HU224074B1 - O-alkilezett rapamicinszármazékok, azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents
O-alkilezett rapamicinszármazékok, azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a gyógyszerkészítmények előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU224074B1 HU224074B1 HU9501016A HU9501016A HU224074B1 HU 224074 B1 HU224074 B1 HU 224074B1 HU 9501016 A HU9501016 A HU 9501016A HU 9501016 A HU9501016 A HU 9501016A HU 224074 B1 HU224074 B1 HU 224074B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- rapamycin
- pharmaceutical compositions
- och
- novel compounds
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Abstract
A találmány O-alkilezett rapamicinszármazékokra, ezeket aszármazékokat hatóanyagként tartalmazó, elsősorban az immunrendszerreakcióinak – az úgynevezett „immunválaszok"-nak – a kiküszöbölésérealkalmazható gyógyszerkészítményekre, továbbá mindezek gyógyászatialkalmazására vonatkozik. A találmány szerinti rapamicinszármazékok(I) általános képletében: – R1 jelentése hidroxi-(2–6 szénatomos)-alkil-csoport, dihidroxi-(2–6 szénatomos)-alkil-csoport vagy hidroxi-(1– 3 szénatomos)-alkoxi-(2–3 szénatomos)-alkil-csoport; – R4jelentése metilcsoport. A találmány szerinti gyógyászati készítményekfarmakológiai szempontból elfogadható hígítószerek vagy hordozóanyagokmellett hatóanyagként (I) általános képletű rapamicinszármazékokattartalmaznak.
Description
A találmány O-alkilezett rapamicinszármazékokra, ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó, elsősorban az immunrendszer reakcióinak - az úgynevezett „immunválaszokénak - a kiküszöbölésére alkalmazható gyógyszerkészítményekre, továbbá az O-alkilezett rapamicinszármazékok gyógyászati alkalmazására vonatkozik.
A Streptomyces hygroscopicus által termelt rapamicin ismert makrolid antibiotikum, amelynek szerkezetét az (A) képlet ábrázolja [McAlpine, J. B. és munkatársai: J. Antibiotics, 44, 688 (1991); Schreiber, S. L. és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 113, 7433 (1991); 3 929 992 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás stb.]. A rapamicin rendkívül hatékonyan fojtja el az immunrendszer reagálását, és már azt is igazolták, hogy a rapamicin daganat- és gombaellenes aktivitással is rendelkezik. Ezzel kapcsolatban azonban meg kell említeni, hogy a rapamicin gyógyszerkénti alkalmazását korlátozza az a tény, hogy biológiai hasznosíthatósága nagyon alacsony szintű és bizonytalan, ugyanakkor nagymértékben mérgező. Mindezeken túlmenően a rapamicin nagyon rosszul oldódó vegyület, ezért nehéz belőle stabil galenuszi készítményeket előállítani.
Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy a rapamicin bizonyos új származékai - amelyekre a következőkben mint „találmány szerinti új vegyületek”-re fogunk hivatkozni - farmakológiai szempontból előnyösebbek a rapamicinnél, nagyobb a stabilitásuk, biológiailag jobban hasznosíthatók, és könnyebb belőlük galenuszi szereket készíteni. A találmány szerinti új vegyületek (I) általános képletében
- R1 jelentése hidroxi-(2—6 szénatomos)-alkil-csoport, dihidroxi-(2—6 szénatomos)-alkil-csoport vagy hidroxi-(1—3 szénatomos)-alkoxi-(2-3 szénatomos )-alkil-csoport;
- R4 jelentése metilcsoport.
Előnyösen lehet alkalmazni például a következő, találmány szerinti új vegyületeket:
40-O-(3-hidroxi-propil)-rapamicin;
40-O-(6-hidroxi-hexil)-rapamicin;
40-O-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-rapamicin;
40-O-[(2S)-2,3-dihidroxi-prop-1 -il]-rapamicin.
A találmány szerinti új vegyületek közül az immunválaszok elfojtására azokat a 40-O-helyettesített rapamicinszármazékokat lehet legelőnyösebben alkalmazni a felsoroltak közül, amelyek R1 szubsztituense hidroxi-alkil-csoport vagy hidroxi-alkoxi-alkil-csoport, (gy például mindenekelőtt a 40-O-(3-hidroxi-propil)-rapamicin és a 40-O-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-rapamicin.
A 40-es szénatomon az O-helyettesítést, illetve a 28-as és a 40-es szénatomon az O,O-diszubsztituálást rendszerint a következő, általánosan alkalmazható eljárással valósítjuk meg. Rapamicint - vagy dihidrorapamicint vagy dezoxorapamicint - megfelelő reakciókörülmények között reagáltatunk egy kilépőcsoporthoz kapcsolódó szerves csoporttal, amelynek RX általános képletében R a szerves csoport - például alkilcsoport, allilcsoport vagy benzilcsoport -, vagyis a kívánt O-szubsztituens, X pedig a kilépőcsoport, például
CCI3C(NH)O vagy CF3SO3 képletű csoport. Abban az esetben, ha X jelentése CCI3C(NH)O képletű csoport, a reakciót célszerű savas vagy semleges közegben, például valamilyen sav - így trifluor-metánszulfonsav, kámforszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav - vagy annak piridinium-, illetve helyettesített piridiniumsója jelenlétében lejátszatni. Ha X jelentése CF3SO3 képletű csoport, a reakció lejátszatásához célszerű valamilyen bázist, például piridint, helyettesített piridint, diizopropil-etil-amint vagy pentametil-piperidint alkalmazni. Abban az esetben, ha csak a 28-as szénatomon kívánunk O-helyettesítést végrehajtani, az előbb leírtak szerint járunk el, de előzőleg megvédjük a 40-es szénatomon levő hidroxilcsoportot. További módosítások lehetségesek. Abban az esetben például, ha a szubsztituens allilcsoport, az allil-molekularész izolált, monoszubsztituált kettős kötése jó alkalmat kínál további módosításokra.
A 9-dezoxorapamicinszármazékokat célszerű a rapamicin hidrogén-szulfidos redukálásával vagy difenil-diszeleniddel és tributil-foszfinnal való reagáltatásával előállítani, de alkalmazhatunk más redukálószereket is.
A 26-dihidrorapamicinszármazékokat célszerű úgy előállítani, hogy a megfelelő rapamicinszármazékok vagy 9-dezoxorapamicinszármazékok 26-os szénatomján levő ketocsoportot hidroxílcsoporttá redukáljuk valamilyen enyhe hatású redukálószerrel, például bór-hidriddel.
A találmány szerinti új vegyületeket különösen a következő területeken lehet eredményesen felhasználni.
a) Átültetett szervek vagy szövetek szervezetből való kivetésének megakadályozása (megelőzése és tüneti kezelése) például olyan betegek esetében, akiknél szív-, tüdő-, szív- és tüdő-, máj-, vese-, hasnyálmirigy-, bőr- vagy szaruhártya-átültetést hajtottak végre. Az (I) általános képletű vegyületek javallhatók a transzplantátum által a befogadó szervezetben előidézett betegség - az úgynevezett „graft-versus-host betegség - kezelésére is, például csontvelő-átültetés után.
b) Autoimmun betegség és gyulladásos állapotok megelőzése és kezelése, különös tekintettel azokra a gyulladásos állapotokra, amelyek kórokai között szerepel autoimmun összetevő, mint például az ízületi gyulladások - így a rheumatoid arthritis, az arthritis chronica progrediente és az arthritis deformans -, valamint a reumás megbetegedések esetében. A találmány szerinti gyógyszerkészítményekkel kezelhető speciális autoimmun betegségek közé tartoznak az autoimmun hematológiai rendellenességek (például a vörösvértestek oldódása miatt fellépő vérszegénység, a fejlődési rendellenességek következtében kialakuló vérszegénység, a vörösvérsejtekre korlátozódó vérszegénység és a spontán módon csökkent trombocitaszám), a szisztémás lupus erythematosus, a polychondritis, a sclerodoma, a Wegener-féle granulomás állapot, a dermatomyositis, az idült aktív májgyulladás, a súlyos izomgyengeség, a pikkelysömör, a Steven-Johnson-szindróma, a trópusi spontán zsírszékelés, az autoimmun gyulladásos bélbetegségek (például a fekélyes vastag2
HU 224 074 Β1 bélgyulladás és a Crohn-kór), a belső elválasztási zavarokra visszavezethető szembetegségek, a Graves-kór, a sarcoidosis, a sclerosis multiplex, a primer epecirrhózis, a fiatalkori cukorbetegség (az I. típusú diabetes mellitus), az uvea elülső és hátsó részén fellépő gyulladás, a szem szárazsága miatt fellépő szarués kötőhártya-gyulladás, a tavaszi szaru- és kötőhártya-gyulladás, a tüdőben intersticiálisan fellépő rostos elfajulás, a pikkelysömörrel párosuló ízületi gyulladás, a glomerulonephritis vesénél tapasztalható tünetcsoporttal vagy a nélkül (beleértve a spontán vesetünetcsoportot és a „minimál change” vesebajt) és a fiatalkori dermatomyositis.
c) Asztma megelőzése és kezelése.
d) A több gyógyszerrel szemben kifejlődött ellenálló képesség (a „multi drug resistance”, rövidítve: MDR) kezelése. A találmány szerinti új vegyületek kiküszöbölik a P-glükoproteineket (Pgp), amelyek mint sejtfalakon áthatoló transzportmolekulák összefüggésben vannak az MDR kialakulásával. Az MDR különösen olyan rákos, illetve AIDS-es betegek kezelését nehezíti meg, akiknek a szervezete nem reagál a szokásos kemoterápiás kezelésre, mert a P-glükoproteinek „kiszivattyúzzák” a sejtekből a kemoterápiás hatóanyagokat. A találmány szerinti új vegyületek tehát felhasználhatók más kemoterápiás hatóanyagok hatásosságának növelésére olyan, több gyógyszerrel szemben kifejlődött ellenálló képességben megnyilvánuló állapotok kezelése és megszüntetése céljából, mint amilyen az MDR-rák és az MDR-AIDS.
e) Sejtburjánzásban megnyilvánuló rendellenességek - például daganatok, fokozott sejtburjánzással járó bőrbajok stb. - kezelése.
f) Gombás fertőzések kezelése.
g) Gyulladásos állapotok kialakulásának megelőzése, mindenekelőtt a szteroidok hatásának fokozása.
h) Fertőzések - elsősorban Mip-faktorral vagy ahhoz hasonló faktorokkal rendelkező kórokozók által okozott fertőzések - megelőzése és kezelése.
i) Olyan betegek kezelése, akiknél túladagolták az FK-506-ot, a rapamicint, a találmány szerinti új vegyületek közül valamelyik immunrendszergátló vegyületet vagy más makrofilinhez kötődő immunrendszergátló vegyületet.
A találmány tehát vonatkozik a gyógyszerhatóanyagként felhasználható, (I) általános képletű új rapamicinszármazékokra. A felsorolt rendellenességek megelőzésére és kezelésére alkalmas módszerek szerint a találmány szerinti vegyületeket hatásos mennyiségben juttatjuk be az arra rászoruló betegek szervezetébe. A találmány vonatkozik a találmány szerinti új vegyületeknek a felsorolt rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítását célzó alkalmazására, valamint olyan gyógyszerkészítményekre, amelyek hatóanyagként valamilyen (I) általános képletű rapamicinszármazékot, valamint - azzal kombinálva vagy társítva - farmakológiai szempontból elfogadható hígítóanyagot vagy hordozót tartalmaznak.
A találmány szerinti új vegyületek többsége igen nagy mértékben gátolja az immunrendszer működését.
A 40-es szénatomon O-szubsztituált rapamicinszármazékok különösen az a) és a b) esetben javallhatók, nem ajánlhatók viszont az i) esetben. Az immunrendszer működését kevésbé gátló vegyületek - mindenekelőtt azok, amelyek csak a 28-as szénatomon O-szubsztituáltak - különösen a h) és i) esetben javallhatók, ugyanakkor az a) és b) esetben kevésbé célszerű őket alkalmazni.
A találmány szerinti új vegyületeket farmakológiai szempontból hatásos dózisban és farmakológiailag elfogadható kiszerelési formában juttatjuk be a kezelésre szorulók szervezetébe. Több tényezőtől függ, hogy milyen dózisokban kell alkalmazni a találmány szerinti új vegyületeket: így például a kezelendő állapottól (például a betegség típusától vagy a rezisztencia jellegétől), az elérni kívánt hatástól és az adagolási módtól.
Általában kielégítő eredményeket lehet elérni
- orális adagolás esetén mintegy 0,05-5, legfeljebb 10 mg hatóanyag/testtömeg - például mintegy 0,1-2, legfeljebb 7,5 mg hatóanyag/testtömeg - napi dózissal, amelyet egyszerre vagy 2-4 adagban juttatunk a szervezetbe; vagy
- parenterális - például intravénás, így cseppinfúziós - adagolás esetén mintegy 0,01-2,5 mg, legfeljebb 5 mg hatóanyag/kg-testtömeg - például mintegy 0,05-0,1, legfeljebb 1,0 mg hatóanyag/kg-testtömeg napi dózissal.
így egy betegre vonatkoztatva a megfelelő napi dózisok orális alkalmazás esetén 500 mg alatt - például 5 mg és 100 mg között - vannak, míg intravénás alkalmazás esetén 0,5 mg és 125 mg vagy legfeljebb 250 mg között, például a 2,5-50 mg tartományban.
Olyan megoldást is lehet - sőt célszerű - választani, amellyel az adagolást speciálisan az adott betegnek megfelelő módon lehet végrehajtani azzal a céllal, hogy a vérben előre megállapított - például RIA-módszerrel meghatározható - hatóanyagkoncentráció-minimumok alakuljanak ki. így a gyógyszeradagolást úgy is irányíthatjuk, hogy a RIA-módszerrel meghatározott vérszintminimumok 50-150 ng/ml-ről fokozatosan 500-1000 ng/ml-re növekedjenek, vagyis az adagolást az immunválasz kiküszöbölését célzó, ciklosporinos gyógykezelések során jelenleg alkalmazott megoldásokkal azonos módon is megvalósíthatjuk.
A találmány szerinti új vegyületeket egyedüli hatóanyagként vagy más hatóanyagokkal együtt juttathatjuk be a szervezetbe. így például, ha immunválaszok elfojtása a cél - például az átültetett szervek miatti szervezetkárosodás megelőzésekor vagy kezelésekor, az átültetett szervek kivetésének megakadályozásakor vagy autoimmun betegségek esetén -, a találmány szerinti új vegyületeket alkalmazhatjuk ciklosporinnal, FK-506-tal vagy az említettek immungátló származékaival, kortikoszteroidokkal, azatioprénnel, immungátló monoklonális antitestekkel - például monoklonális CD3-, CD4-, CD25-, CD28- vagy CD45-antitestekkel vagy más, az immunrendszer működését módosító vegyületekkel kombinálva. Gyulladásgátlás céljából a találmány szerinti új vegyületeket gyulladásgátló szerekkel - például kortikoszteroidokkal - együtt alkalmazhat3
HU 224 074 Β1 juk. Ha fertőzések leküzdése a cél, a találmány szerinti új vegyületeket más fertőzésgátló hatóanyagokkal, például vírusellenes hatóanyagokkal vagy antibiotikumokkal kombinálhatjuk.
A találmány szerinti új vegyületeket bármilyen szokásos módon, például szájon keresztül - italként fogyasztható oldatok, tabletták, kapszulák stb. formájában - vagy parenterálisan - például injektálható oldatok vagy szuszpenziók formájában - alkalmazhatjuk. Orális alkalmazás esetén a megfelelő egységdózisok például 1-50 mg - rendszerint 1-10 mg - mennyiségben tartalmaznak hatóanyagként valamilyen (I) általános képletű vegyületet. A találmány szerinti új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket szakemberek számára közismert módon, például úgy lehet előállítani, ahogy a 41 795 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett, hatóanyagként rapamicint tartalmazó gyógyszerkészítményeket.
A találmány szerinti új vegyületek farmakológiai aktivitását a következő vizsgálatokkal igazoljuk.
1. Kevert nyiroksejtek (limfociták) reakciója (MLR)
A kevert limfociták reakciójának vizsgálatát eredetileg genetikailag eltérő transzplantátumokra vonatkozóan dolgozták ki, hogy kiértékelhessék, milyen mértékben összeférhetők a potenciális szervdonorok és szervbefogadók szövetei. Ez az immunválasz in vitro vizsgálatára kidolgozott legjobb modellek egyike. Egy patkányokra és egerekre kidolgozott MLR-modellt alkalmaztunk arra, hogy igazoljuk a találmány szerinti új vegyületek immungátló hatását. Ezt a modellt a szakirodalomban például T. Meo ismerteti [Immunological Methods, L. Lefkovits és B. Peris kiadása, Academic Press, N. Y., 1979, 227-239. oldalak], 8-10 hetes nőstény Balb/c egerekből származó 0,5* 106 lépsejtet 5 napon át együtt inkubálunk 8-10 hetes nőstény CBA egerekből származó, 2000 rád dózissal besugárzott vagy C-mitomicinnel kezelt 0,5*106 lépsejttel. A besugárzott allogén sejtek burjánzási reakciót váltanak ki a Balb/c egerek lépsejtjeiben, és ezt a reakciót a DNS-be beépített, radioaktív izotóppal jelzett prekurzorral mérni lehet. Minthogy a burjánzásra serkentő sejtek be lettek sugározva (vagy C-mitomicinnel lettek kezelve), nem reagálnak a Balb/c egerek sejtjeinek jelenlétére burjánzással, de megőrzik antigénképességüket. A találmány szerinti új vegyületek burjánzásgátló hatását a Balb/c egerek sejtjeire vonatkozóan különböző hígításokban mérjük, és a sejtburjánzás 50%-os gátlásához rendelhető koncentrációértéket (IC50) az így kapott adatokból kiszámítjuk. A tesztminta inhibitorkapacitását össze lehet hasonlítani a rapamicinéval, és ki lehet fejezni mint relatív IC50-értéket, vagyis meg lehet adni a tesztminta IC50-értékének és a rapamicin IC50-értékének a hányadosát.
2. IL-6 által közvetített burjánzás
Egy interleukin-6-függő (IL—6-függő) egér-hibridomasejtvonal alkalmazásával értékeljük ki a találmány szerinti új vegyületeknek azt a képességét, amellyel gátolni tudják a növekedést faktorral összefüggésben levő jelzőpályák működését. A vizsgálatot 96 mérőhelyes, mikroelemzésre alkalmas lemezeken hajtjuk végre. Mérőhelyenként 5000 sejtet tenyésztünk milliliterenként 1 ng rekombináns IL—6-tal kiegészített, szérummentes közegben az Μ. H. Schreier és R. Tees által ismertetett módon [Immunological Methods, I. Lefkovits és B. Pernis szerkesztésében, Academic Press, 1981., II. kötet, 263-275. oldalak], 66 órán át tartó, tesztmintával együtt vagy a nélkül végrehajtott inkubálás után a sejteket mérőhelyenként 1 pCi-nek megfelelő mennyiségű (3H)-timidinnel együtt további 6 órán keresztül pulzáltattuk, majd a sejteket elkülönítettük, és folyadékszcintillációs módszerrel megszámoltuk. A (3H)-timidin DNS-be való beépülése összefüggésben van a sejtszámnövekedéssel, ennélfogva a sejtburjánzás mértékével. A tesztmintából készített hígítási sorozat lehetővé teszi a sejtburjánzás 50%-os gátlásához hozzárendelhető koncentrációérték (IC50) kiszámítását. A tesztminta inhibitorkapacitását össze lehet hasonlítani a rapamicinéval, és ki lehet fejezni mint relatív IC5o-értéket a tesztminta IC50-értékének és a rapamicin IC50-értékének a hányadosaként.
3. A makrofilinhez való kötődés vizsgálata
A rapamicin és a vele szerkezeti szempontból rokonságban levő immungátló vegyület, az FK-506 amint ez ismeretes - in vivő körülmények között hozzákötődik a makrofilinhez, amely mint FK-506-megkötő fehérje vagy FKBP-12 is ismert. Ez a kötődés a feltételezések szerint kapcsolatba hozható ezeknek a vegyületeknek az immungátlási aktivitásával. A találmány szerinti új vegyületek is erősen kötődnek a makrofilin-12-höz, amint ez kitűnik a következő kompetitív (versenyeztető) kötődési vizsgálatból.
A vizsgálathoz BSA-hoz kapcsolt FK-506-tal bevont mikroelemzési mérőhelyeket használunk. Biotinilezett rekombináns humán makrofilin-12-t engedünk hozzákötődni tesztminta jelenlétében, illetve tesztminta távollétében a rögzített FK-506-hoz. A nemspecifikus kötődésű makrofilin eltávolítását célzó mosást követően megállapítjuk a megkötődött biotinilezett rekombináns humán makrofilin-12 (a biot-MAP) mennyiségét olyan módon, hogy sztreptavidin/lúgos foszfatáz konjugátummal együtt inkubáljuk, majd az inkubált elegyhez mosást követően hozzáadunk p-nitro-fenil-foszfátot mint szubsztrátumot. A kijelzett adat a 405 nm-en mért optikai sűrűség. Ha tesztminta kötődik a biot-MAP-hoz, csökken az FK-506-hoz kötődő biot-MAP mennyisége, és ennek következményeként kisebb lesz a 405 nm-en mért optikai sűrűség. Ha a tesztmintából hígítási sorozatot készítünk, meg tudjuk határozni azt a koncentrációt, amely mellett 50%-osan gátolt a biot-MAP kötődése a rögzített FK-506-hoz (IC50). A tesztminta inhibitorkapacitását összehasonlítjuk a standardként alkalmazott szabad FK-506 IC50-értékével, és relatív IC50-érték formájában fejezzük ki, vagyis megadjuk a tesztminta IC50-értékének és a szabad FK-506 IC50-értékének a hányadosát.
4. A transzplantátum befogadó szervezet elleni lokalizált hatása (GvH-reakció)
A találmány szerinti új vegyületek in vivő körülmények közötti hatásosságát egy megfelelő állatkísérlettel, a Ford és munkatársai által ismertetett modellel
HU 224 074 Β1 [Transplantation, 10, 258 (1970)] igazoljuk. A 0. napon 6 hetes nőstény Wistar/Furth (WF) patkányokból származó 1 *107 lépsejtet fecskendezünk mintegy 100 g tömegű nőstény (F344*WF)F1 patkányok bal hátsó mancsába a bőr alá. Az állatokat 4 egymást követő napon át kezeljük, majd eltávolítjuk a térdhajiati nyirokcsomóikat a 7. napon. Az eltávolított nyirokcsomókat lemérjük, és a két nyirokcsomó tömege közötti különbséget paraméterként vesszük számításba a GvH-reakció kiértékeléséhez.
5. Az immunrendszer vesetranszplantátummal szembeni reakciójának vizsgálata patkányokon Egy Fisher 344 nőstény patkány egyik veséjét „vég a véghez” csatlakoztatással (anasztomózissal) átültetjük egy WF akceptor patkányba, amelynek bal veséjét előzőleg eltávolítottuk. Az uréteranasztomózist is „vég a véghez” csatlakoztatással hajtjuk végre. A kezelést a veseátültetés napján kezdjük, és 14 napon át folytatjuk. Az átültetés után 7 nappal eltávolítjuk az ellenkező oldali vesét, hogy az akceptor állat a donor veséjének működésére legyen utalva. Az akceptor állatok túlélési arányszámát tekintjük az átültetett szerv működésére jellemző paraméternek.
6. Kísérletileg előidézett allergiás agy- és gerincvelő-gyulladás (EAE) patkányokban
A találmány szerinti új vegyületek EAE elleni hatásosságát például azzal a módszerrel határozzuk meg, amelyet a következő szakirodalmi helyeken ismertetnek:
- Levine és Wenk: Amer. J. Path., 47, 61 (1965);
- McFarlin és munkatársai: J. Immunoi., 113, 712 (1974); és
- Boréi: Transplant. and Clin. Immunoi., 13, 3 (1981).
Az EAE széles körben elfogadott módszer a sclerosis multiplex modellezéséhez. Hím Wistar-patkányok hátsó mancsaiba olyan elegyet fecskendezünk, amely szarvasmarha gerincvelőjét tartalmazza Freund-féle hatásfokozó szer mellett. A betegség tünetegyüttese (a farok és mindkét hátsó láb bénulása) rendszerint 16 napon belül észlelhető. Feljegyezzük a megbetegedett állatok számát, valamint a betegség kezdetének időpontját.
7. Izületi gyulladás kialakulásának serkentése
Freund-szerrel
A találmány szerinti új vegyületek hatásosságát a kísérleti úton kiváltott ízületi gyulladás ellen a szakirodalomban ismertetett módon [Winter és Nuss: Arthritis and Rheumatism, 9, 394 (1966); Billingham and Davies: Handbook of Experimental Pharmacol, Vane és Ferreira szerkesztésében, Springer Verlag, Berlin, 50/II., 1979, 108-144. oldalak] határozzuk meg. 150 g testtömegű, hím vagy nőstény OFA és Wistar-patkányok faroktövébe vagy hátsó mancsába 0,1 ml mennyiségű, 0,6 mg-nyi, hőkezeléssel elpusztított, liofilizált Mycobacterium smegmatist injektálunk. Az ízületi gyulladás kifejlődésének szakaszában a kezelést közvetlenül a serkentőszer befecskendezése után kezdjük meg (1-18. nap), míg a már kifejlődött ízületi gyulladás kezelését a 14. napon kezdjük el, amikorra a másodlagos gyulladás már jól kialakult (14-20. nap). A kísérlet végén mikroméretű tapintókörzővel megmérjük az ízületek duzzadtságát. Az ED50-érték az a mg hatóanyag/kg-testtömeg dimenzióval kifejezett orális dózis, amely a primer vagy a szekunder duzzadást a kontrollcsoportra megállapított érték felére csökkenti.
8. Tumor és MDR elleni aktivitás
A találmány szerinti új vegyületek tumorellenes aktivitását, valamint azt a képességüket, hogy a több gyógyszerrel szemben kialakult rezisztencia csökkentésével képesek fokozni tumorellenes hatóanyagok teljesítményét, például olyan módon igazoljuk, hogy valamilyen rákellenes hatóanyagot - például kolchicint vagy etopozidot - adunk az MDR-es sejtekhez és a hatóanyagokra érzékeny sejtekhez in vitro körülmények között, illetve ilyen rákellenes hatóanyagot juttatunk be olyan állatok szervezetébe, amelyekben MDR-es vagy hatóanyagokra érzékeny daganatok vagy fertőzések alakultak ki. A rákellenes hatóanyagot a vizsgálat tárgyát képező, találmány szerinti új vegyülettel együtt vagy a nélkül alkalmazzuk, és végzünk olyan kísérleteket is, amelyeknél hatóanyagként csak a találmány szerinti új vegyületeket használjuk fel.
Az előző bekezdésben említett in vitro kísérleteket bármilyen, az adott hatóanyaggal szemben rezisztens sejtvonal és kontroll- (parentális) sejtvonal alkalmazásával végrehajthatjuk. Ezeket a sejtvonalakat a szakirodalomban ismertetett módszerek [Ling és munkatársai: J. Cell. Physiol., 83, 103-116 (1974); Bech-Hansen és munkatársai: J. Cell. Physiol., 88, 23-32 (1976) stb.] alkalmazásával hozzuk létre. Klónként kiválaszthatjuk például a több hatóanyaggal - így kolchicinnel szemben ellenállóképes CHR-sejtvonalat (szubklón: C5S3.2), valamint a parentális, hatóanyagokra érzékeny AUX B1 sejtvonalat (szubklón: AB1 S11).
A tumor- és MDB-ellenes aktivitást in vivő körülmények között például úgy mutatjuk ki, hogy egerekbe több hatóanyaggal szemben ellenállóképes, illetve hatóanyag-érzékeny rákos sejteket fecskendezünk. A Slater és munkatársai által ismertetett módszer szerint [J. Clin. Invest., 70, 1131 (1982)] DR, VC, AM, ET, TE vagy CC hatóanyaggal szemben ellenállóképes, Ehrlich-féle hasvízkórt okozó (EA) rákos sejtalvonalakat fejlesztünk ki olyan módon, hogy BALB/c akceptor egerek egymást követő generációinak egyedeibe sorozatosan viszünk át EA-sejteket.
Ugyanilyen eredményeket lehet elérni, ha a találmány szerinti új vegyületeket hasonlóan megtervezett tesztmodellek keretében alkalmazzuk például in vitro körülmények között, vagy olyan kísérleti állatok szervezetébe juttatva, amelyek meg vannak fertőzve hatóanyaggal szemben ellenállóképes és hatóanyag-érzékeny vírustörzsekkel, antibiotikumokkal - például penicillinnel szemben ellenállóképes és antibiotikumokra érzékeny baktériumtörzsekkel, gombaellenes hatóanyagokkal szemben ellenállóképes és gombaellenes hatóanyagokra érzékeny gombatörzsekkel, valamint hatóanyagokkal szemben ellenállóképes protozoontörzsekkel, így plazmodiumtörzsekkel, például a maláriaellenes kemoterápiás hatóanyagokkal szemben rezisztenssé vált, természetben előforduló Plasmodium falciparum altörzsekkel.
HU 224 074 Β1
9. FKBP-kötődés
Vannak olyan, találmány szerinti új vegyületek, amelyek nem gátolják meg az immunrendszer működését. Különösen azok a vegyületek ilyenek, amelyek csak a 28-as szénatomon szubsztituáltak, mint a 28-O-metil-rapamicin. Ezt igazolni lehet standard in vitro kísérlet keretében, az FK-506 és a rapamicin összehasonlításával. Ismeretes például, hogy az FK-506 hatásosan gátolja az IL—2 átírását, amint ez kimutatható egy IL—2 jelzőgénes vizsgálat keretében. Annak ellenére, hogy a rapamicin nem aktív az IL—2 jelzőgénes vizsgálat során, erősen gátolja az IL-6-függő T-sejt-burjánzást. Mindkét vegyület nagyon hatásosan gátolja a kevert nyiroksejtek reakcióját. Az előző leírásrészben ismertetett 1-7. in vivő modellel ki lehet mutatni az immunrendszer gátoltságának hiányát is. Ezzel kapcsolatban azonban meg kell jegyeznünk, hogy még az immunrendszer működését nem gátló, találmány szerinti új vegyületek is kötődnek a makrofilinhez, és ennek köszönhetően felhasználhatók bizonyos célokra, amelyeknél előnyt jelent, ha az immunrendszer működése nem gátolt.
Azokat a találmány szerinti új vegyületeket, amelyek erősen kötődnek a makrofilinhez, és ugyanakkor nem gátolják az immunrendszer működését, fel lehet használni olyan betegek kezelésére, akiknél túladagoltak valamilyen, makrofilinhez kötődő, az immunrendszer működését gátló vegyületet, például FK-506-ot, rapamicint vagy az immunrendszer működését gátló, találmány szerinti új vegyületek egyikét.
10. Szteroidserkentés
A találmány szerinti új vegyületeket - annak a képességüknek köszönhetően, hogy meg tudják kötni a makrofilint - fel lehet használni a kortikoszteroidok hatásának kiterjesztésére vagy fokozására. Abban az esetben, ha egy (I) általános képletű vegyületet valamilyen kortikoszteroiddal - például dexametazonnal - kombinálva alkalmazunk, nagymértékben megnő a szteroidaktivitás. Ezt igazolni lehet például a patkány- vagy egéremlő-daganat vírus-klór-amfenikol-acetil-transzferáz (MMTV-CAT) jelzőgénes vizsgálattal, például a Ning és munkatársai által ismertetett módon [J. Bioi. Chem., 268, 6073 (1993)]. Ennek a szinergetikus hatásnak köszönhetően csökkenteni lehet a kortikoszteroidok dózisát és ezzel bizonyos esetekben a mellékhatások kockázatát.
11. Mip-faktorok és azokhoz hasonló más faktorok működésének gátlása
A találmány szerinti új vegyületek kötődnek különböző Mip- (macrophage infectivity potentiator) faktorokhoz és azokhoz hasonló más faktorokhoz, amelyek szerkezetileg hasonlóak a makrofilinhez, és így blokkolják ezeket a faktorokat. A Mip és a Mip-hez hasonló faktorok a kórokozók széles köre által termelt, fertőzőképes faktorok. Ilyen kórokozók például a Chlamidia nemzetséghez tartozók - például a Chlamidia trachomatis -, a Neisseria nemzetséghez tartozók - például a Neisseria meningitidis -, a Legionella nemzetséghez tartozók - például a Legionella pneumophilia -, valamint a Rickettsiák rendjének obiigát élősködő tagjai.
Ezek a faktorok kritikus szerepet játszanak a sejtközi fertőzés létrejöttében. Úgy lehet kimutatni, hogy a találmány szerinti új vegyületek csökkentik a Mip-faktorokat vagy a Mip-hez hasonló faktorokat termelő kórokozók fertőzőképességét, hogy például a Lundemose és munkatársai által ismertetett módszerrel [Mól. Microbiol., 7, 777 (1993)] összehasonlítjuk a kórokozók makrolidokat tartalmazó, illetve makrolidokat nem tartalmazó sejtkultúrában mutatott fertőzőképességét. A találmány szerinti új vegyületek közül az immunrendszer működését nem gátló vegyületeket célszerű a Mip és a Mip-hez hasonló faktorok gátlására felhasználni, minthogy ezek a hatóanyagok nem veszélyeztetik a szervezet természetes védekezőképességét a kórokozókkal szemben.
A találmány szerinti új vegyületeket az említetteken kívül fel lehet még használni olyan vizsgálatok elvégzéséhez, amelyeknek célja a makrofilint megkötő vegyületek jelenlétének kimutatása vagy az említett vegyületek mennyiségének meghatározása, például diagnosztikai vagy szűrővizsgálattal kapcsolatos célokat szolgáló kompetitív vizsgálatok keretében. így a találmányhoz tartozik az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása olyan szűrővizsgálatok elvégzéséhez, amelyeknek célja a mikrofilint megkötő vegyületek jelenlétének kimutatása valamilyen tesztoldatban, például vérben, vérsavóban vagy táptalajban szűrővizsgálat keretében. A találmány szerinti új vegyületeket célszerű mikroanalízis elvégzéséhez alkalmas mérőhelyeken rögzíteni, majd hagyni őket, hogy a tesztoldat jelenlétében vagy távollétében jelzett makrofilin-12-höz (FKBP-12-höz) kötődjenek. Úgy is eljárhatunk, hogy az FKBP-12-t rögzítjük a mikroelemzéshez alkalmas mérőhelyeken, majd hagyjuk, hogy tesztoldat jelenlétében, illetve távollétében hozzákötődjék az előzőleg például fluorral, enzimmel vagy radioaktív izotóppal jelzett, találmány szerinti új vegyületek egyikéhez, amely lehet például egy olyan, találmány szerinti új vegyület, amelyet előzőleg a 40-es vagy a 28-as szénatomján valamilyen jelzőcsoporttal O-szubsztituáltunk. A lemezeket ezután lemossuk, majd mérjük a megkötődött jelzett vegyület mennyiségét. A tesztoldatban levő, makrofilint megkötő anyag mennyisége durva közelítéssel fordítottan arányos a megkötődött jelzett vegyület mennyiségével. Ha mennyiségi meghatározást végzünk, standard megkötődési görbét veszünk fel olyan módon, hogy különböző koncentrációkban alkalmazzuk a makrofilint megkötő vegyületet.
Példák
A következő példákban megadunk jellemző spektroszkópiai adatokat is, hogy megkönnyítsük a vegyületek azonosítását. Csak azokat a csúcsokat szerepeltetjük, amelyek lényegesen eltérnek a rapamicinéitól. A biológiai adatokat a kevert limfociták reakcióját (MLR) és az IL-6-függő burjánzást (IL—6 dep. prol.) mérő vizsgálatok esetén a rapamicinre vonatkoztatott relatív IC50-értékkel, a makrofilinhez való kötődés vizsgálata (MBA) esetén pedig az FK-506-ra vonatkoztatott relatív IC50-értékkel fejezzük ki. A nagyobb IC50-ér6
HU 224 074 Β1 tékek a kisebb kötődési affinitásokkal vannak kölcsönviszonyban.
1. példa
40-O-[4’-( 1,2-Dihidroxi-etil)-benzil]-rapamicin előállítása
a) 40-O-[4’-(2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il)benzilj-rapamicin előállítása
Ciklohexán és metilén-klorid 1:1 térfogatarányú elegyének 10 ml-ében feloldunk először 452 mg (1,24 mmol) 4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-benzil-triklór-acetimidátot, majd 0,14 ml (0,64 mmol) 2,6-di(tercier-butil)-piridint és 56 μΙ (0,64 mmol) trifluor-metánszulfonsavat. Az így kapott elegyhez hozzáadunk 2 ml metilén-kloridban feloldva 587 mg (0,64 mmol) rapamicint. A reakcióelegyet egy éjszakán át kevertetjük a környezet hőmérsékletén, majd a reakciót vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat beadagolásával befagyasztjuk. A fázisok elválasztása után a vizes réteget etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítésük után telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ilyen módon fehér színű, amorf szilárd agyag formájában kapjuk meg a 40-O-[4'-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-benzil]-rapamicint.
1H-NMR (CDCI3):
δ 0,73 (1H, dd), 1,48 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,65 (3H, s),
1,74 (3H, s), 3,67 (3H, m), 4,28 (1H, dd), 4,62 (1H, d), 4,69 (1H, d), 5,06 (1H, dd), 7,33 (4H, m).
MS (FAB):
m/z 1126 ([M+Na]+), 1072 ([M-OCH3]+),
1054([M-(OCH3+H2O)]+),
1014 ([M-(OCH3+CH3COCH3)]+),
996 ([M-(OCH3+H2O+CH3COCH3)]+),
978 ([M-(OCH3+2H2O+CH3COCH3)]+).
b) 40-O-[4 '-(1,2-Dihidroxi-etil)-benzil]-rapamicin előállítása ml metanolban feloldunk 90,7 mg (0,08 mmol) 40-O-[4’-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-benzil]-rapamicint, majd a keletkezett oldathoz hozzáadunk 1 ml 1 N vizes sósavoldatot. Két óra elteltével a reakciót vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat beadagolásával befagyasztjuk, majd a reakcióelegyet etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves oldatot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetátot használunk. Ilyen módon fehér színű, habszerű anyag formájában kapjuk meg a cím szerinti vegyületet.
1 H-NMR (CDCI3):
δ 0,73 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,70 (4H, m),
4,63 (1H, d), 4,69 (1H, d), 4,80 (1H, dd), 7,33 (4H, m).
MS (FAB):
m/z 1086 ((M+Na]+), 1032 ((M-OCH3]+), 1014 ([M-(OCH3+H2O)]+), 996 ([M-(OCH3+2G2O)]+).
MBA (relatív IC50): 0,92
IL—6 dep. prol. (relatív ICgo): 10,5
MLR (relatív IC50): 22
2. példa
40-O-(2-Hidroxi-etil)-rapamicin előállítása
a) 40-O-[[2-(tercier-Butil-dimetil-szilil)-oxi]-etil]-rapamicin előállítása ml toluolban feloldunk 9,14 g (10 mmol) rapamicint és 4,70 ml (40 mmol) 2,6-lutidint. A keletkezett oldatot 60 °C-ra melegítjük, majd hozzáadunk egy olyan oldatot, amely 6,17 g (20 mmol) 2-[(tercier-butil-dimetil-szilil)-oxi-etil]-trifluor-metánszulfonsavat, 2,35 ml (20 mmol) 2,6-lutidint és 20 ml toluolt tartalmaz. Az így kapott elegyet 1,5 órán át kevertetjük, majd kétszer részletben másfél órás időközzel beadagolunk egy olyan oldatot, amely 3,089 g (10 mmol) 2-[(tercier-butil-dimetil-szilíl)-oxi-etil]-trifluor-metánszulfonsavat, 1,2 ml (10 mmol) 2,6-lutidint és 10 ml toluolt tartalmaz. Az utolsó részlet beadagolása után a reakcióelegyet 60 °C-on még két óra hosszat kevertetjük, majd a keletkezett barna szuszpenziót szűrjük. A szűrletet etil-acetáttal hígítjuk, majd vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves oldatot vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Eluálószerként hexán és etilacetát 1:1,5 térfogatarányú elegyét használjuk. Ilyen módon fehér színű, szilárd anyag formájában kapjuk meg a 40-O-[[2-(tercier-butil-dimeti]-szilil)-oxi]-etil]-rapamicint.
1 H-NMR (CDCI3):
δ 0,06 (6H, s), 0,72 (1H, dd), 0,90 (9H, s), 1,65 (3H, s),
1,75 (3H, s), 3,02 (1H, m), 3,63 (3H, m), 3,72 (3H, m).
MS (FAB):
m/z 1094 ([M+Na]*), 1022 ([M-(OCH3+H2O)]+).
b) 40-O-(2-Hidroxi-etil)-rapamicin előállítása ml metanolban feloldunk 4,5 g (4,2 mmol) 40-O-[[2-(tercier-butil-dimetil-szilil)-oxi]-etil]-rapamicint, majd a keletkezett oldathoz kevertetés közben 0 °C-on hozzáadunk 2 ml 1 N sósavoldatot. Az így kapott oldatot 2 óra hosszat kevertetjük, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A reakcióelegyet három adag etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetátot használunk. Ilyen módon fehér színű, szilárd anyag formájában kapjuk meg a cím szerinti vegyületet.
1 H-NMR (CDCI3):
δ 0,72 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,13 (5H, s és m), 3,52-3,91 (8H, m).
MS (FAB):
m/z 980 ({M+Na]+), 926 ([M-OCH3]+),
908 ([M-(OCH3+H2O)]+),
890 ([M-(OCH3+2H2O)]+),
HU 224 074 Β1
876 ([M-(2CH3OH+OH)]+),
858 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+).
MBA (relatív IC50): 2,2
IL—6 dep. prol. (relatív IC50): 2,8
MLR (relatív IC50): 3,4
3. példa
40-O-(3-Hidroxi-propil)-rapamicin
a) 40-O-[[3-(tercier-Butil-dimetil-szilil)-oxi]-propil]-rapamicin előállítása
A 40-O-[[3-(tercier-butil-dimetil-szilil)-oxi]-propil]-rapamicint 3-(tercier-bútil-dimetil-sziIiI)-oxi-prop-1 -iltrifluor-metánszulfonsavból kiindulva a 2. példa a) pontjában ismertetett módon állítjuk elő.
1 H-NMR (CDCI3):
δ 0,05 (6H, s), 0,72 (1H, dd), 0,90 (9H, s), 1,65 (3H, s),
1,74 (3H, s), 1,77 (2H, m), 3,03 (1H, m), 3,52-3,73 (7H, m).
MS (FAB):
m/z 1108 ((M+Na]+), 1036 ([M-(OCH3+H2O)]+).
b) 40-O-(3-Hidroxi-propil)-rapamicin előállítása
Az előző a) pont szerint előállított vegyületből a 2.
példa b) pontjában ismertetett módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
1 H-NMR (CDCI3):
δθ,72 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,80 (2H, m),
3,05 (1H, m), 3,55-3,91 (8H, m).
MS (FAB):
m/z 994 ([M+Na]+), 940 ([M-OCH3]+), 922 ([M-(OCH3+H2O)]+), 904 ([M-(OCH3+2H2O)]+),
872 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+).
MBA (relatív IC50): 1,6
IL—6 dep. prol. (relatív IC50): 2,7
MLR (relatív IC50): 11
4. példa
40-O-(6-Hidroxi-hexil)-rapamicin előállítása
a) 40-O-[[6-(tercier-Butil-dimetil-szilil)-oxi]-hexil]-rapamicin előállítása
A 40-O-[[6-(tercier-butil-dimetil-szilil)-oxi]-hexil]-rapamicint 6-(tercier-butil-dimetil-szilil)-oxi-hex-1-il-trifluor-metánszulfonsavból kiindulva a 2. példa a) pontjában ismertetett módon állítjuk elő.
MS (FAB):
m/z 1150 ([M+Na]+).
b) 40-0-(6-Hidroxi-hexil)-rapamicin előállítása
A cím szerinti vegyületet az előző a) pont szerint előállított vegyületből készítjük a 2. példa b) pontjában ismertetett módon.
1 H-NMR (CDCI3):
δ 0,72 (1H, dd), 1,38 (2H, m), 1,57 (4H, m), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,02 (1H, m), 3,49-3,72 (8H, m).
MS (FAB):
m/z 1036 ([M+Na]+), 982 ([M-OCH3]+), 964 ([M-(OCH3+H2O)]+), 946 ([M-(OCH3+2H2O)]+),
914 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+).
MBA (relatív IC50): 0,8
IL—6 dep. prol. (relatív IC50): 8,5 MLR (relatív IC50): 18
5. példa
40-O-[2-(2-Hidroxi-etoxi)-etil]-rapamicin előállítása
a) 40-O-[[2-(tercier-Butil-dimetil-szilil)-oxi-etoxi]etil]-rapamicin előállítása
A 40-O-[[2-(tercier-butil-dimetil-szilil)-oxi-etoxijetilj-rapamicint 2-[2-(tercier-butil-dimetil-szilil)-oxietoxi]-etil-trifluor-metánszulfonsavból állítjuk elő a 2. példa a) pontjában ismertetett módon.
1 H-NMR (CDCI3):
δ 0,06 (6H, s), 0,71 (1H, dd), 0,88 (9H, s), 1,65 (3H, s),
1,74 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,51-3,79 (11H, m).
MS (FAB):
m/z 1138 ([M+Na]+), 1115 (M+), 1097 ([M-H2O]+), 1084 ((M-OCH3]+), 1066 ([M-(OCH3+H2O)]+), 1048 ([M-(OCH3+2H2O)]+), 1034 ([M-(2CH3OH+OH)]+),
1016 ([M-(OCH3+CH3OH+2H20)]+).
b) 40-O-[2-(2-Hidroxi-etoxi)-etil]-rapamicin előállítása
A cím szerinti vegyületet az előző a) pontban leírt módon kapott vegyületből állítjuk elő a 2. példa b) pontjában ismertetett eljárással.
1 H-NMR (CDCI3):
δ 0,72 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,05 (1H, m),
3,51-3,77 (11H, m).
MS (FAB):
m/z 1024 ([M+Na]+), 1001 (M+), 983 ([M-H2O]+), 970 ([M-OCH3]+) 952 ([M-(OCH3+H2O)]+), 934 ([M-(OCH3+2H2O)]+), 920 ([M-(2CH3OH+OH)]+),
902 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+).
MBA (relatív IC50): 1,2
IL—6 dep. prol. (relatív IC50): 3,2
MLR (relatív IC50): 2
6. példa
40-O-[(2S)-2,3-Dihidroxi-prop-1-il]-rapamicin előállítása
A cím szerinti vegyületet 40-(O)-[[3S-2,2-dimetildioxolan-3-il]-metil]-rapamicinből állítjuk elő az 1. példában ismertetett módon.
1 H-NMR (CDCI3):
δ 0,72 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,07 (1H, m),
3,68 (8H, m).
MS (FAB):
m/z 1010 ((M+Na]+), 956 ((M-OCH3]+), 938 ([M-(OCH3+H2O)]+), 920 ([M-(OCH3+2H2O)]+),
888 ([M-(OCH3+CH3OH+2H2O)]+).
MBA (relatív IC50): 0,67
IL-6 dep. prol. (relatív IC5O): 9 MLR (relatív IC50): 10
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Rapamicinszármazékok, amelyek (I) általános képletében:- R1 jelentése hidroxi-(2-6 szénatomos)-alkil-csoport, dihidroxi-(2—6 szénatomos)-alkil-csoport vagy hidroxi-(1-3 szénatomos)-alkoxi-(2-3 szénatomos )-alkil-csoport;- R4 jelentése metilcsoport.HU 224 074 Β1
- 2. Az 1. igénypont szerinti rapamicinszármazékok közül a következő vegyületek:- 40-O-(3-hidroxi-propil)-rapamicin;- 40-O-(6-hidroxi-hexil)-rapamicin;- 40-O-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-rapamicin;- 40-O-[(2S)-2,3-dihidroxi-prop-1-il]-rapamicin.
- 3. Az 1. igénypont szerinti rapamicinszármazékok közül a 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicin.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek gyógyászati felhasználásra.
- 5. Gyógyszerkészítmények, melyek farmakológiai szempontból elfogadható hígítószerek vagy hordozóanyagok mellett hatóanyagként az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti hatóanyagok valamelyikét tartalmazzák.
- 6. Az 5. igénypont szerinti készítmények, melyek hatóanyagként 40-O-(2-hidroxi)-etil-rapamicint tartal5 maznak.
- 7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet - ahol R1( R4 jelentése az 1. igénypontban megadott - Ismert módon, a gyógyszerkészítésben
- 10 szokásos hígítószerekkel, hordozóanyagokkal és kívánt esetben egyéb ismert adalék anyagokkal együtt gyógyszerkészítményekké feldolgozzuk.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB929221220A GB9221220D0 (en) | 1992-10-09 | 1992-10-09 | Organic componds |
PCT/EP1993/002604 WO1994009010A1 (en) | 1992-10-09 | 1993-09-24 | O-alkylated rapamycin derivatives and their use, particularly as immunosuppressants |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9501016D0 HU9501016D0 (en) | 1995-06-28 |
HUT71232A HUT71232A (en) | 1995-11-28 |
HU224074B1 true HU224074B1 (hu) | 2005-05-30 |
Family
ID=10723188
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9501016A HU224074B1 (hu) | 1992-10-09 | 1993-09-24 | O-alkilezett rapamicinszármazékok, azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a gyógyszerkészítmények előállítására |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5665772A (hu) |
EP (3) | EP0663916B1 (hu) |
JP (2) | JP3117462B2 (hu) |
KR (2) | KR100308598B1 (hu) |
AT (2) | ATE272063T1 (hu) |
AU (1) | AU676198B2 (hu) |
BR (1) | BR1100353A (hu) |
CA (2) | CA2145383C (hu) |
CY (2) | CY2125B1 (hu) |
CZ (1) | CZ283333B6 (hu) |
DE (3) | DE69322282T2 (hu) |
DK (2) | DK0867438T3 (hu) |
ES (2) | ES2124793T3 (hu) |
FI (2) | FI109540B (hu) |
FR (1) | FR04C0012I2 (hu) |
GB (1) | GB9221220D0 (hu) |
GE (1) | GEP20002331B (hu) |
HU (1) | HU224074B1 (hu) |
LU (1) | LU91104I2 (hu) |
NL (1) | NL300154I2 (hu) |
NO (3) | NO307053B1 (hu) |
NZ (1) | NZ256026A (hu) |
PL (1) | PL176174B1 (hu) |
PT (1) | PT867438E (hu) |
RO (1) | RO114451B1 (hu) |
RU (1) | RU2143434C1 (hu) |
SK (2) | SK286054B6 (hu) |
WO (1) | WO1994009010A1 (hu) |
Families Citing this family (420)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA935110B (en) * | 1992-07-17 | 1994-02-04 | Smithkline Beecham Corp | Rapamycin derivatives |
ZA935111B (en) * | 1992-07-17 | 1994-02-04 | Smithkline Beecham Corp | Rapamycin derivatives |
USRE40596E1 (en) * | 1993-04-08 | 2008-12-02 | Novartis Ag | Rapamycin assay |
GB9307491D0 (en) | 1993-04-08 | 1993-06-02 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
AU686629B2 (en) | 1993-04-23 | 1998-02-12 | Wyeth | Rapamycin Conjugates and Antibodies |
US7279561B1 (en) * | 1993-04-23 | 2007-10-09 | Wyeth | Anti-rapamycin monoclonal antibodies |
USRE37421E1 (en) | 1993-07-16 | 2001-10-23 | Smithkline Beecham Corporation | Rapamycin derivatives |
ES2308955T5 (es) * | 1993-09-28 | 2012-04-03 | R.P. Scherer Gmbh | Fabricación de cápsulas de gelatina blanda |
CA2175215C (en) * | 1993-11-19 | 2008-06-03 | Yat Sun Or | Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators |
US5527907A (en) * | 1993-11-19 | 1996-06-18 | Abbott Laboratories | Macrolide immunomodulators |
CN1046944C (zh) * | 1993-12-17 | 1999-12-01 | 山道士有限公司 | 雷怕霉素类衍生物 |
GB9405350D0 (en) * | 1994-03-18 | 1994-05-04 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
GB2308546B (en) * | 1994-10-26 | 1999-06-02 | Novartis Ag | Topical macrolide compositions |
IL115742A (en) | 1994-10-26 | 2000-06-01 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising a difficultly soluble active agent a hydrophilic phase a lipophilic phase and a surfactant |
US7205279B2 (en) * | 1995-10-25 | 2007-04-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions |
US5561138A (en) * | 1994-12-13 | 1996-10-01 | American Home Products Corporation | Method of treating anemia |
GB9618952D0 (en) * | 1996-09-11 | 1996-10-23 | Sandoz Ltd | Process |
US6187757B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-02-13 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Regulation of biological events using novel compounds |
RU2158267C2 (ru) | 1995-06-09 | 2000-10-27 | Новартис Аг | Производные рапамицина и фармацевтическая композиция на их основе |
BE1009856A5 (fr) * | 1995-07-14 | 1997-10-07 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule. |
US5780462A (en) * | 1995-12-27 | 1998-07-14 | American Home Products Corporation | Water soluble rapamycin esters |
GB9601120D0 (en) * | 1996-01-19 | 1996-03-20 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
GB9606452D0 (en) | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
KR100616020B1 (ko) * | 1996-03-27 | 2007-01-31 | 노파르티스 아게 | 맥관장애및이종이식술에서의라파마이신유도체의용도 |
ATE222502T1 (de) | 1996-07-30 | 2002-09-15 | Novartis Ag | Kombinationspräparat mit hemmender wirkung auf die abstossung von transplantaten, autoimmunerkrankungen und entzündungen, welches cyclosporin a und 40-0-(2-hydroxyethyl)-rapamycin enthält |
US5922730A (en) * | 1996-09-09 | 1999-07-13 | American Home Products Corporation | Alkylated rapamycin derivatives |
WO1998009970A2 (en) * | 1996-09-09 | 1998-03-12 | American Home Products Corporation | Alkylated rapamycin derivatives |
GB9624038D0 (en) * | 1996-11-19 | 1997-01-08 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
US6306166B1 (en) * | 1997-08-13 | 2001-10-23 | Scimed Life Systems, Inc. | Loading and release of water-insoluble drugs |
TWI235068B (en) * | 1998-03-26 | 2005-07-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Sustained-release pharmaceutical composition |
US20050031611A1 (en) * | 1998-05-08 | 2005-02-10 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Transplant tolerance by costimulation blockade and T-cell activation-induced apoptosis |
ATE219492T1 (de) * | 1998-08-17 | 2002-07-15 | Wyeth Corp | Fotocyclisierte rapamycine |
US6015809A (en) * | 1998-08-17 | 2000-01-18 | American Home Products Corporation | Photocyclized rapamycin |
GB9826882D0 (en) | 1998-12-07 | 1999-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7276506B2 (en) * | 1998-12-28 | 2007-10-02 | 4 Aza Bioscience Nv | Immunosuppressive effects of pteridine derivatives |
US6946465B2 (en) * | 1999-02-02 | 2005-09-20 | 4 Aza Bioscience Nv | Immunosuppressive effects of pteridine derivatives |
US7063857B1 (en) | 1999-04-30 | 2006-06-20 | Sucampo Ag | Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye |
DE60044717D1 (de) | 1999-05-10 | 2010-09-02 | Paolo Brenner | Kombination von immunsuppressiven substanzen zur behandlung oder vorbeugung von transplantat abstossungen |
US6331547B1 (en) | 1999-08-18 | 2001-12-18 | American Home Products Corporation | Water soluble SDZ RAD esters |
EP1210350B1 (en) * | 1999-08-18 | 2004-07-14 | Wyeth | Water soluble sdz-rad esters |
US7067526B1 (en) | 1999-08-24 | 2006-06-27 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | 28-epirapalogs |
WO2001014387A1 (en) | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | 28-epirapalogs |
US20070032853A1 (en) * | 2002-03-27 | 2007-02-08 | Hossainy Syed F | 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent |
US6790228B2 (en) | 1999-12-23 | 2004-09-14 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coating for implantable devices and a method of forming the same |
US7807211B2 (en) | 1999-09-03 | 2010-10-05 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Thermal treatment of an implantable medical device |
US6277983B1 (en) | 2000-09-27 | 2001-08-21 | American Home Products Corporation | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives |
JP2003519655A (ja) * | 2000-01-14 | 2003-06-24 | ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア | リンパ増殖症候群の緩和および阻害のためのo−メチル化ラパマイシン誘導体 |
GB0008785D0 (en) | 2000-04-10 | 2000-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
US8236048B2 (en) | 2000-05-12 | 2012-08-07 | Cordis Corporation | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
US6670355B2 (en) | 2000-06-16 | 2003-12-30 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease |
EP1318837B1 (en) | 2000-08-11 | 2004-10-06 | Wyeth | Method of treating estrogen receptor positive carcinoma |
DE60136200D1 (de) | 2000-09-19 | 2008-11-27 | Wyeth Corp | Wasserlösliche rapamycin-ester |
US6399625B1 (en) | 2000-09-27 | 2002-06-04 | Wyeth | 1-oxorapamycins |
MXPA03002871A (es) | 2000-09-29 | 2004-12-06 | Johnson & Johnson | Dispositivos medicos recubiertos. |
US6399626B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-06-04 | Wyeth | Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin |
US6440991B1 (en) * | 2000-10-02 | 2002-08-27 | Wyeth | Ethers of 7-desmethlrapamycin |
DE60134679D1 (de) | 2000-10-20 | 2008-08-14 | Eisai R&D Man Co Ltd | Stickstoff enthaltende aromatische Heterozyklen |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
AU2005201004A1 (en) * | 2001-02-19 | 2005-03-24 | Novartis Ag | Cancer treatment |
AU2016206379B2 (en) * | 2001-02-19 | 2017-09-14 | Novartis Ag | Cancer Treatment |
AU2011226833B9 (en) * | 2001-02-19 | 2014-07-03 | Novartis Ag | Cancer treatment |
ES2728739T3 (es) * | 2001-02-19 | 2019-10-28 | Novartis Pharma Ag | Derivado de rapamicina para el tratamiento de un tumor sólido asociado con angiogénesis desregulada |
TWI296196B (en) * | 2001-04-06 | 2008-05-01 | Wyeth Corp | Antineoplastic combinations |
TWI233359B (en) * | 2001-04-06 | 2005-06-01 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition for treating neoplasm |
EP1406700A1 (en) | 2001-07-06 | 2004-04-14 | Sucampo AG | Composition for topical administration comprising an interleukin-2 inhibitor and an antimicrobial agent |
EP1554572B1 (en) | 2001-07-25 | 2009-10-14 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
US6939376B2 (en) * | 2001-11-05 | 2005-09-06 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
US7682387B2 (en) * | 2002-04-24 | 2010-03-23 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
EP1458405A1 (en) * | 2001-11-21 | 2004-09-22 | Sucampo AG | Use of fk506 and analogues for treating allergic diseases |
EP2407473A3 (en) * | 2002-02-01 | 2012-03-21 | ARIAD Pharmaceuticals, Inc | Method for producing phosphorus-containing compounds |
US20030176455A1 (en) * | 2002-03-13 | 2003-09-18 | Wyeth | Method of inhibiting cell death |
US20040024450A1 (en) * | 2002-04-24 | 2004-02-05 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
CA2483594C (en) | 2002-05-16 | 2011-02-15 | Novartis Ag | Use of edg receptor binding agents in cancer |
ES2296063T3 (es) | 2002-07-16 | 2008-04-16 | Biotica Technology Limited | Produccion de poliquetidos y otros productos naturales. |
CA2493878C (en) | 2002-07-30 | 2013-07-23 | Wyeth | Parenteral formulations containing a rapamycin hydroxyester |
CA2498191C (en) * | 2002-09-18 | 2012-04-10 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method of inhibiting choroidal neovascularization |
US20060046979A1 (en) | 2002-09-24 | 2006-03-02 | Foster Carolyn A | Organic compounds |
WO2004060283A2 (en) | 2002-12-16 | 2004-07-22 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated rapamycin compounds, compositions and methods of use |
AU2003300076C1 (en) | 2002-12-30 | 2010-03-04 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
AR042938A1 (es) * | 2003-02-06 | 2005-07-06 | Wyeth Corp | Uso del cci-779 en el tratamiento de la fibrosis hepatica |
US20090093875A1 (en) | 2007-05-01 | 2009-04-09 | Abbott Laboratories | Drug eluting stents with prolonged local elution profiles with high local concentrations and low systemic concentrations |
AR043504A1 (es) * | 2003-03-17 | 2005-08-03 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas que comprenden rapamicina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias |
GB0307867D0 (en) * | 2003-04-04 | 2003-05-14 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition |
WO2004089369A2 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Cambridge University Technical Services Limited | Methods and means for treating protein conformational disorders |
US20040258662A1 (en) * | 2003-04-22 | 2004-12-23 | Wyeth | Antineoplastic agents |
US7160867B2 (en) * | 2003-05-16 | 2007-01-09 | Isotechnika, Inc. | Rapamycin carbohydrate derivatives |
US20050118344A1 (en) | 2003-12-01 | 2005-06-02 | Pacetti Stephen D. | Temperature controlled crimping |
PT1646634E (pt) * | 2003-07-08 | 2009-02-16 | Novartis Ag | Utilização de rapamicina e derivados de rapamicina para o tratamento de perda óssea |
AU2004271721A1 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-24 | 4 Aza Bioscience Nv | Pteridine derivatives for the treatment of septic shock and TNF-alpha-related diseases. |
CN102144961A (zh) | 2003-09-18 | 2011-08-10 | 参天制药株式会社 | 经巩膜递送 |
US20070032477A1 (en) * | 2003-10-17 | 2007-02-08 | Waer Mark J A | Pteridine derivatives useful for making pharmaceutical compositions |
US7220755B2 (en) * | 2003-11-12 | 2007-05-22 | Biosensors International Group, Ltd. | 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same |
US9114198B2 (en) | 2003-11-19 | 2015-08-25 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Biologically beneficial coatings for implantable devices containing fluorinated polymers and methods for fabricating the same |
GB0327840D0 (en) * | 2003-12-01 | 2003-12-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
ES2315745T3 (es) | 2004-03-01 | 2009-04-01 | Terumo Kabushiki Kaisha | Procedimiento para la fabricacion de derivados o-alquilados de rapamicina. |
JP4716280B2 (ja) * | 2004-03-01 | 2011-07-06 | テルモ株式会社 | O−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造法 |
EP1730525B1 (en) | 2004-03-10 | 2013-06-19 | Seradyn, Inc. | Immunoassays for everolimus |
AR047988A1 (es) * | 2004-03-11 | 2006-03-15 | Wyeth Corp | Combinaciones antineoplásicas de cci-779 y rituximab |
US8551512B2 (en) * | 2004-03-22 | 2013-10-08 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polyethylene glycol/poly(butylene terephthalate) copolymer coated devices including EVEROLIMUS |
US8778014B1 (en) | 2004-03-31 | 2014-07-15 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coatings for preventing balloon damage to polymer coated stents |
ATE410431T1 (de) * | 2004-04-14 | 2008-10-15 | Wyeth Corp | Verfahren zur herstellung von rapamycin-42-estern und fk-506-32-estern mit dicarbonsäure, vorstufen für rapamycinkonjugate und antikörper |
BRPI0510277A (pt) * | 2004-04-27 | 2007-10-30 | Wyeth Corp | método para marcar especificamente uma rapamicina, rapamicina especificamente marcada, composição, e, kit |
WO2006115509A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
US8709469B2 (en) | 2004-06-30 | 2014-04-29 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device |
GB0417852D0 (en) | 2004-08-11 | 2004-09-15 | Biotica Tech Ltd | Production of polyketides and other natural products |
EP1781672B1 (en) | 2004-08-27 | 2010-10-06 | Cordis Corporation | Solvent free amorphous rapamycin |
US8969379B2 (en) | 2004-09-17 | 2015-03-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide |
US7901451B2 (en) | 2004-09-24 | 2011-03-08 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
US8313763B2 (en) | 2004-10-04 | 2012-11-20 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Sustained delivery formulations of rapamycin compounds |
AU2005294382A1 (en) * | 2004-10-04 | 2006-04-20 | Qlt Usa, Inc. | Ocular delivery of polymeric delivery formulations |
RU2007112787A (ru) * | 2004-10-28 | 2008-12-10 | Вайет (Us) | ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРА mTOR ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЛЕЙОМИОМЫ МАТКИ |
US8021849B2 (en) | 2004-11-05 | 2011-09-20 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Methods and kits for the determination of sirolimus in a sample |
WO2006053754A1 (en) * | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Novartis Ag | COMBINATIONS OF ANTI-ATHEROSCLEROTIC PEPTIDES AND AN mTOR INHIBITING AGENT AND THEIR METHODS OF USE |
US20060160837A1 (en) * | 2004-12-29 | 2006-07-20 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Rapamycin compounds in the treatment of neurofibromatosis type 1 |
US8637070B2 (en) | 2005-02-09 | 2014-01-28 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Rapamycin formulations and methods of their use |
US8663639B2 (en) | 2005-02-09 | 2014-03-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for treating ocular diseases and conditions |
GB0503936D0 (en) * | 2005-02-25 | 2005-04-06 | San Raffaele Centro Fond | Method |
GB0504544D0 (en) | 2005-03-04 | 2005-04-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7241771B2 (en) | 2005-03-07 | 2007-07-10 | Wyeth | Oxepane isomer of 42-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin |
GB0504994D0 (en) * | 2005-03-11 | 2005-04-20 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
EP1896018A2 (en) | 2005-03-11 | 2008-03-12 | Biotica Technology Limited | Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof |
US20100061994A1 (en) * | 2005-03-11 | 2010-03-11 | Rose Mary Sheridan | Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof |
GT200600148A (es) * | 2005-04-14 | 2006-11-22 | Metodos para el tratamiento y la prevencion de fibrosis | |
US7189582B2 (en) | 2005-04-27 | 2007-03-13 | Dade Behring Inc. | Compositions and methods for detection of sirolimus |
EP3827747A1 (en) | 2005-04-28 | 2021-06-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharma-informatics system |
EP1890728A1 (en) * | 2005-05-31 | 2008-02-27 | Novartis AG | Combination of hmg-coa reductase inhibitors amd mtor inhibitors |
US20070004767A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-04 | Gutmann David H | Methods for treating neurofibromatosis 1 |
WO2007011708A2 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Micell Technologies, Inc. | Stent with polymer coating containing amorphous rapamycin |
CA2615452C (en) | 2005-07-15 | 2015-03-31 | Micell Technologies, Inc. | Polymer coatings containing drug powder of controlled morphology |
EP1909794A2 (en) | 2005-07-20 | 2008-04-16 | Novartis AG | Combination of organic compounds |
RS54088B1 (en) | 2005-07-25 | 2015-10-30 | Emergent Products Development Seattle Llc | B-CELL REDUCTION BY USING CD37-SPECIFIC AND CD20-SPECIFIC BINDING MOLECULES |
EP1925676A4 (en) | 2005-08-02 | 2010-11-10 | Eisai R&D Man Co Ltd | TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR |
ES2611307T3 (es) | 2005-08-30 | 2017-05-08 | University Of Miami | Inmunomodulación de agonistas, antagonistas e inmunotoxinas del receptor del factor de necrosis tumoral 25 (TNFR25) |
EP1776970A1 (en) | 2005-10-12 | 2007-04-25 | Albert Schömig | Implant with multiple coating |
WO2007056118A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-18 | Wyeth | Antineoplastic combinations with mtor inhibitor, herceptin, and/or hki-272 |
GB0523659D0 (en) * | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
KR20080077989A (ko) * | 2005-12-20 | 2008-08-26 | 와이어쓰 | 약물의 불순물 조절을 통한 cci-779 제형의 안정성 조절 |
KR20080085213A (ko) * | 2006-01-12 | 2008-09-23 | 노파르티스 아게 | Mtor 억제제 및 항엽산 화합물의 조합물 |
US20070173923A1 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Savage Douglas R | Drug reservoir stent |
GB0601406D0 (en) * | 2006-01-24 | 2006-03-08 | Novartis Ag | Organic Compounds |
LT1983984T (lt) * | 2006-02-02 | 2018-06-11 | Novartis Ag | Tuberozinės sklerozės gydymas |
CA2635797C (en) | 2006-02-09 | 2015-03-31 | Macusight, Inc. | Stable formulations, and methods of their preparation and use |
US7622477B2 (en) * | 2006-02-28 | 2009-11-24 | Cordis Corporation | Isomers and 42-epimers of rapamycin alkyl ether analogs, methods of making and using the same |
US7678901B2 (en) | 2006-02-28 | 2010-03-16 | Wyeth | Rapamycin analogs containing an antioxidant moiety |
US7605257B2 (en) * | 2006-03-07 | 2009-10-20 | Wyeth | Processes for preparing water-soluble polyethylene glycol conjugates of macrolide immunosuppressants |
US8222271B2 (en) | 2006-03-23 | 2012-07-17 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations and methods for vascular permeability-related diseases or conditions |
CA2650590C (en) | 2006-04-26 | 2018-04-03 | Micell Technologies, Inc. | Coatings containing multiple drugs |
ES2556173T3 (es) | 2006-05-18 | 2016-01-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Agente antitumoral para un cáncer de tiroides |
GB0609963D0 (en) * | 2006-05-19 | 2006-06-28 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
GB0609962D0 (en) * | 2006-05-19 | 2006-06-28 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
WO2008053362A2 (en) * | 2006-06-30 | 2008-05-08 | Interface Biologics, Inc. | Bioresponsive polymers |
WO2008009079A2 (en) * | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pteridines useful for the treatment and prevention of viral infections |
WO2008016633A2 (en) * | 2006-08-02 | 2008-02-07 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | Combination therapy |
US20080051691A1 (en) * | 2006-08-28 | 2008-02-28 | Wyeth | Implantable shunt or catheter enabling gradual delivery of therapeutic agents |
US8865737B2 (en) | 2006-08-28 | 2014-10-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer |
US8088789B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-01-03 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
US10695327B2 (en) | 2006-09-13 | 2020-06-30 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
CN104906087A (zh) | 2006-09-13 | 2015-09-16 | 万能医药公司 | 大环内酯化合物及它们的使用方法 |
EP2063905B1 (en) | 2006-09-18 | 2014-07-30 | Raptor Pharmaceutical Inc | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
US8067055B2 (en) * | 2006-10-20 | 2011-11-29 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method of use |
US20080097591A1 (en) | 2006-10-20 | 2008-04-24 | Biosensors International Group | Drug-delivery endovascular stent and method of use |
JP5456321B2 (ja) | 2006-11-27 | 2014-03-26 | テルモ株式会社 | O−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法およびo−アルキル化ラパマイシン誘導体 |
CN101711137B (zh) | 2007-01-08 | 2014-10-22 | 米歇尔技术公司 | 具有可生物降解层的支架 |
US11426494B2 (en) | 2007-01-08 | 2022-08-30 | MT Acquisition Holdings LLC | Stents having biodegradable layers |
CA2673991C (en) | 2007-01-21 | 2012-02-07 | Hemoteq Ag | Methods for coating catheter balloons with a defined quantity of active agent |
EP2119707B1 (en) | 2007-01-29 | 2015-01-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer |
TW200845960A (en) * | 2007-04-05 | 2008-12-01 | Wyeth Corp | Wortmannin-rapalog conjugate and uses thereof |
TW200901989A (en) | 2007-04-10 | 2009-01-16 | Wyeth Corp | Anti-tumor activity of CCI-779 in papillary renal cell cancer |
US9433516B2 (en) | 2007-04-17 | 2016-09-06 | Micell Technologies, Inc. | Stents having controlled elution |
US9192697B2 (en) | 2007-07-03 | 2015-11-24 | Hemoteq Ag | Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis |
JP5599712B2 (ja) | 2007-10-05 | 2014-10-01 | インターフェース バイオロジクス,インコーポレーテッド | オリゴフッ素化架橋ポリマーおよびそれの使用 |
US20110104228A1 (en) | 2007-10-19 | 2011-05-05 | Interface Biologics, Inc | Self-eliminating coatings |
CN101848895B (zh) | 2007-11-09 | 2013-10-23 | 卫材R&D管理有限公司 | 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用 |
KR101587522B1 (ko) | 2007-11-14 | 2016-01-21 | 바이오센서스 인터내셔널 그룹, 리미티드 | 자동화된 코팅장치 및 방법 |
WO2009089549A1 (en) | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Massachusetts Eye & Ear Infirmary | Conditional-stop dimerizable caspase transgenic animals |
BRPI0822405A8 (pt) * | 2008-03-11 | 2018-06-05 | Elixir Medical Corp | Método para tratar uma condição ou doença oftálmica, composição farmacêutica, dispositivo para o uso intracorporal, método para inibir a proliferação celular, composto, e, método para fabricar um composto |
US20100048912A1 (en) | 2008-03-14 | 2010-02-25 | Angela Brodie | Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens, In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity |
US8685995B2 (en) | 2008-03-21 | 2014-04-01 | The University Of Chicago | Treatment with opioid antagonists and mTOR inhibitors |
NZ588671A (en) | 2008-04-11 | 2012-11-30 | Emergent Product Dev Seattle | Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof |
US20110098241A1 (en) * | 2008-04-14 | 2011-04-28 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Rapamycin analogs as anti-cancer agents |
US9789233B2 (en) | 2008-04-17 | 2017-10-17 | Micell Technologies, Inc. | Stents having bioabsorbable layers |
US20110152380A1 (en) | 2008-06-20 | 2011-06-23 | Kovarik John M | Paediatric Compositions For Treating Multiple Sclerosis |
US8765162B2 (en) | 2008-06-30 | 2014-07-01 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Poly(amide) and poly(ester-amide) polymers and drug delivery particles and coatings containing same |
CA2946195A1 (en) | 2008-07-17 | 2010-01-21 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
WO2011009096A1 (en) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
US8092822B2 (en) | 2008-09-29 | 2012-01-10 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Coatings including dexamethasone derivatives and analogs and olimus drugs |
EP2352459A4 (en) * | 2008-10-03 | 2013-09-25 | Elixir Medical Corp | MACROCYCLIC LACTONE COMPOUNDS AND METHODS OF USE |
JP6265583B2 (ja) | 2008-10-17 | 2018-01-24 | ウィスコンシン アルムニ リサーチ ファンデイション | 生理活性アルファベータペプチドを作製する方法 |
CN102292078A (zh) | 2008-11-11 | 2011-12-21 | 得克萨斯大学体系董事会 | 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的抑制 |
TW201031675A (en) | 2008-12-23 | 2010-09-01 | Pharmasset Inc | Synthesis of purine nucleosides |
US8551973B2 (en) | 2008-12-23 | 2013-10-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
AU2009329867B2 (en) | 2008-12-23 | 2015-01-29 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
EP2380006A4 (en) * | 2009-01-21 | 2012-05-16 | Biocon Ltd | PROCESS FOR DETERMINING THE SIROLIMUS STABILITY AND METHOD FOR PRODUCING ITS STABLE FORM |
EP2393827B1 (en) | 2009-02-05 | 2015-10-07 | Tokai Pharmaceuticals, Inc. | Novel prodrugs of steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens |
WO2010103130A2 (en) | 2009-03-13 | 2010-09-16 | Katholieke Universiteit Leuven, K.U.Leuven R&D | Novel bicyclic heterocycles |
CA2757276C (en) | 2009-04-01 | 2017-06-06 | Micell Technologies, Inc. | Coated stents |
CN102481361B (zh) | 2009-04-16 | 2014-10-22 | 默沙东公司 | 用于治疗癌症的组合物和方法 |
ES2942923T3 (es) | 2009-05-06 | 2023-06-07 | Laboratory Skin Care Inc | Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas |
US10369256B2 (en) | 2009-07-10 | 2019-08-06 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Use of nanocrystals for drug delivery from a balloon |
US10080821B2 (en) | 2009-07-17 | 2018-09-25 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Nucleation of drug delivery balloons to provide improved crystal size and density |
JP2013501057A (ja) | 2009-08-03 | 2013-01-10 | ユニバーシティー・オブ・マイアミ | 制御性t細胞のinvivoにおける増殖 |
AU2010310786B2 (en) | 2009-10-23 | 2014-03-27 | Eli Lilly And Company | AKT inhibitors |
WO2011053938A1 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating cancer |
US9283211B1 (en) | 2009-11-11 | 2016-03-15 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
WO2015161139A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
NZ599964A (en) | 2009-11-18 | 2014-08-29 | Novartis Ag | Methods and compositions for treating solid tumors and other malignancies |
EP2513225A4 (en) | 2009-12-18 | 2015-08-12 | Interface Biologics Inc | LOCAL ACTIVE INGREDIENT RELIEF FROM SELF-ORDINATED COATINGS |
CN102127092B (zh) * | 2010-01-18 | 2013-04-17 | 东南大学 | 依维莫斯的制备 |
WO2011097103A1 (en) | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Micell Technologies, Inc. | Stent and stent delivery system with improved deliverability |
US20130195919A1 (en) | 2010-03-05 | 2013-08-01 | President And Fellows Of Harvard College | Induced dendritic cell compositions and uses thereof |
HUE026235T2 (hu) | 2010-03-31 | 2016-06-28 | Gilead Pharmasset Llc | Krisztallin (S)-izopropil 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1-(2H)-IL)-4-fluor-3-hidroxi- 4-metiltetrahidrofuran-2-IL)metoxi)(fenoxi)foszforil)amino)propanoat |
EP2558092B1 (en) | 2010-04-13 | 2018-06-27 | Novartis AG | Combination comprising a cyclin dependent kinase 4 or cyclin dependent kinase 6 (cdk4/6) inhibitor and an mtor inhibitor for treating cancer |
SG184311A1 (en) | 2010-04-16 | 2012-11-29 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
WO2011133655A1 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Micell Technologies, Inc. | Stents and other devices having extracellular matrix coating |
EP2563391B1 (en) | 2010-04-27 | 2020-08-26 | Roche Glycart AG | Combination therapy of an afucosylated cd20 antibody with a mtor inhibitor |
GB201012889D0 (en) | 2010-08-02 | 2010-09-15 | Univ Leuven Kath | Antiviral activity of novel bicyclic heterocycles |
US9012458B2 (en) | 2010-06-25 | 2015-04-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination |
US20130172853A1 (en) | 2010-07-16 | 2013-07-04 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
WO2012031236A1 (en) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory |
GB201015411D0 (en) | 2010-09-15 | 2010-10-27 | Univ Leuven Kath | Anti-cancer activity of novel bicyclic heterocycles |
US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
CN102464669B (zh) * | 2010-11-17 | 2014-04-16 | 浙江海正药业股份有限公司 | 无定形依维莫司及其制备方法 |
WO2012066502A1 (en) * | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Biocon Limited | Processes for preparation of everolimus and intermediates thereof |
WO2012103959A1 (en) | 2011-02-04 | 2012-08-09 | Synthon Bv | Process for making everolimus |
KR102024948B1 (ko) | 2011-02-18 | 2019-11-04 | 노파르티스 파르마 아게 | mTOR/JAK 저해제 병용 요법 |
CN102174053B (zh) * | 2011-03-09 | 2014-04-16 | 成都雅途生物技术有限公司 | 依维莫司的纯化方法 |
CN106279401A (zh) | 2011-03-11 | 2017-01-04 | 贝丝以色列女执事医疗中心 | Cd40片段及其用途 |
EP2508525A1 (en) | 2011-04-05 | 2012-10-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts |
WO2012144463A1 (ja) | 2011-04-18 | 2012-10-26 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 腫瘍治療剤 |
WO2012148846A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | Novartis Ag | Combination of a phosphatidylinositol-3-kinase (pi3k) inhibitor and a mtor inhibitor |
WO2012149014A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
WO2012166899A2 (en) | 2011-06-03 | 2012-12-06 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
CA2838387A1 (en) | 2011-06-06 | 2012-12-13 | Chevron Phillips Chemical Company Lp | Use of metallocene compounds for cancer treatment |
EP2532740A1 (en) | 2011-06-11 | 2012-12-12 | Michael Schmück | Antigen-specific CD4+ and CD8+ central-memory T cell preparations for adoptive T cell therapy |
WO2013012689A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
WO2013013708A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Fundació Institut D'investigació Biomèdica De Bellvitge | Treatment of acute rejection in renal transplant |
US20130028895A1 (en) | 2011-07-27 | 2013-01-31 | Gerald Wulf | Exosome inhibiting agents and uses thereof |
WO2013022458A1 (en) | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form |
WO2013028208A1 (en) | 2011-08-25 | 2013-02-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical device with crystalline drug coating |
CN102268015B (zh) * | 2011-08-30 | 2013-08-28 | 成都摩尔生物医药有限公司 | 一种依维莫司的合成方法 |
GB201115665D0 (en) | 2011-09-09 | 2011-10-26 | Univ Leuven Kath | Autoimmune and inflammatory disorder therapy |
ES2663744T3 (es) | 2011-10-06 | 2018-04-16 | Novartis Ag | Composiciones farmacéuticas que comprenden 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina |
US10188772B2 (en) | 2011-10-18 | 2019-01-29 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
EP2589383A1 (en) | 2011-11-06 | 2013-05-08 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Berlin | FKBP subtype-specific rapamycin analogue for use in treatment of diseases |
GB201122305D0 (en) | 2011-12-23 | 2012-02-01 | Biotica Tech Ltd | Novel compound |
CA2868392A1 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Estelle DOUDEMENT | Compositions and methods of obtaining and using endoderm and hepatocyte cells |
CN102786534A (zh) * | 2012-05-25 | 2012-11-21 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种依维莫司的制备方法 |
PL2859001T3 (pl) | 2012-06-08 | 2016-08-31 | Biotronik Ag | 40-o-podstawiona pochodna estrowa rapamycyny i węglowodoru cyklicznego, kompozycje i metody |
WO2013192367A1 (en) | 2012-06-22 | 2013-12-27 | Novartis Ag | Neuroendocrine tumor treatment |
CN103705925B (zh) | 2012-09-29 | 2018-03-30 | 段磊 | 抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路的药物组合 |
US9750728B2 (en) | 2012-09-29 | 2017-09-05 | Targeted Therapeutics, Llc | Method and pharmaceutical composition for inhibiting PI3K/AKT/mTOR signaling pathway |
WO2014059295A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment |
EP2914260A1 (en) | 2012-10-31 | 2015-09-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps) |
EP2919759A4 (en) | 2012-11-14 | 2016-07-20 | Ohio State Innovation Foundation | MATERIALS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF GLIOBLASTOMES |
JP2016500112A (ja) * | 2012-11-30 | 2016-01-07 | ハンジョウ ジロックス ファーマ カンパニー リミテッドHangzhou Zylox Pharma Co.,Ltd. | ラパマイシン類似体及びその製作方法 |
KR20150098605A (ko) | 2012-12-21 | 2015-08-28 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법 |
WO2014110258A1 (en) | 2013-01-09 | 2014-07-17 | Podack Eckhard R | Compositions and methods for the regulation of t regulatory cells using tl1a-ig fusion protein |
JP6330024B2 (ja) | 2013-03-12 | 2018-05-23 | マイセル・テクノロジーズ,インコーポレイテッド | 生体吸収性バイオメディカルインプラント |
WO2014160328A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth |
KR20150127720A (ko) | 2013-03-14 | 2015-11-17 | 유니버시티 오브 매릴랜드, 발티모어 | 안드로겐 수용체 하향 조절제 및 그의 용도 |
US10098871B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-16 | Leslie B. Gordon | Combination therapies for treatment of laminopathies, cellular aging, and atherosclerosis |
TW201503912A (zh) | 2013-03-19 | 2015-02-01 | Novartis Ag | 包含癌莫事(everolimus)之醫藥組合物 |
WO2014182635A1 (en) | 2013-05-08 | 2014-11-13 | Baldwin Megan E | Biomarkers for age-related macular degeneration (amd) |
KR102204279B1 (ko) | 2013-05-14 | 2021-01-15 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 자궁내막암 대상의 렌바티닙 화합물에 대한 반응성을 예측 및 평가하기 위한 생체표지 |
US10272606B2 (en) | 2013-05-15 | 2019-04-30 | Micell Technologies, Inc. | Bioabsorbable biomedical implants |
WO2014200659A1 (en) | 2013-06-11 | 2014-12-18 | Clontech Laboratories, Inc. | Protein enriched microvesicles and methods of making and using the same |
US20160130280A1 (en) * | 2013-06-20 | 2016-05-12 | Novartis Ag | Alkylation with an alkyl fluoroalkyl sulfonate |
CN103360411B (zh) * | 2013-07-17 | 2015-09-30 | 成都雅途生物技术有限公司 | 依维莫司结晶提纯方法 |
BR112016002970A2 (pt) | 2013-08-12 | 2017-09-12 | Tokai Pharmaceuticals Inc | biomarcadores para o tratamento de distúrbios neoplásicos que usa terapias direcionadas ao androgênio |
US9580758B2 (en) | 2013-11-12 | 2017-02-28 | Luc Montagnier | System and method for the detection and treatment of infection by a microbial agent associated with HIV infection |
EP3068435A1 (en) | 2013-11-13 | 2016-09-21 | Novartis AG | Mtor inhibitors for enhancing the immune response |
RU2714902C2 (ru) | 2013-12-19 | 2020-02-20 | Новартис Аг | Химерные рецепторы антигена против мезотелина человека и их применение |
JP6793902B2 (ja) | 2013-12-20 | 2020-12-02 | ノバルティス アーゲー | 調節可能キメラ抗原受容体 |
KR101529963B1 (ko) * | 2013-12-27 | 2015-06-19 | 주식회사 종근당바이오 | 에베로리무스의 제조방법 및 이의 중간체 |
US9700544B2 (en) | 2013-12-31 | 2017-07-11 | Neal K Vail | Oral rapamycin nanoparticle preparations |
CA3206208A1 (en) | 2013-12-31 | 2015-07-09 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin nanoparticle preparations and use |
EP3094314B1 (en) | 2014-01-16 | 2021-06-23 | MUSC Foundation For Research Development | Targeted nanocarriers for the administration of immunosuppressive agents |
KR20160110963A (ko) | 2014-02-11 | 2016-09-23 | 노파르티스 아게 | 암 치료를 위한 pi3k 억제제를 포함하는 제약 조합물 |
WO2015142661A1 (en) | 2014-03-15 | 2015-09-24 | Novartis Ag | Regulatable chimeric antigen receptor |
EP3593812A3 (en) | 2014-03-15 | 2020-05-27 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor |
CN103848849B (zh) * | 2014-03-24 | 2016-02-24 | 上海医药工业研究院 | 依维莫司的制备工艺 |
CA2943609A1 (en) | 2014-03-27 | 2015-10-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy |
KR20240042250A (ko) | 2014-04-07 | 2024-04-01 | 노파르티스 아게 | 항-cd19 키메라 항원 수용체를 사용한 암의 치료 |
US10258639B2 (en) | 2014-05-06 | 2019-04-16 | Research Development Foundation | Methods for treating insulin resistance and for sensitizing patients to GLP1 agonist therapy |
CN105254646A (zh) * | 2014-05-28 | 2016-01-20 | 上海博邦医药科技有限公司 | 一种制备依维莫司的方法 |
CA2950589A1 (en) | 2014-06-02 | 2015-12-10 | Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions for immunomodulation |
MX2017001011A (es) | 2014-07-21 | 2018-05-28 | Novartis Ag | Tratamiento de cancer de usando un receptor quimerico de antigeno anti-bcma. |
CN107109419B (zh) | 2014-07-21 | 2020-12-22 | 诺华股份有限公司 | 使用cd33嵌合抗原受体治疗癌症 |
JP2017528433A (ja) | 2014-07-21 | 2017-09-28 | ノバルティス アーゲー | 低い免疫増強用量のmTOR阻害剤とCARの組み合わせ |
US11542488B2 (en) | 2014-07-21 | 2023-01-03 | Novartis Ag | Sortase synthesized chimeric antigen receptors |
US20170209492A1 (en) | 2014-07-31 | 2017-07-27 | Novartis Ag | Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells |
WO2016020664A1 (en) * | 2014-08-04 | 2016-02-11 | Cipla Limited | Process for the synthesis of everolimus and intermediates thereof |
CN117088931A (zh) | 2014-08-12 | 2023-11-21 | 莫纳什大学 | 定向淋巴的前药 |
WO2016025880A1 (en) | 2014-08-14 | 2016-02-18 | Novartis Ag | Treatment of cancer using gfr alpha-4 chimeric antigen receptor |
SG11201700770PA (en) | 2014-08-19 | 2017-03-30 | Novartis Ag | Anti-cd123 chimeric antigen receptor (car) for use in cancer treatment |
RS63559B1 (sr) | 2014-08-28 | 2022-10-31 | Eisai R&D Man Co Ltd | Derivat hinolina velike čistoće i postupak za njegovu proizvodnju |
EP3193902A4 (en) | 2014-09-11 | 2018-03-28 | The Regents of The University of California | mTORC1 INHIBITORS |
US10577417B2 (en) | 2014-09-17 | 2020-03-03 | Novartis Ag | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
JP6815992B2 (ja) | 2014-10-08 | 2021-01-20 | ノバルティス アーゲー | キメラ抗原受容体療法に対する治療応答性を予測するバイオマーカーおよびその使用 |
WO2016068208A1 (ja) | 2014-10-28 | 2016-05-06 | 国立研究開発法人国立成育医療研究センター | 妊娠状態を改善するための薬剤及びその利用 |
WO2016066608A1 (en) | 2014-10-28 | 2016-05-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary cell senescence and peripheral aging |
EP3473253A1 (en) | 2014-10-29 | 2019-04-24 | University Of Maryland | Methods of treating age-related symptoms in mammals and compositions therefor |
CN104478898A (zh) * | 2014-11-18 | 2015-04-01 | 连云港恒运医药科技有限公司 | 依维莫司及其中间体的制备方法 |
WO2016135740A1 (en) | 2015-02-23 | 2016-09-01 | Natco Pharma Limited | Process for preparing stable oral compositions of everolimus |
PL3263106T3 (pl) | 2015-02-25 | 2024-04-02 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Sposób tłumienia goryczy pochodnej chinoliny |
MD20170081A2 (ro) | 2015-03-04 | 2018-03-31 | Gilead Sciences, Inc. | Compuşi 4,6-diamino-pirido[3,2-D]pirimidină modulatori ai receptorilor de tip Toll |
AU2015384801B2 (en) | 2015-03-04 | 2022-01-06 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
US11896614B2 (en) | 2015-04-17 | 2024-02-13 | Novartis Ag | Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells |
EP3286211A1 (en) | 2015-04-23 | 2018-02-28 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker |
AU2016263176A1 (en) | 2015-05-20 | 2017-12-07 | Novartis Ag | Pharmaceutical combination of everolimus with dactolisib |
CN104892632B (zh) * | 2015-06-03 | 2017-12-26 | 道中道(菏泽)制药有限公司 | 一种晶体形式的依维莫司及其制备方法 |
BR112017027227B1 (pt) | 2015-06-16 | 2023-12-12 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Agente anti-câncer |
EP3109250A1 (en) | 2015-06-23 | 2016-12-28 | Synbias Pharma AG | Method for the synthesis of rapamycin derivatives |
WO2017029391A1 (en) | 2015-08-20 | 2017-02-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New method for treating cancer |
AU2016315873B2 (en) | 2015-09-04 | 2022-08-18 | Primatope Therapeutics Inc. | Humanized anti-CD40 antibodies and uses thereof |
WO2017041139A1 (en) | 2015-09-08 | 2017-03-16 | Monash University | Lymph directing prodrugs |
AU2016352806A1 (en) | 2015-11-11 | 2018-05-10 | Novartis Ag | Uses of myostatin antagonists, combinations containing them and uses thereof |
CN105566348A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-05-11 | 哈药集团技术中心 | 一种依维莫司的制备方法 |
CN116077439A (zh) * | 2016-04-29 | 2023-05-09 | 西奈山伊坎医学院 | 靶向先天免疫系统以诱导长期耐受性及解决动脉粥样硬化中的巨噬细胞累积 |
US20190290631A1 (en) | 2016-05-27 | 2019-09-26 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition comprising rapamycin or derivative thereof |
CA3031542A1 (en) | 2016-07-20 | 2018-01-25 | University Of Utah Research Foundation | Cd229 car t cells and methods of use thereof |
CA3035346A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Gilead Sciences, Inc. | Toll like receptor modulator compounds |
US10640499B2 (en) | 2016-09-02 | 2020-05-05 | Gilead Sciences, Inc. | Toll like receptor modulator compounds |
CN117866991A (zh) | 2016-10-07 | 2024-04-12 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗癌症的嵌合抗原受体 |
WO2018096402A1 (en) | 2016-11-23 | 2018-05-31 | Novartis Ag | Methods of enhancing immune response with everolimus, dactolisib or both |
EP3548894B1 (en) | 2016-12-02 | 2021-10-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for diagnosing renal cell carcinoma |
HUE056777T2 (hu) | 2016-12-22 | 2022-03-28 | Amgen Inc | Benzizotiazol-, izotiazolo[3,4-b]piridin-, kinazolin-, ftálazin-, pirido[2,3-d]piridazin- és pirido[2,3-d]pirimidin-származékok mint KRAS G12C inhibitorok tüdõ-, hasnyálmirigy- vagy vastagbélrák kezelésére |
GB201701087D0 (en) | 2017-01-23 | 2017-03-08 | Univ Leuven Kath | Novel prodrugs of mizoribine |
JP2020507632A (ja) | 2017-02-10 | 2020-03-12 | マウント タム セラピューティクス, インコーポレイテッドMount Tam Therapeutics, Inc. | ラパマイシン類似体 |
EP3615055A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-03-04 | Novartis AG | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
ES2871499T3 (es) | 2017-05-15 | 2021-10-29 | Bard Inc C R | Dispositivo médico con recubrimiento de elución de fármaco y capa intermedia |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
EP3644997A1 (en) | 2017-06-26 | 2020-05-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of olmsted syndrome |
WO2019012024A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | METHODS FOR INCREASING EXPANSION AND IMMUNOSUPPRESSIVE CAPACITY OF A CD8 + CD45RCBAS TREGS POPULATION / - |
US11883497B2 (en) | 2017-08-29 | 2024-01-30 | Puretech Lyt, Inc. | Lymphatic system-directing lipid prodrugs |
JP7150823B2 (ja) | 2017-09-08 | 2022-10-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | KRas G12Cの阻害剤及びそれを使用する方法 |
AR112834A1 (es) | 2017-09-26 | 2019-12-18 | Novartis Ag | Derivados de rapamicina |
CN108047265A (zh) * | 2017-11-24 | 2018-05-18 | 成都海创药业有限公司 | 一种依维莫司中间体的制备纯化方法 |
US11608345B1 (en) | 2017-12-19 | 2023-03-21 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof |
US11304954B2 (en) | 2017-12-19 | 2022-04-19 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof |
WO2019157516A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | resTORbio, Inc. | Combination therapies |
US20210047405A1 (en) | 2018-04-27 | 2021-02-18 | Novartis Ag | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
CR20200578A (es) | 2018-05-01 | 2021-02-22 | Revolution Medicines Inc | Análogos de rapamicina a c40, c28 y c32 como inhibidores de mtor |
WO2019213282A1 (en) | 2018-05-01 | 2019-11-07 | Novartis Ag | Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome |
CN112368289B (zh) | 2018-05-01 | 2024-02-20 | 锐新医药公司 | 作为mtor抑制剂的c26-连接的雷帕霉素类似物 |
JP7361722B2 (ja) | 2018-05-04 | 2023-10-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤及び同一物の使用方法 |
US11090304B2 (en) | 2018-05-04 | 2021-08-17 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
EP3790886A1 (en) | 2018-05-10 | 2021-03-17 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
WO2019222843A1 (en) | 2018-05-22 | 2019-11-28 | Interface Biologics, Inc. | Compositions and methods for delivering drugs to a vessel wall |
AR126019A1 (es) | 2018-05-30 | 2023-09-06 | Novartis Ag | Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación |
WO2019232419A1 (en) | 2018-06-01 | 2019-12-05 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
CA3099799A1 (en) | 2018-06-11 | 2019-12-19 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for treating cancer |
AU2019336588B2 (en) | 2018-06-12 | 2022-07-28 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer |
CN112203725A (zh) | 2018-06-13 | 2021-01-08 | 诺华股份有限公司 | Bcma嵌合抗原受体及其用途 |
CN108676014A (zh) * | 2018-06-15 | 2018-10-19 | 国药集团川抗制药有限公司 | 纯化依维莫司中间体的方法以及制备依维莫司的方法 |
EP3826650A4 (en) | 2018-07-23 | 2022-07-27 | Enclear Therapies, Inc. | METHODS OF TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISEASES |
JP2022510573A (ja) | 2018-07-23 | 2022-01-27 | エンクリアー セラピーズ, インク. | 神経障害の治療方法 |
US20220047567A1 (en) | 2018-09-10 | 2022-02-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of neurofibromatosis |
CN113167798A (zh) | 2018-10-05 | 2021-07-23 | 卫材R&D管理有限公司 | 用于包含乐伐替尼和依维莫司的组合疗法的生物标志物 |
EP3880266A1 (en) | 2018-11-14 | 2021-09-22 | Lutonix, Inc. | Medical device with drug-eluting coating on modified device surface |
JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
CA3117222A1 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
EP3897852A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-10-27 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
EP3897855B1 (en) | 2018-12-20 | 2023-06-07 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
EP3898616A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-10-27 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
WO2020132653A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
US20220040324A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-02-10 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor |
WO2020154447A1 (en) * | 2019-01-22 | 2020-07-30 | Aeovian Pharmaceuticals, Inc. | Mtorc modulators and uses thereof |
MX2021010319A (es) | 2019-03-01 | 2021-12-10 | Revolution Medicines Inc | Compuestos biciclicos de heteroarilo y usos de estos. |
CA3130083A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof |
WO2020209828A1 (en) | 2019-04-08 | 2020-10-15 | Bard Peripheral Vascular, Inc. | Medical device with drug-eluting coating on modified device surface |
AU2020271894A1 (en) | 2019-04-11 | 2021-12-02 | Enclear Therapies, Inc. | Methods of amelioration of cerebrospinal fluid and devices and systems therefor |
TWI751516B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
TWI751517B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
SG11202112855WA (en) | 2019-05-21 | 2021-12-30 | Amgen Inc | Solid state forms |
TW202115056A (zh) | 2019-06-28 | 2021-04-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑化合物的製備方法 |
WO2021001743A1 (en) | 2019-07-02 | 2021-01-07 | Effector Therapeutics, Inc. | Translation inhibitors and uses thereof |
WO2021026101A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
WO2021026098A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
AU2020325115A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-03-17 | Amgen Inc. | Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors |
CA3147272A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
WO2021055728A1 (en) | 2019-09-18 | 2021-03-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Small molecule inhibitors of kras g12c mutant |
EP4031578A1 (en) | 2019-09-18 | 2022-07-27 | Novartis AG | Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies |
CA3155857A1 (en) | 2019-10-24 | 2021-04-29 | Amgen Inc. | PYRIDOPYRIMIDINE DERIVATIVES USEFUL AS KRAS G12C AND KRAS G12D INHIBITORS IN THE TREATMENT OF CANCER |
EP4051678A1 (en) | 2019-10-28 | 2022-09-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Small molecule inhibitors of kras g12c mutant |
EP4051266A1 (en) | 2019-10-31 | 2022-09-07 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof |
AU2020379731A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-05-05 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
EP4055028A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
MX2022005359A (es) | 2019-11-04 | 2022-06-02 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras. |
CN114901662A (zh) | 2019-11-08 | 2022-08-12 | 锐新医药公司 | 双环杂芳基化合物及其用途 |
US20230192682A1 (en) | 2019-11-14 | 2023-06-22 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
AU2020381492A1 (en) | 2019-11-14 | 2022-05-26 | Amgen Inc. | Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound |
WO2021108683A1 (en) | 2019-11-27 | 2021-06-03 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
WO2021106231A1 (en) | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation |
JP2023509701A (ja) | 2020-01-07 | 2023-03-09 | レヴォリューション・メディスンズ,インコーポレイテッド | Shp2阻害剤投薬およびがんを処置する方法 |
CA3166908A1 (en) | 2020-02-05 | 2021-08-12 | Daniel Kenneth BONNER | Lipid prodrugs of neurosteroids |
WO2021215545A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c |
EP4139299A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-03-01 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Kras g12d protein inhibitors |
KR20230031926A (ko) | 2020-07-15 | 2023-03-07 | 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | 종양의 치료에 사용되는 피리미딘 화합물을 포함하는 조합 |
AU2021344830A1 (en) | 2020-09-03 | 2023-04-06 | Revolution Medicines, Inc. | Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations |
KR20230067635A (ko) | 2020-09-15 | 2023-05-16 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 암의 치료에서 ras 억제제로서 인돌 유도체 |
JP2024501280A (ja) | 2020-12-22 | 2024-01-11 | キル・レガー・セラピューティクス・インコーポレーテッド | Sos1阻害剤およびその使用 |
CN117355298A (zh) | 2021-03-19 | 2024-01-05 | 生物治疗探索股份有限公司 | 用于调节训练免疫的化合物及其使用方法 |
EP4334324A1 (en) | 2021-05-05 | 2024-03-13 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
WO2022235864A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
WO2022235870A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors for the treatment of cancer |
CN117769554A (zh) | 2021-05-28 | 2024-03-26 | 大鹏药品工业株式会社 | Kras突变蛋白的小分子抑制剂 |
CA3223081A1 (en) | 2021-07-15 | 2023-01-19 | Samir Mitragotri | Compositions and methods relating to cells with adhered particles |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
WO2024008799A1 (en) | 2022-07-06 | 2024-01-11 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for the treatment of proliferative glomerulonephritis |
WO2024028433A1 (en) | 2022-08-04 | 2024-02-08 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for the treatment of lymphoproliferative disorders |
WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
WO2024100236A1 (en) | 2022-11-11 | 2024-05-16 | Astrazeneca Ab | Combination therapies for the treatment of cancer |
CN116813641A (zh) * | 2023-06-09 | 2023-09-29 | 杭州华东医药集团康润制药有限公司 | 一种依维莫司的制备方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5540931A (en) * | 1989-03-03 | 1996-07-30 | Charles W. Hewitt | Methods for inducing site-specific immunosuppression and compositions of site specific immunosuppressants |
US5120842A (en) * | 1991-04-01 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Silyl ethers of rapamycin |
US5151413A (en) * | 1991-11-06 | 1992-09-29 | American Home Products Corporation | Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents |
US5302584A (en) * | 1992-10-13 | 1994-04-12 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5258389A (en) * | 1992-11-09 | 1993-11-02 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives |
US5310903A (en) * | 1993-03-05 | 1994-05-10 | Merck & Co., Inc. | Imidazolidyl rapamycin derivatives |
US5378836A (en) * | 1993-10-08 | 1995-01-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin oximes and hydrazones |
US5527907A (en) * | 1993-11-19 | 1996-06-18 | Abbott Laboratories | Macrolide immunomodulators |
CN1046944C (zh) * | 1993-12-17 | 1999-12-01 | 山道士有限公司 | 雷怕霉素类衍生物 |
-
1992
- 1992-10-09 GB GB929221220A patent/GB9221220D0/en active Pending
-
1993
- 1993-09-24 NZ NZ256026A patent/NZ256026A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-24 EP EP93920822A patent/EP0663916B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 DK DK97114343T patent/DK0867438T3/da active
- 1993-09-24 DE DE69322282T patent/DE69322282T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 KR KR1019950701346A patent/KR100308598B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-09-24 HU HU9501016A patent/HU224074B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-09-24 CA CA002145383A patent/CA2145383C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 GE GEAP19932516A patent/GEP20002331B/en unknown
- 1993-09-24 CZ CZ95899A patent/CZ283333B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-09-24 RO RO95-00686A patent/RO114451B1/ro unknown
- 1993-09-24 DE DE1993622282 patent/DE122004000033I2/de active Active
- 1993-09-24 ES ES93920822T patent/ES2124793T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 WO PCT/EP1993/002604 patent/WO1994009010A1/en active Application Filing
- 1993-09-24 EP EP20030028783 patent/EP1413581A1/en not_active Ceased
- 1993-09-24 AU AU48192/93A patent/AU676198B2/en not_active Expired
- 1993-09-24 DE DE69333577T patent/DE69333577T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 ES ES97114343T patent/ES2225919T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 DK DK93920822T patent/DK0663916T3/da active
- 1993-09-24 PT PT97114343T patent/PT867438E/pt unknown
- 1993-09-24 EP EP97114343A patent/EP0867438B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 RU RU95110053A patent/RU2143434C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-09-24 AT AT97114343T patent/ATE272063T1/de active
- 1993-09-24 SK SK49-2006A patent/SK286054B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-09-24 JP JP06509552A patent/JP3117462B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 US US08/416,673 patent/US5665772A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 CA CA002476257A patent/CA2476257C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 AT AT93920822T patent/ATE173736T1/de active
- 1993-09-24 SK SK465-95A patent/SK285256B6/sk not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-23 PL PL93308268A patent/PL176174B1/pl unknown
- 1995-04-05 NO NO951312A patent/NO307053B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-07 FI FI951678A patent/FI109540B/fi active Protection Beyond IP Right Term
-
1997
- 1997-04-24 BR BR1100353-7A patent/BR1100353A/pt active IP Right Grant
- 1997-05-23 US US08/862,911 patent/US6440990B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-10-29 JP JP30835598A patent/JP3568800B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-01-08 CY CY9900001A patent/CY2125B1/xx unknown
-
2000
- 2000-09-04 FI FI20001943A patent/FI20001943A/fi unknown
-
2001
- 2001-01-17 KR KR1020017000705A patent/KR100307831B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-24 NO NO2004001C patent/NO2004001I2/no unknown
- 2004-04-30 FR FR04C0012C patent/FR04C0012I2/fr active Active
- 2004-07-13 NL NL300154C patent/NL300154I2/nl unknown
- 2004-09-29 LU LU91104C patent/LU91104I2/xx unknown
-
2016
- 2016-07-14 CY CY2005010C patent/CY2005010I2/el unknown
-
2017
- 2017-12-07 NO NO2017067C patent/NO2017067I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU224074B1 (hu) | O-alkilezett rapamicinszármazékok, azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a gyógyszerkészítmények előállítására | |
EP0734389B1 (en) | Rapamycin derivatives useful as immunosuppressants | |
JP3226545B2 (ja) | ラパマイシン誘導体 | |
CA2174731C (en) | Rapamycin derivatives useful as immunosuppressants |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: NOVARTIS AG., CH |
|
HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20050401 |
|
FG4S | Grant of supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: EVEROLIMUS; REG. NO/DATE: OGYI-T-9960/01-9965/01 20041208; FIRST REG.: SE 18690-1869520030718 Spc suppl protection certif: S0500019 Filing date: 20050919 Expiry date: 20130924 Extension date: 20180718 |