RU2143434C1 - Производные рапамицина и фармацевтическая композиция - Google Patents
Производные рапамицина и фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2143434C1 RU2143434C1 RU95110053A RU95110053A RU2143434C1 RU 2143434 C1 RU2143434 C1 RU 2143434C1 RU 95110053 A RU95110053 A RU 95110053A RU 95110053 A RU95110053 A RU 95110053A RU 2143434 C1 RU2143434 C1 RU 2143434C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- rapamycin
- och
- rel
- hydroxy
- ethylrapamycin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение описывает новые алкилированные производные рапамицина, имеющие фармацевтическое значение, особенно в качестве иммуносупрессантов.
Рапамицин - это известный макролидный антибиотик [1-3], продуцируемый Streptomyces hyqroscopicus, имеющий структуру, описываемую формулой А:
Рапамицин является чрезвычайно сильным иммуносупрессантом, и было показано также, что он обладает противоопухолевой и антигрибной активностью. Его применение в качестве фармацевтического препарата ограничивается, однако, его очень низкой и непостоянной биологической доступностью, а также высокой токсичностью. Кроме того, рапамицин практически нерастворим, что осложняет технологии приготовления стабильных галеновых препаратов.
Рапамицин является чрезвычайно сильным иммуносупрессантом, и было показано также, что он обладает противоопухолевой и антигрибной активностью. Его применение в качестве фармацевтического препарата ограничивается, однако, его очень низкой и непостоянной биологической доступностью, а также высокой токсичностью. Кроме того, рапамицин практически нерастворим, что осложняет технологии приготовления стабильных галеновых препаратов.
Неожиданно было обнаружено, что некоторые новые производные рапамицина (Новые Соединения) обладают улучшенными фармакологическими показателями по сравнению с рапамицином, обладают большей стабильностью и биологической доступностью и облегчают приготовление галеновых препаратов. Новые Соединения являются алкилированными производными рапамицина, имеющими структуру, описываемую формулой I:
в которой X является (H, H) или О; Y представляет собой (H, ОН) или О; R1 представляет собой H, алкил, арилалкил, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, гидроксиалкиларилалкил, дигидроксиалкиларилалкил, ацилоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, алкоксикарбониламиноалкил, ациламиноалкил, арилсульфонамидоалкил, аллил, дигидроксиалкилаллил, диоксоланилаллил и гидроксиалкоксиалкил, где "алк-" или "алкил" обозначают линейный или разветвленный C1-6алкил, и "арил" обозначает фенил или толил; R2 представляет собой H или C1-6алкил, и R4 представляет собой метил, или R4 и R1 вместе образуют C2-6aлкилен, при условии, что R1 и R2 не являются одновременно Н.
в которой X является (H, H) или О; Y представляет собой (H, ОН) или О; R1 представляет собой H, алкил, арилалкил, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, гидроксиалкиларилалкил, дигидроксиалкиларилалкил, ацилоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, алкоксикарбониламиноалкил, ациламиноалкил, арилсульфонамидоалкил, аллил, дигидроксиалкилаллил, диоксоланилаллил и гидроксиалкоксиалкил, где "алк-" или "алкил" обозначают линейный или разветвленный C1-6алкил, и "арил" обозначает фенил или толил; R2 представляет собой H или C1-6алкил, и R4 представляет собой метил, или R4 и R1 вместе образуют C2-6aлкилен, при условии, что R1 и R2 не являются одновременно Н.
Наиболее перспективными Новыми Соединениями являются следующие:
1. 40-O-Бензил-рапамицин
2. 40-O-(4'-Гидроксиметил)бензил-рапамицин
3. 40-O-[4'-(1,2-Дигидроксиэтил)]бензил-рапамицин
4. 40-O-Аллил-рапамицин
5. 40-O-[3'-(2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4(S)-ил] -проп-2'-ен-1'- ил]-рапамицин
6. (2'E,4'S)-40-O-(4',5'-Дигидроксипент-2'-ен-1'-ил)-рапамицин
7. 40-O-(2-Гидрокси)этоксикарбонилметил-рапамицин
8. 40-O-(2-Гидрокси)этил-рапамицин
9. 40-O-(3-Гидрокси)пропил-рапамицин
10. 40-O-(6-Гидрокси)гексил-рапамицин
11. 40-O-[2-(2-Гидрокси)этокси]этил-рапамицин
12. 40-O-[(3S)-2,2-Диметилдиоксолан-3-ил]метил-рапамицин
13. 40-O-[(2S)-2,3-Дигидроксипроп-1-ил]-рапамицин
14. 40-O-(2-Ацетокси)этил-рапамицин
15. 40-O-(2-Никотиноилокси)этил-рапамицин
16. 40-O-[2-(N-Морфолино)ацетокси]этил-рапамицин
17. 40-O-(2-N-Имидазолилацетокси)этил-рапамицин
18. 40-O-[2-(N-Метил-N'-пиперазинил)ацетокси]этил-рапамицин
19. 39-O-Дезметил-39,40-O,O-этилен-рапамицин
20. (26R)-26-Дигидро-40-O-(2-гидрокси)этил-рапамицин
21. 28-O-Метил-рапамицин
22. 40-O-(2-Аминоэтил)-рапамицин
23. 40-O-(2-Ацетаминоэтил)-рапамицин
24. 40-O-(2-Никотинамидоэтил)-рапамицин
25. 40-O-(2-(N-метил-имидазо-2'-илкарбоксамидо)этил-рапамицин
26. 40-O-(2-Этоксикарбониламиноэтил)-рапамицин
27. 40-O-(2-Толилсульфонамидоэтил)-рапамицин
28. 40-O-[2-(4',5'-Дикарбоэтокси-1',2',3'-триазол-1'-ил)-этил] -рапамицин
Предпочтительными являются Новые Соединения, у которых как X, так и Y являются О, R2 является H, R4 является метилом, a R1 не является H; наиболее предпочтительно, если R1 выбран из гидроксиалкила, гидроксиалкоксиалкила, ациламиноалкила и аминоалкила; особенно 40-O-(2-гидрокси)этил-рапамицин.
1. 40-O-Бензил-рапамицин
2. 40-O-(4'-Гидроксиметил)бензил-рапамицин
3. 40-O-[4'-(1,2-Дигидроксиэтил)]бензил-рапамицин
4. 40-O-Аллил-рапамицин
5. 40-O-[3'-(2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4(S)-ил] -проп-2'-ен-1'- ил]-рапамицин
6. (2'E,4'S)-40-O-(4',5'-Дигидроксипент-2'-ен-1'-ил)-рапамицин
7. 40-O-(2-Гидрокси)этоксикарбонилметил-рапамицин
8. 40-O-(2-Гидрокси)этил-рапамицин
9. 40-O-(3-Гидрокси)пропил-рапамицин
10. 40-O-(6-Гидрокси)гексил-рапамицин
11. 40-O-[2-(2-Гидрокси)этокси]этил-рапамицин
12. 40-O-[(3S)-2,2-Диметилдиоксолан-3-ил]метил-рапамицин
13. 40-O-[(2S)-2,3-Дигидроксипроп-1-ил]-рапамицин
14. 40-O-(2-Ацетокси)этил-рапамицин
15. 40-O-(2-Никотиноилокси)этил-рапамицин
16. 40-O-[2-(N-Морфолино)ацетокси]этил-рапамицин
17. 40-O-(2-N-Имидазолилацетокси)этил-рапамицин
18. 40-O-[2-(N-Метил-N'-пиперазинил)ацетокси]этил-рапамицин
19. 39-O-Дезметил-39,40-O,O-этилен-рапамицин
20. (26R)-26-Дигидро-40-O-(2-гидрокси)этил-рапамицин
21. 28-O-Метил-рапамицин
22. 40-O-(2-Аминоэтил)-рапамицин
23. 40-O-(2-Ацетаминоэтил)-рапамицин
24. 40-O-(2-Никотинамидоэтил)-рапамицин
25. 40-O-(2-(N-метил-имидазо-2'-илкарбоксамидо)этил-рапамицин
26. 40-O-(2-Этоксикарбониламиноэтил)-рапамицин
27. 40-O-(2-Толилсульфонамидоэтил)-рапамицин
28. 40-O-[2-(4',5'-Дикарбоэтокси-1',2',3'-триазол-1'-ил)-этил] -рапамицин
Предпочтительными являются Новые Соединения, у которых как X, так и Y являются О, R2 является H, R4 является метилом, a R1 не является H; наиболее предпочтительно, если R1 выбран из гидроксиалкила, гидроксиалкоксиалкила, ациламиноалкила и аминоалкила; особенно 40-O-(2-гидрокси)этил-рапамицин.
В изобретении также предлагается фармацевтическая композиция, содержащая новое соединение, как определено выше, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, предназначенная для лечения или профилактики любого из следующих состояний: отторжение трансплантата органа или ткани, заболевание "трансплантат против хозяина", аутоиммунные заболевания и воспалительные нарушения и астма.
Предпочтительно проводить О-замещение по C40 или O,O-двойное замещение по C28 и C40 согласно следующему общему способу: рапамицин (либо дигидро- или деоксорапамицин) подвергают взаимодействию с органическим радикалом, присоединенным к отщепляемой группе (например, RX, где R является органическим радикалом (R1 или R2, как определено выше), а X является отщепляемой группой, например, CCl3C(NH)O или CF3SO3), в соответствующих реакционных условиях, желательно в кислой или нейтральной среде, например, в присутствии кислоты, такой как трифторметансульфокислота, камфорсульфокислота, р-толуолсульфокислота, или их соответствующих пиридиниевых или замещенных пиридиниевых солей, в случае, когда X является CCl3C(NH)O, или в присутствии основания, такого как пиридин, замещенный пиридин, диизопропилэтиламин или пентаметилпиперидин, в случае, когда X является CF3SO3. O-замещения только по C28 производят тем же способом, но с предварительной защитой C40. Возможны дальнейшие модификации. Например, если заместителем является аллил, то изолированная однозамещенная двойная связь остатка аллила легко поддается дальнейшей модификации.
Соединения 9-деоксорапамицина предпочтительно получают путем восстановления рапамицина с помощью сероводорода, путем взаимодействия рапамицина с дифенилдиселенидом и трибутилфосфином, либо в ходе любой другой подходящей реакции восстановления.
26-Дигидро-рапамицины предпочтительно получают путем восстановления у рапамицинов или 9-деоксорапамицинов кето группы при C26 до гидроксигруппы путем реакции восстановления в мягких условиях, например реакции восстановления бороводородом.
Новые Соединения наиболее перспективны для применения в следующих случаях.
а) Лечение и профилактика отторжения пересаженных органов и тканей, например, для лечения реципиентов трансплантатов сердца, легких, комбинаций сердце-легкое, печени, почек, панкреатических, кожных или роговичных трансплантатов. Также они показаны для профилактики заболевания "трансплантат против хозяина", например после пересадки костного мозга.
б) Лечение и профилактика аутоимунного заболевания и воспалительных состояний, в особенности воспалительных состояний с этиологией, включающей аутоимунную компоненту, такую как артрит (например, ревматоидный артрит, хронический прогрессирующий артрит, деформирующий артрит) и ревматические заболевания. Специфические аутоимунные заболевания, при которых могут быть применены соединения по изобретению, включают аутоимунные гематологические расстройства (включая, например, гемолитическую анемию, апластическую анемию, эритроцитарную анемию и идиопатическую тромбоцитопению), системную красную волчанку, полихондрит, склеродому, гранулематоз Вегенера, дерматомиозит, хронический активный гепатит, тяжелую псевдопаралитическую миастению, псориаз, синдром Стивена-Джонсона, идиопатическое спру, болезнь аутоимунного воспаления кишечника (включая, например, неспецифический язвенный колит и болезнь Крохна), эндокринную офтальмопатию, болезнь Гравеса, саркоидоз, множественный склероз, первичный билиарный цирроз печени, юношеский диабет (сахарный диабет I-го типа), увеит (предшествующий и последующий), сухой кератоконъюктивит и весенний кератоконъюктивит, интерстициальный фиброз легких, псориатический артрит, гломерулонефрит (с и без нефротического синдрома, например, включая идиопатический нефротический синдром или нефропатию с минимальными изменениями) и юношеский дерматомиозит.
в) Лечение и предупреждение астмы.
г) Терапия множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) Новые Соединения подавляют Р-гликопротеины (Ргп), которые являются мембранными транспортными молекулами, ассоциированными с МЛУ. МЛУ особенно проблематична у раковых больных и больных СПИДом, которые не будут реагировать на обычную химиотерапию из-за того, что лекарственные препараты выводятся из клеток посредством Ргп. Новые Соединения полезны поэтому для повышения эффективности других химиотерапевтических средств при лечении и регуляции состояний множественной лекарственной устойчивости, таких как рак с множественной лекарственной устойчивостью или СПИД с множественной лекарственной устойчивостью.
д) Лечение пролиферативных расстройств, например опухолей, гиперпролиферативных кожных нарушений и тому подобное.
е) Лечение грибковых инфекций.
ж) Лечение и профилактика воспаления, особенно для усилении действия стероидов.
з) Лечение и профилактика инфекции, особенно инфекции, вызываемой патогенами, обладающими ПМИ или ПМИ-подобными факторами.
Новые Соединения применяют путем введения фармацевтически эффективной дозы в фармацевтически приемлемой форме пациенту, нуждающемуся в лечении. Соответствующие дозы Новых Соединений могут меняться, например, в зависимости от состояния, которое собираются лечить (например, типа заболевания или природы устойчивости), желаемого эффекта и способа введения.
В целом успешные результаты получают при пероральном введении в дозах порядка от 0,05 до 5 или до 10 мг/кг/день; например, порядка от 0,1 до 2 или до 7,5 мг/кг/день при однократном введении, или раздельными дозами - от 2 до 4-х в день, или при парентеральном введении, в частности, внутривенно, например путем капельного внутривенного введения или вливания, в дозах порядка от 0,01 до 2,5 или до 5 мг/кг/день, например, порядка от 0,05 или 0,1 до 1,0 мг/кг/день. Рекомендуемыми дневными дозами для пациентов являются дозы порядка 500 мг перорально, например, порядка от 5 до 100 мг перорально, или порядка от 0,5 до 125 и до 250 мг внутривенно, например, порядка от 2,5 до 50 мг внутривенно.
Другим возможным и даже более предпочтительным вариантом является систематизация дозирования для пациента специфическим образом так, чтобы обеспечить предварительно определенные уровни в крови, например, как определено RIA методикой. Так, например, дозирование пациенту может быть отрегулировано таким образом, чтобы текущий уровень лекарства в крови, согласно измерениям с помощью RIA, составлял регулярно порядка от 50 или 150 до 500 или 1000 нг/мл, например, аналогично способам дозирования, применяемым в настоящее время в Циклоспориновой иммунно-супрессивной терапии.
Новые Соединения могут вводиться в виде одного активного ингредиента или совместно с другими лекарственными препаратами. Например, при иммуносупрессивной терапии, такой как профилактика и лечение болезни "трансплантат против хозяина", отторжения трансплантата или аутоимунного заболевания, Новые Соединения могут быть использованы в сочетании с Циклоспорином, FK-506, или их иммуносупрессивными производными; кортикостероидами; азатиопреном; иммуносупрессивными моноклональными антителами, например моноклональными антителами к CD3, CD4, CD25, CD28 или CD45; и/или другими иммуномодуляторными соединениями. При противовоспалительной терапии Новые Соединения могут применяться совместно с противовоспалительными средствами, например кортикостероидами. В антиинфекционной терапии Новые Соединения могут применяться в сочетании с другими средствами подавления инфекций, например антивирусными препаратами и антибиотиками.
Новые Соединения вводят любым стандартным путем, в частности энтерально, например перорально, в виде растворов для питья, таблеток или капсул, или парэнтерально, например, в виде растворов или суспензий для инъекций. Рекомендуемые разовые дозы для перорального введения содержат, например, от 1 до 50 мг соединения по изобретению, обычно от 1 до 10 мг. Фармацевтические композиции, содержащие новые соединения, могут быть приготовлены аналогично фармацевтическим композициям, содержащий рапамицин [4], что очевидно для специалиста в этой области.
Фармакологическую активность Новых Соединений демонстрируют следующие тесты.
1. Смешанная лимфоцитарная реакция (СЛР).
Смешанная Лимфоцитарная Реакция первоначально была разработана в применении к аллотрансплантатам, для оценки тканевой совместимости между потенциальными донорами и реципиентами органов, и является одной из лучших существующих моделей имунной реакции in vitro. Например, описанную [5,6] муриновую модель СЛР используют для демонстрации иммуносупрессивного действия Новых Соединений. Клетки селезенки (0,5 • 106) Balb/c мышей (самки, 8-10 недель) коинкубируют в течение 5 дней с 0,5 • 106 облученных (2000 рад) или обработанных митомицином C клеток селезенки СВА мышей (самки, 8-10 недель). Облученные аллогенные клетки индуцируют пролиферативный ответ в Balb/с клетках селезенки, который может быть измерен путем включения в ДНК меченого предшественника. Так как стимуляторные клетки облучены (или обработаны митомицином C), то они на отзываются на Balb/c клетки пролиферацией, но сохраняют при этом свою антигенность. Антипролиферативное действие Новых Соединений в отношении Balb/c клеток измеряют в различных разведениях и вычисляют концентрацию, обеспечивающую 50% ингибирование клеточной пролиферации (ИК50). Ингибирующую способность тестируемого образца можно сравнить с рапамицином и выразить в виде относительной ИК50 (например, ИК50 тестируемого образца/ИК50 рапамицина).
2. ИЛ-6 опосредованная пролиферация.
Способность Новых Соединении повреждать фактор роста, ассоциированный с сигнальными путями, оценивают с помощью клеточной линии интерлейкин-6 (ИЛ-6)-зависимой мышиной гибридомы. Анализ проводят в 96-луночных микротитрационных планшетах. 5000 клеток/на лунку культивируют в бессывороточной среде [7, 8], обогащенной 1 нг рекомбинантного ИЛ-6/мл. После 66 часов инкубации в отсутствии или присутствии тестируемого образца, клетки обрабатывают 1 мкКи (3-Н)-тимидин/лунку в течение следующих 6 часов, их сбор и подсчет осуществляют посредством жидкостной сцинтилляции. Включение (3-Н)-тимидина в ДНК коррелирует с возрастанием количества клеток и таким образом является мерой клеточной пролиферации. Серии разведений тестируемого образца позволяют вычислять концентрацию, обеспечивающую 50% ингибирование клеточной пролиферации (ИК50). Ингибирующую способность тестируемого образца можно сравнить с рапамицином и выразить в виде относительной ИК50 (например, ИК50 тестируемого образца/ИК50, рапамицина).
3. Анализ на связывание макрофилина.
Известно, что рапамицин и структурно сходный с ним иммуносупрессант FK-506 связываются in vivo с макрофилином-12 (известным также как FK-506 связывающийся белок или FKBP-12), и считается, что это связывание соотносится с иммуносупрессивной активностью этих соединении. Новые Соединения также сильно связываются с макрофилином-12, как это продемонстрировано в опыте по конкурентному связыванию.
В этом опыте для покрытия микротитрационных лунок используют FK-506, иммобилированный на БСА. Биотинированный рекомбинантный человеческий макрофилин-12 (биот-МАФ) оставляют для связывания в присутствии или отсутствии тестируемого образца с иммобилизованным FK-506. После промывания (для удаления неспецифически связанного макрофилина) связанный биот-МАФ определяют путей инкубации с конъюгатом стрептавидин-щелочная фосфатаза с последующей промывкой и добавлением р-нитрофенил-фосфата в качестве субстрата. Измеряют значения ОП при 405 нм. Связывание тестируемого образца с биот-МАФ приводит к уменьшению количества биот-МАФ, связанного с FK-506, и таким образом, к уменьшению ОП 405. Серии разведений тестируемого образца позволяют определить концентрацию, обеспечивающую 50% ингибирование биот-МАФ связывания с иммобилизованным FK-506 (ИК50). Ингибирующую способность тестируемого образца сравнивают с ИК50 свободного FK-506 в качестве стандарта и выражают в виде относительной ИК50 (например, ИК50 тестируемого образца/ИК50 свободного FK-506).
4. Локализированная реакция "Трансплантат против хозяина" (ТпХ).
Эффективность Новых Соединении in vivo изучают на подходящей животной модели [9] . Клетки селезенки (1 • 107) от 6-недельных самок Wistar/Furth (WF) крыс вводят подкожно на 0-е сутки в левую заднюю лапу самок (F344 х WF)F1 крыс с весом около 100 г. Животных обрабатывают в течение следующих 4 дней и на 7-е сутки удаляют и взвешивают подколенные лимфатические узлы. Разницу в весе между двумя лимфатическими узлами используют в качестве параметра для оценки реакции.
5. Почечная аллотрансплантатная реакция у крысы.
Одну почку от самки fisher 344 крысы пересаживают в почечную лоханку однолатерально (левая сторона) нефрэктомизированного WF крысы-реципиента путем анастомоза "конец в конец". Уретральный анастомоз также относится к типу "конец в конец". Обработку начинают в день пересадки и продолжают в течение 14 суток. Спустя семь суток проводят нефрэктомию с противоположной стороны, оставляя реципиента на обеспечении донорной почки. Выживание реципиента трансплантата используют в качестве параметра для функционального трансплантата.
6. Экспериментально индуцируемый аллергический энцефаломиелит (ЭАЭ) у крыс.
Эффективность Новых Соединений в отношении ЭАЭ измеряют, например, описанным способом [10-12]. ЭАЭ является широко применяемой моделью множественного склероза. Самцов Wistar крыс инъецируют в задние лапы смесью бычьего спинного мозга и полного адъюванта Фройнда. Симптомы заболевания (паралич хвоста и обеих задних ног) обычно развиваются в течение 16 суток. Регистрируют количество заболевших животных, а также время начала заболевания.
7. Артрит, вызываемый адъювантом Фройнда.
Эффективность против экспериментально вызываемого артрита была продемонстрирована описанным способом [13, 14]. OFA и Wistar крысам (самцы и самки с весом тела 150 г) вводят внутрикожно в основание хвоста или в заднюю лапу 0,1 мл минерального масла, содержащего 0,6 мг лиофилизированной убитой теплом Mycobacterium smegmatis. В модели развивающегося артрита лечение начинают немедленно после инъекции адъюванта (1-18 сутки), в модели стабильного артрита лечение начинают на 14-е сутки, когда хорошо развивается вторичное воспаление (14-20 сутки). В конце эксперимента измеряют с помощью микроциркуля опухание суставов. ЭД50 - это пероральная доза в мг/кг, которая уменьшает опухание (первичное или вторичное) наполовину по сравнению с контролем.
8. Противоопухолевая и МЛУ активность.
Противоопухолевую активность Новых Соединений и их способность усиливать действие противоопухолевых средств путем ослабления множественной лекарственной устойчивости демонстрируют, например, путем введения противоракового средства, например колхицина, или этопозида, в клетки, обладающие множественной лекарственной устойчивостью, и клетки, чувствительные к лекарственным препаратам, in vitro, или животным, имеющим опухоли или инфекции с множественной лекарственной устойчивостью, с параллельным введением тестируемых Новых Соединений или без него, а также путем введения только одних Новых Соединений.
Такое тестирование in vitro выполняют, используя любую соответствующую устойчивую к лекарственным препаратам клеточную линию и контрольную (родительскую) клеточную линию, полученные, например, как описано [15, 16]. Конкретными выбранными клонами являются линия CHR с множественной лекарственной устойчивостью (например, устойчивостью к колхицину) (субклон C5S3.2) и родительская, чувствительная линия AUX В1 (субклон АВ1 S11).
In vivo противоопухолевую активность и анти-МЛУ активность демонстрируют, например, на мышах, инъецированных раковыми клетками с множественной лекарственной устойчивостью и чувствительными к лекарственным препаратам. Выращивают суб-линии асцитной карциномы Ehrlich'a (EA), устойчивые к лекарственным веществам, DR, VC, AM, ET, ТЕ или CC. путем непрерывного переноса EA клеток последовательным поколениям BALB/c мышей-хозяев [17].
Эквивалентные результаты могут быть получены с помощью тест-моделей для Новых Соединений со сравнимой схемой, например, in vitro, или с использованием опытных животных, инфицированных устойчивыми к лекарственным препаратам и чувствительными к лекарственным препаратам вирусными штаммами, антибиотикоустойчивыми (например, к пенициллину) и чувствительными бактериальными штаммами, грибными штаммами, устойчивыми и чувствительными к антимикотическим препаратам, а также устойчивыми к лекарственным препаратам штаммами простейших, например штаммами плазмодий, например суб-штаммами природного происхождения Plasmodium falciparum, обладающими приобретенной устойчивостью к химиотерапевтическим, антималярийным препаратам.
10. Стероидное потенцирование.
Макрофилин-связывающая активность Новых Соединений делает возможным их применение для усиления или потенцирования действия кортикостероидов. Комбинированная обработка соединениями по изобретению и кортикостероидом, таким как дексаметазон, приводит к сильному увеличению стероидальной активности. Это может быть продемонстрировано, например, в опыте с репортерным геном хлорамфениколацетилтрансферазы вируса муриновой опухоли молочной железы (МОМЖВ-ХАТ) [18]. Такой синергический эффект позволяет применять уменьшенные дозы кортикостероидов, уменьшая тем самым возможность побочного действия в отдельных случаях.
11. Ингибирование ПМИ и ПМИ-подобными факторами.
В добавление к вышесказанному, Новые Соединения связываются и блокируют различные ПМИ (потенциатор макрофаговой инфективности) ПМИ-подобные факторы, структурно сходные с макрофилином. ПМИ и ПМИ-подобные факторы являются факторами вирулентности, производимыми самыми разнообразными патогенами, включая патогены рода Chlamidia, например Chlamidia trachomatis; Neisseria, например Neisseria meningitidis; и Legionella, например Legionella pneumophilia, а также облигатными паразитами, представителями порядка Rickettsiales. Эти факторы играют решающую роль в возникновении внутриклеточной инфекции. Эффективность Новых Соединений в понижении инфективности патогенов, которые производят ПМИ или ПМИ-подобные факторы, может быть продемонстрирована путем сравнения инфективности патогенов в клеточной культуре в присутствии и отсутствии макролидов, например описанными способами [19].
Новые Соединения перспективны также для применения в опытах по выявлению присутствия или определению количества макрофилинсвязывающих соединений, например, в сравнительных анализах, в целях диагностики или скриннинга. Так, например, изобретение предлагает применять Новые Соединения в качестве средства скриннинга для определения присутствия макрофилинсвязывающих соединений в тестируемом растворе, например крови, кровяной сыворотке или тестируемом бульоне, который должен быть подвергнут скринингу. Лучше всего, чтобы Новое Соединение было иммобилизовано в микротитрационных лунках, после чего оно может связываться в присутствии и отсутствии тестируемого раствора с меченым макрофилином-12 (FKBR-12). В другом случае, FKBR-12 иммобилизован в микротитрационных лунках и оставлен для связывания в присутствии и отсутствии тестируемого раствора с Новым Соединением, которое было мечено, например, фторо-, ферментными или радио-метками, например, Новое Соединение, O-замещенное по C40 и/или C28 меченой группой. Планшеты промывают и измеряют количество связанного меченого соединения. Количество макрофилинсвязывающего вещества в тестируемом растворе приблизительно обратно пропорционально количеству связанного меченого соединения. Для количественных анализов строят стандартную кривую связывания, используя известные концентрации связывающего макрофилин соединения.
Примеры.
В следующих примерах для облегчения идентификации приводят характерные спектроскопические данные. Пики, которые не отличаются существенно от рапамицина, не включены. Биологические характеристики выражают в виде относительной ИК50, сравниваемой с рапамицином в случае анализов смешанной лимфоцитарной реакции (СЛР) и ИЛ-6-зависимой пролиферации (ИЛ-6-зав. прол.) и сравниваемой с FK-506 при проведении анализа на связывание макрофилина (ACM). Более высокая ИК50 коррелирует с более низким связывающим сродством.
FAB-ионизация быстрыми атомами.
Пример 1: 40-O-Бензил-рапамицин
К перемешанному раствору 183 мг (0,200 ммоль) рапамицина в 1,1 мл 2:1 смеси циклогексан-метиленхлорид добавляют сначала 75 мкл (0,402 ммоль) бензил-трихлорацетимидата, а затем - 2,6 мкл (29 мкмоль 15 мол.%) трифторометансульфокислоты, после чего смесь немедленно желтеет. Спустя 3 часа смесь разбавляют этилацетатом и гасят 10%-ным водным бикарбонатом натрия. Слои разделяют и водный слой дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический раствор промывают 10%-ным водным бикарбонатом натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (50:50 гексан-этилацетат), в результате получают 40-O-бензил-рапамицин в виде белого твердого аморфного вещества: 1H-ЯМР (CDCl3) δ 0,73 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,73 (3H, s), 3,12 (4H, s и m), 3,33 (3H, s), 3,49 (3H, s), 4,15 (1H, bd), 4,65 (1H, d), 4,71 (1H, d), 7,22-7,38 (5H, m); MC (FAB) m/e 1026 ([M+Na]+), 972 ([M-OCH3)]+), 954 ([M-(OCH3+H2O)]+).
К перемешанному раствору 183 мг (0,200 ммоль) рапамицина в 1,1 мл 2:1 смеси циклогексан-метиленхлорид добавляют сначала 75 мкл (0,402 ммоль) бензил-трихлорацетимидата, а затем - 2,6 мкл (29 мкмоль 15 мол.%) трифторометансульфокислоты, после чего смесь немедленно желтеет. Спустя 3 часа смесь разбавляют этилацетатом и гасят 10%-ным водным бикарбонатом натрия. Слои разделяют и водный слой дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический раствор промывают 10%-ным водным бикарбонатом натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (50:50 гексан-этилацетат), в результате получают 40-O-бензил-рапамицин в виде белого твердого аморфного вещества: 1H-ЯМР (CDCl3) δ 0,73 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,73 (3H, s), 3,12 (4H, s и m), 3,33 (3H, s), 3,49 (3H, s), 4,15 (1H, bd), 4,65 (1H, d), 4,71 (1H, d), 7,22-7,38 (5H, m); MC (FAB) m/e 1026 ([M+Na]+), 972 ([M-OCH3)]+), 954 ([M-(OCH3+H2O)]+).
АСМ (отн. ИК50) 1,8
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 10
СЛР (отн. ИК50) 110
Пример 2: 40-O-(4'-Гидроксиметил)бензил-рапамицин
а) 40-O-[4'-(t-Бутилдиметилсилил)оксиметил]бензил-рапамицин
К перемешанному охлажденному (-78oC) раствору 345 мкл (2,0 ммоль) трифликового ангидрида в 5 мл метиленхлорида добавляют раствор 504 мг (2,0 ммоль) 4-(t-бутилдиметилсилил)оксиметил-бензилового спирта и 820 мг (4,0 ммоль) 2,6-ди-t-бутил-4-метил-пиридина в 5 мл метиленхлорида. Полученную смесь подогревают до -20oC и продолжают перемешивание при этой температуре в течение 0,5 часа. Затем смесь снова охлаждают до -78oC и добавляют раствор 914 мг (1,0 ммоль) рапамицина в 5 мл метиленхлорида. Смесь оставляют для нагрева до комнатной температуры в течение ночи, а затем гасят 10%-ным водным бикарбонатом натрия. Слои разделяют в экстрагируют водный слой этилацетатом. Объединенный органический раствор промывают насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия, фильтруют при пониженном давлении и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (50:50 гексан-этилацетат), в результате получают 40-O-[4'-(t-бутилдиметилсилил) оксиметил]бензил-рапамицин в виде белой пены:
MC (FAB) m/e 1170 ([M+Na]+), 1098 ([M-(OCH3+H2O)]+).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 10
СЛР (отн. ИК50) 110
Пример 2: 40-O-(4'-Гидроксиметил)бензил-рапамицин
а) 40-O-[4'-(t-Бутилдиметилсилил)оксиметил]бензил-рапамицин
К перемешанному охлажденному (-78oC) раствору 345 мкл (2,0 ммоль) трифликового ангидрида в 5 мл метиленхлорида добавляют раствор 504 мг (2,0 ммоль) 4-(t-бутилдиметилсилил)оксиметил-бензилового спирта и 820 мг (4,0 ммоль) 2,6-ди-t-бутил-4-метил-пиридина в 5 мл метиленхлорида. Полученную смесь подогревают до -20oC и продолжают перемешивание при этой температуре в течение 0,5 часа. Затем смесь снова охлаждают до -78oC и добавляют раствор 914 мг (1,0 ммоль) рапамицина в 5 мл метиленхлорида. Смесь оставляют для нагрева до комнатной температуры в течение ночи, а затем гасят 10%-ным водным бикарбонатом натрия. Слои разделяют в экстрагируют водный слой этилацетатом. Объединенный органический раствор промывают насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия, фильтруют при пониженном давлении и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (50:50 гексан-этилацетат), в результате получают 40-O-[4'-(t-бутилдиметилсилил) оксиметил]бензил-рапамицин в виде белой пены:
MC (FAB) m/e 1170 ([M+Na]+), 1098 ([M-(OCH3+H2O)]+).
б) 40-O-(4'-Гидроксиметил)бензил-рапамицин
К перемешанному, охлажденному (0oC) раствору 98 мг (0,093 ммоль) соединения, полученного в примере 2, в 2 мл ацетонитрила добавляют 0,2 мл HF-пиридина. Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов и гасят водным бикарбонатом натрия, а затем экстрагируют этилацетатом. Органический раствор промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (20:80 гексан-этилацетат), в результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде белой пены: 1 H-ЯМР (CDCl3) δ 0,73 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,22 (1H, m), 4,67 (4H, m), 7,35 (4H, m); MC (FAB) m/e 1056 ([M+Na]+), 1002 ([M-OCH3] +), 984 ([M-(OCH3+H2O)] +), 966 [М-(OCH3+2H2O)] +), 934 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+).
К перемешанному, охлажденному (0oC) раствору 98 мг (0,093 ммоль) соединения, полученного в примере 2, в 2 мл ацетонитрила добавляют 0,2 мл HF-пиридина. Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов и гасят водным бикарбонатом натрия, а затем экстрагируют этилацетатом. Органический раствор промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (20:80 гексан-этилацетат), в результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде белой пены: 1 H-ЯМР (CDCl3) δ 0,73 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,22 (1H, m), 4,67 (4H, m), 7,35 (4H, m); MC (FAB) m/e 1056 ([M+Na]+), 1002 ([M-OCH3] +), 984 ([M-(OCH3+H2O)] +), 966 [М-(OCH3+2H2O)] +), 934 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+).
АСМ (отн. ИК50) 2,7
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 3,9
СЛР (отн. ИК50) 3
Пример 3: 40-O-[4'-(1,2-Дигидроксиэтил)]бензил-рапамицин
а) 40-O-[4'-(2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)]бензил-рапамицин
В 10 мл смеси 1: 1 циклогексан-метиленхлорид растворяют 452 мг (1,24 ммоль) 4-(2,2-диметил-1,3-диоксаолан-4-ил)бензил трихлорацетимидата, затем - 0,14 мл (0,64 ммоль) 2,6-ди-t-бутилпиридина и 56 мкл (0,64 ммоль) трифторметансульфокислоты. К этой смеси добавляют раствор 587 мг (0,64 ммоль) рапамицина в 2 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасят водным бикарбонатом натрия. Слои разделяют, водный слой дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический раствор промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (50:50 гексан-этилацетат), в результате получают 40-O-[4'-(2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)] бензил-рапамицин в виде белого, аморфного вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,73 (1H, dd), 1,48 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,67 (3H, m), 4,28 (1H, dd), 4,62 (1H, d) 4,69 (1H, d), 5,06 (1H, dd), 7,33 (4H, m); MC (FAB) m/e 1126 ([M + Na]+), 1072 ([M-OCH3] +), 1054 ([M-(OCH3+H2O)] +), 1014 ([M-(OCH3+CH3COCH3)]+), 996 ([M-(OCH3+H2O+CH3COCH3)]+), 978 ([M-(OCH3+2H2O+CH3COCH3)]+). б) 40-O-[4'-(1,2-Дигидроксиэтил)]бензил-рапамицин
К раствору 90,7 мг (0,08 ммоль) 40-O-[4'-(2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)]бензил-рапамицина в 4 мл метанола добавляют 1 мл 1N водной HCl. Спустя 2 часа смесь гасят водным бикарбонатом натрия и экстрагируют дважды этилацетатом. Органический раствор промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (этилацетат), в результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде белой пены: 1H-ЯМР (CDCl3) δ 0,73 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,70 (4H, m), 4,63 (1H, d), 4,69 (1H, d), 4,80 (1H, dd), 7,33 (4H, m); MC (FAB) m/e 1086 ([M+Na]+), 1032 ([M-OCH3]+), 1014 ([M-(OCH3+H2O)] +), 996 ([M-(OCH3+2H2O)]+).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 3,9
СЛР (отн. ИК50) 3
Пример 3: 40-O-[4'-(1,2-Дигидроксиэтил)]бензил-рапамицин
а) 40-O-[4'-(2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)]бензил-рапамицин
В 10 мл смеси 1: 1 циклогексан-метиленхлорид растворяют 452 мг (1,24 ммоль) 4-(2,2-диметил-1,3-диоксаолан-4-ил)бензил трихлорацетимидата, затем - 0,14 мл (0,64 ммоль) 2,6-ди-t-бутилпиридина и 56 мкл (0,64 ммоль) трифторметансульфокислоты. К этой смеси добавляют раствор 587 мг (0,64 ммоль) рапамицина в 2 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасят водным бикарбонатом натрия. Слои разделяют, водный слой дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический раствор промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (50:50 гексан-этилацетат), в результате получают 40-O-[4'-(2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)] бензил-рапамицин в виде белого, аморфного вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,73 (1H, dd), 1,48 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,67 (3H, m), 4,28 (1H, dd), 4,62 (1H, d) 4,69 (1H, d), 5,06 (1H, dd), 7,33 (4H, m); MC (FAB) m/e 1126 ([M + Na]+), 1072 ([M-OCH3] +), 1054 ([M-(OCH3+H2O)] +), 1014 ([M-(OCH3+CH3COCH3)]+), 996 ([M-(OCH3+H2O+CH3COCH3)]+), 978 ([M-(OCH3+2H2O+CH3COCH3)]+). б) 40-O-[4'-(1,2-Дигидроксиэтил)]бензил-рапамицин
К раствору 90,7 мг (0,08 ммоль) 40-O-[4'-(2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)]бензил-рапамицина в 4 мл метанола добавляют 1 мл 1N водной HCl. Спустя 2 часа смесь гасят водным бикарбонатом натрия и экстрагируют дважды этилацетатом. Органический раствор промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (этилацетат), в результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде белой пены: 1H-ЯМР (CDCl3) δ 0,73 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,70 (4H, m), 4,63 (1H, d), 4,69 (1H, d), 4,80 (1H, dd), 7,33 (4H, m); MC (FAB) m/e 1086 ([M+Na]+), 1032 ([M-OCH3]+), 1014 ([M-(OCH3+H2O)] +), 996 ([M-(OCH3+2H2O)]+).
АСМ (отн. ИК50) 0,92
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 10,5
СЛР (отн. ИК50) 22
Пример 4: 40-O-Аллил-рапамицин
К перемешанному, охлажденному (-78oC) раствору 0,33 мл (2,01 ммоль) трифликового ангидрида в 10 мл метиленхлорида медленно добавляют раствор 0,14 мл (2,06 ммоль) аллилового спирта и 0,42 г (2,04 ммоль) 2,6-ди-t-бутил-4-метил-пиридина в 5 мл метилен-хлорида. Полученный зеленоватый раствор перемешивают в течение 1,5 часа и добавляют раствор 915 мг (1,00 ммоль) рапамицина и 0,42 г (2,04 ммоль) 2,6-ди-t-бутил-4-метил-пиридина в 5 мл метиленхлорида. Перемешивание продолжают в течение 0,5 часа при -78oC, а затем смесь нагревают до комнатной температуры. Спустя час смесь гасят водным бикарбонатом натрия и разделяют слои. Водный слой дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический раствор промывают водным бикарбонатом натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученное зеленое масло очищают хроматографически на колонке с силикагелем (60:40 гексан-этилацетат), в результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветного аморфного вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,05 (1H, m), 4,13 (2H, bd), 5,14 (2H, m), 5,27 (2H, m), 5,92 (2H, m): MC (FAB) m/e 976 ([M+Na]+), 922 ([M-OCH3] +), 904 ([M-(OCH3-H2O]+), 886 ([M(OCH3+2H2O)]+), 872 ([M-(2CH3OH+OH)] +), 854 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 10,5
СЛР (отн. ИК50) 22
Пример 4: 40-O-Аллил-рапамицин
К перемешанному, охлажденному (-78oC) раствору 0,33 мл (2,01 ммоль) трифликового ангидрида в 10 мл метиленхлорида медленно добавляют раствор 0,14 мл (2,06 ммоль) аллилового спирта и 0,42 г (2,04 ммоль) 2,6-ди-t-бутил-4-метил-пиридина в 5 мл метилен-хлорида. Полученный зеленоватый раствор перемешивают в течение 1,5 часа и добавляют раствор 915 мг (1,00 ммоль) рапамицина и 0,42 г (2,04 ммоль) 2,6-ди-t-бутил-4-метил-пиридина в 5 мл метиленхлорида. Перемешивание продолжают в течение 0,5 часа при -78oC, а затем смесь нагревают до комнатной температуры. Спустя час смесь гасят водным бикарбонатом натрия и разделяют слои. Водный слой дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический раствор промывают водным бикарбонатом натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученное зеленое масло очищают хроматографически на колонке с силикагелем (60:40 гексан-этилацетат), в результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветного аморфного вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,05 (1H, m), 4,13 (2H, bd), 5,14 (2H, m), 5,27 (2H, m), 5,92 (2H, m): MC (FAB) m/e 976 ([M+Na]+), 922 ([M-OCH3] +), 904 ([M-(OCH3-H2O]+), 886 ([M(OCH3+2H2O)]+), 872 ([M-(2CH3OH+OH)] +), 854 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+).
ACM (отн, ИК50) 1
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50 ) 8
СЛР (отн. ИК50) 260
Пример 5: 40-O-[3'-(2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4(S)-ил)-проп-2'-ен-1'-ил] -рапамицин
К перемешанному, охлажденному (-78oC) раствору 0,64 г (4,00 ммоль) E-(4S)-4,5-0,0-изопропилиден-пент-2-ен-1,4,5-триола и 1,26 г (6,00 ммоль) 2,6-ди-t-бутил-4-метил-пиридина в 20 мл метиленхлорида добавляют 0,82 мл (5,00 ммоль) трифликового ангидрида. Полученную смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 часов и добавляют раствор 1,82 г (2,00 ммоль) рапамицина и 1,26 г (6,00 ммоль) 2,6-ди-t-бутил-4-метил-пиридина в 5 мл метиленхлорида. Смесь оставляют на ночь для постепенного нагрева до комнатной температуры, а затем гасят водным бикарбонатом натрия. Слои разделяют, водный слой экстрагируют три раза этилацетатом. Органический раствор промывают водным бикарбонатом натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (40:60 гексан-этилацетат), в результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде твердого белого вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,38 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,73 (3H, s), 3,06 (1H, m), 3,58 (2H, m), 4,08 (1H, dd), 4,15 (2H, m), 4,52 (1H, bdd), 5,72 (1H, m), 5,88 (1H, m); MC (FAB) m/e 1076 ([M+Na]+), 1022 ([M-OCH3]+), 1004 ([M-(OCH3+H2)]+), 964 ([M-(OCH3+CH3COCH3)]+), 946 ([M(OCH3+H2O+CH3COCH3)]+), 946 ([M-(OCH3+2H2O+CH3COCH3)]+).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50 ) 8
СЛР (отн. ИК50) 260
Пример 5: 40-O-[3'-(2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4(S)-ил)-проп-2'-ен-1'-ил] -рапамицин
К перемешанному, охлажденному (-78oC) раствору 0,64 г (4,00 ммоль) E-(4S)-4,5-0,0-изопропилиден-пент-2-ен-1,4,5-триола и 1,26 г (6,00 ммоль) 2,6-ди-t-бутил-4-метил-пиридина в 20 мл метиленхлорида добавляют 0,82 мл (5,00 ммоль) трифликового ангидрида. Полученную смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 часов и добавляют раствор 1,82 г (2,00 ммоль) рапамицина и 1,26 г (6,00 ммоль) 2,6-ди-t-бутил-4-метил-пиридина в 5 мл метиленхлорида. Смесь оставляют на ночь для постепенного нагрева до комнатной температуры, а затем гасят водным бикарбонатом натрия. Слои разделяют, водный слой экстрагируют три раза этилацетатом. Органический раствор промывают водным бикарбонатом натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (40:60 гексан-этилацетат), в результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде твердого белого вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,38 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,73 (3H, s), 3,06 (1H, m), 3,58 (2H, m), 4,08 (1H, dd), 4,15 (2H, m), 4,52 (1H, bdd), 5,72 (1H, m), 5,88 (1H, m); MC (FAB) m/e 1076 ([M+Na]+), 1022 ([M-OCH3]+), 1004 ([M-(OCH3+H2)]+), 964 ([M-(OCH3+CH3COCH3)]+), 946 ([M(OCH3+H2O+CH3COCH3)]+), 946 ([M-(OCH3+2H2O+CH3COCH3)]+).
АСМ (отн. ИК50) 0,64
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 11
СЛР (отн. ИК50) 8
Пример 6: (2'E, 4'S)-40-O-(4',5'-Дигидроксипент-2'-ен-1'-ил)-рапамицин
Условия, описанные в примере 3, стадия б), в применении к соединению, полученному в предыдущем примере, с последующей хроматографической очисткой на колонке с силикагелем (95:5 этилацетат-метанол), обеспечивают получение соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,68 (1H, dd), 3,04 (1H, m), 4,18 (5H, m), 5,75 (1H, dd), 5,88 (1H, m); MC (FAB) m/e 1036 ([M+Na] +), 1013 (M+), 995 ([M-H2O]+), 982 ([M-OCH3]+), 964 ([M-(OCH3+H2O)] +), 946 ([M-(OCH3+2H2O)] +), 832 ([M-(2CH3OH+OH)]+), 914 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 11
СЛР (отн. ИК50) 8
Пример 6: (2'E, 4'S)-40-O-(4',5'-Дигидроксипент-2'-ен-1'-ил)-рапамицин
Условия, описанные в примере 3, стадия б), в применении к соединению, полученному в предыдущем примере, с последующей хроматографической очисткой на колонке с силикагелем (95:5 этилацетат-метанол), обеспечивают получение соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,68 (1H, dd), 3,04 (1H, m), 4,18 (5H, m), 5,75 (1H, dd), 5,88 (1H, m); MC (FAB) m/e 1036 ([M+Na] +), 1013 (M+), 995 ([M-H2O]+), 982 ([M-OCH3]+), 964 ([M-(OCH3+H2O)] +), 946 ([M-(OCH3+2H2O)] +), 832 ([M-(2CH3OH+OH)]+), 914 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+).
АСМ (отн. ИК50) 1,7
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 12
СЛР (отн. ИК50) 3,5
Пример 7: 40-O-(2-Гидрокси)этоксикарбонилметил-рапамицин
а) 40-O-[2-(t-Бутилдиметилсилил)окси]этоксикарбонилметил-рапамицин
К перемешанному раствору 2,74 г (3,00 ммоль) рапамицина и 30 мг (0,06 ммоль) дигидрата тетраацетата диродиума в 30 мл метиленхлорида добавляют раствор 0,38 мл (3,60 ммоль) 2-(t-бутилдиметилсилил)оксиэтилдиазоацетата в 10 мл метиленхлорида в течение свыше 5 ч. После того, как добавление закончено, продолжают перемешивание в течение еще одного часа, затем реакцию останавливают 1N водной HCl. Слои разделяют, водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический раствор промывают водным бикарбонатом натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (40: 60 гексан-этилацетат), в результате получают 40-O-[2-(t-бутилдиметилсилил)окси] этоксикарбонилметил-рапамицин: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,06 (6H, s), 0,68 (1H, dd), 0,88 (9H, s), 1,64 (3H, s), 1,73 (3H, s), 3,12 (5H, s и m), 3,81 (2H, dd), 4,19 (2H, dd), 4,32 (2H, s); MC (FAB) m/e 1152 ([M+Na]+), 1080 ([M-(OCH3+H2O)]+).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 12
СЛР (отн. ИК50) 3,5
Пример 7: 40-O-(2-Гидрокси)этоксикарбонилметил-рапамицин
а) 40-O-[2-(t-Бутилдиметилсилил)окси]этоксикарбонилметил-рапамицин
К перемешанному раствору 2,74 г (3,00 ммоль) рапамицина и 30 мг (0,06 ммоль) дигидрата тетраацетата диродиума в 30 мл метиленхлорида добавляют раствор 0,38 мл (3,60 ммоль) 2-(t-бутилдиметилсилил)оксиэтилдиазоацетата в 10 мл метиленхлорида в течение свыше 5 ч. После того, как добавление закончено, продолжают перемешивание в течение еще одного часа, затем реакцию останавливают 1N водной HCl. Слои разделяют, водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический раствор промывают водным бикарбонатом натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (40: 60 гексан-этилацетат), в результате получают 40-O-[2-(t-бутилдиметилсилил)окси] этоксикарбонилметил-рапамицин: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,06 (6H, s), 0,68 (1H, dd), 0,88 (9H, s), 1,64 (3H, s), 1,73 (3H, s), 3,12 (5H, s и m), 3,81 (2H, dd), 4,19 (2H, dd), 4,32 (2H, s); MC (FAB) m/e 1152 ([M+Na]+), 1080 ([M-(OCH3+H2O)]+).
б) 40-O-(2-Гидрокси)этоксикарбонилметил-рапамицин
К перемешанному, охлажденному (0oC) раствору 81 мг (0,07 ммоль) 40-O-[2-(t-бутилдиметилсилил)окси] этоксикарбонилметил-рапамицина в 1,5 мл ацетонитрила добавляют 0,15 мл HF-пиридина. Спустя 2 часа реакцию останавливают водным бикарбонатом натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический раствор промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают посредством ПТСХ (этилацетат), в результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде твердого белого вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,70 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,13 (5H, s и m), 3,85 (3H, m), 4,25 (5H, m); MC (FAB) m/e 1038 ([M+Na]+), 984 ([M-OCH3] +), 966 ([M-(OCH3+H2O)]+), 948 ([M-(OCH3+2H2O)]+).
К перемешанному, охлажденному (0oC) раствору 81 мг (0,07 ммоль) 40-O-[2-(t-бутилдиметилсилил)окси] этоксикарбонилметил-рапамицина в 1,5 мл ацетонитрила добавляют 0,15 мл HF-пиридина. Спустя 2 часа реакцию останавливают водным бикарбонатом натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический раствор промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают посредством ПТСХ (этилацетат), в результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде твердого белого вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,70 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,13 (5H, s и m), 3,85 (3H, m), 4,25 (5H, m); MC (FAB) m/e 1038 ([M+Na]+), 984 ([M-OCH3] +), 966 ([M-(OCH3+H2O)]+), 948 ([M-(OCH3+2H2O)]+).
АСМ (отн. ИК50) 4
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 9,7
СЛР (отн. ИК50) 2,1
Пример 8: 40-O-(2-Гидрокси)этил-рапамицин
а) 40-O-[2-(t-Бутилдиметилсилил)окси]этил-рапамицин
Раствор 9,14 г (10 ммоль) рапамицина и 4,70 мл (40 ммоль) 2,6-лутидина в 30 мл толуола нагревают до 60oC и добавляют к нему раствор 6,17 г (20 ммоль) 2-(t-бутилдиметилсилил)оксиэтилтрифлата и 2,35 мл (20 ммоль) 2,6-лутидина в 20 мл толуола. Эту смесь перемешивают в течение 1,5 часа. Затем с интервалом в 1,5 ч добавляют две порции раствора 3,08 г (10 ммоль) трифлата и 1,2 мл (10 ммоль) 2,6-лутидина в 10 мл толуола. После добавления последней порции перемешивание продолжают при 60oC в течение 2 часов, а полученную коричневую суспензию фильтруют. Фильтрат разбавляют этилацетатом и промывают водным бикарбонатом натрия и рассолом. Органический раствор сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток чистят хроматографически на колонке с силикагелем (40:60 гексан-этилацетат), в результате получают 40-O-[2-(t-бутилдиметилсилил)-окси] этил-рапамицина в виде твердого белого вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,06 (6H, s), 0,72 (1H, dd), 0,90 (9H, s), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,02 (1H, m), 3,63 (3H, m), 3,72 (3H, m); MC (FAB) m/e 1094 ([M+Na]+), 1022 ([M-(OCH3+H2O)]+).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 9,7
СЛР (отн. ИК50) 2,1
Пример 8: 40-O-(2-Гидрокси)этил-рапамицин
а) 40-O-[2-(t-Бутилдиметилсилил)окси]этил-рапамицин
Раствор 9,14 г (10 ммоль) рапамицина и 4,70 мл (40 ммоль) 2,6-лутидина в 30 мл толуола нагревают до 60oC и добавляют к нему раствор 6,17 г (20 ммоль) 2-(t-бутилдиметилсилил)оксиэтилтрифлата и 2,35 мл (20 ммоль) 2,6-лутидина в 20 мл толуола. Эту смесь перемешивают в течение 1,5 часа. Затем с интервалом в 1,5 ч добавляют две порции раствора 3,08 г (10 ммоль) трифлата и 1,2 мл (10 ммоль) 2,6-лутидина в 10 мл толуола. После добавления последней порции перемешивание продолжают при 60oC в течение 2 часов, а полученную коричневую суспензию фильтруют. Фильтрат разбавляют этилацетатом и промывают водным бикарбонатом натрия и рассолом. Органический раствор сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток чистят хроматографически на колонке с силикагелем (40:60 гексан-этилацетат), в результате получают 40-O-[2-(t-бутилдиметилсилил)-окси] этил-рапамицина в виде твердого белого вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,06 (6H, s), 0,72 (1H, dd), 0,90 (9H, s), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,02 (1H, m), 3,63 (3H, m), 3,72 (3H, m); MC (FAB) m/e 1094 ([M+Na]+), 1022 ([M-(OCH3+H2O)]+).
б) 40-O-(2-Гидрокси)этил-рапамицин
К перемешанному, охлажденному (0oC) раствору 4,5 г (4,2 ммоль) 40-O-[2-(t-бутилдиметилсилил)окси] -этил-рапамицина в 20 мл метанола добавляют 2 мл 1N HCl. Этот раствор перемешивают в течение 2 часов и нейтрализуют водным бикарбонатом натрия. Смесь экстрагируют тремя порциями этилацетата. Органический раствор промывают водным бикарбонатом натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. В результате хроматографической очистки на колонке с силикагелем (этилацетат) получают соединение, указанное в заголовке, в виде твердого белого вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,13 (5H, s и m), 3,52 - 3,91 (8H, m); MC (FAB) m/e 980 ([M+Na]+), 926 ([M-OCH3]+), 908 ([M-(OCH3+H2O)] +), 890 ([M(OCH3+2H2O)] +), 876 ([M-(2CH3OH+OH)]+), 858 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+).
К перемешанному, охлажденному (0oC) раствору 4,5 г (4,2 ммоль) 40-O-[2-(t-бутилдиметилсилил)окси] -этил-рапамицина в 20 мл метанола добавляют 2 мл 1N HCl. Этот раствор перемешивают в течение 2 часов и нейтрализуют водным бикарбонатом натрия. Смесь экстрагируют тремя порциями этилацетата. Органический раствор промывают водным бикарбонатом натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. В результате хроматографической очистки на колонке с силикагелем (этилацетат) получают соединение, указанное в заголовке, в виде твердого белого вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,13 (5H, s и m), 3,52 - 3,91 (8H, m); MC (FAB) m/e 980 ([M+Na]+), 926 ([M-OCH3]+), 908 ([M-(OCH3+H2O)] +), 890 ([M(OCH3+2H2O)] +), 876 ([M-(2CH3OH+OH)]+), 858 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+).
АСМ (отн. ИК50) 2,2
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50 2,8
СЛР (отн. ИК50) 3,4
Пример 9: 40-O-(3-Гидрокси)пропил-рапамицин
а) 40-O-[3-(t-Бутилдиметилсилил)окси]пролил-рапамицин
Та же самая процедура, которая описана в примере 8, стадия а), но с использованием 3-(t-бутилдиметилсилил)оксипроп-1-ил трифлата обеспечивает получение 40-O-[3-(t-бутилдиметилсилил)окси] пропил-рапамицина: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,05 (6H, s), 0,72 (1H, dd), 0,90 (9H, s), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 1,77 (2H, m), 3,03 (1H, m), 3,52 - 3,73 (7H, m): MC (FAB) m/e 1108 ([M+Na]+), 1036 ([M-(OCH3+H2O)]+).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50 2,8
СЛР (отн. ИК50) 3,4
Пример 9: 40-O-(3-Гидрокси)пропил-рапамицин
а) 40-O-[3-(t-Бутилдиметилсилил)окси]пролил-рапамицин
Та же самая процедура, которая описана в примере 8, стадия а), но с использованием 3-(t-бутилдиметилсилил)оксипроп-1-ил трифлата обеспечивает получение 40-O-[3-(t-бутилдиметилсилил)окси] пропил-рапамицина: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,05 (6H, s), 0,72 (1H, dd), 0,90 (9H, s), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 1,77 (2H, m), 3,03 (1H, m), 3,52 - 3,73 (7H, m): MC (FAB) m/e 1108 ([M+Na]+), 1036 ([M-(OCH3+H2O)]+).
б) 40-O-(3-Гидрокси)пропил-рапамицин
Обработка соединения, полученного на стадии а) в условиях, описанных в примере 8, стадия б), обеспечивает получение соединения, указанного в заголовке: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,80 (2H, m), 3,05 (1H, m), 3,55 - 3,91 (8H, m): MC (FAB) m/e 994 ([M+Na]+), 940 ([M-OCH3)] +), 922 ([M-(OCH3+H2O)] +), 904 ([M-(OCH3+2H2O)]+), 872 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+).
Обработка соединения, полученного на стадии а) в условиях, описанных в примере 8, стадия б), обеспечивает получение соединения, указанного в заголовке: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,80 (2H, m), 3,05 (1H, m), 3,55 - 3,91 (8H, m): MC (FAB) m/e 994 ([M+Na]+), 940 ([M-OCH3)] +), 922 ([M-(OCH3+H2O)] +), 904 ([M-(OCH3+2H2O)]+), 872 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+).
АСМ (отн. ИК50) 1,6
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 2,7
СЛР (отн. ИК50) 11
Пример 10: 40-O-(6-Гидрокси)гексил-рапамицин
а) 40-O-6-(t-Бутилдиметилсилил)окси]гексил-рапамицин
Та же самая процедура, которая описана в примере 8, стадия а), но с использованием 6-(t-бутилдиметилсилил)оксигекс-1-ил трифтала обеспечивает получение 40-O-[6-(t-Бутилдиметилсилил)окси]гексил-рапамицина: MC (FAB) m/e 1150 ([M+Na]+).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 2,7
СЛР (отн. ИК50) 11
Пример 10: 40-O-(6-Гидрокси)гексил-рапамицин
а) 40-O-6-(t-Бутилдиметилсилил)окси]гексил-рапамицин
Та же самая процедура, которая описана в примере 8, стадия а), но с использованием 6-(t-бутилдиметилсилил)оксигекс-1-ил трифтала обеспечивает получение 40-O-[6-(t-Бутилдиметилсилил)окси]гексил-рапамицина: MC (FAB) m/e 1150 ([M+Na]+).
б) 40-O-(6-Гидрокси)гексил-рапамицин
Обработка соединения, полученного на стадии а), в условиях, описанных в примере 8, стадия б), обеспечивает получение соединения, указанного в заголовке: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,38 (2H, m), 1,57 (4H, m), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,02 (1H, m), 3,49 - 3,72 (8H, m); MC (FAB) m/e 1036 ([M+Na] +), 982 ([M-OCH3]+), 964 ([M-(OCH3-H2O)]+), 946 ([M-(OCH3+2H2O)]+, 914 ([M-(OCH3-CH3OH+2H2O)]+).
Обработка соединения, полученного на стадии а), в условиях, описанных в примере 8, стадия б), обеспечивает получение соединения, указанного в заголовке: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,38 (2H, m), 1,57 (4H, m), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,02 (1H, m), 3,49 - 3,72 (8H, m); MC (FAB) m/e 1036 ([M+Na] +), 982 ([M-OCH3]+), 964 ([M-(OCH3-H2O)]+), 946 ([M-(OCH3+2H2O)]+, 914 ([M-(OCH3-CH3OH+2H2O)]+).
АСМ (отн. ИК50) 0,8
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 8,5
СЛР (отн. ИК50) 18
Пример 11: 40-O-[2-(2-Гидрокси)этокси]этил-рапамицин
а) 40-O-[2-(t-Бутилдиметилсилил)оксиэтокси]-этил-рапамицин
Та же самая процедура, которая описана в примере 8, стадия а), но с использованием 2-[2-(t-бутилдиметилсилил)оксиэтокси] этил трифлата, обеспечивает получение 40-O-[2-(t-бутилдиметилсилил)оксиэтокси]этил-рапамицина: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,06 (6H, s), 0,71 (1H, dd), 0,88 (9H, s), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,51-3,79 (11H, m); MC (FAB) m/e 1138 ([M+Na]+), 1115 (M+), 1097 ([M-H2O]+), 1084 ([M-OCH3]+), 1066 ([M-(OCH3+H2O)]+), 1048 ([M-(OCH3+2H2O)] +), 1034 ([M-(2CH2OH+OH)] +), 1016 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+). б) 40-O-[2-(2-Гидрокси)этокси]этил-рапамицин
Обработка соединения, полученного на стадии а) в условиях, описанных в примере 8, стадия б), обеспечивает получение соединения, указанного в заголовке: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,05 (1H, m), 3,51 - 3,77 (11H, m); MC (FAB) m/e 1024 ([M+Na]+), 1001 (M+), 983 ([M-H2O] +), 970 ([M-OCH3] +), 952 ([M-(OCH3+H2O)]+), 934 ([M-(OCH3-2H2O)] +), 920 ([M-(2CH3OH+OH)]+), 902 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 8,5
СЛР (отн. ИК50) 18
Пример 11: 40-O-[2-(2-Гидрокси)этокси]этил-рапамицин
а) 40-O-[2-(t-Бутилдиметилсилил)оксиэтокси]-этил-рапамицин
Та же самая процедура, которая описана в примере 8, стадия а), но с использованием 2-[2-(t-бутилдиметилсилил)оксиэтокси] этил трифлата, обеспечивает получение 40-O-[2-(t-бутилдиметилсилил)оксиэтокси]этил-рапамицина: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,06 (6H, s), 0,71 (1H, dd), 0,88 (9H, s), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,51-3,79 (11H, m); MC (FAB) m/e 1138 ([M+Na]+), 1115 (M+), 1097 ([M-H2O]+), 1084 ([M-OCH3]+), 1066 ([M-(OCH3+H2O)]+), 1048 ([M-(OCH3+2H2O)] +), 1034 ([M-(2CH2OH+OH)] +), 1016 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+). б) 40-O-[2-(2-Гидрокси)этокси]этил-рапамицин
Обработка соединения, полученного на стадии а) в условиях, описанных в примере 8, стадия б), обеспечивает получение соединения, указанного в заголовке: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,05 (1H, m), 3,51 - 3,77 (11H, m); MC (FAB) m/e 1024 ([M+Na]+), 1001 (M+), 983 ([M-H2O] +), 970 ([M-OCH3] +), 952 ([M-(OCH3+H2O)]+), 934 ([M-(OCH3-2H2O)] +), 920 ([M-(2CH3OH+OH)]+), 902 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+).
АСМ (отн. ИК50) 1,2
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 3,2
СЛР (отн. ИК50) 2
Пример 12: 40-O-[(3S)-2,2-Диметилдиоксолан-3-ил]метил-рапамицин
Та же самая процедура, которая описана в примере 8, стадия a), но с использованием трифлата глицеролацетонида, обеспечивает получение соединения, указанного в заголовке: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,36 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,06 (1H, m), 3,55 (2H, m), 3,69 (3H, m), 4,06 (1H, dd), 4,26 (1H, m), MC (FAB) m/e 1050 ([M+Na]+), 996 ([M-OCH3] +), 978 ([M-(OCH3+H2O)]+), 960 ([M-(OCH3+2H2O)]+).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 3,2
СЛР (отн. ИК50) 2
Пример 12: 40-O-[(3S)-2,2-Диметилдиоксолан-3-ил]метил-рапамицин
Та же самая процедура, которая описана в примере 8, стадия a), но с использованием трифлата глицеролацетонида, обеспечивает получение соединения, указанного в заголовке: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,36 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,06 (1H, m), 3,55 (2H, m), 3,69 (3H, m), 4,06 (1H, dd), 4,26 (1H, m), MC (FAB) m/e 1050 ([M+Na]+), 996 ([M-OCH3] +), 978 ([M-(OCH3+H2O)]+), 960 ([M-(OCH3+2H2O)]+).
АСМ (отн. ИК50) 0,9
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 8
СЛР (отн. ИК50) 290
Пример 13: 40-O-[(2S)-2,3-Дигидроксипроп-1-ил]-рапамицин
Обработка соединения, полученного в предыдущем примере, в условиях, описанных в примере 3, обеспечивает получение соединения, указанного в заголовке: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,68 (8H, m); MC (FAB) m/e 1010 ([M+Na]+), 956 ([M-OCH3]+), 938 ([M-(OCH3+H2O)] +), 920 ([M-(OCH3+2H2O)] +), 888 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)] +). АСМ (отн. ИК50) 0,67
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 9
СЛР (отн. ИК50) 10
Пример 14: 40-O-(2-Ацетокси)этил-рапамицин
К перемешанному, охлажденному (0oC) раствору 53 мг (0,055 ммоль) 40-O-гидроксиэтил-рапамицина в 2 мл метиленхлорида добавляют 0,2 мл пиридина, а затем - 0,02 мл (0,281 ммоль) ацетилхлорида. Смесь перемешивают в течение 3 часов и разбавляют этилацетатом, а затем промывают водным бикарбонатом натрия, холодной 1N HCl и снова водным бикарбонатом натрия. Органический раствор сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (30:70 гексан-этилацетат), в результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде твердого белого вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 2,08 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,78 (2H, dd), 4,20 (2H, dd); MC (FAB) m/e 1022 ([M+Na] +), 999 (M+), 982 ([M-OH]+), 968 ([M-OCH3]+), 950 ([M-(OCH3+H2O)] +), 932 ([M-(OCH3+2H2O)] +), 918 ([M-(2CH3OH+OH)]+), 900 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+)
АСМ (отн. ИК50) 2
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 7,6
СЛР (отн. ИК50) 3,6
Пример 15: 40-O-(2-Никотиноилокси)этил-рапамицин
Та же самая процедура, которая описана в предыдущем примере, но с использованием гидрохлорида никотиноилхлорида обеспечивает получение соединения, указанного в заголовке: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,94 (2H, dd), 4,49 (2H, t), 7,39 (1H, dd), 8,31 (1H, ddd), 8,78 (1H, ddd), 9,24 (1H, dd); MC (FAB) m/e 1085 ([M+Na]+), 1063 ([M+H]+), 1045 ([M-OH]+), 1031 ([M-OCH3]+), 1013 ([M-(OCH3+H2O)]+).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 8
СЛР (отн. ИК50) 290
Пример 13: 40-O-[(2S)-2,3-Дигидроксипроп-1-ил]-рапамицин
Обработка соединения, полученного в предыдущем примере, в условиях, описанных в примере 3, обеспечивает получение соединения, указанного в заголовке: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,68 (8H, m); MC (FAB) m/e 1010 ([M+Na]+), 956 ([M-OCH3]+), 938 ([M-(OCH3+H2O)] +), 920 ([M-(OCH3+2H2O)] +), 888 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)] +). АСМ (отн. ИК50) 0,67
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 9
СЛР (отн. ИК50) 10
Пример 14: 40-O-(2-Ацетокси)этил-рапамицин
К перемешанному, охлажденному (0oC) раствору 53 мг (0,055 ммоль) 40-O-гидроксиэтил-рапамицина в 2 мл метиленхлорида добавляют 0,2 мл пиридина, а затем - 0,02 мл (0,281 ммоль) ацетилхлорида. Смесь перемешивают в течение 3 часов и разбавляют этилацетатом, а затем промывают водным бикарбонатом натрия, холодной 1N HCl и снова водным бикарбонатом натрия. Органический раствор сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (30:70 гексан-этилацетат), в результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде твердого белого вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 2,08 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,78 (2H, dd), 4,20 (2H, dd); MC (FAB) m/e 1022 ([M+Na] +), 999 (M+), 982 ([M-OH]+), 968 ([M-OCH3]+), 950 ([M-(OCH3+H2O)] +), 932 ([M-(OCH3+2H2O)] +), 918 ([M-(2CH3OH+OH)]+), 900 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+)
АСМ (отн. ИК50) 2
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 7,6
СЛР (отн. ИК50) 3,6
Пример 15: 40-O-(2-Никотиноилокси)этил-рапамицин
Та же самая процедура, которая описана в предыдущем примере, но с использованием гидрохлорида никотиноилхлорида обеспечивает получение соединения, указанного в заголовке: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,94 (2H, dd), 4,49 (2H, t), 7,39 (1H, dd), 8,31 (1H, ddd), 8,78 (1H, ddd), 9,24 (1H, dd); MC (FAB) m/e 1085 ([M+Na]+), 1063 ([M+H]+), 1045 ([M-OH]+), 1031 ([M-OCH3]+), 1013 ([M-(OCH3+H2O)]+).
АСМ (отн. ИК50) 1,1
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 6,9
СЛР (отн. ИК50) 5
Пример 16: 40-O-[2-(N-Морфолино)ацетокси]этил-рапамицин
a) 40-O-(2-Бромацетокси)этил-рапамицин
Та же самая процедура, которая описана в примере 14, но с использованием бромацетилхлорида, обеспечивает получение 40-O-(2-бромацетокси)этил-рапамицина: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,67 (3H, s), 1,76 (3H, s), 3,03 (1H, m), 3,82 (2H, m), 3,87 (2H, s), 4,31 (2H, m); MC (FAB) m/e 1100, 1102 ([M+Na] +), 1077 (M+), 1061 ([M-H2O]+), 1046, 1048 ([M-OCH3]+), 1028, 1030 ([M-(OCH3+H2O)] +), 1012 ([M-(OCH3+2H2O)] +), 996 ([M-(2CH3OH+OH)]+), 980 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 6,9
СЛР (отн. ИК50) 5
Пример 16: 40-O-[2-(N-Морфолино)ацетокси]этил-рапамицин
a) 40-O-(2-Бромацетокси)этил-рапамицин
Та же самая процедура, которая описана в примере 14, но с использованием бромацетилхлорида, обеспечивает получение 40-O-(2-бромацетокси)этил-рапамицина: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,67 (3H, s), 1,76 (3H, s), 3,03 (1H, m), 3,82 (2H, m), 3,87 (2H, s), 4,31 (2H, m); MC (FAB) m/e 1100, 1102 ([M+Na] +), 1077 (M+), 1061 ([M-H2O]+), 1046, 1048 ([M-OCH3]+), 1028, 1030 ([M-(OCH3+H2O)] +), 1012 ([M-(OCH3+2H2O)] +), 996 ([M-(2CH3OH+OH)]+), 980 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+).
б) 40-O-[2-(N-Морфолино)ацетокси]этил-рапамицин
К перемешанному, охлажденному (-45oC) раствору 54 мг (0,05 ммоль) 40-O-(2-бромацетокси)этил-рапамицина в 0,5 мл ДМФ добавляют раствор 0,022 мл (0,25 ммоль) морфолина в 0,2 мл ДМФ, полученную смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 часа, затем обрабатывают водным бикарбонатом натрия. Эту смесь экстрагируют три раза этилацетатом. Органический раствор промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (95:5 этилацетат-метанол), получая соединение, указанное в заголовке, в виде аморфного белого вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,67 (3H, s), 1,76 (1H, s), 2,60 (3H, m), 3,07 (1H, m), 3,24 (2H, s), 3,78 (8H, m), 4,27 (2H, t), MC (FAB) m/e 1107 ([M+Na]+), 1085 ([M+H]+), 1067 ([M-OH]+), 1053 ([M-OCH3]+), 1035 ([M-(OCH3+H2O)]+).
К перемешанному, охлажденному (-45oC) раствору 54 мг (0,05 ммоль) 40-O-(2-бромацетокси)этил-рапамицина в 0,5 мл ДМФ добавляют раствор 0,022 мл (0,25 ммоль) морфолина в 0,2 мл ДМФ, полученную смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 часа, затем обрабатывают водным бикарбонатом натрия. Эту смесь экстрагируют три раза этилацетатом. Органический раствор промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (95:5 этилацетат-метанол), получая соединение, указанное в заголовке, в виде аморфного белого вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,67 (3H, s), 1,76 (1H, s), 2,60 (3H, m), 3,07 (1H, m), 3,24 (2H, s), 3,78 (8H, m), 4,27 (2H, t), MC (FAB) m/e 1107 ([M+Na]+), 1085 ([M+H]+), 1067 ([M-OH]+), 1053 ([M-OCH3]+), 1035 ([M-(OCH3+H2O)]+).
АСМ (отн. ИК50) 1,3
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 4
СЛР (отн. ИК50) 3,5
Пример 17: 40-O-(2-N-Имидазолилацетокси)этил-рапамицин
Та же самая процедура, которая описана в примере 16, стадия б), но с использованием имидазола, обеспечивает получение соединения, указанного в заголовке: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,67 (3H, s), 1,78 (3H, s), 3,06 (1H, m), 3,80 (2H, m), 4,32 (2H, m), 4,73 (2H, s), 6,97 (1H, dd), 7,09 (1H, dd), 7,52 (1H, dd); MC (FAB) m/e 1066 ([M+H]+), 1048 ([M-OH]+), 1034 ([M- OCH3]+), 1016 ([M-(OCH3+H2O)]+).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 4
СЛР (отн. ИК50) 3,5
Пример 17: 40-O-(2-N-Имидазолилацетокси)этил-рапамицин
Та же самая процедура, которая описана в примере 16, стадия б), но с использованием имидазола, обеспечивает получение соединения, указанного в заголовке: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,67 (3H, s), 1,78 (3H, s), 3,06 (1H, m), 3,80 (2H, m), 4,32 (2H, m), 4,73 (2H, s), 6,97 (1H, dd), 7,09 (1H, dd), 7,52 (1H, dd); MC (FAB) m/e 1066 ([M+H]+), 1048 ([M-OH]+), 1034 ([M- OCH3]+), 1016 ([M-(OCH3+H2O)]+).
АСМ (отн. ИК50) 1
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 7,6
СЛР (отн. ИК50) 3,4
Пример 18: 40-O-[2-(N-Метил-N'-пиперазинил)ацетокси]этил-рапамицин
Та же самая процедура, которая описана в примере 16, стадия б), но с использованием N-метилпиперазина, обеспечивает получение соединения, указанного в заголовке: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,67 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,78 (4H, s и m), 3,02 (4H, bs), 3,08 (1H, m), 3,32 (2H, s), 3,80 (2H, dd), 4,27 (2H, t); MC (FAB) m/e 1098 ([M+H]+), 1066 ([M-OCH3)+].
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 7,6
СЛР (отн. ИК50) 3,4
Пример 18: 40-O-[2-(N-Метил-N'-пиперазинил)ацетокси]этил-рапамицин
Та же самая процедура, которая описана в примере 16, стадия б), но с использованием N-метилпиперазина, обеспечивает получение соединения, указанного в заголовке: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,72 (1H, dd), 1,67 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,78 (4H, s и m), 3,02 (4H, bs), 3,08 (1H, m), 3,32 (2H, s), 3,80 (2H, dd), 4,27 (2H, t); MC (FAB) m/e 1098 ([M+H]+), 1066 ([M-OCH3)+].
АСМ (отн. ИК50) 2,6
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 10,3
СЛР (отн. ИК50) 5
Пример 19: 39-O-Дезметил-39,40-O,O- этилен-рапамицин
К перемешанному, охлажденному (-20oC) раствору 48 мг (0,05 ммоль) 40-O-гидроксиэтил-рапамицина и 0,023 мл (0,20 ммоль) 2,6-лутидина в 0,5 мл метиленхлорида добавляют 0,008 мл (0,05 ммоль) трифликового ангидрида. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 часов, затем оставляют для нагрева до комнатной температуры и перемешивают еще в течение часа. Реакцию останавливают водным бикарбонатом натрия, а полученную смесь экстрагируют тремя порциями этилацетата. Органический раствор промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (30:70 гексан-этилацетат), в результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде твердого белого вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 1,66 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,76 (4H, s); MC (FAB) m/e 948 ([M+Na]+), 925 (M+), 908 ([M-OH]+), 894 ([M-OCH3] +), 876 ([M-(OCH3+H2O)]+), 858 ([M-(OCH3+2H2O)]+, 844 ([M-(2CH3OH+OH)]+), 826 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 10,3
СЛР (отн. ИК50) 5
Пример 19: 39-O-Дезметил-39,40-O,O- этилен-рапамицин
К перемешанному, охлажденному (-20oC) раствору 48 мг (0,05 ммоль) 40-O-гидроксиэтил-рапамицина и 0,023 мл (0,20 ммоль) 2,6-лутидина в 0,5 мл метиленхлорида добавляют 0,008 мл (0,05 ммоль) трифликового ангидрида. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 часов, затем оставляют для нагрева до комнатной температуры и перемешивают еще в течение часа. Реакцию останавливают водным бикарбонатом натрия, а полученную смесь экстрагируют тремя порциями этилацетата. Органический раствор промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (30:70 гексан-этилацетат), в результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде твердого белого вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 1,66 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,76 (4H, s); MC (FAB) m/e 948 ([M+Na]+), 925 (M+), 908 ([M-OH]+), 894 ([M-OCH3] +), 876 ([M-(OCH3+H2O)]+), 858 ([M-(OCH3+2H2O)]+, 844 ([M-(2CH3OH+OH)]+), 826 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+).
АСМ (отн. ИК50) 1,6
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 22,9
СЛР (отн. ИК50) 16
Пример 20: (26R)-26-Дигидро-40-O-(2-гидрокси)этил-рапамицин
а) (26R)-26-Дигидро-40-O-[2-(t-Бутилдиметилсилилокси)]этил- рапамицин
В 4,5 мл смеси 2:1 ацетонитрил-уксусная кислота растворяют 315 мг (1,2 ммоль) тетраметиламмоний-триацетоксибороводорода. Полученный раствор перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре и охлаждают до -35oC, затем добавляют 161 мг (0,15 ммоль) 40-O-[2-(t-бутилдиметилсилил)окси] этил-рапамицина. Полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение ночи и гасят добавлением водного бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют тремя порциями этилацетата. Органический раствор промывают водным бикарбонатом натрия, двумя порциями 30%-ной водной сегнетовой соли и рассола, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (40:60 гексан-этилацетат), в результате получают соединение, указанное в заголовке в виде твердого белого вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,06 (6H, s), 0,73 (1H, dd), 0,90 (9H, s), 1,64 (3H, s), 1,67 (3H, s), 3,02 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,64 (3H, m), 3,71 (2H, dd), 3,91 (1H, s); MC (FAB) m/e 1096 ([M+Na]+), 1041 ([M-HOCH3]+), 1024 ([M-(OCH3+H2O)] +), 1006 ([M-(OCH3+2H2O)] +), 974 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)] +).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 22,9
СЛР (отн. ИК50) 16
Пример 20: (26R)-26-Дигидро-40-O-(2-гидрокси)этил-рапамицин
а) (26R)-26-Дигидро-40-O-[2-(t-Бутилдиметилсилилокси)]этил- рапамицин
В 4,5 мл смеси 2:1 ацетонитрил-уксусная кислота растворяют 315 мг (1,2 ммоль) тетраметиламмоний-триацетоксибороводорода. Полученный раствор перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре и охлаждают до -35oC, затем добавляют 161 мг (0,15 ммоль) 40-O-[2-(t-бутилдиметилсилил)окси] этил-рапамицина. Полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение ночи и гасят добавлением водного бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют тремя порциями этилацетата. Органический раствор промывают водным бикарбонатом натрия, двумя порциями 30%-ной водной сегнетовой соли и рассола, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (40:60 гексан-этилацетат), в результате получают соединение, указанное в заголовке в виде твердого белого вещества: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,06 (6H, s), 0,73 (1H, dd), 0,90 (9H, s), 1,64 (3H, s), 1,67 (3H, s), 3,02 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,64 (3H, m), 3,71 (2H, dd), 3,91 (1H, s); MC (FAB) m/e 1096 ([M+Na]+), 1041 ([M-HOCH3]+), 1024 ([M-(OCH3+H2O)] +), 1006 ([M-(OCH3+2H2O)] +), 974 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)] +).
б) (26R)-26-Дигидро-40-O-(2-гидрокси)этил-рапамицин
Обработка соединения, полученного на стадии а) в условиях, описанных в примере 8, стадия б), обеспечивает получение соединения, указанного в заголовке: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,75 (1H, dd), 1,66 (3H, s), 1,70 (3H, s), 3,18 (1H, m), 3,52 - 3,84 (7H, m); MC (FAB) m/e 982 ([M+Na]+), 928 ([M-OCH3]+), 910 ([M-(OCH3+H2O)]+), 892 ([M-(OCH3+2H2O)]+).
Обработка соединения, полученного на стадии а) в условиях, описанных в примере 8, стадия б), обеспечивает получение соединения, указанного в заголовке: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,75 (1H, dd), 1,66 (3H, s), 1,70 (3H, s), 3,18 (1H, m), 3,52 - 3,84 (7H, m); MC (FAB) m/e 982 ([M+Na]+), 928 ([M-OCH3]+), 910 ([M-(OCH3+H2O)]+), 892 ([M-(OCH3+2H2O)]+).
ACM (отн. ИК50) 3,9
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 53
СЛР (отн. ИК50) 18
Пример 21: 28-O-Метил-рапамицин
К перемешанному раствору 103 мг (0,1 ммоль) 40-O-TBS-рапамицина (полученного путем силиляции рапамицина 1 экв. TBS трифлата в метиленхлориде в присутствии 2 экв. 2,6-лутидина при 0oC) в 0,5 мл метиленхлорида добавляют 85,8 мг (0,40 ммоль) протонной пасты, а затем 44 мг (0,30 ммоль) тетрафторбората триметилоксония. Полученную коричневую гетерогенную смесь перемешивают в течение ночи, нейтрализуют водным бикарбонатом натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический раствор промывают 1 N HCl, водным бикарбонатом натрия и рассолом, затем сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (60: 40 гексан-этилацетат) и получают 40-O-t-бутилдиметилсилил-28-O-метил-рапамицин. Это соединение дисилилируют в условиях, описанных в примере 10, стадия б), и после PTLC (этилацетат) получают соединение, указанное в заголовке, в виде белого порошка: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,70 (1H, dd), 1,68 (6H, 2s), 2,95 (1H, m), 3,13 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,41 (3H, s); MC (FAB) m/e 950 ([M+Na]+), 927 (M+), 909 ([M-H2O]+), 896 ([M-OCH3] +), 878 ([M-(OCH3+H2O)] +), 864 ([M-(OCH3+CH3OH)]+), 846 ([M-(2CH3OH+OH)]+), 832 ([M-(OCH3+2CH3OH)]+), 814 ([M- (3CH3OH+OH)]+).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 53
СЛР (отн. ИК50) 18
Пример 21: 28-O-Метил-рапамицин
К перемешанному раствору 103 мг (0,1 ммоль) 40-O-TBS-рапамицина (полученного путем силиляции рапамицина 1 экв. TBS трифлата в метиленхлориде в присутствии 2 экв. 2,6-лутидина при 0oC) в 0,5 мл метиленхлорида добавляют 85,8 мг (0,40 ммоль) протонной пасты, а затем 44 мг (0,30 ммоль) тетрафторбората триметилоксония. Полученную коричневую гетерогенную смесь перемешивают в течение ночи, нейтрализуют водным бикарбонатом натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический раствор промывают 1 N HCl, водным бикарбонатом натрия и рассолом, затем сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (60: 40 гексан-этилацетат) и получают 40-O-t-бутилдиметилсилил-28-O-метил-рапамицин. Это соединение дисилилируют в условиях, описанных в примере 10, стадия б), и после PTLC (этилацетат) получают соединение, указанное в заголовке, в виде белого порошка: 1H ЯМР (CDCl3) δ 0,70 (1H, dd), 1,68 (6H, 2s), 2,95 (1H, m), 3,13 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,41 (3H, s); MC (FAB) m/e 950 ([M+Na]+), 927 (M+), 909 ([M-H2O]+), 896 ([M-OCH3] +), 878 ([M-(OCH3+H2O)] +), 864 ([M-(OCH3+CH3OH)]+), 846 ([M-(2CH3OH+OH)]+), 832 ([M-(OCH3+2CH3OH)]+), 814 ([M- (3CH3OH+OH)]+).
АСМ (отн. ИК50) 1,58
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 1240
СЛР (отн. ИК50) 1300
Пример 22: 40-O-(2-аминоэтил)-рапамицин
а) 40-O-(2-бромэтил)-рапамицин
Раствор 914 мг рапамицина в 5 мл толуола, содержащий 0,64 мл 2,6-лутидина и 1,28 г 2-бромэтилтрифлата прогревают при 65oC в течение 18 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в 20 мл насыщенного раствора бикарбоната и экстрагируют 3 х 20 мл этил-ацетата. Органические фазы сушат над углекислым натрием и удаляют растворитель при пониженном давлении в ротационном испарителе. Остаток хроматографируют на 100 г силикагеля, элюируя смесью гексан/этилацетат 3/2, получая при этом 40-O-(2-бромэтил)-рапамицин в виде аморфного вещества: MC (FAB) m/e 1044 и 1042 (100%; M+Na); 972 и 970 (55%, M-(MeOH+H2O)).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50) 1240
СЛР (отн. ИК50) 1300
Пример 22: 40-O-(2-аминоэтил)-рапамицин
а) 40-O-(2-бромэтил)-рапамицин
Раствор 914 мг рапамицина в 5 мл толуола, содержащий 0,64 мл 2,6-лутидина и 1,28 г 2-бромэтилтрифлата прогревают при 65oC в течение 18 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в 20 мл насыщенного раствора бикарбоната и экстрагируют 3 х 20 мл этил-ацетата. Органические фазы сушат над углекислым натрием и удаляют растворитель при пониженном давлении в ротационном испарителе. Остаток хроматографируют на 100 г силикагеля, элюируя смесью гексан/этилацетат 3/2, получая при этом 40-O-(2-бромэтил)-рапамицин в виде аморфного вещества: MC (FAB) m/e 1044 и 1042 (100%; M+Na); 972 и 970 (55%, M-(MeOH+H2O)).
1H ЯМР (CDCl3) d: 0,72 (1H, q, J = 12 Гц); 3,13 (3H, s); 3,33 (3H, s); 3,45 (3H, s); 3,9 (4H, m); 4,78 (1H, s).
б) 40-O-(2-азидоэтил)-рапамицин
Раствор 2,4 г 40-O-(2-бромэтил)-рапамицина в 40 мл ДМФ обрабатывают 0,19 г азида натрия при комнатной температуре. Спустя 2 часа смесь приливают к 100 мл насыщенного бикарбоната натрия и экстрагируют 3 х 100 мл этилацетата. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом натрия, а растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографически на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат и получают 40-O-(азидоэтил)-рапамицин: MC (FAB): 1005 (100%, M+Na); 951 (24%, M-MeOH); 933 (57%, M-(MeOH+H2O).
Раствор 2,4 г 40-O-(2-бромэтил)-рапамицина в 40 мл ДМФ обрабатывают 0,19 г азида натрия при комнатной температуре. Спустя 2 часа смесь приливают к 100 мл насыщенного бикарбоната натрия и экстрагируют 3 х 100 мл этилацетата. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом натрия, а растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографически на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат и получают 40-O-(азидоэтил)-рапамицин: MC (FAB): 1005 (100%, M+Na); 951 (24%, M-MeOH); 933 (57%, M-(MeOH+H2O).
в) 40-O-(2-аминоэтил)-рапамицин
К раствору 230 мг 40-O-(азидоэтил)-рапамицина в 3 мл смеси THF/вода 5/1 при комнатной температуре добавляют 307 мг трифенилфосфина. Реакционная смесь становится желтой. Спустя 7 часов реакционную смесь наносят на х г силикагеля и хроматографируют смесью этилацетат/метано/уксусная кислота 50/50/0,5, получая продукт, указанный в заголовке, в форме его ацетата: MC (FAB) m/e 979 (45%, M+Na); 957 (100%, MH); 925 (63%, M-MeOH); 907 (25%, M-(MeOH+H2O).
К раствору 230 мг 40-O-(азидоэтил)-рапамицина в 3 мл смеси THF/вода 5/1 при комнатной температуре добавляют 307 мг трифенилфосфина. Реакционная смесь становится желтой. Спустя 7 часов реакционную смесь наносят на х г силикагеля и хроматографируют смесью этилацетат/метано/уксусная кислота 50/50/0,5, получая продукт, указанный в заголовке, в форме его ацетата: MC (FAB) m/e 979 (45%, M+Na); 957 (100%, MH); 925 (63%, M-MeOH); 907 (25%, M-(MeOH+H2O).
АСМ (отн. ИК50): 0,7
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50): 10
Пример 23: 40-O-(2-ацетаминоэтил)-рапамицин
К раствору 101 мг ацетат 40-O-(2-аминоэтил)-рапамицина в 2 мл THF добавляют 0,02 мл пиридина и 0,07 мл ацетилхлорида. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 18 часов, а затем выливают в 7 мл насыщенного бикрабоната натрия. Водную фазу экстрагируют трижды 5 мл этилацетата, органические фазы объединяют и сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают, а остаток хроматографируют на 10 г силикагеля, элюируя сначала этилацетатом, а затем смесью этилацетат/метанол/уксусная кислота 50/50/0,5, в результате получают продукт, указанный в заголовке: MC (FAB) m/e 1021 (20%, M+Na); 967 (28%, M-MeOH); 949 (100%, MeOH+H2O).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50): 10
Пример 23: 40-O-(2-ацетаминоэтил)-рапамицин
К раствору 101 мг ацетат 40-O-(2-аминоэтил)-рапамицина в 2 мл THF добавляют 0,02 мл пиридина и 0,07 мл ацетилхлорида. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 18 часов, а затем выливают в 7 мл насыщенного бикрабоната натрия. Водную фазу экстрагируют трижды 5 мл этилацетата, органические фазы объединяют и сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают, а остаток хроматографируют на 10 г силикагеля, элюируя сначала этилацетатом, а затем смесью этилацетат/метанол/уксусная кислота 50/50/0,5, в результате получают продукт, указанный в заголовке: MC (FAB) m/e 1021 (20%, M+Na); 967 (28%, M-MeOH); 949 (100%, MeOH+H2O).
1H-ЯМР (CDCl3) d: 0,71 (1H, q, J = 12 Гц); 1,98 (3H, s); 3,13 (3H, s); 3,34 (3H, s); 3,44 (3H, s); 4,75 (1H, s).
АСМ (отн. ИК50): 1,1
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50): 2,3
Пример 24: 40-O-(2-никотинамидоэтил)-рапамицин
101 мг ацетата 40-(2-аминоэтил)-рапамицина растворяют в 5 мл этилацетата и экстрагируют 2 раза насыщенным бикарбонатом натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, а растворитель выпаривают. Остаток растворяют в 2 мл THF и обрабатывают 22 мг DCC и 15 мг никотиновой кислоты. Спустя 15 часов реакционную смесь упаривают при комнатной температуре, а остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя сначала этилацетатом, а затем - смесью этилацетат/метанол 9/1, получают в результате продукт, указанный в заголовке: MC (FAB) m/e 1084 (80%, M+Na); 1062 (40%, MH); 1038 (100%, M-MeOH); 1012 (50%, M-(MeOH+H2O).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50): 2,3
Пример 24: 40-O-(2-никотинамидоэтил)-рапамицин
101 мг ацетата 40-(2-аминоэтил)-рапамицина растворяют в 5 мл этилацетата и экстрагируют 2 раза насыщенным бикарбонатом натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, а растворитель выпаривают. Остаток растворяют в 2 мл THF и обрабатывают 22 мг DCC и 15 мг никотиновой кислоты. Спустя 15 часов реакционную смесь упаривают при комнатной температуре, а остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя сначала этилацетатом, а затем - смесью этилацетат/метанол 9/1, получают в результате продукт, указанный в заголовке: MC (FAB) m/e 1084 (80%, M+Na); 1062 (40%, MH); 1038 (100%, M-MeOH); 1012 (50%, M-(MeOH+H2O).
H-ЯМР (CDCl3) d: 0,72 (1H, q, J = 12 Гц); 3,13 (3H, s); 3,33 (3H, s); 3,37 (3H, s); 7,39 (1H, dd; J = 6 Гц, J = 8 Гц), 8,19 (1H, d, J = 8 Гц); 8,75 (1H, d, J = 6 Гц); 9,04 (1H, широкий s).
АСМ (отн. ИК50): 1,2
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50): 2,8
Пример 25: 40-O-[2-(N-Метил-имидазо-2'-илкарбоксамидо)этил)- рапамицин
К раствору 30 мг N-метил-имидазол-2-карбоновой кислоты в 1 мл ДМФ добавляют 58 мг DCC и 58 мг HOBT. Спустя 2 часа добавляют 150 мг 40-O-(2-аминоэтил)-рапамицина, реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Затем суспензию фильтруют, фильтрат разбавляют 5 мл этилацетата и промывают 2 х 2 мл насыщенного водного раствора бикарбоната. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, а растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на 10 г силикагеля, элюируя сначала смесью гексан/этилацетат 1/4, затем - этилацетатом, получают продукт, указанный в заголовке: MC (FAB) m/e 1087 (36%, M+Na); 1065 (57%, MH); 1033 (100%, M-MeOH); 1015 (46%, M-(MeOH+H2O)).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50): 2,8
Пример 25: 40-O-[2-(N-Метил-имидазо-2'-илкарбоксамидо)этил)- рапамицин
К раствору 30 мг N-метил-имидазол-2-карбоновой кислоты в 1 мл ДМФ добавляют 58 мг DCC и 58 мг HOBT. Спустя 2 часа добавляют 150 мг 40-O-(2-аминоэтил)-рапамицина, реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Затем суспензию фильтруют, фильтрат разбавляют 5 мл этилацетата и промывают 2 х 2 мл насыщенного водного раствора бикарбоната. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, а растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на 10 г силикагеля, элюируя сначала смесью гексан/этилацетат 1/4, затем - этилацетатом, получают продукт, указанный в заголовке: MC (FAB) m/e 1087 (36%, M+Na); 1065 (57%, MH); 1033 (100%, M-MeOH); 1015 (46%, M-(MeOH+H2O)).
H-ЯМР (CDCl3) d: 0,72 (1H, q, J = 12 Гц); 3,13 (3H, s); 3,33 (3H, s); 3,46 (3H, s); 4,03 (3H, s); 6,93 (1H, широкий s); 6,98 (1H, широкий s); 7,78 (1H, m).
АСМ (отн. ИК50): 1,1
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50): 7
Пример 26: 40-O-(2-этоксикарбониламиноэтил)-рапамицин
Раствор 200 мг 40-O-(2-азидоэтил)-рапамицина в 3 мл смеси THF/вода 5/1 обрабатывают 267 мг трифенилфосфина в течение 7 часов при комнатной температуре. Затем добавляют 0,4 мл пиридина, после этого - 194 мкл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Спустя 2 часа реакционную смесь выливают в 5 мл этилацетата и промывают последовательно 10 мл насыщенного бикарбоната натрия, 5 мл воды и 5 мл 10%-ной лимонной кислоты. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, а растворитель выпаривают. Остаток хроматографируют на 20 г силикагеля, элюируя сначала этилацетатом, а затем смесью этилацетат/метанол 9/1, в результате получают продукт, указанный в заголовке: MC (FAB) m/e 1051 (35%, M+Na); 997 (30%, M-MeOH); 979 (100%, M-(MeOH+H2O). H-ЯМР (CDCl3) d: 0,71 (1H, q, J = 12 Гц); 1,24 (3H, t, J = 8 Гц); 3,13 (3H, s); 3,34 (3H, s); 3,43 (3H, s); 4,10 (2H, q, J = 8 Гц); 5,48 (1H, m).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50): 7
Пример 26: 40-O-(2-этоксикарбониламиноэтил)-рапамицин
Раствор 200 мг 40-O-(2-азидоэтил)-рапамицина в 3 мл смеси THF/вода 5/1 обрабатывают 267 мг трифенилфосфина в течение 7 часов при комнатной температуре. Затем добавляют 0,4 мл пиридина, после этого - 194 мкл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Спустя 2 часа реакционную смесь выливают в 5 мл этилацетата и промывают последовательно 10 мл насыщенного бикарбоната натрия, 5 мл воды и 5 мл 10%-ной лимонной кислоты. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, а растворитель выпаривают. Остаток хроматографируют на 20 г силикагеля, элюируя сначала этилацетатом, а затем смесью этилацетат/метанол 9/1, в результате получают продукт, указанный в заголовке: MC (FAB) m/e 1051 (35%, M+Na); 997 (30%, M-MeOH); 979 (100%, M-(MeOH+H2O). H-ЯМР (CDCl3) d: 0,71 (1H, q, J = 12 Гц); 1,24 (3H, t, J = 8 Гц); 3,13 (3H, s); 3,34 (3H, s); 3,43 (3H, s); 4,10 (2H, q, J = 8 Гц); 5,48 (1H, m).
АСМ (отн. ИК50), 1,1
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50): 1,7
Пример 27: 40-O-(2-толилсульфонамидоэтил)-рапамицин
Раствор 200 мг (40-O-(2-аминоэтил)-рапамицина в 3 мл THF обрабатывают 0,4 мл пиридина и 390 мг тозилхлорида, реакционную смесь перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре. Затем раствор выливают в 5 мл насыщенного раствора бикарбоната и экстрагируют водную фазу 2 х 5 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывают 5 мл 10%-ной лимонной кислоты и 5 мл воды. После сушки над сульфатом натрия растворитель выпаривают, а остаток хроматографируют на 20 г силикагеля, элюируя смесью гексан/этилацетат 1/1, в результате получают продукт, указанный в заголовке, в виде белой пены: MC (FAB) m/e 1133 (100%, M+Na); 1078 (25%, M-MeOH); 1061 (85%, M(MeOH+H2O)). H-ЯМР (CDCl3) d: 0,68 (1H, q, J = 12 Гц); 2,43 (3H, s); 3,13 (3H, s); 3,35 (3H, s); 3,41 (3H, s); 4,76 (1H, s); 5,85 (1H, t, J = 6 Гц); 7,30 (2H, d, J = 8 Гц); 7,75 (2H, d, J = 8 Гц).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50): 1,7
Пример 27: 40-O-(2-толилсульфонамидоэтил)-рапамицин
Раствор 200 мг (40-O-(2-аминоэтил)-рапамицина в 3 мл THF обрабатывают 0,4 мл пиридина и 390 мг тозилхлорида, реакционную смесь перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре. Затем раствор выливают в 5 мл насыщенного раствора бикарбоната и экстрагируют водную фазу 2 х 5 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывают 5 мл 10%-ной лимонной кислоты и 5 мл воды. После сушки над сульфатом натрия растворитель выпаривают, а остаток хроматографируют на 20 г силикагеля, элюируя смесью гексан/этилацетат 1/1, в результате получают продукт, указанный в заголовке, в виде белой пены: MC (FAB) m/e 1133 (100%, M+Na); 1078 (25%, M-MeOH); 1061 (85%, M(MeOH+H2O)). H-ЯМР (CDCl3) d: 0,68 (1H, q, J = 12 Гц); 2,43 (3H, s); 3,13 (3H, s); 3,35 (3H, s); 3,41 (3H, s); 4,76 (1H, s); 5,85 (1H, t, J = 6 Гц); 7,30 (2H, d, J = 8 Гц); 7,75 (2H, d, J = 8 Гц).
АСМ (отн. ИК50): 15,9
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50): 14
Пример 28: 40-O-[2-(4',5'-дикарбоэтокси-1',2',3'-триазол-1'-ил) -этил] -рапамицин
98 мг 40-O-(2-азидоэтил)-рапамицина и 32 мг диэтилацетиленкарбоксилата суспендируют в 0,5 мл толуола и прогревают при 65oC в течение 5 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, наносят на 10 г силикагеля и элюируют смесью гексан/этилацетат 1/1, в результате получают продукт, указанный в заголовке: MC (FAB) m/e 1175 (20%, M+Na); 1121 (15%, M-MeOH); 1103 (60%, M-(MeOH+H2O)).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50): 14
Пример 28: 40-O-[2-(4',5'-дикарбоэтокси-1',2',3'-триазол-1'-ил) -этил] -рапамицин
98 мг 40-O-(2-азидоэтил)-рапамицина и 32 мг диэтилацетиленкарбоксилата суспендируют в 0,5 мл толуола и прогревают при 65oC в течение 5 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, наносят на 10 г силикагеля и элюируют смесью гексан/этилацетат 1/1, в результате получают продукт, указанный в заголовке: MC (FAB) m/e 1175 (20%, M+Na); 1121 (15%, M-MeOH); 1103 (60%, M-(MeOH+H2O)).
H-ЯМР (CDCl3) d: 0,62 (1H, q, J = 12 Гц); 1,40 (3H, t, J = 8 Гц); 1,42 (3H, t, J = 8 Гц); 3,13 (3H, s); 3,25 (3H, s); 3,33 (3H, s).
АСМ (отн. ИК50): 2,7
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50): 12
Предыдущие примеры могут быть реализованы с использованием в качестве исходного соединения вместо рапамицина 9-деоксорапамицина, 26-дигидро-рапамицина, или 9-деоксо-, 26-дигидрорапамицина. С другой стороны, и предпочтительно, например, как описано в примере 20, соединения рапамицина из вышеуказанных примеров могут быть гидрогенизированы или восстановлены, при использовании подходящих защитных групп там, где это необходимо. Предлагают следующие новые способы для восстановления кето группы у C9 или гидрогенизирования кето группы у C26:
Пример 29: Отщепление кето группы у C9
Поток сероводорода пропускают при комнатной температуре через перемешиваемый раствор 3,2 г (3,5 ммоль) рапамицина в 50 мл пиридина и 2,5 мл ДМФ. Раствор из бесцветного становится желтым. Спустя два часа введение сероводорода прекращают, а перемешивание продолжают в течение пяти дней, в течение этого времени раствор постепенно становится оранжевым. Результаты тонкослойной хроматографии и жидкостной хроматографии высокого давления подтверждают полное потребление исходного материала и присутствие единственного нового соединения. Раствор продувают азотом в течение одного часа и концентрируют при пониженном давлении. Остаток переносят в этилацетат, промывают холодным раствором 1 N HCl (3x), насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток переносят в эфир и отфильтровывают выпавшую в осадок серу. В результате концентрирования эфирного раствора с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (10:4:1 CH2Cl2/i-Pr2O/MeOH) получают 9-деоксорапамицин в виде бесцветной пены. Идентификацию продукта выполняют посредством спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР-спектроскопии), масс-спектрометрии (МС) и/или инфракрасной спектроскопии (ИКС). Установлено, что 9-деоксорапамицин имеет следующие характерные физические характеристики: 1H ЯМР (CDCl3) δ 1,61 (3H, d, J = 1 Гц, C17-CH3), 1,76 (3H, d, J = 1,2 Гц, C29-CH3), 2,42 (1H, d, J = 14,5 Гц, H-9), 2,74 (1H, d, J = 14,5 Гц, H-9), 3,13 (3H, s, C16-OCH3), 3,5 (3H, s, C27-OCH3), 3,40 (3H, s, C39-OCH3), 5,40 (1H, d, J = 10 Гц, H-30), 5,57 (1H, dd, J1 = 8,6 Гц, J2 = 15 Гц, H-22), 5,96 (1H, d, J = 9 Гц, H-18), 6,09 (1H, d, J = 1,7 Гц, 10-OH), 6,15 (1H, dd, J1 = 10 Гц, J2 = 15 Гц, H-21), 6,37 (1H, dd, J1 = 1,5 Гц, J2 = 5 Гц, H-19), 6,38 (1H, J = 9,5 Гц, H-20).
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50): 12
Предыдущие примеры могут быть реализованы с использованием в качестве исходного соединения вместо рапамицина 9-деоксорапамицина, 26-дигидро-рапамицина, или 9-деоксо-, 26-дигидрорапамицина. С другой стороны, и предпочтительно, например, как описано в примере 20, соединения рапамицина из вышеуказанных примеров могут быть гидрогенизированы или восстановлены, при использовании подходящих защитных групп там, где это необходимо. Предлагают следующие новые способы для восстановления кето группы у C9 или гидрогенизирования кето группы у C26:
Пример 29: Отщепление кето группы у C9
Поток сероводорода пропускают при комнатной температуре через перемешиваемый раствор 3,2 г (3,5 ммоль) рапамицина в 50 мл пиридина и 2,5 мл ДМФ. Раствор из бесцветного становится желтым. Спустя два часа введение сероводорода прекращают, а перемешивание продолжают в течение пяти дней, в течение этого времени раствор постепенно становится оранжевым. Результаты тонкослойной хроматографии и жидкостной хроматографии высокого давления подтверждают полное потребление исходного материала и присутствие единственного нового соединения. Раствор продувают азотом в течение одного часа и концентрируют при пониженном давлении. Остаток переносят в этилацетат, промывают холодным раствором 1 N HCl (3x), насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток переносят в эфир и отфильтровывают выпавшую в осадок серу. В результате концентрирования эфирного раствора с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (10:4:1 CH2Cl2/i-Pr2O/MeOH) получают 9-деоксорапамицин в виде бесцветной пены. Идентификацию продукта выполняют посредством спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР-спектроскопии), масс-спектрометрии (МС) и/или инфракрасной спектроскопии (ИКС). Установлено, что 9-деоксорапамицин имеет следующие характерные физические характеристики: 1H ЯМР (CDCl3) δ 1,61 (3H, d, J = 1 Гц, C17-CH3), 1,76 (3H, d, J = 1,2 Гц, C29-CH3), 2,42 (1H, d, J = 14,5 Гц, H-9), 2,74 (1H, d, J = 14,5 Гц, H-9), 3,13 (3H, s, C16-OCH3), 3,5 (3H, s, C27-OCH3), 3,40 (3H, s, C39-OCH3), 5,40 (1H, d, J = 10 Гц, H-30), 5,57 (1H, dd, J1 = 8,6 Гц, J2 = 15 Гц, H-22), 5,96 (1H, d, J = 9 Гц, H-18), 6,09 (1H, d, J = 1,7 Гц, 10-OH), 6,15 (1H, dd, J1 = 10 Гц, J2 = 15 Гц, H-21), 6,37 (1H, dd, J1 = 1,5 Гц, J2 = 5 Гц, H-19), 6,38 (1H, J = 9,5 Гц, H-20).
13C ЯМР (CDCl3) δ 38,5 (C-9), 98,0 (C-10), 170,7 (C-1), 173,0 (C-8), 208,8 (C-32), 216,9 (C-26).
MC (FAB) m/e 922 ([M+Na+]), 899 (M+), 881 ([M-H2O]+), 868 ([M-OCH3]+), 850 ([M-(HO+OCH3)]+).
ИКС (основные пики) (см-1) 987, 1086, 1193, 1453, 1616, 1717, 1739, 3443.
Пример 30: Дигидрогенизация кето группы у C26
К перемешанному раствору 421 мг (1,6 ммоль) тетраметиламмоний триацетоксибороводорода в 2 мл ацетонитрила добавляют 2 мл уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре и охлаждают до -35oC. При этой температуре добавляют раствор 180 мг (0,2 ммоль) 9-деоксо-рапамицина в 1 мл ацетонитрила, полученную смесь перемешивают в течение 24 часов. Смесь гасят насыщенным раствором натрийкалий тартрата и оставляют ее нагреваться до комнатной температуры. Перемешивание продолжают до тех пор, пока оба слоя не станут прозрачными, и добавляют этилацетат. Слои разделяют и дважды экстрагируют водный слой этилацетатом. Полученный органический раствор промывают один раз 10%-ным бикарбонатом натрия и дважды - насыщенным рассолом, затем сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (90: 10 AcOEt-гексан). Если в этом случае исходным соединением является 9-деоксорапамицин, то 26-дигидрорапамицин получают в виде бесцветной пены, имеющей следующие характерные спектроскопические характеристики: 1H ЯМР (CDCl3) (основной изомер) δ 9 (3H, d, J = 6,9 Гц, CHCH3), 0,93 (3H, d, J = 6,9 Гц, CHCH3), 1,00 (3H, d, J = 6,9 Гц, CHCH3), 1,07 (3H, d, J = 6,9 Гц, CHCH3), 1,17 (3H, d, J = 6,9 Гц, CHCH3), 1,61 (3H, d, J = 1 Гц, C17-CH3), 1,73 (3H, d, J = 1,2 ц, C29-CH3), 2,43 (1H, dd, J = 4,1 и 16,0 Гц, H-33), 2,46 (1H, d, J = 13,8 Гц, H-9), 2,58 (1H, m, H-25), 2,77 (1H, d, J = 13,8 Гц, H-9), 2,82 (1H, dd, J = 8,3 и 16,0 Гц, H-33), 3,17 (1H, dd, J = 4,1 и 9,2 Гц, H-27), 3,61 (2H, m, H-14 и H28), 5,19 (1H, ddd, J = 4,1 4,6 и 8,3 Гц, H-34), 5,49 (1H, широкий d, J= 5,0 Гц, H-2), 5,56 (1H, d, J = 9,1 Гц, H-30), 5,75 (1H, dd, J = 6,9 и 14,7 Гц, H-22), 5,76 (1H, s, 10-OH), 5,99 (1H, широкий d, J = 9,2 Гц, H-18), 6,10 (1H, m, H-21), 6,36 (2H, m, H-19 и H-20);
MC (FAB) m/e 924 ([M+Na]+), 852 ([M-(H2O+CH3O)]+).
К перемешанному раствору 421 мг (1,6 ммоль) тетраметиламмоний триацетоксибороводорода в 2 мл ацетонитрила добавляют 2 мл уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре и охлаждают до -35oC. При этой температуре добавляют раствор 180 мг (0,2 ммоль) 9-деоксо-рапамицина в 1 мл ацетонитрила, полученную смесь перемешивают в течение 24 часов. Смесь гасят насыщенным раствором натрийкалий тартрата и оставляют ее нагреваться до комнатной температуры. Перемешивание продолжают до тех пор, пока оба слоя не станут прозрачными, и добавляют этилацетат. Слои разделяют и дважды экстрагируют водный слой этилацетатом. Полученный органический раствор промывают один раз 10%-ным бикарбонатом натрия и дважды - насыщенным рассолом, затем сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (90: 10 AcOEt-гексан). Если в этом случае исходным соединением является 9-деоксорапамицин, то 26-дигидрорапамицин получают в виде бесцветной пены, имеющей следующие характерные спектроскопические характеристики: 1H ЯМР (CDCl3) (основной изомер) δ 9 (3H, d, J = 6,9 Гц, CHCH3), 0,93 (3H, d, J = 6,9 Гц, CHCH3), 1,00 (3H, d, J = 6,9 Гц, CHCH3), 1,07 (3H, d, J = 6,9 Гц, CHCH3), 1,17 (3H, d, J = 6,9 Гц, CHCH3), 1,61 (3H, d, J = 1 Гц, C17-CH3), 1,73 (3H, d, J = 1,2 ц, C29-CH3), 2,43 (1H, dd, J = 4,1 и 16,0 Гц, H-33), 2,46 (1H, d, J = 13,8 Гц, H-9), 2,58 (1H, m, H-25), 2,77 (1H, d, J = 13,8 Гц, H-9), 2,82 (1H, dd, J = 8,3 и 16,0 Гц, H-33), 3,17 (1H, dd, J = 4,1 и 9,2 Гц, H-27), 3,61 (2H, m, H-14 и H28), 5,19 (1H, ddd, J = 4,1 4,6 и 8,3 Гц, H-34), 5,49 (1H, широкий d, J= 5,0 Гц, H-2), 5,56 (1H, d, J = 9,1 Гц, H-30), 5,75 (1H, dd, J = 6,9 и 14,7 Гц, H-22), 5,76 (1H, s, 10-OH), 5,99 (1H, широкий d, J = 9,2 Гц, H-18), 6,10 (1H, m, H-21), 6,36 (2H, m, H-19 и H-20);
MC (FAB) m/e 924 ([M+Na]+), 852 ([M-(H2O+CH3O)]+).
АСМ (отн. ИК50): 47
СЛР (отн. ИК50): 134
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50): 78
26-дигидрорапамицин получают тем же способом, используя вместо 9-деоксорапамицина рапамицин. Это соединение имеет следующие характерные спектроскопические характеристики:
13C-ЯМР (CDCl3) (основной изомер) d=208,3 (C-32); 194,0 (C-9); 169,3 (C-1); 166,6 (C-8); 140,9 (C-22); 136,5 (C-29); 136,2 (C-17); 133,5 (C-20); 129,1 (C-21); 128,7 (C-18); 126,2 (C-30); 125,3 (C-19); 98,6 (C-10); 84,4 (C-39); 83,9 (C-16); 81,6 (C-27); 75,4 (C-34); 74,3 (C-28); 73,9 (C-40); 72,9 (C-26); 67,4 (C-14); 59,1 (27-OCH3); 56,6 (39-OCH3); 55,9 (16-OCH3); 51,3 (C-2); 46,8 (C-31); 44,3 (C-6); 40,4 (C-33); 40,4 (C-25); 39,5 (C-24); 38,8 (C-15); 38,0 (C-36); 34,3 (C-23); 34,2 (C-38); 33,5 (C-11); 33,3 (C-37); 33,2 (C-35); 31,5 (C-42); 31,3 (C-41); 30,9 (C-13); 27,1 (C-12); 27,0 (C-3); 25,2 (C-5); 21,4 (23-CH3); 20,7 (C-4); 17,3 (11-CH3); 16,1 (31-CH3); 15,9 (35-CH3);14,4 (25-CH3); 14,2 (29-CH3); 10,3 (17-CH3).
СЛР (отн. ИК50): 134
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50): 78
26-дигидрорапамицин получают тем же способом, используя вместо 9-деоксорапамицина рапамицин. Это соединение имеет следующие характерные спектроскопические характеристики:
13C-ЯМР (CDCl3) (основной изомер) d=208,3 (C-32); 194,0 (C-9); 169,3 (C-1); 166,6 (C-8); 140,9 (C-22); 136,5 (C-29); 136,2 (C-17); 133,5 (C-20); 129,1 (C-21); 128,7 (C-18); 126,2 (C-30); 125,3 (C-19); 98,6 (C-10); 84,4 (C-39); 83,9 (C-16); 81,6 (C-27); 75,4 (C-34); 74,3 (C-28); 73,9 (C-40); 72,9 (C-26); 67,4 (C-14); 59,1 (27-OCH3); 56,6 (39-OCH3); 55,9 (16-OCH3); 51,3 (C-2); 46,8 (C-31); 44,3 (C-6); 40,4 (C-33); 40,4 (C-25); 39,5 (C-24); 38,8 (C-15); 38,0 (C-36); 34,3 (C-23); 34,2 (C-38); 33,5 (C-11); 33,3 (C-37); 33,2 (C-35); 31,5 (C-42); 31,3 (C-41); 30,9 (C-13); 27,1 (C-12); 27,0 (C-3); 25,2 (C-5); 21,4 (23-CH3); 20,7 (C-4); 17,3 (11-CH3); 16,1 (31-CH3); 15,9 (35-CH3);14,4 (25-CH3); 14,2 (29-CH3); 10,3 (17-CH3).
МС (FAB) m/e 884 (M-OCH3, 35%); 866 (M-[OCH3+H2O], 100%); 848 (M-[OCH3+2H2O], 40%).
АСМ (отн. ИК50): 1,7
СЛР (отн. ИК50): 1
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50): 7,5
Литература
1. Mc Аlpine, J.B., et al., J. Antibiotics (1991) 44: 688.
СЛР (отн. ИК50): 1
ИЛ-6 зав. прол. (отн. ИК50): 7,5
Литература
1. Mc Аlpine, J.B., et al., J. Antibiotics (1991) 44: 688.
2. Schreiber, S.L., et al., J. Am. Chem. Soc. (1991) 113: 7433.
3. Патент США 3 929 992.
4. EPA 0 041 795.
5. T. Meo, Immunological Methods.
6. I. Lefkovits and B. Peris, Eds., Academic Press, N.Y. pp. 227-239 (1979).
7. M.H. Schreier and R. Tees, Immunological Methods
8. I. Lefkovits and B. Pernis, eds., Academic Press 1981, Vol. II, pp. 263-275.
8. I. Lefkovits and B. Pernis, eds., Academic Press 1981, Vol. II, pp. 263-275.
9. Ford et al., TRANSPLANTATION 10 (1970), 258.
10. Levine & Wenk, AMER. J. PATH. 47 (1965) 61.
11. Mc Farlin et al., J. IMMUNOL. 113 (1974) 712.
12. Borel. TRANSPLANT. & CLIN. IMMUNOL. 13 (1981) 3.
13. Winter & Nuss, ARTHRITIS & RHEUMATISM 9 (1966) 394.
14. Billingham & Davies, HANDBOOK OF EXPERIMENTAL PHARMACOL (Vane & Ferreira Eds, Springer-Verlag, Berlin) 50/II (1979) 108-144.
15. Ling et al., J. Cell. Physiol. 83, 103-116 (1974).
16. Bech-Hansen et al., J. Cell. Physiol. 88, 23-32 (1976).
17. Slater et al., J. Clin. Invest, 70, 1131 (1982).
18. Ning, et al., J. Biol. Chem. (1993) 268: 6073.
19. Lundemose, et al., Mol. Microbiol. (1993) 7: 777.
Claims (6)
1. Производные рапамицина формулы I
где Y представляет собой (H, OH) или (O);
R1 обозначает арилалкил, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, гидроксиалкиларилалкил, дигидроксиалкиларилалкил, ацилоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, алкоксикарбониламиноалкил, ациламиноалкил, арилсульфонамидоалкил, аллил, дигидроксиалкилаллил, диоксоланилаллил и гидроксиалкоксиалкил, где "алк-" или "алкил" обозначают линейный или разветвленный C1-6алкил, и "арил" обозначает фенил или толил;
R4 представляет собой метил или
R4 и R1 вместе образуют C2-6алкилен, при условии, что гидроксиалкоксиалкил не означает гидроксиалкоксиметил.
где Y представляет собой (H, OH) или (O);
R1 обозначает арилалкил, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, гидроксиалкиларилалкил, дигидроксиалкиларилалкил, ацилоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, алкоксикарбониламиноалкил, ациламиноалкил, арилсульфонамидоалкил, аллил, дигидроксиалкилаллил, диоксоланилаллил и гидроксиалкоксиалкил, где "алк-" или "алкил" обозначают линейный или разветвленный C1-6алкил, и "арил" обозначает фенил или толил;
R4 представляет собой метил или
R4 и R1 вместе образуют C2-6алкилен, при условии, что гидроксиалкоксиалкил не означает гидроксиалкоксиметил.
2. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что они выбраны из следующей группы:
1. 40-О-бензилрапамицин
2. 40-О-(4'-гидроксиметил)бензилрапамицин
3. 40-O-[4'-(1,2-дигидроксиэтил)]бензилрапамицин
4. 40-O-аллилрапамицин
5. 40-O-[3'-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4(S)-ил]проп-2'-ен-1'-ил]-рапамицин
6. (2'E,4'S)-40-O-(4',5'-дигидроксипент-2'-ен-1'-ил)рапамицин
7. 40-O-(2-гидрокси)этоксикарбонилметилрапамицин
8. 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин
9. 40-O-(3-гидрокси)пропилрапамицин
10. 40-O-(6-гидрокси)гексилрапамицин
11. 40-O-[2-(2-гидрокси)этокси]этилрапамицин
12. 40-O-[(3S)-2,2-диметилдиоксолан-3-ил]метилрапамицин
13 40-O-[(2S)-2,3-дигидроксипроп-1-ил]рапамицин
14. 40-O-(2-ацетокси)этилрапамицин
15. 40-O-(2-никотиноилокси)этилрапамицин
16. 40-O-[2-(N-морфолино)ацетокси]этилрапамицин
17. 40-O-(2-N-имидазолилацетокси)этилрапамицин
18. 40-O-[2-(N-метил-N'-пиперазинил)ацетокси]этилрапамицин
19. 39-O-дезметил-39,40-O,O-этиленрапамицин
20. (26R)-26-дигидро-40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин
21. 40-O-(2-аминоэтил)рапамицин
22. 40-O-(2-ацетаминоэтил)рапамицин
23. 40-O-(2-никотинамидоэтил)рапамицин
24. 40-O-[2-(N-метилимидазо-2'-ил-карбоксамидо)этил]рапамицин
25. 40-O-(2-этоксикарбониламиноэтил)рапамицин
26. 40-O-(2-толилсульфонамидоэтил)рапамицин
27. 40-O-[2-(4', 5'-дикарбэтокси-1', 2', 3'-триазол-1'-ил)этил]-рапамицин.
1. 40-О-бензилрапамицин
2. 40-О-(4'-гидроксиметил)бензилрапамицин
3. 40-O-[4'-(1,2-дигидроксиэтил)]бензилрапамицин
4. 40-O-аллилрапамицин
5. 40-O-[3'-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4(S)-ил]проп-2'-ен-1'-ил]-рапамицин
6. (2'E,4'S)-40-O-(4',5'-дигидроксипент-2'-ен-1'-ил)рапамицин
7. 40-O-(2-гидрокси)этоксикарбонилметилрапамицин
8. 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин
9. 40-O-(3-гидрокси)пропилрапамицин
10. 40-O-(6-гидрокси)гексилрапамицин
11. 40-O-[2-(2-гидрокси)этокси]этилрапамицин
12. 40-O-[(3S)-2,2-диметилдиоксолан-3-ил]метилрапамицин
13 40-O-[(2S)-2,3-дигидроксипроп-1-ил]рапамицин
14. 40-O-(2-ацетокси)этилрапамицин
15. 40-O-(2-никотиноилокси)этилрапамицин
16. 40-O-[2-(N-морфолино)ацетокси]этилрапамицин
17. 40-O-(2-N-имидазолилацетокси)этилрапамицин
18. 40-O-[2-(N-метил-N'-пиперазинил)ацетокси]этилрапамицин
19. 39-O-дезметил-39,40-O,O-этиленрапамицин
20. (26R)-26-дигидро-40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин
21. 40-O-(2-аминоэтил)рапамицин
22. 40-O-(2-ацетаминоэтил)рапамицин
23. 40-O-(2-никотинамидоэтил)рапамицин
24. 40-O-[2-(N-метилимидазо-2'-ил-карбоксамидо)этил]рапамицин
25. 40-O-(2-этоксикарбониламиноэтил)рапамицин
26. 40-O-(2-толилсульфонамидоэтил)рапамицин
27. 40-O-[2-(4', 5'-дикарбэтокси-1', 2', 3'-триазол-1'-ил)этил]-рапамицин.
3. Соединение по п.1, где R4 обозначает метил, а R1 - гидроксиалкил.
4. Соединение по п.1, представляющее собой 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин.
5. Соединение по любому из пп.1 - 4, обладающее иммуносупрессивной активностью.
6. Фармацевтическая композиция, обладающая иммуносупрессивной активностью, включающая соединение по любому из пп.1 - 4 и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, предназначенная для лечения или профилактики состояний, таких как отторжение трансплантанта органа или ткани, аутоиммунных заболеваний, воспалительных состояний с аутоиммунной компонентой.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9221220.8 | 1992-10-09 | ||
GB929221220A GB9221220D0 (en) | 1992-10-09 | 1992-10-09 | Organic componds |
PCT/EP1993/002604 WO1994009010A1 (en) | 1992-10-09 | 1993-09-24 | O-alkylated rapamycin derivatives and their use, particularly as immunosuppressants |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU95110053A RU95110053A (ru) | 1997-03-20 |
RU2143434C1 true RU2143434C1 (ru) | 1999-12-27 |
Family
ID=10723188
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU95110053A RU2143434C1 (ru) | 1992-10-09 | 1993-09-24 | Производные рапамицина и фармацевтическая композиция |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5665772A (ru) |
EP (3) | EP0663916B1 (ru) |
JP (2) | JP3117462B2 (ru) |
KR (2) | KR100308598B1 (ru) |
AT (2) | ATE173736T1 (ru) |
AU (1) | AU676198B2 (ru) |
BR (1) | BR1100353A (ru) |
CA (2) | CA2145383C (ru) |
CY (2) | CY2125B1 (ru) |
CZ (1) | CZ283333B6 (ru) |
DE (3) | DE69322282T2 (ru) |
DK (2) | DK0867438T3 (ru) |
ES (2) | ES2225919T3 (ru) |
FI (2) | FI109540B (ru) |
FR (1) | FR04C0012I2 (ru) |
GB (1) | GB9221220D0 (ru) |
GE (1) | GEP20002331B (ru) |
HU (1) | HU224074B1 (ru) |
LU (1) | LU91104I2 (ru) |
NL (1) | NL300154I2 (ru) |
NO (3) | NO307053B1 (ru) |
NZ (1) | NZ256026A (ru) |
PL (1) | PL176174B1 (ru) |
PT (1) | PT867438E (ru) |
RO (1) | RO114451B1 (ru) |
RU (1) | RU2143434C1 (ru) |
SK (2) | SK285256B6 (ru) |
WO (1) | WO1994009010A1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA008379B1 (ru) * | 2002-02-01 | 2007-04-27 | Ариад Джин Терапьютикс, Инк. | Фосфорсодержащие соединения и их применения |
RU2448970C2 (ru) * | 2006-01-24 | 2012-04-27 | Новартис Аг | Способ получения производных рапамицина |
Families Citing this family (418)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA935111B (en) * | 1992-07-17 | 1994-02-04 | Smithkline Beecham Corp | Rapamycin derivatives |
ZA935110B (en) * | 1992-07-17 | 1994-02-04 | Smithkline Beecham Corp | Rapamycin derivatives |
USRE40596E1 (en) * | 1993-04-08 | 2008-12-02 | Novartis Ag | Rapamycin assay |
GB9307491D0 (en) | 1993-04-08 | 1993-06-02 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
US7279561B1 (en) * | 1993-04-23 | 2007-10-09 | Wyeth | Anti-rapamycin monoclonal antibodies |
WO1994025022A1 (en) | 1993-04-23 | 1994-11-10 | Abbott Laboratories | Rapamycin conjugates and antibodies |
USRE37421E1 (en) | 1993-07-16 | 2001-10-23 | Smithkline Beecham Corporation | Rapamycin derivatives |
DE69426408T2 (de) * | 1993-09-28 | 2001-07-12 | Scherer Gmbh R P | Herstellung von Weichgelatinekapseln |
US5527907A (en) * | 1993-11-19 | 1996-06-18 | Abbott Laboratories | Macrolide immunomodulators |
CA2175215C (en) * | 1993-11-19 | 2008-06-03 | Yat Sun Or | Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators |
BR9408323A (pt) * | 1993-12-17 | 1997-08-19 | Sandoz Ag | Derivados de rapamicina |
GB9405350D0 (en) * | 1994-03-18 | 1994-05-04 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
US7205279B2 (en) * | 1995-10-25 | 2007-04-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions |
IL115742A (en) | 1994-10-26 | 2000-06-01 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising a difficultly soluble active agent a hydrophilic phase a lipophilic phase and a surfactant |
PL184750B1 (pl) * | 1994-10-26 | 2002-12-31 | Novartis Ag | Kompozycja w postaci emulsji do stosowania miejscowego |
US5561138A (en) * | 1994-12-13 | 1996-10-01 | American Home Products Corporation | Method of treating anemia |
GB9618952D0 (en) * | 1996-09-11 | 1996-10-23 | Sandoz Ltd | Process |
US6187757B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-02-13 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Regulation of biological events using novel compounds |
KR100400620B1 (ko) * | 1995-06-09 | 2004-02-18 | 노파르티스 아게 | 라파마이신유도체 |
FR2736550B1 (fr) * | 1995-07-14 | 1998-07-24 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule |
US5780462A (en) * | 1995-12-27 | 1998-07-14 | American Home Products Corporation | Water soluble rapamycin esters |
GB9601120D0 (en) * | 1996-01-19 | 1996-03-20 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
KR100616020B1 (ko) * | 1996-03-27 | 2007-01-31 | 노파르티스 아게 | 맥관장애및이종이식술에서의라파마이신유도체의용도 |
GB9606452D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
NZ333657A (en) | 1996-07-30 | 2000-05-26 | Novartis Ag | A pharmaceutical composition comprising cyclosporin A and 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycin |
JP2001500126A (ja) * | 1996-09-09 | 2001-01-09 | アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション | アルキル化ラパマイシン誘導体 |
US5922730A (en) * | 1996-09-09 | 1999-07-13 | American Home Products Corporation | Alkylated rapamycin derivatives |
GB9624038D0 (en) * | 1996-11-19 | 1997-01-08 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
US6306166B1 (en) * | 1997-08-13 | 2001-10-23 | Scimed Life Systems, Inc. | Loading and release of water-insoluble drugs |
SI1064942T1 (en) * | 1998-03-26 | 2004-12-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Sustained release preparation of a macrolide |
US20050031611A1 (en) * | 1998-05-08 | 2005-02-10 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Transplant tolerance by costimulation blockade and T-cell activation-induced apoptosis |
CA2340700A1 (en) * | 1998-08-17 | 2000-02-24 | American Home Products Corporation | Photocyclized rapamycins |
US6015809A (en) * | 1998-08-17 | 2000-01-18 | American Home Products Corporation | Photocyclized rapamycin |
GB9826882D0 (en) * | 1998-12-07 | 1999-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7276506B2 (en) * | 1998-12-28 | 2007-10-02 | 4 Aza Bioscience Nv | Immunosuppressive effects of pteridine derivatives |
US6946465B2 (en) * | 1999-02-02 | 2005-09-20 | 4 Aza Bioscience Nv | Immunosuppressive effects of pteridine derivatives |
US7063857B1 (en) | 1999-04-30 | 2006-06-20 | Sucampo Ag | Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye |
JP2002544167A (ja) | 1999-05-10 | 2002-12-24 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 有機化合物 |
US6331547B1 (en) | 1999-08-18 | 2001-12-18 | American Home Products Corporation | Water soluble SDZ RAD esters |
MXPA02001657A (es) * | 1999-08-18 | 2002-12-13 | Wyeth Corp | Esteres de 40-0-(2-hidroxi)etil-rapamicina hidrosolubles. |
US7067526B1 (en) | 1999-08-24 | 2006-06-27 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | 28-epirapalogs |
EP1212331B1 (en) | 1999-08-24 | 2004-04-21 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | 28-epirapalogs |
US6790228B2 (en) | 1999-12-23 | 2004-09-14 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coating for implantable devices and a method of forming the same |
US7807211B2 (en) | 1999-09-03 | 2010-10-05 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Thermal treatment of an implantable medical device |
US20070032853A1 (en) | 2002-03-27 | 2007-02-08 | Hossainy Syed F | 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent |
US6277983B1 (en) | 2000-09-27 | 2001-08-21 | American Home Products Corporation | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives |
JP2003519655A (ja) * | 2000-01-14 | 2003-06-24 | ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア | リンパ増殖症候群の緩和および阻害のためのo−メチル化ラパマイシン誘導体 |
GB0008785D0 (en) | 2000-04-10 | 2000-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
US8236048B2 (en) | 2000-05-12 | 2012-08-07 | Cordis Corporation | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
US6670355B2 (en) | 2000-06-16 | 2003-12-30 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease |
DK1318837T3 (da) | 2000-08-11 | 2005-01-10 | Wyeth Corp | Fremgangsmåde til behandling af östrogenreceptorpositivt carcinom |
DK1319008T3 (da) | 2000-09-19 | 2009-02-09 | Wyeth Corp | Vandoplöselige rapamycinestere |
US6399625B1 (en) * | 2000-09-27 | 2002-06-04 | Wyeth | 1-oxorapamycins |
EP1322235B2 (en) | 2000-09-29 | 2010-08-11 | Cordis Corporation | Coated medical devices |
US6399626B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-06-04 | Wyeth | Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin |
US6440991B1 (en) * | 2000-10-02 | 2002-08-27 | Wyeth | Ethers of 7-desmethlrapamycin |
EP1415987B1 (en) | 2000-10-20 | 2007-02-28 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
AU2011226833B9 (en) * | 2001-02-19 | 2014-07-03 | Novartis Ag | Cancer treatment |
ES2705016T3 (es) * | 2001-02-19 | 2019-03-21 | Novartis Int Pharmaceutical Ag | Derivado de rapamicina para el tratamiento de cáncer de pulmón |
AU2005201004A1 (en) * | 2001-02-19 | 2005-03-24 | Novartis Ag | Cancer treatment |
AU2016206379B2 (en) * | 2001-02-19 | 2017-09-14 | Novartis Ag | Cancer Treatment |
TWI233359B (en) * | 2001-04-06 | 2005-06-01 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition for treating neoplasm |
TWI296196B (en) * | 2001-04-06 | 2008-05-01 | Wyeth Corp | Antineoplastic combinations |
EP1406700A1 (en) | 2001-07-06 | 2004-04-14 | Sucampo AG | Composition for topical administration comprising an interleukin-2 inhibitor and an antimicrobial agent |
EP2147679B1 (en) | 2001-07-25 | 2014-06-25 | Raptor Pharmaceutical, Inc. | Compositions for blood-brain barrier transport |
US6939376B2 (en) | 2001-11-05 | 2005-09-06 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
US7682387B2 (en) | 2002-04-24 | 2010-03-23 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
EP1458405A1 (en) * | 2001-11-21 | 2004-09-22 | Sucampo AG | Use of fk506 and analogues for treating allergic diseases |
US20030176455A1 (en) * | 2002-03-13 | 2003-09-18 | Wyeth | Method of inhibiting cell death |
US20040024450A1 (en) * | 2002-04-24 | 2004-02-05 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
NZ560662A (en) | 2002-05-16 | 2009-09-25 | Novartis Ag | Use of EDG receptor binding agents in cancer |
US7300942B2 (en) | 2002-07-16 | 2007-11-27 | Biotica Technology Limited | Production of polyketides and other natural products |
CN100402031C (zh) | 2002-07-30 | 2008-07-16 | 惠氏公司 | 含有瑞帕霉素羟基酯的胃肠外制剂 |
AU2003272471B2 (en) * | 2002-09-18 | 2010-10-07 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method of inhibiting choroidal neovascularization |
CN1708293A (zh) | 2002-09-24 | 2005-12-14 | 诺瓦提斯公司 | 治疗脱髓鞘疾病的鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂 |
WO2004060283A2 (en) | 2002-12-16 | 2004-07-22 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated rapamycin compounds, compositions and methods of use |
JP2006516548A (ja) | 2002-12-30 | 2006-07-06 | アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト | 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法 |
AR042938A1 (es) * | 2003-02-06 | 2005-07-06 | Wyeth Corp | Uso del cci-779 en el tratamiento de la fibrosis hepatica |
US20090093875A1 (en) | 2007-05-01 | 2009-04-09 | Abbott Laboratories | Drug eluting stents with prolonged local elution profiles with high local concentrations and low systemic concentrations |
AR043504A1 (es) * | 2003-03-17 | 2005-08-03 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas que comprenden rapamicina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias |
GB0307867D0 (en) * | 2003-04-04 | 2003-05-14 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition |
US20070155771A1 (en) * | 2003-04-11 | 2007-07-05 | David Rubinsztein | Methods and means for treating protein conformational disorders |
KR20060006058A (ko) * | 2003-04-22 | 2006-01-18 | 와이어쓰 | 항신생물성 배합물 |
US7160867B2 (en) * | 2003-05-16 | 2007-01-09 | Isotechnika, Inc. | Rapamycin carbohydrate derivatives |
US20050118344A1 (en) | 2003-12-01 | 2005-06-02 | Pacetti Stephen D. | Temperature controlled crimping |
JP4755981B2 (ja) * | 2003-07-08 | 2011-08-24 | ノバルティス アーゲー | 骨減少の処置のための、ラパマイシンおよびラパマイシン誘導体の使用 |
DE602004008304T2 (de) * | 2003-09-12 | 2008-05-08 | 4 Aza Ip Nv | Pteridin-derivate zur behandlung von erkrankungen im zusammenhang mit tnf-alpha |
CN102144961A (zh) | 2003-09-18 | 2011-08-10 | 参天制药株式会社 | 经巩膜递送 |
US20070032477A1 (en) * | 2003-10-17 | 2007-02-08 | Waer Mark J A | Pteridine derivatives useful for making pharmaceutical compositions |
US7220755B2 (en) * | 2003-11-12 | 2007-05-22 | Biosensors International Group, Ltd. | 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same |
US9114198B2 (en) | 2003-11-19 | 2015-08-25 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Biologically beneficial coatings for implantable devices containing fluorinated polymers and methods for fabricating the same |
GB0327840D0 (en) * | 2003-12-01 | 2003-12-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP4716280B2 (ja) * | 2004-03-01 | 2011-07-06 | テルモ株式会社 | O−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造法 |
ATE418559T1 (de) | 2004-03-01 | 2009-01-15 | Terumo Corp | Verfahren zur herstellung von o-alkylierten rapamycinderivaten |
JP4540704B2 (ja) | 2004-03-10 | 2010-09-08 | セラディン インコーポレイテッド | エベロリムスの測定方法および測定キット |
AR047988A1 (es) * | 2004-03-11 | 2006-03-15 | Wyeth Corp | Combinaciones antineoplásicas de cci-779 y rituximab |
US8551512B2 (en) * | 2004-03-22 | 2013-10-08 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polyethylene glycol/poly(butylene terephthalate) copolymer coated devices including EVEROLIMUS |
US8778014B1 (en) | 2004-03-31 | 2014-07-15 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coatings for preventing balloon damage to polymer coated stents |
AU2005238432A1 (en) * | 2004-04-14 | 2005-11-10 | Wyeth | Process for preparing rapamycin 42-esters and FK-506 32-esters with dicarboxylic acid, precursors for rapamycin conjugates and antibodies |
JP2007534337A (ja) * | 2004-04-27 | 2007-11-29 | ワイス | ラパマイシン特異的メチラーゼを用いるラパマイシンの標識 |
EP1768662A2 (en) | 2004-06-24 | 2007-04-04 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
US8709469B2 (en) | 2004-06-30 | 2014-04-29 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device |
GB0417852D0 (en) | 2004-08-11 | 2004-09-15 | Biotica Tech Ltd | Production of polyketides and other natural products |
JP5117190B2 (ja) | 2004-08-27 | 2013-01-09 | コーディス・コーポレイション | 溶媒を含有しない非晶質ラパマイシン |
JP4834553B2 (ja) | 2004-09-17 | 2011-12-14 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 医薬組成物 |
US7901451B2 (en) | 2004-09-24 | 2011-03-08 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
KR20070083941A (ko) * | 2004-10-04 | 2007-08-24 | 큐엘티 유에스에이, 인코포레이티드 | 중합체 전달 조성을 갖는 눈 전달 |
US8313763B2 (en) | 2004-10-04 | 2012-11-20 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Sustained delivery formulations of rapamycin compounds |
CA2585840A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-11 | Wyeth | Use of an mtor inhibitor in treatment of uterine leiomyoma |
US8021849B2 (en) | 2004-11-05 | 2011-09-20 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Methods and kits for the determination of sirolimus in a sample |
WO2006053754A1 (en) * | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Novartis Ag | COMBINATIONS OF ANTI-ATHEROSCLEROTIC PEPTIDES AND AN mTOR INHIBITING AGENT AND THEIR METHODS OF USE |
WO2006071966A2 (en) * | 2004-12-29 | 2006-07-06 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Rapamycin compounds in the treatment of neurofibromatosis type 1 |
BRPI0608152A2 (pt) | 2005-02-09 | 2009-11-10 | Macusight Inc | formulações para tratamento ocular |
US8663639B2 (en) | 2005-02-09 | 2014-03-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for treating ocular diseases and conditions |
GB0503936D0 (en) * | 2005-02-25 | 2005-04-06 | San Raffaele Centro Fond | Method |
GB0504544D0 (en) | 2005-03-04 | 2005-04-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
CN101137659A (zh) | 2005-03-07 | 2008-03-05 | 惠氏公司 | 42-o-(2-羟基)乙基-雷帕霉素的氧杂环庚烷异构体 |
WO2006095173A2 (en) | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Biotica Technology Limited | Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof |
GB0504994D0 (en) * | 2005-03-11 | 2005-04-20 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
US20100061994A1 (en) * | 2005-03-11 | 2010-03-11 | Rose Mary Sheridan | Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof |
GT200600148A (es) * | 2005-04-14 | 2006-11-22 | Metodos para el tratamiento y la prevencion de fibrosis | |
US7189582B2 (en) | 2005-04-27 | 2007-03-13 | Dade Behring Inc. | Compositions and methods for detection of sirolimus |
DK1889198T3 (da) | 2005-04-28 | 2015-02-09 | Proteus Digital Health Inc | Farma-informatiksystem |
CN101227927A (zh) * | 2005-05-31 | 2008-07-23 | 诺瓦提斯公司 | HMG-CoA还原酶抑制剂和mTOR抑制剂的组合 |
US20070004767A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-04 | Gutmann David H | Methods for treating neurofibromatosis 1 |
US8298565B2 (en) | 2005-07-15 | 2012-10-30 | Micell Technologies, Inc. | Polymer coatings containing drug powder of controlled morphology |
US20090062909A1 (en) | 2005-07-15 | 2009-03-05 | Micell Technologies, Inc. | Stent with polymer coating containing amorphous rapamycin |
BRPI0613692A2 (pt) | 2005-07-20 | 2011-01-25 | Novartis Ag | combinação farmacêutica e uso da mesma |
PT2298815E (pt) | 2005-07-25 | 2015-07-16 | Emergent Product Dev Seattle | Moléculas de ligaçao especificas para cd37 e especificas para cd20 |
JP4989476B2 (ja) | 2005-08-02 | 2012-08-01 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質の効果を検定する方法 |
WO2007027751A2 (en) | 2005-08-30 | 2007-03-08 | University Of Miami | Immunomodulating tumor necrosis factor receptor 25 (tnfr25) agonists, antagonists and immunotoxins |
EP1776970A1 (en) | 2005-10-12 | 2007-04-25 | Albert Schömig | Implant with multiple coating |
CN103110948A (zh) | 2005-11-04 | 2013-05-22 | 惠氏公司 | mTOR抑制剂、赫赛汀和/或HKI-272的抗肿瘤组合 |
GB0523659D0 (en) * | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2006331874A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-07-05 | Wyeth | Control of CCI-779 dosage form stability through control of drug substance impurities |
AU2007204410A1 (en) * | 2006-01-12 | 2007-07-19 | Novartis Ag | Combination of mTOR inhibitor and antipolate compound |
US20070173923A1 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Savage Douglas R | Drug reservoir stent |
EP1983984B1 (en) * | 2006-02-02 | 2018-03-07 | Novartis AG | Tuberous sclerosis treatment |
KR20140093764A (ko) | 2006-02-09 | 2014-07-28 | 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 | 안정한 제제와 그 제조 및 사용 방법 |
US7622477B2 (en) * | 2006-02-28 | 2009-11-24 | Cordis Corporation | Isomers and 42-epimers of rapamycin alkyl ether analogs, methods of making and using the same |
US7678901B2 (en) * | 2006-02-28 | 2010-03-16 | Wyeth | Rapamycin analogs containing an antioxidant moiety |
BRPI0708562A2 (pt) * | 2006-03-07 | 2011-06-07 | Wyeth Corp | processos para preparar conjugados de polietileno glicor de macrolìdeos imunossupressores, um macrolìdeo imunossupressor peguilado, uma rapamicina peguilada, um everolimus peguilado, um cci-779 peguilado e um tacrolimus peguilado, e, produto |
CN103127100A (zh) | 2006-03-23 | 2013-06-05 | 参天制药株式会社 | 用于与血管通透性有关的疾病或病症的制剂和方法 |
ES2540059T3 (es) | 2006-04-26 | 2015-07-08 | Micell Technologies, Inc. | Recubrimientos que contienen múltiples fármacos |
JP5190361B2 (ja) | 2006-05-18 | 2013-04-24 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤 |
GB0609963D0 (en) * | 2006-05-19 | 2006-06-28 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
GB0609962D0 (en) * | 2006-05-19 | 2006-06-28 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
US8962697B2 (en) * | 2006-06-30 | 2015-02-24 | Interface Biologics Inc. | Bioreponsive polymers |
US10144736B2 (en) * | 2006-07-20 | 2018-12-04 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pteridines useful for the treatment and prevention of viral infections |
WO2008016633A2 (en) * | 2006-08-02 | 2008-02-07 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | Combination therapy |
US8865737B2 (en) | 2006-08-28 | 2014-10-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer |
US20080051691A1 (en) * | 2006-08-28 | 2008-02-28 | Wyeth | Implantable shunt or catheter enabling gradual delivery of therapeutic agents |
US7867988B2 (en) | 2006-09-13 | 2011-01-11 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
US10695327B2 (en) | 2006-09-13 | 2020-06-30 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
US8088789B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-01-03 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
WO2008036682A2 (en) | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
US20080097591A1 (en) | 2006-10-20 | 2008-04-24 | Biosensors International Group | Drug-delivery endovascular stent and method of use |
US8067055B2 (en) * | 2006-10-20 | 2011-11-29 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method of use |
CN101522691B (zh) | 2006-11-27 | 2012-08-22 | 泰尔茂株式会社 | O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法及o-烷基化雷帕霉素衍生物 |
US11426494B2 (en) | 2007-01-08 | 2022-08-30 | MT Acquisition Holdings LLC | Stents having biodegradable layers |
JP5603598B2 (ja) | 2007-01-08 | 2014-10-08 | ミセル テクノロジーズ、インコーポレイテッド | 生物分解層を有するステント |
US8597720B2 (en) | 2007-01-21 | 2013-12-03 | Hemoteq Ag | Medical product for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis |
AU2008211952B2 (en) | 2007-01-29 | 2012-07-19 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer |
TW200845960A (en) * | 2007-04-05 | 2008-12-01 | Wyeth Corp | Wortmannin-rapalog conjugate and uses thereof |
TW200901989A (en) | 2007-04-10 | 2009-01-16 | Wyeth Corp | Anti-tumor activity of CCI-779 in papillary renal cell cancer |
US9192697B2 (en) | 2007-07-03 | 2015-11-24 | Hemoteq Ag | Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis |
WO2009043174A1 (en) | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Interface Biologics Inc. | Oligofluorinated cross-linked polymers and uses thereof |
WO2009049426A1 (en) | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Interface Biologics Inc. | Self-eliminating coatings |
KR101513326B1 (ko) | 2007-11-09 | 2015-04-17 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용 |
CN101918051B (zh) | 2007-11-14 | 2013-08-21 | 生物传感器国际集团有限公司 | 自动化涂覆设备和方法 |
WO2009089549A1 (en) | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Massachusetts Eye & Ear Infirmary | Conditional-stop dimerizable caspase transgenic animals |
CN102215682A (zh) * | 2008-03-11 | 2011-10-12 | 万能医药公司 | 大环内酯化合物及它们的使用方法 |
US20100048913A1 (en) | 2008-03-14 | 2010-02-25 | Angela Brodie | Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens;Synthesis In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity |
EP2278966B1 (en) | 2008-03-21 | 2019-10-09 | The University of Chicago | Treatment with opioid antagonists and mtor inhibitors |
WO2009126944A1 (en) | 2008-04-11 | 2009-10-15 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof |
WO2009131631A1 (en) * | 2008-04-14 | 2009-10-29 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Rapamycin analogs as anti-cancer agents |
EP3360586B1 (en) | 2008-04-17 | 2024-03-06 | Micell Technologies, Inc. | Stents having bioabsorbable layers |
CA2728514C (en) | 2008-06-20 | 2020-08-11 | Novartis Ag | Paediatric compositions for treating multiple sclerosis |
US8765162B2 (en) | 2008-06-30 | 2014-07-01 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Poly(amide) and poly(ester-amide) polymers and drug delivery particles and coatings containing same |
WO2011009096A1 (en) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
CA2946195A1 (en) | 2008-07-17 | 2010-01-21 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
US8092822B2 (en) | 2008-09-29 | 2012-01-10 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Coatings including dexamethasone derivatives and analogs and olimus drugs |
US20100086579A1 (en) * | 2008-10-03 | 2010-04-08 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
WO2010045342A1 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of making biologically active alpha-beta peptides |
US20120064143A1 (en) | 2008-11-11 | 2012-03-15 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Inhibition of mammalian target of rapamycin |
EP2376088B1 (en) | 2008-12-23 | 2017-02-22 | Gilead Pharmasset LLC | 6-O-Substituted-2-amino-purine nucleoside phosphoramidates |
US8551973B2 (en) | 2008-12-23 | 2013-10-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
EA019295B1 (ru) | 2008-12-23 | 2014-02-28 | Джилид Фармассет, Ллс. | Соединения пуриновых нуклеозидов и способ их получения |
CN102282457A (zh) * | 2009-01-21 | 2011-12-14 | 拜康有限公司 | 确定西罗莫司稳定性的方法和制备其稳定形式的工艺 |
EP2393827B1 (en) | 2009-02-05 | 2015-10-07 | Tokai Pharmaceuticals, Inc. | Novel prodrugs of steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens |
ES2665277T3 (es) | 2009-03-13 | 2018-04-25 | Katholieke Universiteit Leuven K.U. Leuven R&D | Análogos de purina y su uso como agentes inmunosupresores |
CN102481195B (zh) | 2009-04-01 | 2015-03-25 | 米歇尔技术公司 | 涂覆支架 |
WO2010120599A2 (en) | 2009-04-16 | 2010-10-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compositions and methods for treating cancer |
WO2010121187A2 (en) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | Micell Techologies, Inc. | Stents having controlled elution |
IL255113B (en) | 2009-05-06 | 2022-09-01 | Laboratory Skin Care Inc | Preparations for administration through the skin that include complexes of an active substance with calcium phosphate and methods of using them |
EP2944332B1 (en) | 2009-07-10 | 2016-08-17 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Use of nanocrystals for a drug delivery balloon |
US10080821B2 (en) | 2009-07-17 | 2018-09-25 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Nucleation of drug delivery balloons to provide improved crystal size and density |
AU2010279637B2 (en) | 2009-08-03 | 2012-08-23 | University Of Miami | Method for in vivo expansion of T regulatory cells |
MX2012004780A (es) | 2009-10-23 | 2012-08-23 | Lilly Co Eli | Inhibidores de akt. |
AU2010313152A1 (en) | 2009-10-30 | 2012-04-19 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating cancer |
US9283211B1 (en) | 2009-11-11 | 2016-03-15 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
CA2781210A1 (en) | 2009-11-18 | 2011-05-26 | Novartis Ag | Methods and compositions for treating solid tumors and other malignancies |
JP2013514278A (ja) | 2009-12-18 | 2013-04-25 | インターフェース バイオロジクス,インコーポレーテッド | 自己集合コーティングからの薬物の局所送達 |
CN102127092B (zh) * | 2010-01-18 | 2013-04-17 | 东南大学 | 依维莫斯的制备 |
US11369498B2 (en) | 2010-02-02 | 2022-06-28 | MT Acquisition Holdings LLC | Stent and stent delivery system with improved deliverability |
EA201290876A1 (ru) | 2010-03-05 | 2013-03-29 | Президент Энд Феллоуз Оф Гарвард Колледж | Композиции индуцированных дендритных клеток и их использование |
JP2013527145A (ja) | 2010-03-31 | 2013-06-27 | ギリード・ファーマセット・エルエルシー | リン含有活性化剤の立体選択的合成 |
ES2689177T3 (es) | 2010-04-13 | 2018-11-08 | Novartis Ag | Combinación que comprende un inhibidor de cinasa 4 dependiente de ciclina o cinasa dependiente de ciclina (CDK4/6) y un inhibidor de mTOR para tratar cáncer |
EP2558082A1 (en) | 2010-04-16 | 2013-02-20 | Novartis AG | Combination of organic compounds |
WO2011133655A1 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Micell Technologies, Inc. | Stents and other devices having extracellular matrix coating |
CA2795544A1 (en) | 2010-04-27 | 2011-11-03 | Roche Glycart Ag | Combination therapy of an afucosylated cd20 antibody with a mtor inhibitor |
GB201012889D0 (en) | 2010-08-02 | 2010-09-15 | Univ Leuven Kath | Antiviral activity of novel bicyclic heterocycles |
CA2802644C (en) | 2010-06-25 | 2017-02-21 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination |
EP2593039B1 (en) | 2010-07-16 | 2022-11-30 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
US8889211B2 (en) | 2010-09-02 | 2014-11-18 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory |
GB201015411D0 (en) | 2010-09-15 | 2010-10-27 | Univ Leuven Kath | Anti-cancer activity of novel bicyclic heterocycles |
US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
CN102464669B (zh) * | 2010-11-17 | 2014-04-16 | 浙江海正药业股份有限公司 | 无定形依维莫司及其制备方法 |
WO2012066502A1 (en) * | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Biocon Limited | Processes for preparation of everolimus and intermediates thereof |
ES2934672T3 (es) | 2011-02-04 | 2023-02-23 | Synthon Bv | Proceso para fabricar triflatos de sililoxietilo trisustituidos |
PT2675451E (pt) | 2011-02-18 | 2015-10-16 | Incyte Corp | Terapia de combinação com inibidores mtor/jak |
CN102174053B (zh) * | 2011-03-09 | 2014-04-16 | 成都雅途生物技术有限公司 | 依维莫司的纯化方法 |
HUE044591T2 (hu) | 2011-03-11 | 2019-11-28 | Beth Israel Deaconess Medical Ct Inc | Anti-CD40 antitestek és alkalmazásuk |
EP2508525A1 (en) | 2011-04-05 | 2012-10-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts |
CA2828946C (en) | 2011-04-18 | 2016-06-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for tumor |
WO2012149014A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
UA110961C2 (uk) | 2011-04-25 | 2016-03-10 | Новартіс Аг | КОМБІНАЦІЯ ІНГІБІТОРУ ФОСФАТИДИЛІНОЗИТ-3-КІНАЗИ (PI3K) І ІНГІБІТОРУ mTOR |
US9945862B2 (en) | 2011-06-03 | 2018-04-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
EP2717884A1 (en) | 2011-06-06 | 2014-04-16 | Chevron Phillips Chemical Company LP | Use of metallocene compounds for cancer treatment |
EP2532740A1 (en) | 2011-06-11 | 2012-12-12 | Michael Schmück | Antigen-specific CD4+ and CD8+ central-memory T cell preparations for adoptive T cell therapy |
WO2013012689A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
WO2013013708A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Fundació Institut D'investigació Biomèdica De Bellvitge | Treatment of acute rejection in renal transplant |
US20130028895A1 (en) | 2011-07-27 | 2013-01-31 | Gerald Wulf | Exosome inhibiting agents and uses thereof |
WO2013022458A1 (en) | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form |
WO2013028208A1 (en) | 2011-08-25 | 2013-02-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical device with crystalline drug coating |
CN102268015B (zh) * | 2011-08-30 | 2013-08-28 | 成都摩尔生物医药有限公司 | 一种依维莫司的合成方法 |
GB201115665D0 (en) | 2011-09-09 | 2011-10-26 | Univ Leuven Kath | Autoimmune and inflammatory disorder therapy |
PE20141649A1 (es) | 2011-10-06 | 2014-11-14 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas que comprenden 40-o-(2-hidroxi)etil-rapamicina |
US10188772B2 (en) | 2011-10-18 | 2019-01-29 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
EP2589383A1 (en) | 2011-11-06 | 2013-05-08 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Berlin | FKBP subtype-specific rapamycin analogue for use in treatment of diseases |
GB201122305D0 (en) | 2011-12-23 | 2012-02-01 | Biotica Tech Ltd | Novel compound |
KR101761464B1 (ko) | 2012-05-23 | 2017-07-25 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 내배엽 및 간세포를 수득하고 사용하는 조성물 및 방법 |
CN102786534A (zh) * | 2012-05-25 | 2012-11-21 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种依维莫司的制备方法 |
SG11201405777YA (en) | 2012-06-08 | 2014-10-30 | Biotronik Ag | Rapamycin 40-o-cyclic hydrocarbon esters, compositions and methods |
WO2013192367A1 (en) | 2012-06-22 | 2013-12-27 | Novartis Ag | Neuroendocrine tumor treatment |
CN103705925B (zh) | 2012-09-29 | 2018-03-30 | 段磊 | 抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路的药物组合 |
US9750728B2 (en) | 2012-09-29 | 2017-09-05 | Targeted Therapeutics, Llc | Method and pharmaceutical composition for inhibiting PI3K/AKT/mTOR signaling pathway |
EP2906214A1 (en) | 2012-10-12 | 2015-08-19 | The Board of Regents of The University of Texas System | Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment |
EP2914260A1 (en) | 2012-10-31 | 2015-09-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps) |
EP2919759A4 (en) | 2012-11-14 | 2016-07-20 | Ohio State Innovation Foundation | MATERIALS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF GLIOBLASTOMES |
AU2012395673A1 (en) * | 2012-11-30 | 2014-08-14 | Hangzhou Zylox Pharma Co., Ltd. | Rapamycin analogs and methods for making same |
WO2014098176A1 (ja) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | キノリン誘導体のアモルファス及びその製造方法 |
KR20210041631A (ko) | 2013-01-09 | 2021-04-15 | 유니버시티 오브 마이애미 | TL1A-Ig 융합 단백질을 사용한 T 조절 세포의 조절을 위한 조성물 및 방법 |
EP2967803B1 (en) | 2013-03-12 | 2023-12-27 | Micell Technologies, Inc. | Bioabsorbable biomedical implants |
WO2014160328A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth |
US9884067B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-02-06 | University Of Maryland, Baltimore | Androgen receptor down-regulating agents and uses thereof |
US10098871B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-16 | Leslie B. Gordon | Combination therapies for treatment of laminopathies, cellular aging, and atherosclerosis |
TW201503912A (zh) | 2013-03-19 | 2015-02-01 | Novartis Ag | 包含癌莫事(everolimus)之醫藥組合物 |
EP2994758B1 (en) | 2013-05-08 | 2017-12-20 | Opthea Limited | Biomarkers for age-related macular degeneration (amd) |
KR102204279B1 (ko) | 2013-05-14 | 2021-01-15 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 자궁내막암 대상의 렌바티닙 화합물에 대한 반응성을 예측 및 평가하기 위한 생체표지 |
US10272606B2 (en) | 2013-05-15 | 2019-04-30 | Micell Technologies, Inc. | Bioabsorbable biomedical implants |
CA2905229C (en) | 2013-06-11 | 2023-10-10 | Clontech Laboratories, Inc. | Protein enriched microvesicles and methods of making and using the same |
CN105324386B (zh) * | 2013-06-20 | 2019-02-19 | 诺华股份有限公司 | 氟代烷基磺酸烷基酯的烷基化 |
CN103360411B (zh) * | 2013-07-17 | 2015-09-30 | 成都雅途生物技术有限公司 | 依维莫司结晶提纯方法 |
US9808472B2 (en) | 2013-08-12 | 2017-11-07 | Tokai Pharmaceuticals, Inc. | Biomarkers for treatment of neoplastic disorders using androgen-targeted therapies |
US9580758B2 (en) | 2013-11-12 | 2017-02-28 | Luc Montagnier | System and method for the detection and treatment of infection by a microbial agent associated with HIV infection |
KR20160084438A (ko) | 2013-11-13 | 2016-07-13 | 노파르티스 아게 | 면역 반응을 강화하기 위한 mTOR 억제제 |
CA3225453A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Novartis Ag | Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof |
EP3087101B1 (en) | 2013-12-20 | 2024-06-05 | Novartis AG | Regulatable chimeric antigen receptor |
KR101529963B1 (ko) * | 2013-12-27 | 2015-06-19 | 주식회사 종근당바이오 | 에베로리무스의 제조방법 및 이의 중간체 |
US9700544B2 (en) | 2013-12-31 | 2017-07-11 | Neal K Vail | Oral rapamycin nanoparticle preparations |
AU2014373683B2 (en) | 2013-12-31 | 2020-05-07 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin nanoparticle preparations and use |
EP3094314B1 (en) | 2014-01-16 | 2021-06-23 | MUSC Foundation For Research Development | Targeted nanocarriers for the administration of immunosuppressive agents |
KR20160110963A (ko) | 2014-02-11 | 2016-09-23 | 노파르티스 아게 | 암 치료를 위한 pi3k 억제제를 포함하는 제약 조합물 |
JP2017513818A (ja) | 2014-03-15 | 2017-06-01 | ノバルティス アーゲー | キメラ抗原受容体を使用する癌の処置 |
EP3811970A1 (en) | 2014-03-15 | 2021-04-28 | Novartis AG | Regulatable chimeric antigen receptor |
CN103848849B (zh) * | 2014-03-24 | 2016-02-24 | 上海医药工业研究院 | 依维莫司的制备工艺 |
EP3122376A4 (en) | 2014-03-27 | 2017-12-20 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy |
HUE054588T2 (hu) | 2014-04-07 | 2021-09-28 | Novartis Ag | Rák kezelése CD19 elleni, kiméra antigénreceptor alkalmazásával |
CA2968049A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
WO2015171723A1 (en) | 2014-05-06 | 2015-11-12 | Research Development Foundation | Methods for treating insulin resistance and for sensitizing patients to glp1 agonist therapy |
CN105254646A (zh) * | 2014-05-28 | 2016-01-20 | 上海博邦医药科技有限公司 | 一种制备依维莫司的方法 |
WO2015187541A1 (en) | 2014-06-02 | 2015-12-10 | Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions for immunomodulation |
US11542488B2 (en) | 2014-07-21 | 2023-01-03 | Novartis Ag | Sortase synthesized chimeric antigen receptors |
CA2955154C (en) | 2014-07-21 | 2023-10-31 | Novartis Ag | Treatment of cancer using a cd33 chimeric antigen receptor |
EP3193915A1 (en) | 2014-07-21 | 2017-07-26 | Novartis AG | Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars |
MY181834A (en) | 2014-07-21 | 2021-01-08 | Novartis Ag | Treatment of cancer using humanized anti-bcma chimeric antigen receptor |
EP4205749A1 (en) | 2014-07-31 | 2023-07-05 | Novartis AG | Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing cells |
EP3166950A1 (en) * | 2014-08-04 | 2017-05-17 | Cipla Limited | Process for the synthesis of everolimus and intermediates thereof |
WO2016023082A1 (en) | 2014-08-12 | 2016-02-18 | Monash University | Lymph directing prodrugs |
CA2958200A1 (en) | 2014-08-14 | 2016-02-18 | Novartis Ag | Treatment of cancer using a gfr alpha-4 chimeric antigen receptor |
PL3183268T3 (pl) | 2014-08-19 | 2020-09-07 | Novartis Ag | Chimeryczny receptor antygenowy (CAR) anty-CD123 do zastosowania w leczeniu nowotworu złośliwego |
MX2017001980A (es) | 2014-08-28 | 2017-05-04 | Eisai R&D Man Co Ltd | Derivado de quinolina muy puro y metodo para su produccion. |
CN113620978A (zh) | 2014-09-11 | 2021-11-09 | 加利福尼亚大学董事会 | mTORC1抑制剂 |
WO2016044605A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Beatty, Gregory | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
KR20170068504A (ko) | 2014-10-08 | 2017-06-19 | 노파르티스 아게 | 키메라 항원 수용체 요법에 대한 치료 반응성을 예측하는 바이오마커 및 그의 용도 |
WO2016066608A1 (en) | 2014-10-28 | 2016-05-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary cell senescence and peripheral aging |
EP3977995A1 (en) | 2014-10-28 | 2022-04-06 | Koushi Yamaguchi | Tacrolimus for ameliorating pregnancy conditions |
EP3473253A1 (en) | 2014-10-29 | 2019-04-24 | University Of Maryland | Methods of treating age-related symptoms in mammals and compositions therefor |
CN104478898A (zh) * | 2014-11-18 | 2015-04-01 | 连云港恒运医药科技有限公司 | 依维莫司及其中间体的制备方法 |
WO2016135740A1 (en) | 2015-02-23 | 2016-09-01 | Natco Pharma Limited | Process for preparing stable oral compositions of everolimus |
BR112017017428A2 (pt) | 2015-02-25 | 2018-04-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | ?método para supressão do amargor de derivado de quinolina? |
KR102662228B1 (ko) | 2015-03-04 | 2024-05-02 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합 |
EP3097102B1 (en) | 2015-03-04 | 2017-10-18 | Gilead Sciences, Inc. | Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds |
CA2982996A1 (en) | 2015-04-17 | 2016-10-20 | David Maxwell Barrett | Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells |
EP3286211A1 (en) | 2015-04-23 | 2018-02-28 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker |
JP6857141B2 (ja) | 2015-05-20 | 2021-04-14 | ノバルティス アーゲー | エベロリムスとダクトリシブとの薬学的組合せ |
CN104892632B (zh) * | 2015-06-03 | 2017-12-26 | 道中道(菏泽)制药有限公司 | 一种晶体形式的依维莫司及其制备方法 |
JP6757959B2 (ja) | 2015-06-16 | 2020-09-23 | 株式会社 PRISM BioLab | 抗がん剤 |
EP3109250A1 (en) | 2015-06-23 | 2016-12-28 | Synbias Pharma AG | Method for the synthesis of rapamycin derivatives |
WO2017029391A1 (en) | 2015-08-20 | 2017-02-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New method for treating cancer |
SI3307322T1 (sl) | 2015-09-04 | 2021-08-31 | Primatope Therapeutics Inc. | Humanizirana protitelesa proti CD40 in njihove uporabe |
AU2016318229A1 (en) | 2015-09-08 | 2018-03-29 | Monash University | Lymph directing prodrugs |
WO2017081624A1 (en) | 2015-11-11 | 2017-05-18 | Novartis Ag | Uses of myostatin antagonists, combinations containing them and uses thereof |
CN105566348A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-05-11 | 哈药集团技术中心 | 一种依维莫司的制备方法 |
WO2017190145A1 (en) * | 2016-04-29 | 2017-11-02 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Targeting the innate immune system to induce long-term tolerance and to resolve macrophage accumulation in atherosclerosis |
EP3466424A1 (en) | 2016-05-27 | 2019-04-10 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition comprizing rapamycin or derivative thereof |
US11365252B2 (en) | 2016-07-20 | 2022-06-21 | University Of Utah Research Foundation | CD229 CAR T cells and methods of use thereof |
US10640499B2 (en) | 2016-09-02 | 2020-05-05 | Gilead Sciences, Inc. | Toll like receptor modulator compounds |
EP3507276B1 (en) | 2016-09-02 | 2021-11-03 | Gilead Sciences, Inc. | Toll like receptor modulator compounds |
CN117866991A (zh) | 2016-10-07 | 2024-04-12 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗癌症的嵌合抗原受体 |
CA3044355A1 (en) | 2016-11-23 | 2018-05-31 | Novartis Ag | Methods of enhancing immune response with everolimus, dactolisib or both |
WO2018100190A1 (en) | 2016-12-02 | 2018-06-07 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for diagnosing renal cell carcinoma |
JOP20190154B1 (ar) | 2016-12-22 | 2022-09-15 | Amgen Inc | بنز أيزو ثيازول، أيزو ثيازولو [3، 4-b] بيريدين، كينازولين، فثالازين، بيريدو [2، 3-d] بيريدازين ومشتقات بيريدو [2، 3-d] بيريميدين على هيئة مثبطات kras g12c لمعالجة سرطان الرئة، أو سرطان البنكرياس أو سرطان القولون والمستقيم |
GB201701087D0 (en) | 2017-01-23 | 2017-03-08 | Univ Leuven Kath | Novel prodrugs of mizoribine |
AU2018219317A1 (en) * | 2017-02-10 | 2019-09-26 | Mount Tam Therapeutics, Inc. | Rapamycin analog |
US20200055948A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-02-20 | Novartis Ag | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
ES2871499T3 (es) | 2017-05-15 | 2021-10-29 | Bard Inc C R | Dispositivo médico con recubrimiento de elución de fármaco y capa intermedia |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
EP3644997A1 (en) | 2017-06-26 | 2020-05-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of olmsted syndrome |
EP3652306A1 (en) | 2017-07-13 | 2020-05-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for increasing expansion and immunosuppressive capacity of a population of cd8+cd45rclow/-tregs |
US11883497B2 (en) | 2017-08-29 | 2024-01-30 | Puretech Lyt, Inc. | Lymphatic system-directing lipid prodrugs |
EP4141005B1 (en) | 2017-09-08 | 2024-04-03 | Amgen Inc. | Inhibitors of kras g12c and methods of using the same |
UY37900A (es) | 2017-09-26 | 2019-04-30 | Novartis Ag | Nuevos derivados de rapamicina |
CN108047265A (zh) * | 2017-11-24 | 2018-05-18 | 成都海创药业有限公司 | 一种依维莫司中间体的制备纯化方法 |
US11608345B1 (en) | 2017-12-19 | 2023-03-21 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof |
US11304954B2 (en) | 2017-12-19 | 2022-04-19 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof |
WO2019157516A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | resTORbio, Inc. | Combination therapies |
US20210047405A1 (en) | 2018-04-27 | 2021-02-18 | Novartis Ag | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
IL312291A (en) | 2018-05-01 | 2024-06-01 | Revolution Medicines Inc | C-26-linked rapamycin analogs as MTOR inhibitors |
FI3788049T3 (fi) | 2018-05-01 | 2023-05-30 | Revolution Medicines Inc | C40-, c28- ja c-32-liittyneitä rapamysiinianalogeja mtor-estäjinä |
EP3788369A1 (en) | 2018-05-01 | 2021-03-10 | Novartis Ag | Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome |
MX2020010836A (es) | 2018-05-04 | 2021-01-08 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso. |
WO2019213526A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
MA52564A (fr) | 2018-05-10 | 2021-03-17 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer |
WO2019222843A1 (en) | 2018-05-22 | 2019-11-28 | Interface Biologics, Inc. | Compositions and methods for delivering drugs to a vessel wall |
AR126019A1 (es) | 2018-05-30 | 2023-09-06 | Novartis Ag | Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación |
MA52765A (fr) | 2018-06-01 | 2021-04-14 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
MA52780A (fr) | 2018-06-11 | 2021-04-14 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer |
MA51848A (fr) | 2018-06-12 | 2021-04-21 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
AU2019284911A1 (en) | 2018-06-13 | 2020-12-17 | Novartis Ag | BCMA chimeric antigen receptors and uses thereof |
CN108676014A (zh) * | 2018-06-15 | 2018-10-19 | 国药集团川抗制药有限公司 | 纯化依维莫司中间体的方法以及制备依维莫司的方法 |
CA3107349A1 (en) | 2018-07-23 | 2020-01-30 | Enclear Therapies, Inc. | Methods of treating neurological disorders |
AU2019310040A1 (en) | 2018-07-23 | 2021-02-11 | Enclear Therapies, Inc. | Methods of treating neurological disorders |
US20220047567A1 (en) | 2018-09-10 | 2022-02-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of neurofibromatosis |
EP3861347B1 (en) | 2018-10-05 | 2022-12-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for a combination therapy comprising lenvatinib and everolimus |
EP3880266A1 (en) | 2018-11-14 | 2021-09-22 | Lutonix, Inc. | Medical device with drug-eluting coating on modified device surface |
CA3117221A1 (en) | 2018-11-16 | 2020-05-22 | Amgen Inc. | Improved synthesis of key intermediate of kras g12c inhibitor compound |
AU2019384118A1 (en) | 2018-11-19 | 2021-05-27 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
CA3123044A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
WO2020132651A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
MA54546A (fr) | 2018-12-20 | 2022-03-30 | Amgen Inc | Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a |
CN113226473A (zh) | 2018-12-20 | 2021-08-06 | 美国安进公司 | Kif18a抑制剂 |
JPWO2020130125A1 (ja) | 2018-12-21 | 2021-11-04 | 第一三共株式会社 | 抗体−薬物コンジュゲートとキナーゼ阻害剤の組み合わせ |
KR102643707B1 (ko) * | 2019-01-22 | 2024-03-04 | 에오비안 파마슈티컬스, 인크. | Mtorc 조절제 및 이의 용도 |
CN113727758A (zh) | 2019-03-01 | 2021-11-30 | 锐新医药公司 | 双环杂环基化合物及其用途 |
KR20210146287A (ko) | 2019-03-01 | 2021-12-03 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 |
US20220176084A1 (en) | 2019-04-08 | 2022-06-09 | Bard Peripheral Vascular, Inc. | Medical device with drug-eluting coating on modified device surface |
JP2022526671A (ja) | 2019-04-11 | 2022-05-25 | エンクリアー セラピーズ, インク. | 脳脊髄液の改善の方法ならびにそのためのデバイスおよびシステム |
TWI751517B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
TWI751516B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
CN114144414A (zh) | 2019-05-21 | 2022-03-04 | 美国安进公司 | 固态形式 |
TW202115056A (zh) | 2019-06-28 | 2021-04-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑化合物的製備方法 |
TW202114681A (zh) | 2019-07-02 | 2021-04-16 | 美商eFFECTOR醫療公司 | 轉譯抑制劑及其用途 |
AU2020324963A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-02-24 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
JP2022542392A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-03 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤としてのピリジン誘導体 |
AU2020326627A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-03-17 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
CN114401953A (zh) | 2019-08-02 | 2022-04-26 | 美国安进公司 | Kif18a抑制剂 |
JP2022548881A (ja) | 2019-09-18 | 2022-11-22 | ノバルティス アーゲー | Entpd2抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法 |
WO2021055728A1 (en) | 2019-09-18 | 2021-03-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Small molecule inhibitors of kras g12c mutant |
WO2021081212A1 (en) | 2019-10-24 | 2021-04-29 | Amgen Inc. | Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer |
MX2022005053A (es) | 2019-10-28 | 2022-05-18 | Merck Sharp & Dohme Llc | Inhibidores de peque?as moleculas de mutante g12c de kras. |
WO2021085653A1 (en) | 2019-10-31 | 2021-05-06 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof |
BR112022008565A2 (pt) | 2019-11-04 | 2022-08-09 | Revolution Medicines Inc | Composto, composição farmacêutica, conjugado, métodos para tratar câncer e um distúrbio relativo à proteína ras |
TW202132314A (zh) | 2019-11-04 | 2021-09-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras抑制劑 |
CN115873020A (zh) | 2019-11-04 | 2023-03-31 | 锐新医药公司 | Ras抑制剂 |
KR20220100903A (ko) | 2019-11-08 | 2022-07-18 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 |
AR120456A1 (es) | 2019-11-14 | 2022-02-16 | Amgen Inc | Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras |
MX2022005708A (es) | 2019-11-14 | 2022-06-08 | Amgen Inc | Sintesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras. |
CN114980976A (zh) | 2019-11-27 | 2022-08-30 | 锐新医药公司 | 共价ras抑制剂及其用途 |
WO2021106231A1 (en) | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation |
AU2021206217A1 (en) | 2020-01-07 | 2022-09-01 | Revolution Medicines, Inc. | SHP2 inhibitor dosing and methods of treating cancer |
EP4100017A4 (en) | 2020-02-05 | 2024-04-10 | PureTech LYT, Inc. | LIPID PRODRUGS OF NEUROSTEROIDS |
EP4139299A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-03-01 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Kras g12d protein inhibitors |
US20230181536A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-06-15 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c |
WO2022014640A1 (ja) | 2020-07-15 | 2022-01-20 | 大鵬薬品工業株式会社 | 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ |
IL301062A (en) | 2020-09-03 | 2023-05-01 | Revolution Medicines Inc | Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations |
AU2021345111A1 (en) | 2020-09-15 | 2023-04-06 | Revolution Medicines, Inc. | Indole derivatives as Ras inhibitors in the treatment of cancer |
CN117396472A (zh) | 2020-12-22 | 2024-01-12 | 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 | Sos1抑制剂及其用途 |
EP4308105A1 (en) | 2021-03-19 | 2024-01-24 | Trained Therapeutix Discovery, Inc. | Compounds for regulating trained immunity, and their methods of use |
CA3217393A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Elena S. Koltun | Ras inhibitors |
MX2023013084A (es) | 2021-05-05 | 2023-11-17 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras para el tratamiento del cancer. |
JP2024516450A (ja) | 2021-05-05 | 2024-04-15 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 共有結合性ras阻害剤及びその使用 |
JP2024521979A (ja) | 2021-05-28 | 2024-06-04 | 大鵬薬品工業株式会社 | Kras変異タンパク質の小分子阻害剤関連出願の相互参照 |
CA3223081A1 (en) | 2021-07-15 | 2023-01-19 | Samir Mitragotri | Compositions and methods relating to cells with adhered particles |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
WO2024008799A1 (en) | 2022-07-06 | 2024-01-11 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for the treatment of proliferative glomerulonephritis |
WO2024028433A1 (en) | 2022-08-04 | 2024-02-08 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for the treatment of lymphoproliferative disorders |
WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
WO2024100236A1 (en) | 2022-11-11 | 2024-05-16 | Astrazeneca Ab | Combination therapies for the treatment of cancer |
CN116813641A (zh) * | 2023-06-09 | 2023-09-29 | 杭州华东医药集团康润制药有限公司 | 一种依维莫司的制备方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5540931A (en) * | 1989-03-03 | 1996-07-30 | Charles W. Hewitt | Methods for inducing site-specific immunosuppression and compositions of site specific immunosuppressants |
US5120842A (en) * | 1991-04-01 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Silyl ethers of rapamycin |
US5151413A (en) * | 1991-11-06 | 1992-09-29 | American Home Products Corporation | Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents |
US5302584A (en) * | 1992-10-13 | 1994-04-12 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5258389A (en) * | 1992-11-09 | 1993-11-02 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives |
US5310903A (en) * | 1993-03-05 | 1994-05-10 | Merck & Co., Inc. | Imidazolidyl rapamycin derivatives |
US5378836A (en) * | 1993-10-08 | 1995-01-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin oximes and hydrazones |
US5527907A (en) * | 1993-11-19 | 1996-06-18 | Abbott Laboratories | Macrolide immunomodulators |
BR9408323A (pt) * | 1993-12-17 | 1997-08-19 | Sandoz Ag | Derivados de rapamicina |
-
1992
- 1992-10-09 GB GB929221220A patent/GB9221220D0/en active Pending
-
1993
- 1993-09-24 RO RO95-00686A patent/RO114451B1/ro unknown
- 1993-09-24 DK DK97114343T patent/DK0867438T3/da active
- 1993-09-24 DK DK93920822T patent/DK0663916T3/da active
- 1993-09-24 US US08/416,673 patent/US5665772A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 DE DE69322282T patent/DE69322282T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 RU RU95110053A patent/RU2143434C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-09-24 KR KR1019950701346A patent/KR100308598B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-09-24 HU HU9501016A patent/HU224074B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-09-24 DE DE69333577T patent/DE69333577T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 EP EP93920822A patent/EP0663916B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 SK SK465-95A patent/SK285256B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-09-24 EP EP97114343A patent/EP0867438B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 AT AT93920822T patent/ATE173736T1/de active
- 1993-09-24 WO PCT/EP1993/002604 patent/WO1994009010A1/en active Application Filing
- 1993-09-24 CA CA002145383A patent/CA2145383C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 JP JP06509552A patent/JP3117462B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 NZ NZ256026A patent/NZ256026A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-24 ES ES97114343T patent/ES2225919T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 CZ CZ95899A patent/CZ283333B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-09-24 AT AT97114343T patent/ATE272063T1/de active
- 1993-09-24 PT PT97114343T patent/PT867438E/pt unknown
- 1993-09-24 ES ES93920822T patent/ES2124793T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 DE DE1993622282 patent/DE122004000033I2/de active Active
- 1993-09-24 GE GEAP19932516A patent/GEP20002331B/en unknown
- 1993-09-24 EP EP20030028783 patent/EP1413581A1/en not_active Ceased
- 1993-09-24 AU AU48192/93A patent/AU676198B2/en not_active Expired
- 1993-09-24 CA CA002476257A patent/CA2476257C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 SK SK49-2006A patent/SK286054B6/sk not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-23 PL PL93308268A patent/PL176174B1/pl unknown
- 1995-04-05 NO NO951312A patent/NO307053B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-07 FI FI951678A patent/FI109540B/fi active Protection Beyond IP Right Term
-
1997
- 1997-04-24 BR BR1100353-7A patent/BR1100353A/pt active IP Right Grant
- 1997-05-23 US US08/862,911 patent/US6440990B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-10-29 JP JP30835598A patent/JP3568800B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-01-08 CY CY9900001A patent/CY2125B1/xx unknown
-
2000
- 2000-09-04 FI FI20001943A patent/FI20001943A/fi unknown
-
2001
- 2001-01-17 KR KR1020017000705A patent/KR100307831B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-24 NO NO2004001C patent/NO2004001I2/no unknown
- 2004-04-30 FR FR04C0012C patent/FR04C0012I2/fr active Active
- 2004-07-13 NL NL300154C patent/NL300154I2/nl unknown
- 2004-09-29 LU LU91104C patent/LU91104I2/xx unknown
-
2016
- 2016-07-14 CY CY2005010C patent/CY2005010I2/el unknown
-
2017
- 2017-12-07 NO NO2017067C patent/NO2017067I1/no unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA008379B1 (ru) * | 2002-02-01 | 2007-04-27 | Ариад Джин Терапьютикс, Инк. | Фосфорсодержащие соединения и их применения |
RU2448970C2 (ru) * | 2006-01-24 | 2012-04-27 | Новартис Аг | Способ получения производных рапамицина |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2143434C1 (ru) | Производные рапамицина и фармацевтическая композиция | |
EP0734389B1 (en) | Rapamycin derivatives useful as immunosuppressants | |
JP3226545B2 (ja) | ラパマイシン誘導体 | |
CA2174731C (en) | Rapamycin derivatives useful as immunosuppressants | |
MXPA97009555A (en) | Derivatives of rapamic |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ND4A | Extension of patent duration |
Free format text: CLAIMS: . 1, 2 4) |
|
TK4A | Correction to the publication in the bulletin (patent) |
Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -ND4A- IN JOURNAL: 27-2008 |
|
RH4A | Copy of patent granted that was duplicated for the russian federation |
Effective date: 20131108 |