celkem 2 až 5 atomů uhlíku, benzoyloxyskupinu, imidazolylkarbonyloxyskupinu nebo alkoxykarbonyloxyskupinu obsahující celkem 2 až 5 atomů uhlíku, a R_ga znamená atom vodíku, nebo Rg znamená hydroxyskupinu, a Rg_a spolu dohromady s R5 tvoří oxyskupinu, nebo Rg spolu dohromady s Rg_a tvoří oxoskupinu, a n je 1 nebo 2, ve volné formě nebo ve formě soli, nebo jeho izomer.
2. Polycyklický makrolid podle nároku 1 obecného vzorce I až III, ve kterém

R₂ až R4 mají významy definované v nároku 1, stím, že spolu dohromady netvoří skupinu -OC(=O)O-, a stím, že R4 neznamená hydroxyskupinu chráněnou tórc-butoxykarbonylovou skupinou nebo trialkylsilylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části,

R₅ má význam definovaný v nároku 1, stím, že neznamená alkoxykarbonyloxyskupinu obsahující celkem 2 až 5 atomů uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu chráněnou terc-butoxykarbonylovou skupinou, trialkylsilylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo methylsulfonylovou skupinou, či skupinu vzorce -OC(=X)N(Ri₀)Rn, jak je definována v nároku 1 a s tím, že R₅ spolu dohromady s R_a netvoří skupinu vzorce -OC(=X)N(R'_I0)-, jak je definována v nároku 1,

R'₅ má význam definovaný v nároku 1, stím, že neznamená hydroxyskupinu chráněnou /erc-butoxykarbonylovou skupinou, trialkylsilylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo benzoylovou skupinou,

-50CZ 291773 B6

R_s má význam definovaný v nároku 1, stím, že neznamená hydroxyskupinu chráněnou řerc-butoxykarbonylovou skupinou, trialkylsilylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo methylsulfonylovou skupinou, nebo alkoxykarbonyloxyskupinu obsahující celkem 2 až 5 atomů uhlíku, a zbývající obecné symboly mají významy definované v nároku 1, ve volné formě nebo ve formě soli, nebo jeho izomer.
3. Polycyklický makrolid podle nároku 1 obecného vzorce I až III, ve kterém

R4 má význam definovaný v nároku 1, stím, že neznamená hydroxyskupinu chráněnou /erc-butoxykarbonylovou skupinou nebo trialkylsilylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části,

R₅ má význam definovaný v nároku 1, stím, že neznamená hydroxyskupinu chráněnou /erc-butoxykarbonylovou skupinou, trialkylsilylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo methylsulfonylovou skupinou,

R'₅ má význam definovaný v nároku 1, stím, že neznamená hydroxyskupinu chráněnou rerc-butoxykarbonylovou skupinou, trialkylsilylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo benzoylovou skupinou,

Rg má význam definovaný v nároku 1, stím, že neznamená alkoxykarbonyloxyskupinu obsahující celkem 2 až 5 atomů uhlíku, a zbývající obecné symboly mají významy definované v nároku 1, ve volné formě nebo ve formě soli, nebo jeho izomer.

-51 CZ 291773 B6
4. Polycyklický makrolid podle nároku 1 obecného vzorce Iq až Illq (Iq) (Ilq)

-52CZ 291773 B6 ve kterém

Ri_q představuje hydroxyskupinu popřípadě chráněnou rerc-butyldimethylsilylovou skupinou nebo methylsulfonylovou skupinou, a R_]aq znamená atom vodíku, nebo R_lq a Ri_aq spolu dohromady tvoří oxoskupinu,

R_2q představuje hydroxyskupinu popřípadě chráněnou tórc-butyldimethylsilylovou skupinou, nebo spolu dohromady s R|_q tvoří skupinu vzorce -OC(=O)O-,

Rj_q znamená ethylovou nebo allylovou skupinu,

Rtq představuje hydroxyskupinu popřípadě chráněnou íďrc-butyldimethylsilylovou skupinou, nebo spolu dohromady s R_2q tvoří skupinu vzorce -OC(=O)O-, a R4_aq znamená atom vodíku, nebo R4_q a R4_aq spolu dohromady tvoří oxoskupinu,

R_5q představuje methoxykarbonyloxyskupinu, atom chloru, hydroxyskupinu popřípadě chráněnou Zerc-butyldimethylsilylovou skupinou, Zerc-butoxykarbonylovou skupinou nebo methylsulfonylovou skupinou, methoxyskupinu, formyloxyskupinu, acetoxyskupinu nebo benzoyloxyskupinu, nebo skupinu vzorce -OC(=X)N(Rio_q)Rn_q, kde Rio_q a Rn_q nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo spolu s atomem dusíku tvoří 4-morfolinylovou skupinu, nebo R_5q spolu dohromady s R^, tvoří skupinu vzorce -OC(=X)N(R'ioq)~ připojenou atomem dusíku k atomu uhlíku nesoucímu substituent R^aq, přičemž X má význam definovaný v nároku 1, a R'io_q znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo R_5q spolu s R_gaq tvoří oxoskupinu, přičemž R_gq znamená hydroxyskupinu,

Ré_q představuje hydroxyskupinu, a R«_aq znamená atom vodíku, nebo spolu s R_5q tvoří skupinu -OC(=X)N(R'ioq)-,jak je definována výše, nebo R$_q a Rí_aq spolu dohromady tvoří oxoskupinu,

R's_q představuje hydroxyskupinu popřípadě chráněnou benzoylovou skupinou nebo acetoxyskupinu, a R'6_q znamená hydroxyskupinu,

-53CZ 291773 B6 nebo R'_5q a R'^ spolu dohromady tvoří skupinu vzorce -OC(=O)O-,

Rs_q představuje hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu, a R_6q znamená hydroxyskupinu, nebo R_5q a R6_q spolu dohromady tvoří skupinu vzorce -OC(=O)O-,

Rg_q představuje hydroxyskupinu popřípadě chráněnou Zerc-butyldimethylsilylovou skupinou nebo methylsulfonylovou skupinou, acetoxyskupínu, benzoyloxyskupinu nebo 1-imidazolylkarbonyloxyskupinu a R_gaq znamená atom vodíku, nebo Rg_q znamená hydroxyskupinu, a Rg_aq spolu dohromady s R_5q tvoří oxyskupinu, nebo Re_q spolu dohromady s R_8aq tvoří oxoskupinu, ve volné formě nebo ve formě soli, nebo jeho izomer.
5. Polycyklický makrolid obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém

Ri_a, R_2a a R_ga znamená atom vodíku,

Ri, R₂, R5 a R_g znamená hydroxyskupinu,

R₃ představuje ethylovou skupinu,

R4 a Rqa spolu dohromady a R^ a spolu dohromady znamenají oxoskupinu, symbol____znamená jednoduchou vazbu,

R₂ znamená methoxyskupinu, a n je 2, jako diastereoizomer B.
6. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje polycyklický makrolid obecného vzorce I až III podle nároku 1, ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, nebo jeho izomer, spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
7. Polycyklický makrolid obecného vzorce I až ΠΙ podle nároku 1, ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, nebo jeho izomer, pro použití jako léčivo.
8. Polycyklický makrolid obecného vzorce I až ΙΠ podle nároku 1, ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, nebo jeho izomer, pro použití jako protizánětlivé činidlo nebo jako imunosupresivní a antiproliferační činidlo.