RO114451B1 - Derivati o-alchilati ai rapamicinei si compozitie farmaceutica care ii contine - Google Patents
Derivati o-alchilati ai rapamicinei si compozitie farmaceutica care ii contine Download PDFInfo
- Publication number
- RO114451B1 RO114451B1 RO95-00686A RO9500686A RO114451B1 RO 114451 B1 RO114451 B1 RO 114451B1 RO 9500686 A RO9500686 A RO 9500686A RO 114451 B1 RO114451 B1 RO 114451B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- rapamycin
- ethyl
- rel
- hydroxy
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Prezenta invenție se referă la derivați O-alchilați ai rapamicinei , utilizați ca imunosupresanți și la compoziția farmaceutică care îi conține.
Rapamicina este un antibiotic cunoscut, din grupul macrolidelor produs de Streptomyces hygroscopus și prezintă formula următoare:
(McAlpine ș.a., J. Antibiotics (1991) 44 688; Schreiber S.L. ș.a., J. Am. Chem. Soc. (1991), 113; 7433; Brevet US 3929992).
Rapamicina este un imunosupresant extrem de puternic, dar dispune și de o activitate antitumorală și antifungică. Totuși utilizarea sa ca produs farmaceutic este restrânsă din cauza duratei de acțiune foarte redusă și variabilă, precum și toxicității ridicate. In plus, rapamicina este puternic insolubilă făcând foarte dificilă realizarea de compoziții galenice stabile.
Sunt cunoscuți derivați de rapamicină care au o grupă acetal în poziția 40 (Brevet US 5151413). Se cunosc, de asemenea, derivați de rapamicină cu o grupă silii eter în poziția 40 (Brevet US 5120842).
Prezenta invenție lărgește gama derivaților de rapamicină, cu acțiune farmacologică superioară, cu derivați alchilați ai rapamicinei care prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale I :
în care: X este (H,H) sau □; Y este (H,OH) sau O; R1 este H, alchil, arilalchil, hidroxialchil, dihidroxialchil, hidroxialchilarilalchil, dihidroxialchilarilalchil, aciloxialchil, aminoalchil, alcoxicarbonilaminoalchil, acilaminoalchil, arilsulfonamidoalchil, alil, dihidroxialchilalil, dioxolanilalil și hidroxialcoxialchil; alchil se referă la alchil C-i -C6, ramificat sau linear; R2 este H sau alchil C., -CB și R4 este metil sau R4 și R1 formează împreumă alchilen C2 -Cg cu condiția ca R1 și R2 să nu fie ambii hidrogen.
Invenția constă și într-o compoziție farmaceutică care conține o cantitate eficientă dintr-un derivat cu formula generală I asociat cu un diluant sau un purtător acceptabil farmaceutic, pentru tratarea sau prevenirea oricăreia dintre următoarele afecțiuni: boli autoimune, respingerea alogrefelor, reacția grefei față de boala gazdei, astm, rezistență multimedicamentoasă, tumori sau tulburări hiperproliferative, infecții fungice, inflamații, infecție cu patogeni având factori Mip sau similari Mip.
Invenția prezintă avantaje prin aceea că sunt descoperiți noi derivați ai rapamicinei cu o acțiune farmacologică superioară acesteia, evidențiind o mai mare stabilitate și durată de acțiune și care permit realizarea de formule galenice în condiții facile.
Noua clasă de compuși include următorii derivați :
1.40-0-Benzilrapamicină
2. 4O-O-(4'-Hidroximetil]RO 114451 Bl benzilrapamicină
3. 4C>0-[4'-(1,2-Dihidroxietil)]-benzilrapamicină
4. 40-0-Alilrapamicină
5. 4CM3-[3'-(2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4(S)-il)-prop-2'-en-T-il]-rapamicină
6. (2'E,4'S)-4O-O-(4',5'-Dihidroxipent-2'-en-1 '-il)-rapamicină
7. 4O-O-(2-Hidroxi)-etoxicarbonilmetil-rapamicină
8. 4O-O-(3-Hidroxi)-etil-rapamicină
9. 4O-O-(6-Hidroxi)-propil-rapamicină
10. 4O-O-(6-Hidroxi]-hexil-rapaml· cină
11. 4O-O-[2-(2-Hidroxi)-etoxi]-etilrapamicină
12. 40-0-[(3S]-(2,2-Dimetildioxolan-3-il)-metil-rapamicină
13. 40-0-[(2S)-2,3-Dihidroxiprop1-il]]-rapamicină
14. 4O-O-(2-Acetoxi)-etil-rapamicină
15. 4O-O-(2-Nicotinoiloxi)-etil-rapamicină
16. 4O-O-[2-(N-morfolino]-acetoxi]etil-rapamicină
17. 4O-O-(2-N-imidazolilacetoxi)etil-rapamicină
18. 40-0-{2-N-Metil-N,-piperazinil)acetoxi]-etil-rapamicină
19. 39-0-Desmetil-39,40-0,0etilen-rapamicină
20. (26R]-26-Dihidro-4O-O-(2-hidroxi)-etil-rapamicină
21. 28-0-Metil-rapamicină
22. 400-(2-Aminoetil]-rapamicină
23. 4O-O-(2-Acetaminoetil)-rapamicină
24. 4O-O-(2-Nicotinamidoetil)-rapamicină
25. 4O-O-[2-(N-Metil-imidazo-2'ilcarbetoxamido)-etil]-rapamicină
26. 40-0-(2-Etoxicarbonilaminoetilj-rapamicină
27. 40-0-(2-Tolilsulfonamidoetil]rapamicină
28. 4O-O-[2-(4',5'-DicarboetoxiT, 2', 3'-triazol-1 '-il]-etil]-rapamicină.
Noii compuși utilizați ca imunosupresanți sunt rapamicinele care au Q substituit în poziția 40, unde X și Y sunt
O, R2 este H, R4 este metil și R.] este altul decât H; cel mai preferat este noul compus, în care Rt este ales dintre hidroxialchil, hidroxialcoxialchil, acilaminoalchil și aminoalchil.
Noii compuși utilizați preferențial sunt : 40-0-(2-hidroxi)-etil-rapamicină, 4O-O-(3-hidroxi]-propil-rapamicină, 40-0[2-(2-hidroxi)-etoxi]-etil-rapamicină și 400-(2-acetaminoetil]-rapamicină.
Realizarea substituției la O se face, în special, la C40 sau disubstitutia 0,0 la 028 și 40.
Rapamicina este adusă în reacție cu un radical organic legat de o grupare activă (ca de exemplu, RX, unde R este un radical organic cum ar fi, un alchil, alil sau benzii, care se recomandă ca substituent de O și X o grupare activă, cum ar fi, CCI3C(NH)O sau CF3S03 , în condiții de reacție corespunzătoare. Se recomandă condiții de mediu acid sau neutru (de exemplu, în prezența unui acid cum ar fi, acidul trifluorometansulfonic, acid camforsulfonic, acid p-toluensulfonic sau sărurile lor cu piridiniu, cu săruri de piridiniu substitiut ,când X este CCI3C(NH)0 sau în prezența unei baze cum ar fi piridina, piridina substitută, diizopropiletilamina, pentametilpiperidina, când X este CF3S03 .
Substituirile la atomul de O numai la 028 sunt realizate în același mod, dar cu protejare prioritară la C40. Sunt posibile și modificări ulterioare, cum ar fi în cazul în care substituentul este un alil. In acest caz, compusul realizat prin monosubstituirea dublei legături a radicalului alil este foarte predispus unor modificări ulterioare.
Compușii din grupul 9-deoxorapamicină se realizează, mai ales, prin reducerea unei rapamicine utilizând H2S, în cadrul reacției dintre rapamicină și difenildiseleniu plus tributilfosfină. Același rezultat se poate obține și printr-o altă reacție de reducere corespunzătoare.
Compușii din grupul 26-dihidrorapamicină se realizează, mai ales, prin reducerea rapamicinelor sau a grupului 9-deoxorapamicinelor, pornind de la forma ceto și ajungând la hidroxi la C26,
RO 114451 Bl printr-o reacție blândă de reducere cum ar fi, o reacție de reducere cu hidrură de bor.
Se dau, în continuare, mai multe exemple de preparare a compușilor, conform invenției.
Exemplul 1. 4O-O-Benzilrapamicina
La o soluție menținută sub agitare, constituită din rapamicină în cantitate de 183 mg (0,200 mmol) în 2,1 ml amestec 2 : 1 de ciclohexan-clorură de metilen se adaugă 75 pl (0,402 mmol) de tricloroacetimidat de benzii, urmat de 2,6 μΙ (29 μπιοΙ 15 mol %) acid trifluorometansulfonic și în scurt timp amestecul devine galben. După 3 h, amestecul este diluat cu acetat de etil și răcit brusc cu soluție apoasă 10% de bicarbonat de sodiu. Straturile sunt separate și stratul apos este extras de două ori cu acetat de etil. Soluția organică reunită este spălată cu soluție apoasă 10% de bicarbonat de sodiu, uscată peste sulfat de sodiu anhidru, filtrată și concentrată sub presiune redusă. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (50:50 hexanacetat de etil), obținându-se 40-0-benzilrapamicină sub formă de solid amorf, alb: 1H RMN (CDCI3) δ 0,73 (1H, dd),
1,65 (3H, s), 1,73 (3H. s), 3,12 (4H, s și m), 3,33 (3H, s), 3,49 (3H, s), 4,15 (1H, bd), 4,65 (1H, d), 4,71 (1H, d), 7,22-7,38 (5H, m); MS (FAB) m/z 1026 ((M+Na]+), 972 ((M-0CH3]+), 954 ([M-(0CH3 + H20)]+).
MBA (rel. IC50) : 1,8
IL-6 dep. prol. (rel. IC50) : 10 MLR (rel. IC50) : 110
Exemplul 2.4O-O-(4'-Hidroximetil}-benzilrapamicină
a). 4O-O-[4'-(terț-Butildimetilsilil)oximetil]-benzilrapamicină
La o soluție menținută sub agitare, răcită la -78°C, formată din 345 μΙ (2,0 mmol) anhidridă triflică în 5 ml clorură de metilen se adaugă o soluție de 504 mg (2,0 mmol) de alcool 4-(terțbutildimetilsilil)-oximetilbenzilic și 820 mg (4,0 mmol) de 2,6-di-terț-butil-4-metilpiridină în 5 ml clorură de metilen.
Amestecul rezultat este încălzit la -20°C și agitarea este continuată la această temperatură, timp de 0,5 h. Amestecul este apoi răcit din nou, la -78°C și este adăugată o soluție de 914 mg (1,0 mmol) de rapamicină în 5 ml clorură de metilen. Acest amestec este lăsat să se încălzească la temperatura camerei peste noapte și, apoi ,este răcit cu soluție apoasă 10% de bicarbonat de sodiu. Straturile sunt separate și stratul apos este extras cu acetat de etil. Soluția organică reunită este spălată cu o soluție saturată salină, uscată peste sulfat de sodiu, filtrată sub presiune redusă și concentrată. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană pe silicagel (50:50 hexan-acetat de etil), obținându-se 40-0-( 4'-( terț-butildimetilsilil]oximetilj-benzilrapamicină sub formă de spumă albă : MS (FAB) m/z 1170 ((M+Na]+), 1098 ([M-(0CH3 + H20)]+).
b). 40-0-(4 '-HidroximetilJ-benzilrapamicină
La o soluție menținută sub agitare, răcită la 0°C, formată din 98 mg (0,093 mmol) de compus obținut în exemplul 2, în 2 ml de acetonitril se adaugă 0,2 ml de HF-piridină. Amestecul rezultat este agitat, timp de 2 h și răcit cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu, apoi, este extras cu acetat de etil. Soluția organică este spălată cu soluție salină, uscată peste sulfat de sodiu, filtrată și concentrată. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (20:80 hexan-acetat de etil), obținându-se compusul din titlu sub formă de spumă albă : 1H RMN (C0CI3 ) δ 0,73 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,22 (1H, m), 4,67 (4H, m), 7,35 (4H, m); MS (FAB) m/z 1056 ((M+Na]+), 1002 ((M-0CH3]+), 984 ([M-(0CH3 + H20)]+), 966 ([M-(0CH3 + 2H20]]+), 934 ([M-(0CH3 + CH30H + 2H2O)]+] .
MBA (rel. IC50) : 2,7
IL-6 dep. prol. (rel. IC50) : 3,9 MLR (rel. IC50) : 3
Exemplul 3 . 40-0-(4-(1,2-Dihidroxietil)]-benzilrapamicină a}. 40-0-(4'-(2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il]]-benzilrapamicină
RO 114451 Bl
In 10 ml de amestec 1:1 ciclohexan-clorură de metilen se dizolvă 452 mg (1,24 mmol) de tricloroacetimidat de 4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)benzil, urmat de 0,14 ml (0,64 mmol) de 2,6- 5 di-terț-butilpiridină și 56 pl (0,64 mmol) de acid trifluorometansulfonic. La acest amestec este adăugată o soluție de 587 mg (0,64 mmol) de rapamicină în 2 ml clorură de metilen. Masa de reacție se io agită peste noapte la temperatura camerei și se răcește cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu. Straturile sunt separate și stratul apos este extras de două ori cu acetat de etil. Soluția or- 15 ganică combinată este spălată cu soluție salină saturată, uscată peste sulfat de sodiu anhidru, filtrată și concentrată. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (50 : 50) hexan - 20 acetat de etil) și se obține 40-0-(4-(2,2dimetil-1,3-dioxolan-4-il)]-benzilrapamicină sub formă de solid alb,amorf: 1H RMN (CDCI3 ) δ 0,73 (1H, dd), 1,48 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, 25 s), 3,67 (3H, m), 4,28 (1H, dd), 4,62 (1H, d), 4,69 (1H, d), 5,06 (1H, dd), 7,33 (4H, m); MS (FAB) m/z 1126 ((M+Na]+), 1072 ((M-0CH3]+), 1054 ([M-(0CH3 + H20)]+), 1014 ([M-(0CH3 + 3 0 CH3C0CH3)]+), 996 ([M-(0CH3 +
H20+CH3C0CH3)r), 978 ([M-(0CH3 + 2H20+CH3C0CH3)]+).
b). 4DO-[4'-(1,2-Dihidroxietil)]~benzilrapamicină 3 5
La o soluție formată din 90,7 mg (0,08 mmol) de 40-0-[4'-(2,2-dimetil-1,3dioxolan-4-il))-benzilrapamicină în 4 ml metanol se adaugă 1 ml de soluție apoasă 1N de HCI. După 2 h amestecul 40 este răcit cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu și extrasă de două ori cu acetat de etil. Soluția organică este spălată cu soluție salină, uscată peste sulfat de sodiu anhidru și concentrată. Reziduul 45 este purificat pe coloană cromatografică pe silicagel (acetat de etil) și este obținut compusul din titlu sub formă de spumă albă : 1H RMN (CDCI3 ) δ 0,73 (1H, dd),
1,65 (3H, s], 1,74 (3H, s), 3,70 (4H, 50 m), 4,63 (1H, d), 4,69 (1H, d), 4,80 (1H, dd), 7,33 (4H, m); MS (FAB) m/z
1086 ((M+Na]+), 1032 ((M-0CH3)+), 1014 ([M-(0CH3 + H20]+), 996 ([M(OCHa + 2H20)]+).
MBA (rel. IC50) : 0,92
IL-6 dep. prol. (rel. IC50) : 10,5 MLR (rel. IC50) : 22
Exemplul 4.4O-O-Alilrapamicină
La o soluție menținută sub agitare, răcită la -78°C, formată din 0,33 ml (2,01 mmol) anhidridă triflică în 10 ml clorură de metilen se adaugă lent o soluție de 0,14 ml (2,06 mmol) alcool alilic și 0,42 g (2,04 mmol) de 2,6-diterț-butil-4-metilpiridină în 5 ml de clorură de metilen. Soluția de culoare verzuie rezultată este agitată timp de 1,5 h și se adaugă o soluție de 915 mg (1,00 mmol) de rapamicină și 0,42 g (2,04 mmol) de 2,6-di-terț-butil-4-metilpiridină în 5 ml de clorură de metilen. Agitarea este continuată timp de 0,5 h ,la -78°C și apoi amestecul este încălzit la temperatura camerei. După încă 1 h amestecul este răcit cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu și straturile sunt separate. Stratul apos este extras de două ori cu acetat de etil. Soluția organică combinată este spălată cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu și cu soluție salină, uscată peste sulfat de sodiu anhidru, filtrată și concentrată. Uleiul de culoare verde, rezultat, este purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (60:40 hexan-acetat de etil), obținânduse compusul din titlu, sub formă de solid incolor, amorf: 1H RMN (CDCI3 ) δ 0,72 (1H, dd), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,05 (1H, m), 4,13 [2H, bd), 5,14 (2H, m), 5,27 (2H, m), 5,92 (2H, m); MS (FAB) m/z 976 ((M+Na]+), 922 ([M0CH3]+), 904 ([M-(0CH3 + H20]]+), 886 ([M-(0CH3 + 2H2D)D, 872 ([M(2CH30H+0H)]+), 854 ([M-(0CH3 +CH30H+2H20)]+).
MBA (rel. IC50] : 1
IL-6 dep. prol. (rel. IC5Q) : 8
MLR (rel. IC50) : 260
Exemplul 5 .40-0-[3'-(2,2-Dimetil1,3-dioxolan-4[S)-il]-prop-21 '-il]rapamicină
La o soluție menținută sub agitare, răcită la -78°C, formată din 0,64 g
RO 114451 Bl s
(4,00 mmol) de E-(4S>4,5-0,0-izopropiliden-pent-2-en-1,4,5-triol și 1,26 g (6,00 mmol) de 2,6-di-terț-butil-4-metilpiridină în 20 ml clorură de metilen se adaugă 0,82 ml (5,00 mmol) anhidridă triflică. 5 Amestecul rezultat este agitat la această temperatură timp de 2 h și se adaugă o soluție de 1,82 g (2,00 mmol) rapamicină și 1,26 g (6,00 mmol) de 2,6-diterț-butil-4-metilpiridină în 5 ml clorură io de metilen. Amestecul este lăsat să se încălzească gradat la temperatura camerei peste noapte și este apoi răcit cu soluție apoasă de bicarbonat. Straturile sunt separate și stratul apos este extras 15 de trei ori cu acetat de etil. Soluția organică este spălată cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu și cu soluție salină este uscată peste sulfat de sodiu anhidru, filtrată și concentrată. Reziduul 20 este purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (40:60) hexan-acetat de etil) obținându-se compusul din titlu sub formă de solid alb : 1H RMN (CDCI3) δ 0,72 (1H, dd), 1,38 (3H, s), 1,42 25 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,73 (3H, s], 3,06 (1H,m), 3,58 (2H, m), 4,08(1 H, dd), 4,15 (2H, m), 4,52 (1H, bdd), 5,72 (1H, m), 5,88 (1H, m); MS (FAB) m/z 1076 ([M+Na]+], 1022 ([M-0CH3]+], 3 0 1004 ([M-(0CH3 + H20]+), 964 ([M(0CH3 +CH3C0CH3))+), 946 ([M-(0CH3 +H20 + CH3C0CH3)]+) 946 ([M-(0CH3 +2HP0 + CH3C0CH3)]+).
MBA (rel. IC50) : 0,64 35
IL-6 dep. prol. (rel. IC50] : 11 MLR (rel. IC50) : 8
Exemplul 6 . (2Έ,43)-40^0-(4^5Dihidroxipent-2'-en-1 '-il)-rapamicina
Se aplică condițiile de reacție des- 40 criseîn exemplul 3, etapa b) la compusul obținut în exemplul precedent, urmate de purificarea printr-o coloană de cromatografie pe silicagel (95:5 acetat de etil metanol), obținându-se compusul din ti- 45 tiu, sub formă de spumă albă : 1H RMN (CDCI3) δ 0,68 (1H, dd), 3,04 (1H, m), 4,18 (5H, m), 5,75 (1H, dd), 5,88 (1H, m); MS (FAB) m/z 1036 ([M+Na]+], 1013 (M+), 995 ((M-H20]+), 982 ([M- 50 0CH3]+), 964 ([M-(OCHg + H20)]+), 946 ([M-(QCH3+2H20)]+), 914 ([M-(OCHg +CH30H+2H20 ))+).
MBA (rel. IC50) : 1,7
IL-6 dep. prol. (rel. IC50) : 12 MLR (rel. IC50) : 3,5
Exemplul 7. 4O-O-(2-Hidroxi)etoxicarbonilmetil-rapamicina
a) . 40-0-(2-(terț-Butildimetilsilil)- oxij-etoxicarbonilmetil-rapamicina
La o soluție menținută sub agitare, formată din 2,74 g (3,00 mmol) de rapamicină și 30 mg (0,06 mmol) de tetraacetat de disodiu dihidrat în 30 ml clorură de metilen se adaugă o soluție de 0,38 ml (3,60 mmol) de diazoacetat de 2-(terț-butildimetilsilil]-oxietil în 10 ml clorură de metilen, timp de peste 5 h. După ce adăugarea este completă, agitarea este continuată timp de mai mult de 1 h, apoi amestecul de reacție este răcit cu soluție apoasă 1N de HCI. Straturile sunt separate și stratul apos este extras cu acetat de etil. Soluția organică combinată este spălată cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu și cu saramură, este uscată peste sulfat de sodiu anhidru, filtrată și concentrată. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (40 : 60 hexan acetat de etil), obținându-se 40-0-(2(terț-Butildimetilsilil)-oxi]-etoxicarbonilmetil-rapamicina : 1H RMN (CDCI3) δ 0,06 (6H, s),O,68 (1H, dd), 0,88 (9H, s),1,64 (3H, s), 1,73 (3H, s), 3,12 (5H,s și m), 3,81 (2H, dd], 4,19 (2H, dd], 4,32 (2H, s) ; MS (FAB) m/z 1152 ([M+Na]+], 1080 ([M-(0CH3 + Ha0)]+).
b) . 4O-O-[2-Hidroxi)-etoxicarbonilmetil-rapamicina
La o soluție menținută sub agitare, răcită la 0°C formată din 81 mg (0,07 mmol] de 400-(2-( terț-butildimetilsilil]-oxi]-etoxicarbonilmetil-rapamicină în 1,5 ml de acetonitril se adaugă 0,15 ml de HF-piridină. După 2 h, masa de reacție este răcită cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu. Amestecul este extras cu acetat de etil. Soluția organică este spălată cu saramură, uscată peste sulfat de sodiu anhidru, filtrată și concentrată. Reziduul este purificat prin PTLC (acetat de etil], obținându-se compusul din titlu, sub formă de solid alb :
RO 114451 Bl 1H RMN (CDCI3) δ 0,70 (1H, dd], 1,65 (3H, s),1,75 (3H, s), 3,13 (5H,s și m), 3,85 (3H, m], 4,25 (5H, m) ; MS (FAB) m/z 1038 ([M+Na]+), 984 ((M-0CH3]+), 966 ([M-(0CH3 + H20)D, 948 ([M-fOCHg +2H20)]+).
MBA (rel. IC50) : 4
IL-6 dep. prol. (rel. IC50) : 9,7 MLR (rel. IC50) : 2,1
Exemplul 8.4O-O-[2-Hidroxi]-etil· rapamicina
a) . 40-0-[2-[terț-Butildimetilsilil]- oxi]-etil-rapamicina
O soluție de 9,14 g (10 mmol) de rapamicina și 4,70 ml (40 mmol) de 2,6-lutidină în 30 ml toluen este încălzită la 60°C și este adăugată o soluție de 6,17 g (20 mmol) triflat de 2-(terț-butildimetilsilil)-oxietil și 2,35 ml (20 mmol) de 2,6-lutidină în 20 ml toluen. Acest amestec este agitat timp de 1,5 h. Apoi se adaugă două porțiuni de soluție de 3,08 g (10 mmol) triflat și 1,2 ml (10 mmol) de 2,6-lutidină în 10 ml toluen, la un interval de 1,5 h. După adăugarea ultimei porțiuni, agitarea este continuată la 60°C, timp de 2 h și suspensia brună rezultată este filtrată. Filtratul este diluat cu acetat de etil și spălat cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu și cu saramură. Soluția organică este uscată peste sulfat de sodiu anhidru, filtrată și concentrată. Reziduul este purificat prin cromatografie, pe coloană de silicagel (40:60 hexan- acetat de etil), obținânduse 40-0-(2-( terț-butildimetilsilil)-oxi]-etil-rapamicina sub formă de solid alb : 1H RMN (CDCI3) δ 0,06 (6H, s), 0,72 (1H, dd), 0,90 (9H, s),1,65 (3H, s), 3,02 (1H, m), 3,63 (3H, m), 3,72 (3H, m) ; MS (FAB) m/z 1094 ((M+Na]+), 1022 ([M-fDCHg +2H20)]+).
b] . 4O-O-[2-Hidroxi]-etil-rapamicina
La o soluție menținută sub agitare, răcită la 0°C, formată din 4,5 g (4,2 mmol) de 40-0-(2-( terț-butildimetilsilil)-oxi]-etil-rapamicină în 20 ml metanol se adaugă 2 ml de soluție 1N de HCI. Această soluție este agitată timp de 2 h și neutralizată cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu. Amestecul este extras cu trei porțiuni de acetat de etil.
Soluția organică este spălată cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu și cu saramură, uscată peste sulfat de sodiu anhidru, filtrată și concentrată. După purificarea prin cromatografie pe coloană de silicagel (acetat de etil) se obține compusul din titlu, sub formă de solid alb: 1H RMN (CDCI3) δ 0,72 (1H, dd),
1,65 (3H, s),1,75 (3H, s), 3,13 (5H,s și m), 3,52-3,91 (8H, m), MS (FAB) m/z 980 ((M+Na]+), 926 ((M-0CH3]+), 908 ([M-(0CH3 + H20]]+), 890 ([M-(0CH3 +2H20)]+), 876 ((M-(2CH30H+0H)]+),
858 ([M-(0CH3 +CH30H+2H20)]+).
MBA (rel. IC50) : 2,2
IL-6 dep. prol. (rel. IC50) : 2,8 MLR (rel. IC50) : 3,4
Exemplul 9.4O-O-[3-Hidroxi)-propil-rapamicina
a) . 40-0-[3-[terț-Butildimetilsilil)oxi]-propil-rapamicina
Prin același procedeu, așa cum s-a descris în exemplul 8, etapa a), utilizând triflat de 3-(terț-butildimetilsilil)-oxi)prop-1-il se obține 40-0-(3-(terț-butildimetilsilil)-oxi]-propil-rapamicina : 1H RMN (CDCI3) δ 0,05 (6H,s), 0,72 (1H, dd), 0,90 (9H,s), 1,65 (3H, s),1,74 (3H, s),
1,77 (2H, m), 3,03 (1H, m),3,52-3,73 (7H, m), MS (FAB) m/z 1108 ((M+Na]+), 1036 ([M-(0CH3 + H20)]+).
b) . 4O-O-(3-Hidroxi]-propil-rapamicina
Prin tratarea compusului obținut în etapa a) ,în condițiile descrise în exemplul 8, etapa b) se obține compusul din titlu : 1H RMN (CDCI3)6 0,72 (1H, dd),
1,65 (3H, s),1,75 (3H, s), 1,80 (2H, m), 3,05 (1H, m), 3,55-3,91 (8H, m); MS (FAB) m/z 994 ((M+Na)+), 940 ([M0CH3]+), 922 ([M-(0CH3 + H20)]+), 904 ([M-(0CH3 +2H20)]+), 872 ([M-(0CH3 +CH30H+2H20)]+).
MBA (rel. IC50) : 1,6 IL-6 dep. prol. (rel. IC50) : 2,7 MLR (rel. IC50) : 11
Exemplul 10 . 4O-0-[3-Hidroxi)hexil-rapamicina
a). 40-0-[3-{terț-Butildimetilsilil]oxi]-hexil-rapamicina
Prin același procedeu așa cum s-a descris în exemplul 8, etapa a), utili
RO 114451 Bl zând triflat de 3-(terț-butildimetilsilil)-oxi]hex-1-il se obține 40-0-(3-( terț-butildimetilsilil)-oxi]-hexil-rapamicina : MS (FAB) m/z 1150 ((M+Na]+).
b) .4O-O-[3-Hidroxi)-hexil-rapamicina
Prin tratarea compusului obținut în etapa a) în condițiile descrise în exemplul 8, etapa b) se obține compusul din titlu : 1H RMN (CDCIJδ 0,72 (1H, dd), 1,38 (2H, m), 1,57 (4H, m), 1,65 (3H, s),1,74 (3H, s), 3,02 (1H, m), 3,493,72 (8H, m); MS (FAB) m/z 1036 ([M+Na]+], 982 ((M-0CH3]+), 964 ([M(0CH3 + H20]+), 946 ([M-(0CH3 + 2H20)]+), 914 ([M-(0CH 3 +CH30H+2H20)]+).
MBA (rel. IC50) : 0,8
IL-6 dep. prol. (rel. IC50) : 8,5
MLR (rel. IC50) : 18
Exemplul 11.400-[2-(2-Hidroxi)etoxi]-etil-rapamicina a ). 4D-0-[2-(terț-Butildimetilsilil)oxietoxi]-etil-rapamicina
Prin același procedeu așa cum s-a descris în exemplul 8, etapa a), utilizând triflat de 2-[2-(terț-butildimetilsilil)oxietoxi]-etil se obține 40-0-(2-( terț-butildimetilsilil)-oxietoxi]-etil-rapamicina : 1H RMN (CDCI3) δ 0,06 (6H, s), 0,71 (1H, dd), 0,88 (9H, s), 1,65 (3H, s),1,74 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,51-3,79 (11H, m); MS (FAB) m/z 1138 ((M+Na]+), 1115 (M+), 1097 ([M-H20]+),1084 ([M0CH3]+), 1066([M-(0CH3 + H20)D, 1048 ([M-(0CH3 +2H20)]+), 1034 ((M(2CH30H+0H)]+), 1016 ([M-(0CH3 +CH30H+2H20)]+).
b) . 40-0-[2-(2-Hidroxi)-etoxi]-etilrapamicina
Prin tratarea compusului obținut în etapa a) în condițiile descrise în exemplul 8 etapa b) se obține compusul din titlu : Ή RMN (CDCI3) δ 0,72 (1H, dd),1,65 (3H, s),1,74 (3H, s), 3,05 (1H, m), 3,51-3,77 (8H, m); MS (FAB) m/z 1024 ([M+Na]+], 1001 (M+), 983 ((M-H20]+), 970 ((M-0CH3]+), 952 ([M(0CH3 + H20)]+), 934 ([M(0CH3+2H ^0)]+), 920 ([M(2CH30H+0H)]+), 902 ((M-(0CH3 +CH30H+2H20)]+).
MBA (rel. IC5O) : 1,2
IL-6 dep. prol. (rel. IC5n) : 3,2 MLR (rel. IC50) : 2
Exemplul 12 . 40-0-[(3S)-2,2Dimetildioxolan-3-il]-metil-rapamicina
Prin același procedeu descris în exemplul 8, etapa s) utilizând triflat de glicerol acetonidă se obține compusul din titlu : 1H RMN (CDCI3) δ 0,72 (1H, dd),1,36 (3H, s),1,42 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,06 (1H, m), 3,55 (2H, m), 3,69 (3H, m), 4,06 (1H, dd], 4,26 (1H, m); MS (FAB) m/z 1050 ([M+Na)+),996 ((M-0CH3]+), 978 ([M(0CH3 + H2O)]+), 960 ([M-(0CH3 +2Η20)Γ).
MBA (rel. IC50) : 0,9
IL-6 dep. prol. (rel. IC50) : 8
MLR (rel. IC50) : 290
Exemplul 13 . 40-0-[(2S]-2,3Dihidroxiprop-1 -il]-rapamicina
Prin tratarea compusului obținut în exemplul anterior în condițiile descrise în exemplul 3 se obține compusul din titlu : 1H RMN (CDCI3) δ 0,72 (1H, dd),1,65 (3H, s),1,75 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,68 (8H, m); MS (FAB) m/z 1010 ([M+Na]+),956 ((M-0CH3]+), 938 ([M-(0CH3 + H2O))+), 920 ([M-(0CH3 +2H2O)]+).
MBA (rel. IC50) : 0,67
IL-6 dep. prol. (rel. IC5Q) : 9
MLR (rel. IC50) : 10
Exemplul 14 . 40-0-(2-Acetoxi]etil-rapamicina
La o soluție menținută sub agitare, răcită la 0°C, de 53 mg (0,0055 mmol) de 30-0-hidroxietil-rapamicină în 2 ml clorură de metilen se adaugă 0,2 ml piridină, urmată de 0,02 ml (0,281 mmol) clorură de acetil. Amestecul de reacție este agitat timp de 3 h și este diluat cu acetat de etil, apoi spălat cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu, soluție 1N, rece de HCI și din nou cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu. Soluția organică este uscată peste sulfat de sodiu anhidru, filtrată și concentrată. Reziduul este purificat prin cromatografie, pe coloană de silicagel (30:70 hexan acetat de etil), obținându-se produsul din titlu, sub formă de solid alb :
RO 114451 Bl 1H RMN (CDCIJ δ 0,72 (1H, dd),1,65 (3H, s), 1.75 (3H, s), 2,08 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,78 (2H, dd), 4,20 (2H, dd); MS (FAB) m/z 1022 ((M+Na]+), 989 (M+), 968 ((M-OCH3]+), 950 ([M(0CH3 + H20)]+), 932 ([M-(0CH3 +2H20)]+), 918 ([M-(2CH30H +0H)]+), 900 ([M-iOCHg +CH30H+ 2H2O)]+).
MBA (rel. IC50) : 2
IL-6 dep. prol. (rel. IC50) : 7,6 MLR (rel. IC5J : 3,6
Exemplul 15 . 40-0-[2-Nicotinoiloxi]-etil-rapamicina
Prin același procedeu, așa cum s-a descris în exemplul anterior, utilizând clorură de nicotinoil clorhidrat, se obține compusul din titlu : 1H RMN (CDCI3) δ 0,72 (1H, dd),1,65 (3H, s), 1,75 (3H,
s) , 3,07 (1H, m), 3,94 (2H, dd), 4,49 (2H, t), 7,39 (1H, dd), 8,31 (2H, ddd),
8,78 (1H, ddd), 9,24 (1H, dd); MS (FAB) m/z 1085 ((M+Na]+), 1063 ([M +H]+), 1045 ([M-0H]+), 1031 ([M- □CH3]+), 1013([M-(0CH3 + H20)F).
MBA (rel. IC50) : 1,1
IL-6 dep. prol. (rel. IC50) : 6,9 MLR (rel. IC50) : 5
Exemplul 16 .4O-O-[2-(N-Morfolino]-acetoxi]-etil-rapamicina
a) . 40O-(2-Bromoacetoxi)-etil-rapamicina
Prin același procedeu descris în exemplul 14, utilizând clorură de bromoacetil se obține 40-0-(2-bromoacetoxi)etil-rapamicina : 1H RMN (CDCI3) δ 0,72 (1H, dd),1,67 (3H, s), 1,76 (3H, s), 3,03 (1H, m), 3,82 (2H, m), 4,49 (2H,
t) , 3,87 (2H, s), 4,31 (2H, m); MS (FAB) m/z 1010, 1102 ((M+Na]+), 1077 (M+), 1061 ([Μ -H20 ]+), 1046, 1048 ([M-0CH3]+), 1028, 1030 ([M(0CH3 + HP0)]+), 1012 ([M-(0CH3 + 2H20)]+), 996 ([M-(2CH3 0H+ 0H)]+), 980 ([M-(CCH3 + CH30H + 2H20)]+).
b] . 4O-O-[2-[N-Morfolino}-acetoxi]etil-rapamicina
La o soluție menținută sub agitare, răcită la -45°C, de 54 mg (0,05 mmol) de 4O-O-(2-bromoacetoxi)-etil-rapamicină în 0,5 ml dimetilformamidă este adăugată o soluție de 0,022 ml (0,25 mmol) morfolinăîn 0,2 ml dimetil formamidă și amestecul rezultat este agitat la această temperatură timp de 1 h, apoi este tratat cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu. Acest amestec este extras de trei ori cu acetat de etil. Soluția organică este spălată cu saramură, uscată peste sulfat de sodiu anhidru, filtrată și concentrată. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (95:5 acetat de etil - metanol), obținându-se compusul din titlu, sub formă de solid al, amorf : 1H RMN (CDCIJ δ 0,72 (1H, dd),1,67 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,60 (3H, m), 3,07 (1H, m), 3,24 (2H, s), 3,78 (8H, m), 4,27 (2H, t); MS (FAB) m/z 1107 ((M+Na]+), 1085 (M +H)+), 1067 ([M-0H]+), 1053 ((M-OCHJ*), 1035 ([M-(0CH3 + H20)]+).
MBA (rel. IC50) : 1,3 IL-6 dep. prol. (rel. IC50) : 4 MLR (rel. IC50) : 3,5
Exemplul 17. 4O-O-(2-N-lmidazolilacetoxi)-etil-rapamicina
Prin același procedeu descris în exemplul 16 etapa b) ,dar utilizând imidazol, se obține compusul din titlu: 1H RMN (CDCIJ δ'0,72 (1H, dd),1,67 (3H, s),
1,78 (3H, s),3,06 (1H, m), 3,80 (2H, m), 4,32 (2H, m), 4,73 (2H, s), 6,97 (1H, dd), 7,09 (1H, dd), 7,52 (1H, dd); MS (FAB) m/z , 1066 ([M +H]+), 1048 ([M-OHJJ, 1034 ([M-OCHJJ, 1016 ([M(0CH3 + H20)F).
MBA (rel. IC5J : 1 IL-6 dep. prol. (rel. IC5J : 7,6 MLR (rel. IC50) : 3,4
Exemplul 18. 40-0-[2-(Ν-Μβ^Ν’piperazinil]-acetoxi]-etil-rapamicina
Prin același procedeu descris în exemplul 16 etapa b), dar utilizând Nmetilpiperazină, se obține compusul din titlu: 1H RMN (CDCIJ δ 0,72 (1H, dd),1,67 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,78 (4H, s și m), 3,02 (4H, bs), 3,08 (1H, m), 3,32 (2H, s), 3,80 (1H, dd), 4,27 (2H, t) ; MS (FAB) m/z , 1098 ([M +H]+), 1066 ([M-OCHJJ.
MBA (rel. IC50) : 2,6 IL-6 dep. prol. (rel. IC5J : 10,3 MLR (rel. IC50) : 5
Exemplul 19 . 30 - O - DesmetilRO 114451 Bl
39,40-0,O-etilen-rapamicina
La o soluție menținută sub agitare, răcită la -2O°C, din 48 mg (0,05 mmol) de 40-0-hidroxietil-rapamicină și 0,023 ml (0,20 mmol) de 2,6-lutidină în 0,5 ml clorură de metilen se adaugă 0,008 ml (0,05 mmol) anhidridă triflică. Amestecul de reacție este agitat la această temperatură, timp de 2 h, apoi este lăsat să se încălzească la temperatura camerei și se agită timp de mai mult de o oră. Masa de reacție este răcită cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu și amestecul rezultat este extras cu trei porțiuni de acetat de etil. Soluția organică este spălată cu saramură, uscată peste sulfat de sodiu anhidru, filtrată și concentrată. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (30 : 70 hexan - acetat de etil), obținându-se compusul din titlu sub formă de solid alb : 1H RMN (CDCI3) δ
1,66 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,76 (4H, s); MS (FAB) m/z, 948 ([M +Na]+), 925 (M+) 908 ((M-0H]+), 894 ((M-0CH3]+), 876 ([M(0CH3 + H20)]+), 858 ([M-(0CH3 +2 H20))+), 844 ([M-(2CH30H + 0H)]+), 826 ([M-(0CH3 + CH30H + 2 H20)]+).
MBA (rel. IC50) : 1,6
IL-6 dep. prol. (rel. IC50) : 22,9 MLR (rel. IC50) : 16
Exemplul 20 . (26R)-26-Dihidro4O-O-(2-hidroxi]-etil-rapamicina
a]. [26R]-26-Dihidro-4O-O-[2-(terțbutildimetilsililoxi)]-etil-rapamicina
In 4,5 ml amestec 2 : 1 acetonitril - acid acetic se dizolvă 315 g (1,2 mmol) de triacetoxiborohidrură de tetrametilamoniu. Soluția rezultată este agitată timp de 1 h, la temperatura camerei și răcită la -35°C, apoi se adaugă 161 mg (0,15 mmol) de 4OO-[2-(terțbutildimetilsilil)-oxi]-etil-rapamicină. Amestecul rezultat este agitat la aceiași temperatură, peste noapte și este răcit prin adăugare de soluție apoasă de bicarbonat de sodiu. Amestecul este extras cu trei porțiuni de acetat de etil. Soluția organică este spălată cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu, două porțiuni de soluție apoasă 30% sare
Rochelle și cu saramură, este uscată peste sulfat de sodiu anhidru, filtrată și concentrată. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (40 : 60 hexan - acetat de etil) obținându-se compusul din titlu sub formă de solid alb : 1H RMN (CDCI3) δ 0,06 (6H, s), 0,73 (1H, dd), 0,90 (9H, s), 1,64 (3H, s), 1,67 (3H, s), 3,02 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,64 (3H, m), 3,71 (1H, dd), 3,91 (1H, s); MS (FAB) m/z , 1096 ([M +Na]+), 1041 ((M-H0CH3)+), 1024 ([M-(0CH3 + H20)]+), 1006 ([M(0CH3 +2 H20)]+), 974([M-(0CH3 + CH30H + 2 H20)]+).
b). [26R)-2B-Dihidro-4D-0-(2-hidroxi)-etil-rapamicina
Prin tratarea compusului obținut în etapa a) în condițiile descrise în exemplul 8, etapa b) se obține compusul din titlu : 1H RMN (CDCI3)0 0,75 (1H, dd),
1,66 (3H, s), 1,70 (3H, s), 3,18 (1H, m), 3,52-3,84 (7H, m); MS (FAB) m/z , 982 ([M +Na]+), 928 ((M-0CH3]+), 910 ([M-(0CH3 + HP0)+), 892 ([M-(0CH3 +2H20)]+).
MBA (rel. IC50) : 3,9
IL-6 dep. prol. (rel. IC50) : 53
MLR (rel. IC50) : 18
Exemplul 21. 28-0-Metil-rapamicina
La o soluție menținută sub agitare de 103 mg (0,1 mmol) 4O-0-TBS-rapamicină (obținută prin sililarea rapamicinei cu 1 echivalent de triflat de TBS în clorură de metilen, în prezența a 2 echivalenți de 2,6-lutidină la 0°C) în 0,5 ml clorură de metilen se adaugă 85,8 mg (0,40 mmol) de absorbant de protoni urmat de 44 mg (0,30 mmol) de tetrafluoroborat de trimetiloxoniu. Amestecul eterogen, brun, rezultat, este agitat peste noapte, răcit cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu și extras cu acetat de etil. Soluția organică este spălată cu soluție apoasă 1N de HCI, soluție apoasă de bicarbonat de sodiu și cu saramură, apoi este uscată peste sulfat de sodiu anhidru, filtrată și concentrată. Reziduul este purificat prin cromatografie, pe coloană de silicagel (60 : 40 hexan - acetat de etil) obținându-se 40 - □ - terț - butilRO 114451 Bl dimetilsilil-28-O-metil-rapamicină. Acest ultim compus este desililat în condițiile descrise în exemplul 10, etapa b), obținându-se, după PTLC (acetat de etil), compusul din titlu, sub formă de solid alb: 1H RMN (CDCI3) δ 0,70 (1H, dd), 1,68 (6H, 2s), 2,95 (1H, m), 3,13 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,41 (3H, s); MS (FAB) m/z , 950 ([M +Na]+), 927 (M+), 909 ([M-H20]+), 896 ((M-0CH3]+), 878 ([M-(0CH3 + H20)]+), 864 ([M-lOCHg +CH30H)]+), 846 ([M(2CH30H +OH)F), 832 ([M-(0CH3 +2CH30H)]*J, 814 ([M-(3CH30H +0H)]+).
MBA (rel. IC50) : 1,58
IL-6 dep. prol. (rel. IC50) : 1240 MLR (rel. IC50) : 1300
Exemplul 22.4O-O-[2-Aminoetil)rapamicina
a) . 4O-O-[2-bromoetil)-rapamicina □ soluție de 914 mg rapamicină în 5 ml toluen conținând 0,64 ml de 2,6lutidină și 1,28 g de triflat de 2-bromoetil este încălzită la 65°C, timp de 18 h. Amestecul de reacție este apoi răcit la temperatura camerei, este turnat în 20 ml soluție saturată de bicarbonat și extrasă cu 3 x 20 ml acetat de etil. Fazele organice sunt uscate peste carbonat de sodiu și solventul este îndepărtat la presiune redusă pe un evaporator rotativ. Reziduul este cromatografiat pe 100 g silicagel, eluând cu hexan/acetat de etil 372 și se obține 4O-O-(2-bromoetil)-rapamicina sub formă de solid amorf: MS (FAB) m/z , 1044 și 1042 (100% , M +Na), 972 si 970 (55%, M-(MeOH +H20)): 1H RMN (CDCI3) δ 0,72 (1H, q, J=12 Hz); 3,13 (3H, s); 3,33 (3H, s); 3,45 (3H, s); 3,9 (4H, m), 4,78 (1H, s).
b) . 4O-O-(2-azidoetil]-rapamicina
O soluție de 2,4 g 40-0-(2-bromoetil)-rapamicină în 40 ml dimetilformamidă este tratată cu 0,19 g azidă de sodiu, la temperatura camerei. După 2 h, amestecul este turnat în 100 ml soluție saturată de bicarbonat de sodiu și extras cu 3 x 100 ml acetat de etil. Fazele organice sunt reunite, uscate peste sulfat de sodiu și solventul este îndepărtat sub presiune redusă. Produsul brut este pu20 rificat prin cromatografie pe silicagel, eluând cu hexan/acetat de etil, obținându-se 400-(2-azidoetil)-rapamicina: MS (FAB) : 1005 (100%, M+Na); 951 (24%, M-MeOH); 933 (57%, M(MeOH+H2O)).
c], 4O-O-(2-aminoetil)-rapamicina
La o soluție de 230 mg 40-0-(2azidoetil)-rapamicină în 3 ml THF/apă 5/1, la temperatura camerei se adaugă 307 mg de trifenilfosfină. Amestecul de reacție devine galben. După 7 h, amestecul de reacție este încărcat pe x g silicagel și cromatografiat cu acetat de etil/metanol/acid acetic 50/50/0,5, obținându-se produsul din titlu, sub formă de acetat : MS (FAB) m/z 979 (45%, M+Na); 957 (100%, MH); 925 (63%, M-Me0H); 907 (25%, M(Me0H+H20)).
MBA (rel. IC50) : 0,7
IL-6 dep. prol. (rel. IC50) : 10
Exemplul 23. 40-0-[2-Acetilaminoetilj-rapamicină
La o soluție de 101 mg de acetat de 4O-O-(2-aminoetil)-rapamicină în 2 ml tetrahidrofuran se adaugă 0,02 ml piridină și 0,07 ml clorură de acetil. Amestecul de reacție este menținut la temperatura camerei ,timp de 18 h și apoi este turnat în 7 ml soluție saturată de bicarbonat de sodiu. Faza apoasă este extrasă 3 x 5 ml acetat de etil, fazele organice sunt reunite și uscate peste sulfat de sodiu. Solventul este evaporat și reziduul este cromatografiat pe 10 g silicagel, eluând prima dată cu acetat de etil, urmat de acetat de etil/metanol/ acid acetic 50/50/0,5, obținându-se produsul din titlu : MS (FAB) m/z 1021 (20%, M+Na); 967 (28%, M-MeOH); 949 (100%, M-(Me0H + H20)): 1H RMN (CDCIg) δ 0,71 (1H, q, J=12 Hz); 1,98 (3H, s); 3,13 (3H, s); 3,34 (3H, s); 3,44 (3H, s); 4,75 (1H, s).
MBA (rel. IC50) : 1,1
IL-6 dep. prol. (rel. IC50) : 2,3
Exemplul 24 . 4O-O-[2-Nicotinamidoetil)-rapamicină
Se dizolvă 101 mg acetat de 400-(2-aminoetil)-rapamicină în 5 ml acetat de etil și se extrage 2x cu soluție satu
RO 114451 Bl rată de bicarbonat de sodiu. Se dizolvă reziduul în 2 ml THF și se tratează apoi cu 22 mg DCC și 15 mg acid nicotinic. După menținerea masei de reacție timp de 15 h, la temperatura camerei, se realizează evaporarea, iar reziduul este cromatografiat pe silicagel, eluând cu acetat de etil, urmat de acetat de etil/ metanol 9/1, obținându-se produsul din titlu: MS (FAB) m/z 1084 (80%, M+Na); 1062 (40%, MH); 1038 (100%, M-MeOH); 1012 (50%, M(MeOH + H20)J: 1H RMN (CDCI3) δ 0,72 (1H, q, J=12 Hz); 3,13 (3H, s); 3,13 (3H, s); 3,33 (3H, s); 3,37 (3H, s); 7,39 (1H, dd; J=6 Hz, J=8Hz), 8,19 (1H, d, J=6 Hz), 8,75 (1H, d, J=6 Hz); 9,04 (1H, larg s).
MBA (rel. IC50) : 1,2
IL-6 dep. prol. (rel. IC50) : 2,8
Exemplul 25 . 40-0-[2-[N-Metilimidazol-2 '-ilcarboxamido)-etil]-rapamicină
La o soluție de 30 mg acid Nmetil-imidazol-2-carboxilic în 1 ml dimetilformamidă se adaugă 58 mg DCC și 58 mg HOBT. După 2 h, se adaugă 150 mg 4O-O-(2-aminoetil)-rapamicină și amestecul de reacție este agitat timp de 18 h, la temperatura camerei. Suspensia este apoi filtrată, filtratul este diluat cu 5 ml acetat de etil și spălat cu 2 x 2 ml soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. Faza organică este uscată peste sulfat de sodiu și solventul este evaporat sub presiune redusă. Reziduul este cromatografiat peste 10 g silicagel, eluând cu hexan/acetat de etil 1/4 și apoi cu acetat de etil, obținându-se produsul din titlu: MS (FAB) m/z 1087 (36%, M+Na); 1065 (57%, MH); 1033 (100%, M-MeOH); 1015 (46%, M(MeOH + H20J): 1H RMN (CDCIJ δ 0,72 (1H, q, J=12 Hz); 3,13 (3H, s); 3,33 (3H, s); 3,46 (3H, s); 4,03 (3H, s),6,93 (1H, larg s), 6,98 (1H, larg s), 7,78 (1H, m).
MBA (rel. IC50) : 1,1
IL-6 dep. prol. (rel. IC50] : 7
Exemplul 26 . 40-0-[2-Etoxicarbonilaminoetil)-rapamicina
O soluție de 200 mg 40-0-(2azidoetilj-rapamicină în 3 ml THF/apă
5/1 este tratată cu 267 mg trifenilfosfină timp de 7 h, la temperatura camerei. Apoi se adaugă 0,4 ml piridină urmată de 194 pl cloroformiat de etil. După 2 h, amestecul de reacție este turnat peste 5 ml acetat de etil și spălat succesiv cu 10 ml soluție saturată de bicarbonat de sodiu, 5ml apă și 5 ml soluție 10% de acid citric. Faza organică este uscată peste sulfat de sodiu și solventul este evaporat. Reziduul este cromatografiat pe 20 g silicagel, eluând cu acetat de etil, urmat de acetat de etil/metanol 9/1 și se obține produsul din titlu: MS (FAB) m/z 1051 (35%, M+Na); 997 (30%, M-MeOH); 979 (100%, M-(MeOH + H20). 1H RMN (CDCIg) δ 0,71 (1H, q, J=12 Hz); 1,24 (3H, t, J=8 Hz); 3,13 (3H, s); 3,34 (3H, s); 3,43 (3H, s); 4,10 (2H, q, J=8 Hz); 5,48 (1H, m).
MBA (rel. IC50) : 1,1
IL-6 dep. prol. (rel. IC50) : 1,7
Exemplul 27 . 4&O-[2-Tolilsulfonamidoetil)-rapamicină
O soluție de 200 mg 40-0-(2aminoetilj-rapamicină în 3 ml THF este tratată cu 0,4 ml piridină și 390 mg clorură de tosil și amestecul de reacție este agitat timp de 12 h, la temperatura camerei. Soluția este apoi turnată peste 5 ml soluție saturată de bicarbonat și faza apoasă este extrasă cu 2 x 5 ml acetat de etil. Fazele organice reunite sunt spălate cu 5 ml soluție 10% acid citric și 5 ml apă. După uscare peste sulfat de sodiu, solventul este evaporat și reziduul este cromatografiat pe 20 g silicagel, eluând cu hexan/acetat de etil 1/1 și se obține produsul din titlu, sub formă de spumă albă : MS (FAB) m/z 1133 (100%, M+Na); 1078 (25%, M-MeOH); 1061 (85%, M-(MeOH + H20)). 1H RMN (CDCIg) δ 0,68 (1H, q, J=12 Hz); 2,43 (3H, s); 3,13 (3H, s); 3,35 (3H, s); 3,41 (3H, s); 4,76 (1H, s); 5,85 (1H, t, J=6 Hz); 7,30 (2H, d, J=8 Hz); 7,75 (2H, d, J=8 Hz).
MBA (rel. IC50) : 15,9
IL-6 dep. prol. (rel. IC50) : 14
Exemplul 28. 4O0-[2-(4', 5'-dicarboetoxi - 1',2',3' - triazol - 1'-il) - etil]RO 114451 Bl rapamicina
Se suspendă 98 mg de 40-0-(2azidoetilj-rapamicină și 32 mg dicarboxilat de dietilacetilenă în 0,5 ml toluen și se încălzește la 65°C ,timp de 5 h. Amestecul de reacție este apoi răcit la temperatura camerei, este încărcat pe 10 g silicagel și eluat cu hexan/acetat de etil 1/1, obtinându-se produsul din titlu : MS (FAB) m/z 1175 (20%, M+Na); 1121 (15%, M-MeOH); 1103 (60%, M-(MeOH + H20)). 1H RMN (CDCI3) δ 0,62 (1H, q, J=12 Hz); 1,40 (3H, t, J=8 Hz); 1,42 (3H, t, J=8 Hz); 3,13 (3H, s); 3,25 (3H, s); 3,33 (3H, s).
MBA (rel. IC50) : 2,7
IL-6 dep. prol. (rel. IC50) : 12
Exemplele de mai sus pot fi, de asemenea, efectuate, utilizând ca material inițial în loc de rapamicină, 9-deoxorapamicină, 26-dihidrorapamicină sau 9deoxo-, 26-dihidro-rapamicină. Alternativ și preferabil. Așa cum s-a descris, de exemplu, în exemplul 20, compușii de rapamicină din exemplele de mai sus pot fi hidrogenați sau reduși, utilizând grupări de protecție adecvate, când este necesar. Următoarele metode noi de reducere a grupării ceto la C9 sau hidrogenarea grupării ceto la C26 sunt date mai jos :
Exemplul 29. îndepărtarea grupării ceto la C9
Un curent de hidrogen sulfurat este trecut la temperatura camerei, printr-o soluție, menținută sub agitare, formată din 3,2 g (3,5 mmol) de rapamicină în 50 ml piridină și 2,5 ml dimetilformamidă. Soluția trece de la incolor la galben. După 2 h, introducerea de hidrogen sulfurat este oprită și agitarea este continuată timp de 5 zile, în care timp soluția trece gradat la portocaliu. Prin analizele TLC și HPLC se verifică consumarea completă a materialului inițial și prezența unui singur nou compus. Soluția este barbotată cu azot timp de 1 h și este concentrată sub presiune redusă. Reziduul este reluat în acetat de etil, spălat cu soluție rece 1N de HCI (3x), soluție saturată de bicarbonat de sodiu și soluție salină saturată. Stratul organic este uscat peste sulfat de sodiu și filtrat și concentrat sub presiune redusă. Reziduul este preluat în eter și sulful precipitat este îndepărtat prin filtrare. Prin concentrarea soluției eterice urmată de cromatografie pe coloană de silicagel (10:4:1 CH2CI2/i-Pr20/Me0H) se obține 9-deoxorapamicina sub formă de spumă incoloră. Identitatea produsului este confirmată prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (RMN), spectrometrie de masă (MS) și/sau spectroscopie în infraroșu (IR). 9-Deoxorapamicina prezintă următoarele caracteristici fizice : 1H RMN (CDCI3) δ 1,61 (3H, d, J=1 Hz, C17-CH3), 1,76 (3H, d, J=1,2 Hz, C29-CH3), 2,42 (1H, d, J=14,5 Hz, H-9), 2,74 (1H, d, J=14,5 Hz, H-9), 3,13 (3H, s, C16-0CH3), 3,5 (3H, s, C27-0CH3), 3,40 (3H, s, 039□CH3], 5,40 (1H, d, J=10Hz, H-30), 5,57 (1H, dd, ^=8,6 Hz, J2=15 Hz, H22), 5,96 (1H, d, J=9 Hz, H-18), 6,09 (1H, d, J=1,7 Hz, 10-0H), 6,15 (1H, dd, J, = 10 Hz, J2 = 15Hz, H-21), 6,37 (1H, dd, ^=1,5 Hz, J2=5 Hz, H-19), 6,38 (1H, J=9,5 Hz, H-20). 13C RMN (CDCI3) δ 38,5 (09), 98,0 (C-10), 170,7(0-1), 173,0(0-8), 208,8 (032), 216,9 (C-26).
MS(FAB) m/z 922 8[M+Na+]), 899 (M+), 881 ((M-H20]+), 868 ([M-0CH3]+], 850 ((M-(H20+0CH3)]+). IR (picuri majore])(cm'1) 987, 1086. 1193,
1453, 1616, 1717, 1739, 3443.
MBA (rel. IC50) : 1 MLR (rel. IC50) : 14 IL-6 dep. prol. (rel. IC50) : 9 Exemplul 30. Dihidrogenarea grupării ceto la C26
La o soluție menținută sub agitare formată din 421 mg (1,6 mmol) triacetoxiborohidrură de tetrametilamoniu în 2 ml acetonitril se adaugă 2 ml acid acetic. Amestecul rezultat este agitat timp de 30 min, la temperatura camerei și se răcește la -35°C. La această temperatură o soluție de 180 mg (O,2mmol) 9deoxo-rapamicină în 1 ml acetonitril este adăugată și amestecul rezultat este lăsat sub agitare timp de 24 h. Amestecul
RO 114451 Bl este răcit cu o soluție saturată de tartrat de sodiu și potasiu și se lasă să se încălzească la temperatura camerei. Agitarea este continuată până când ambele straturi sunt clare și se adaugă acetat de etil. Straturile sunt separate și stratul apos este extras de două ori cu acetat de etil. Soluția organică rezultată este spălată cu o soluție 10% de bicarbonat de sodiu și de două ori cu soluție salină saturată, apoi este uscată peste sulfat de sodiu anhidru, filtrată și concentrată sub presiune redusă. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (90:10 acetat deetil - hexan). Ca material inițial în acest caz este 9deoxorapamicina, compusul final este 9deoxorapamicina, 26-dihidrorapamicina este produsă sub formă de spumă incoloră, având următoarele date spectroscopie caracteristice : 1H RMN
(CDCI3) (izomer | major) δ | 0,9 | |
(3H,d,J=6,9 | Hz, | CHCH3), | 0,93 |
(3H,d,J=6,9 | Hz, | CHCH3), | 1,00 |
(3H,d,J=6,9 | Hz, | CHCH3), | 1,07 |
(3H,d,J=6,9 | Hz, | CHCH3), | 1,17 |
(3H,d,J=6,9 | Hz, | CHCHg), | 1,61 |
(3H,d,J=6,9 | Hz, | C17-CH3), | 1,73 |
(3H,d,J=1,2 Hz, C29-CH3), 2,43 (1H, dd, J=4,1 și 16,0 Hz, H-33), 2,46 (1H,d,J=13,8 Hz, H-9), 2,58 (1H,m,H25), 2,77 (1H,d,J=13,8 Hz, H-9), 2,82 (1H,dd,J=8,3 și 16,0 Hz, H-33), 3,17 (1H, dd, J=4,1 și 9,2 Hz, H-27), 3,61 (2H, m, H-14 și H28), 5,19 (1H, ddd, J=4,1, 4,6 și 8,3 Hz, H-34), 5,49 (H, larg d, J=5,0 Hz, H-2), 5,56 (1 H,d,J=9,1 Hz, H-30), 5,75 (1H,dd, J=6,9 și 14,7 Hz, H-22), 5,76 (1H,s, 10-0H), 5,99 (1H, larg d, J=9,2 Hz, H18), 6,10 (1H, m, H-21), 6,36 (2H,m,H-19 si H-20). MS(FAB) m/z 924 ([M+Na]), 852 ([M-(H20 + CH30)]+).
MBA (rel. IC50 ) : 47 MLR (rel. IC50 ) : 134 IL-6 dep. prol. (rel. IC50 ) : 78 26-Dihidrorapamicina este preparată în același mod, utilizând rapamicina în locul 9-deoxorapamicinei. Acest produs are următoarele date spectroscopice caracteristice : 13C-RMN (CDCI3) (izomer major) d= 208,3 (C-32); 194,0 (C-9); 169,3 (C-1), 166,6 (08); 140,9 ((C-99); 136,5 (C-29); 136,2 (C-17); 133,5(020); 129,1 (021); 128,7(0 18); 126,2 ((030); 125,3 (019); 98,6 (010); 84,4 (039); 83,9 (016); 81,6 (027); 75,4 (034); 74,3 (028); 73,9 (040); 72,9 (026); 67,4 (014); 59,1 (27-0CH3); 56,6 (39-CCH3); 55,9 (160CH3); 51,3 (02); 46,8 (031); 44,3 (O 6); 40,4 (033); 40,4 (025); 39,5 (O 24); 38,8 (015); 38,0 (036); 34,3 (O 23); 34,2 (038); 33,5 (O11); 33,3 (O 37); 33,2 (035); 31,5 (042); 31,3 (O 41); 30,9 (013); 27,1 (012); 27,0 (O
3) ; 25,2 (05); 21,4 (23-CH3); 20,7 (O
4) ; 17,3 (11-CH3); 16,1 (31-CH3); 15,9 (35-CH3); 14,4 (25-CH3); 14,2 (29-CH3); 10,3 (17-CH3). MS(FAB) m/z 884 (M0CH3, 35%); 866 (M-[0CH3 + H20], 100%; 848 (M-[0CH3 + 2H2C], 40%).
MBA (rel. IC50 ) : 1,7 MLR (rel. IC50 ) : 1 IL-6 dep. prol. (rel. IC50 ) : 7,5. Compușii noi,conform invenției, sunt utilizați, în special,în direcțiile următoare:
a) . Tratamentul și prevenirea respingerii transplantului de organe sau țesuturi de către receptorii de grefe, reprezentate de plămâni, inimă (sau combinația acestora două), ficat, rinichi, pancreas, piele sau cornee. De asemenea, se recomandă și în prevenirea sindromului de respingere a grefei manifestat în urma transplantului de măduvă osoasă.
b) . Tratamentul și prevenirea bolilor autoimune și a unor stări inflamatorii, în special, cele cu o etiologie ce implică o componentă autoimună cum ar fi, artritele (artrite reumatoide, artrita cronică progresivă și artrita deformantă) și bolile reumatismale. Compușii invenției se pot folosi și în bolile autoimune specifice, cum ar fi, tulburări hematologice autoimune (anemia hemolitică, anemia aplastică, anemia hematiilor și trombocitopenia idiopatică), lupus eritematos, policoxartritele, scleroderma, granulom Wegener, dermatomiozitele, hepatita cronică activă, miastenia gravis, psoriazisul, sindromul Steven-Johnson, psihoza idiopatică, colita ulcerativă, boala lui
RO 114451 Bl
Crohn, oftalmopatia endocrină, boala Graves, sacrodozitele, scleroza multiplă, ciroza biliară primară, diabetul juvenil, nevritele (anterioare și posterioare), cheratoconjunctivitele uscate și cele de primăvară, fibroza interstițială pulmonară, artritele psoriatice, glomerulonefritele (cu și fără sindrom nefrotic, cum ar fi, sindromul nefrotic idipoatic sau nefropatia minumului schimb) și dermatozele juvenile.
c) . Tratamentul și prevenirea astmului.
d) . Tratamentul rezistenței multiple la medicamente (MDR).
Noii compuși supresează P-glicoproteinele (Pgp) care sunt molecule de transport ale membranei și care sunt asociate în MDR. MDR constituie o problemă specială a bolnavilor de cancer și SIDA, care nu răspund pozitiv la chimioterapie din cauză că medicamentele administrate sunt pompate în afara celulelor de către acele Pgp.
Ca urmare, noii compuși sunt foarte necesari în potențarea eficienței altor agenți chimioterapeutici în tratamentul și controlul condițiilor de MDR, în cazul cancerului sau SIDA.
e) . Tratamentul tulburărilor proliferative (tumori, tulburări hiperproliferative ale pielii ).
f) . Tratamentul infecțiilor fungice.
g) . Tratamentul și prevenirea inflamației, în special, în potențarea acțiunii steroizilor.
h) . Tratamentul și prevenirea infecției și, în special ,a celei date de patogeni cu factori MIP sau asemănători MIP.
i) . Tratamentul supradozelor cu FK-5O6, rapamicina, noii compuși și alți imunosupresanți (imunosupresanți cuplați cu macrofilina).
Noii compuși, descriși în cadrul invenției, se pot utiliza ca intermediari noi sau ca substanțe farmaceutice, la prepararea unui medicament de tratare sau prevenire a tulburărilor descrise mai sus, sau a unei compoziții farmaceutice prin administrarea de cantități adecvate din noul compus la un pacient suferind de una din aceste boli, sus-menționate sau a unor compoziții farmaceutice ce implică și utilizarea unei cantități eficiente de astfel de compus în combinație sau asociat cu un diluant sau purtător acceptabil.
In plus, compușii, conform invenției, au acțiune imunosupresoare și, în special, cei care au oxigenul substituit la C40. Acești noi compuși sunt utilizați în special în indicațiile a) și b). Nu sunt recomandați pentru indicația i).
Noii compuși care sunt mai puțin imunosupresivi (în special ,cei care au substituit oxigenul numai la C28) se recomandă pentru indicațiile h) și i) și sunt mai puțin preferați pentru indicațiile a) sau b).
Noii compuși sunt utilizați prin administrarea de doze farmaceutice eficiente, la subiecții care necesită tratament, care pot varia în funcție de condițiile de tratament (tipul de boală, natura rezistenței], efectul dorit și modul de administrare.
Totuși, s-au obținut rezultate satisfăcătoare prin administrare orală [în doze de ordinul D,D5-5 sau până la 10 mg/kg/zi, de exemplu : 0,01-2 sau până la 7,5 mg/kg/zi administrat o dată sau divizat în 2-4 prize/zi); administrare parenterală (intravenos în doze de 0,1-2,5 sau până la 5 mg/kg/zi sau în doze de 0,05 sau 0,1-1,0 mg/kg/zi). Dozele zilnice corespunzătoare pentru pacienți sunt astfel de ordinul 500 mg per os (de exemplu, 5-100 mg per os); 0,5-125 sau până la 250 mg intravenos (de exemplu 2,5-50 mg intravenos).
Alternativ, ar fi preferabil, ca dozarea și stabilirea tratamentului să se facă în funcție de specificul pacientului după stabilirea nivelului circulației sanguine (cu metoda RIA).
Astfel, dozarea poate fi ajustată în funcție de pacient pentru a se atinge acel nivel măsurat cu RIA care este de ordinul 50 sau 150 sau până la 500 sau 1000 mg/ml. Acestă metodă este analoagă cu cea de dozare curentă și utilizată în terapia imunosupresivă cu ciclosporine.
RO 114451 Bl
Noii compuși pot fi administrați ca unic ingredient activ sau în combinație cu alte medicamente. De exemplu, în administrarea cu scop imunosupresiv în prevenirea și tratamentul sindromului de respingere a grefei, rejecția transplantului sau în caz de boli autoimune. Noii compuși pot fi utilizați împreună cu ciclosporinele, FK-506 sau derivații lor, corticosteroizii, azatioprena, anticorpi monoclonali imunosupresivi (CD3; CD4; CD25; CD28 sau CD45] și alți compuși imunomodulatori.
Pentru acțiune antiinflamatorie noii compuși se administrează combinați cu corticosteroizii sau alți agenți antiinflamatori. In cazul acțiunii anitiinfecțioase se pot combina cu alți agenți antiinfecțioși (medicamente autovirale sau antibiotice).
Administrarea noilor compuși se poate face prin una din căile convenționale:
- enterală (per os sub formă de soluții buvabile, tablete, capsule);
- parenterală (soluții sau suspensii injectabile intravenos).
Unitățile de doză adecvate pentru administrare orală sunt de ordinul 1-50 mg de component al invenției. Cea mai obișnuită unitate de doză este cea de 110 mg de compus.
Compozițiile farmaceutice care cuprind noii compuși pot fi preparate în mod analog cu cele conținând rapamicină (EP A 0041795).
Activitatea farmacologică a noilor compuși s-a demonstrat prin următoarele teste :
1. Reacție limfocitară combinată [MLR]
MLR a fost dezvoltată inițial o dată cu problema alogrefelor în vederea stabilirii compatibilității tisulare între donator și receptor și constituie unul dintre modelele de reacție imunitară in vitro stabilit cel mai bine. Modelul MLR pe șoarece descris de T. Meo în “Immunological Methods” L, Lefkorits și B. Peris, Eds. Academic Press, N.Y. pp. 2272349 (1979) a constituit modelul experimental utilizat în cadrul invenției, în vederea demonstrării efectului imunopresant al noilor compuși. Celule splenice (0,5 x 106) de șoarece Balb/C (femele de 8-10 săptămâni) sunt coincubate timp de 5 zile cu celule splenice (0,5 x 106) iradiate (cu 2000 razi) sau tratate cu mitomicina C și provenite de la un șoarece CBA (femele de 8-10 săptămâni). Celulele alogene iradiate induc celulelor splenice Balb/C un răspuns proliferativ care se poate măsura cu un precursor marcat încorporat în ADN. Deoarece, celulele stimulatoare sunt iradiate (sau tratate cu mitomicina C) ele nu dau un răspuns la celule Balb/C , dar rețin antigenitatea lor. Efectul antiproliferativ al noilor compuși asupra celulelor Balb/ C se măsoară pentru diferite diluții și se calculează concentrația la nivelul căreia se realizează o inhibiție celulară proliferativă în proporție de 50%.
Capacitatea inhibitorie a probei test se compară cu cea a rapamicinei și se consideră ca o capacitate inhibitorie relativă IC50 .adică se face raportul dintre IC5O al probei test și IC50 al rapamicinei.
2. Proliferarea mediată de IL-6
Capacitatea noilor compuși de a realiza o interferență cu căile de semnalizare asociate cu factorul de creștere s-a realizat utilizând o linie celulară de hibrid de șoarece dependentă de interleukina 6 (IL-6).
Realizarea testului s-a făcut pe plăci cu 96 godeuri. S-au cultivat 5000 celule per godeu, în mediu fără ser (M.H.Schreier și R. Tees , Immunological Methods, I. Lefkovits și B. Pernis, eds. Academic Press 1981, voi. II, pp. 263275), dar suplimentat cu 1 mg de interleukină 6 (IL-6) recombinată/ml. După 66 h de incubare, în absența sau prezența unui test, s-au făcut adăugări pentru fiecare godeu de câte 1 p Ci (3-H)-timidina. S-au menținut încă 6 h după care s-au recoltat și numărat prin scintilație lichidă.
încorporarea de (3-H)-timidina în ADN s-a corelat cu creșterea numărului de celule măsurându-se astfel proliferarea acestora.
RO 114451 Bl
Seria de diluții a probei test permite calcularea concentrației ce determină inhibiția în proporție de 50% a proliferării celulare (IC50).
Capacitatea inhibitorie a probei test se poate compara cu cea a rapamicinei și exprima ca IC50 relativă, de exemplu (IC50 a probei test /(IC50) a rapamicinei).
3. Testul de cuplare a macrofilinei
Rapamicina și imunosupresantul FK-506 corelat structural cu aceasta, se pot cupla in vivo cu macrofilina -12 (cunoscută și sub numele de proteină de legare FK-506 sau FKBP-12). Această cuplare este considerată ca fiind responsabilă de activitatea imunosupresivă a acestor compuși.
Noii compuși se cuplează puternic cu macrofilina-12, fapt demonstrat întrun test competitiv de cuplare. In acest test, FK-506 cuplat la BSA s-a utilizat în vederea căptușirii godeurilor. Biot-MAP (macrofilina -12 umană recombinată) a permis cuplarea în prezența sau absența unei probe test (unui martor) la FK-50 imobilizat.
După spălare (pentru îndepărtarea macrofolinei legată nespecific) se fixează legătura biot-MAP prin incubarea în prezența unui conjugat streptadivin fosfataza alcalină după care se face o nouă spălare și apoi ,se adaugă ca substrat fosfatul de p-nitrofenil. Citirea se face la OD = 405 nm.
Cuplarea probei test la biot-MAP se traduce printr-o scădere a cantității de biot-MAP legată (cuplată) cu FK-506 și în consecință, printr-o scădere a valorii lui OD 405. Seria de diluții a probei test permite și determinarea IC50 pentru biotMAP cuplată cu FK-506 (imobilizat). Capacitatea inhibitorie a probei test FK-506 liber (necuplat) se exprimă ca IC50 relativ (1C5O al probei test /IC50 al lui FK-506 liber).
4. Reacția localizată de respingere a grefei de către gazdă
In vivo, eficiența noilor compuși s-a demonstrat pe un model animal corespunzător (Ford ș.a., Transplantation 10 (1970), 258). Celule splenice (1 x
107) provenite de la femele de șobolan Wistar/Furth (WF) în vârstă de 6 săptămâni s-au injectat subcutanat în ziua O a experimentului, în laba piciorului posterior stâng al unei femele (F 334 x WF) F1 ce avea greutatea de 100 g. Animalele au fost tratate timp de 4 zile consecutiv, după care în ziua a 7-a s-au prelevat ganglionii limfatici popliteali și s-au cântărit.
Diferența de greutate între cei 2 noduli (ganglioni) limfatici este luată ca parametru de evaluare a reacției.
5. Reacția de alogrefă renală la șobolan Fisher 344
Se transplantează unilateral (pe partea stângă) la un receptor reprezentat de un șobolan din rasa WF nefrectomizat utilizând anastomoze cap-la-cap. Anastomoza ureterală se face și ea capla-cap. Tratamentul începe din ziua transplantării și până în ziua 14. După 7 zile de la grefă se face o nefrectomie contralaterală lăsându-se receptoriul dependent de modul de funcționare a rinichiului donat. Supraviețuirea receptorului de grefă este considerată ca parametru pentru o grefă funcțională.
6. Encefalomielita alergică indusă experimental la șobolani (EAE)
Eficiența noilor compuși în EAE s-a evaluat printr-o metodă descrisă de Levine și Wenk, Amer. J. Path. 47 (1965) 61; Mc Farlin ș.a., J. Immunol. 113 (1974) 712; Borel, Transplant and Clin. Immunol. 13 (1981), 3. EAE constituie un model foarte larg acceptat pentru sclerozele multiple. Masculi Wistar sunt injectați în labele picioarelor cu un amestec dintre măduva spinală de bovine și adjuvantul complet al lui Freund. Simptomele bolii (paralizia cozii și a ambelor membre posterioare) apar în mod obișnuit după 16 zile. Se înregistrează numărul de animale bolnave precum și timpul de apariție a bolii.
7. Artritele adjuvantului lui Freund
Eficacitatea asupra artritelor induse experimental se poate demonstra utilizând procedeul descris de Winter și Nuss, Arthritis and Rheumatism 9 (1966) 394; Billingham și Davies
RO 114451 Bl (Handbook of Experimental Pharmacol. (Vane si Ferreira Eds., Springer - Verlag, Berlin) 50/11 (1979) pp. 108-144. “Șobolani din rasa Ofa și Wistar (masculi sau femele de 150 g) au fost injectați (la baza cozii sau în laba membrului posterior) cu 0,1 ml de ulei mineral ce conținea 0,6 mg celule liofilizate și inactivate termic, aparținând lui Mycobacterium smegneatis.
în cursul instalării artritei, tratamentul se începe imediat după injectarea adjuvantului (zilele 1 -18), în perioada de stabilizare a artritei, tratamentul se începe în ziua 14 (când se dezvoltă inflamarea secundară și corespunde perioadei 14 - 20). La sfârșitul experimentului se măsoară cu un microcaliper inflamarea articulațiilor. ED50 este doza orală măsurată în mg/kg, care reduce inflamarea (primară sau secundară) la jumătate față de cea determinată.
8. Acțiunea antitumorală și MDR
Acțiunea antitumorală a noilor compuși, precum și capacitatea lor de a potența performanțele agenților antitumorali prin scăderea rezistenței multiple la medicamente (MDR) s-a demonstrat prin administrarea unui agent anticanceros [Colchicina sau Etoposida], atât la celulele cu rezistență multiplă la medicamente, cât și la celule sensibile la medicamente in vitro. De asemenea, administrarea s-a făcut și la animale cu multirezistență la medicamente, cu tumori sensibile la medicamente sau cele cu infecții.
Medicamentele s-au administrat cu și fără coadministrare de noi compuși care urmau să fie testați și s-a administrat numai câte un nou compus.
Astfel, pentru testarea in vitro s-a utilizat o linie celulară rezistentă la medicamente și o linie celulară de control (parenterală) conform descrierii Ling ș.a., J. Cell. Physiol. 83, 103-116 (1974) și Bech-Hansen ș.a., J-Cell. Physiol. 88, 23-32 (1976).'
Clonele celulare alese sunt cu rezistență multiplă la medicamente (de exemplu, la Colchicina], Acestea sunt linia CH3 (subclona C5S3.2). Clona parenterală este reprezentată de linia sensibilă HUX B1 (subclona ABISII).
In vivo, activitatea antitumorală și cea anti-MDR s-a demonstrat la șoareci injectați cu celule multirezistente la medicamente și celule canceroase sensibile. Utilizând formula descrisă în metodele lui Slater ș.a., J. Clin. Invest. 70, 1131, (1982) s-au realizat sublinii celulare ale carcinomului de ascita Ehrich, rezistente la o serie de medicamente (DR, VC, AM, ET, TE sau CC) prin intermediul unui transfer secvențial de celule EA la generații următoare de șoareci din rasa Balb/C, care au jucat rol de gazdă.
Rezultate similare s-au putut obține și prin utilizarea de compuși noi, conform invenției, în cadrul unui model experimental conceput ca și cel descris mai sus (in vitro] sau prin utilizarea animalelor test infectate : cu tulpini virale (rezistente la medicamente, altele sensibile la medicamente); tulpini bacteriene sensibile sau rezistente; tulpini fungice rezistente sau sensibile la antibiotice precum și tulpini de protozoare rezistente la medicamente. Dintre acestea din urmă, s-au utilizat tulpini de Plasmodium alciparum, care manifestau o rezistență câștigată la medicamente cu acțiune antimalarică.
9. Cuplarea de FKBP
Unii dintre compușii, conform invenției, nu au acțiune imunosupresivă. Aceștia sunt, în special, cei care au substituție de O numai la C28. Un exemplu îl constituie 28-0-metil-rapamicina. In scopul demonstrării acestui lucru, s-au utilizat teste standard in vitro în cadrul cărora s-a testat acțiunea rapamicinei în comparație cu FK506. FK 506 este cunoscut ca un inhibitor puternic al transcripției interleukinei 2 (IL-2). Rapamicina deși nu activează transcripția de IL-2, inhibă puternic proliferarea celulelor T dependente de IL-6. Ambii compuși, sunt însă inhibitori foarte puternici ai reacției de aglutinare a limfocitelor.
Absența unei acțiuni imunosupresive se poate demonstra și prin modele in vivo, descrise mai sus la punctele 1 -
7. Compușii noi care nu au acțiune
RO 114451 Bl imunosupresivă, totuși prezintă avantajul că, cuplează cu macrofilina care conferă unele avantaje. De precizat că, acei noi compuși care cuplează puternic cu macrofilina nu sunt imunosupresivi prin ei înșiși (luați separat). Acest avantaj este speculat în cazul tratamentului cu supradoze de imunosupresanți cu macrofilina (FK 506, rapamicina și noii compuși cu acțiune imunosupresivă).
70. Potențarea steroizilor
Cuplarea noilor compuși cu macrofilină, conferă acestora capacitatea de potențare a acțiunii corticosteroizilor. Rezultate demonstrative ale acestei capacități s-au obținut în urma unor tratamente combinate de noi compuși ai invenției cu un corticosteroid, cum ar fi .dexamethazona. Demonstrația s-a făcut în cadrul unui model experimental descris de Ning ș.a., J. Biol. Chem. (1993) 268, 6073, prin care se realizează transcripția de cloramfenicol acetiltransferază determinată de virusul tumorii mai mare la șoarece. Acest efect de potențare al corticosteroizilor prezintă avantajul reducerii dozelor acestora, reducându-se astfel și riscul efectelor secundare în unele cazuri.
7. Inhibarea factorului MIP și a celui asemănător MIP
O altă acțiune a noilor compuși este aceea de a cupla și bloca unii factori MIP și asemănători MIP (potențiator de eficiență macrofagă) și anume aceia care sunt structural similari cu macrofilina. Factorii MIP și asemănători MIP sunt factori de virulență produși de numeroși patogeni, cum ar fi Chlamidia trachomatis, Neisseria meningitis, Legionella pneumophilia și unii membri paraziți și obligatorii ai ordinului Pickettsiales. Acești factori joacă un rol foarte important în instalarea infecției intracelulare. Eficiența noilor compuși în procesul de reducere a activității patogenilor care produc MIP și asemănători MIP s-a demonstrat în cadrul unui model experimental bazat pe metodele descrise de Lundemose ș.a., Med. Microbiol. (1993), 7:777. Acest model a utilizat culturi celulare de patogeni a căror putere de infecție s-a testat comparativ cu prezența sau absența macrolidelor.
Noii compuși se mai utilizează și în testele de detectare a prezenței sau a unor cantități de compuși cuplați cu macrofilina precum și, în unele teste de diagnostic sau sceening, astfel rezultă că noii compuși pot fi utilizați și ca instrument de determinare a prezenței compușilor cuplați cu macrofilina în soluții test (sânge, ser sanguin sau test bulion) care urmează a fi analizat.
De preferință, noul compus este imobilizat în microgodeuri unde i se crează posibilitatea să cupleze (în prezența sau absența unui soluții test) cu macrofilina-12 (FKBP-12) marcată. Alternativ, FKBP-12 este imobilizat în microgodeuri unde i se creează posibilitatea cuplării (în prezența sau absența unui soluții test] la un nou compus care a fost marcat cu fluor (enzimatic sau radioactiv). Acest nou compus poate suferi o substituire a O la C40 și/sau C28 cu grupul marcat.
Se spală plăcile și se măsoară cantitatea de compus marcat legat. Cantitatea de macrofilină existentă în soluția test este invers proporțională cu cantitate de produs marcat legat. Pentru analize cantitative se folosește o curbă standard de legare utilizând concentrații cunoscute de compus cuplat cu macrofilina.
Claims (28)
1. Derivați O-alchilați ai rapamicinei caracterizați prin aceea că prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale I : (I)
RO 114451 Bl în care: X este (H,H) sau O; Y este (H,OH) sau O; R1 este H, alchil, arilalchil, hidroxialchil, dihidroxialchil, hidroxialchilarilalchil, dihidroxialchilarilalchil, aciloxialchil, aminoalchil, alchilaminoalchil, alcoxi- 5 carbonilaminoalchil, acilaminoalchil, arilsulfonamidoalchil, alil, dihidroxialchilalil, dioxolanilalil și hidroxialcoxialchil; alchil se referă la alchil C1 -C6, ramificat sau linear; R2 este H sau alchil C-j -C6 și R4 io este metil sau R4 și R1 formează împreumă alchilen C2 -Cg! cu condiția ca R1 și R2 să nu fie ambii hidrogen.
2. Derivați, conform revendicării
1, caracterizați prin aceea că sunt 15 aleși dintre :
1. 40-0-Benzilrapamicină
2. 40-0-(4'-Hidroximetil)-benzilrapamicină
3. 40-0-(4-(1,2-Dihidroxietil)]-ben- 20 zilrapamicină
4. 40-0-Alilrapamicină
5. 4OO-[3'-(2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4(S)-il)-prop-2'-en-T-il]-rapamicină
6. (2'E,4'S)-40-0-(4',5'-Dihidroxi- 25 pent-2'-en-1 '-il)-rapamicină
7. 4O-O-(2-Hidroxi)-etoxicarbonilmetil-rapamicină
8. 40-0-(3-Hidroxi]-etil-rapamicină
9. 40-0-(6-Hidroxi]-propil-rapami- 30 cină
10. 4O-D-(6-Hidroxi)-hexil-rapamicină
11. 40-0-[2-(2-Hidroxi)-etoxi]-etil- rapamicină 3 5
12. 40-0-[(3S)-(2,2-Dimetildioxolan-3-il)-metil]-rapamicină
13. 40-0-[(2S)-2,3-Dihidroxiprop1-il)]-rapamicină
14. 4O-O-(2-Acetoxi)-etil-rapami- 4 0 cină
15. 4DO-(2-Nicotinoiloxi)-etil-rapamicină
16. 4O-O-[2-(N-morfolino)-acetoxi]- etil-rapamicină 45
17. 4O-O-(2-N-lmidazolilacetoxi)etil-rapamicină
18. 40-0-[2-N-Metil-N'-piperazinil)acetoxi]-etil-rapamicină
19. 39-0-Desmetil-39,40-0,0- 50 etilen-rapamicină
20. (26R)-26-Dihidro-40-0-(2hidroxi)-etil-rapamicină
21. 28-0-Metil-rapamicină
22. 4O-O-(2-Aminoetil]-rapamicină
23. 40-0-(2-Acetaminoetil)-rapamicină
24. 4O-O-(2-Nicotinamidoetil]-rapamicină
25. 40-0-[2-(N-Metil-imidazo-2'ilcarbetoxamido)-etil]-rapamicină
26. 4O-O-(2-Etoxicarbonilaminoetil)-rapamicină
27. 4O-0-(2-Tolilsulfonamidoetil]rapamicină
28. 4O-O-[2-(4',5'-Dicarboetoxi1', 2', 3'-triazol-1 '-il)-etil]-rapamicină
3. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că X și Y sunt ambii 0, R2 este H, R4 este metil și R1 are altă semnificație decât H.
4. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 400-(2-hidroxi]-etil-rapamicină.
5. Derivați, conform revendicărilor 1. 4, caracterizați prin aceea că numiții derivați se folosesc la obținerea unui medicament sau a unei compoziții farmaceutice împreună cu un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic pentru tratarea sau prevenirea oricăreia dintre următoarele afecțiuni: boli autoimune, respingerea alogrefelor, reacția grefei față de boala gazdei, astm, rezistență multimedicamentoasă, tumori sau tulburări hiperproliferative, infecții fungice, inflamații, infecție cu patogeni având factori MIP sau similari MIP.
6. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că conține o cantitate eficientă dintr-un derivat definit în revendicările 1 ...4, împreună cu un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic pentru tratarea sau prevenirea oricăreia dintre următoarele afecțiuni: boli autoimune, respingerea alogrefelor, reacția grefei față de boala gazdei, astm, rezistență multimedicamentoasă, tumori sau tulburări hiperproliferative, infecții fungice, inflamații, infecție cu patogeni având factori MIP sau similari MIP.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB929221220A GB9221220D0 (en) | 1992-10-09 | 1992-10-09 | Organic componds |
PCT/EP1993/002604 WO1994009010A1 (en) | 1992-10-09 | 1993-09-24 | O-alkylated rapamycin derivatives and their use, particularly as immunosuppressants |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RO114451B1 true RO114451B1 (ro) | 1999-04-30 |
Family
ID=10723188
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RO95-00686A RO114451B1 (ro) | 1992-10-09 | 1993-09-24 | Derivati o-alchilati ai rapamicinei si compozitie farmaceutica care ii contine |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5665772A (ro) |
EP (3) | EP1413581A1 (ro) |
JP (2) | JP3117462B2 (ro) |
KR (2) | KR100308598B1 (ro) |
AT (2) | ATE173736T1 (ro) |
AU (1) | AU676198B2 (ro) |
BR (1) | BR1100353A (ro) |
CA (2) | CA2145383C (ro) |
CY (2) | CY2125B1 (ro) |
CZ (1) | CZ283333B6 (ro) |
DE (3) | DE69322282T2 (ro) |
DK (2) | DK0867438T3 (ro) |
ES (2) | ES2225919T3 (ro) |
FI (2) | FI109540B (ro) |
FR (1) | FR04C0012I2 (ro) |
GB (1) | GB9221220D0 (ro) |
GE (1) | GEP20002331B (ro) |
HU (1) | HU224074B1 (ro) |
LU (1) | LU91104I2 (ro) |
NL (1) | NL300154I2 (ro) |
NO (3) | NO307053B1 (ro) |
NZ (1) | NZ256026A (ro) |
PL (1) | PL176174B1 (ro) |
PT (1) | PT867438E (ro) |
RO (1) | RO114451B1 (ro) |
RU (1) | RU2143434C1 (ro) |
SK (2) | SK286054B6 (ro) |
WO (1) | WO1994009010A1 (ro) |
Families Citing this family (420)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA935111B (en) * | 1992-07-17 | 1994-02-04 | Smithkline Beecham Corp | Rapamycin derivatives |
ZA935110B (en) * | 1992-07-17 | 1994-02-04 | Smithkline Beecham Corp | Rapamycin derivatives |
USRE40596E1 (en) * | 1993-04-08 | 2008-12-02 | Novartis Ag | Rapamycin assay |
GB9307491D0 (en) | 1993-04-08 | 1993-06-02 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
US7279561B1 (en) | 1993-04-23 | 2007-10-09 | Wyeth | Anti-rapamycin monoclonal antibodies |
JPH08509499A (ja) | 1993-04-23 | 1996-10-08 | アボツト・ラボラトリーズ | ラパマイシン結合体及び抗体 |
USRE37421E1 (en) | 1993-07-16 | 2001-10-23 | Smithkline Beecham Corporation | Rapamycin derivatives |
EP0649651B1 (en) * | 1993-09-28 | 2000-12-13 | R.P. Scherer GmbH | Soft gelatin capsule manufacture |
US5527907A (en) * | 1993-11-19 | 1996-06-18 | Abbott Laboratories | Macrolide immunomodulators |
EP0729471A1 (en) * | 1993-11-19 | 1996-09-04 | Abbott Laboratories | Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators |
ATE191218T1 (de) * | 1993-12-17 | 2000-04-15 | Novartis Ag | Rapamycin-derivate als immunosuppressoren |
GB9405350D0 (en) * | 1994-03-18 | 1994-05-04 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
EP0786986B1 (en) * | 1994-10-26 | 2002-03-20 | Novartis AG | Use of an unsaturated fatty alcohol |
US7205279B2 (en) * | 1995-10-25 | 2007-04-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions |
IL129547A (en) | 1994-10-26 | 2001-01-11 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising a macrolide and an acid |
US5561138A (en) * | 1994-12-13 | 1996-10-01 | American Home Products Corporation | Method of treating anemia |
GB9618952D0 (en) * | 1996-09-11 | 1996-10-23 | Sandoz Ltd | Process |
US6187757B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-02-13 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Regulation of biological events using novel compounds |
CA2219659C (en) | 1995-06-09 | 2008-03-18 | Novartis Ag | Rapamycin derivatives |
FR2736550B1 (fr) | 1995-07-14 | 1998-07-24 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule |
US5780462A (en) * | 1995-12-27 | 1998-07-14 | American Home Products Corporation | Water soluble rapamycin esters |
GB9601120D0 (en) * | 1996-01-19 | 1996-03-20 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
KR100616020B1 (ko) * | 1996-03-27 | 2007-01-31 | 노파르티스 아게 | 맥관장애및이종이식술에서의라파마이신유도체의용도 |
GB9606452D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
PT956034E (pt) * | 1996-07-30 | 2002-12-31 | Novartis Ag | Composicoes farmaceuticas para o tratamento da rejeicao de transplantes estados inflamatorios ou auto-imunes compreendendo ciclosporina a e 40-o-(2-hidroxietil)-rapamicina |
CN1235608A (zh) * | 1996-09-09 | 1999-11-17 | 美国家用产品公司 | 烷基化的雷帕霉素衍生物 |
US5922730A (en) * | 1996-09-09 | 1999-07-13 | American Home Products Corporation | Alkylated rapamycin derivatives |
GB9624038D0 (en) * | 1996-11-19 | 1997-01-08 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
US6306166B1 (en) * | 1997-08-13 | 2001-10-23 | Scimed Life Systems, Inc. | Loading and release of water-insoluble drugs |
ATE464900T1 (de) * | 1998-03-26 | 2010-05-15 | Astellas Pharma Inc | Retardpräparat mit makroliden wie tacrolimus |
US20050031611A1 (en) * | 1998-05-08 | 2005-02-10 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Transplant tolerance by costimulation blockade and T-cell activation-induced apoptosis |
US6015809A (en) * | 1998-08-17 | 2000-01-18 | American Home Products Corporation | Photocyclized rapamycin |
BR9913052A (pt) * | 1998-08-17 | 2001-05-08 | American Home Prod | Rapamicinas fotocilizadas |
GB9826882D0 (en) * | 1998-12-07 | 1999-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7276506B2 (en) * | 1998-12-28 | 2007-10-02 | 4 Aza Bioscience Nv | Immunosuppressive effects of pteridine derivatives |
US6946465B2 (en) * | 1999-02-02 | 2005-09-20 | 4 Aza Bioscience Nv | Immunosuppressive effects of pteridine derivatives |
US7063857B1 (en) | 1999-04-30 | 2006-06-20 | Sucampo Ag | Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye |
ATE474590T1 (de) | 1999-05-10 | 2010-08-15 | Paolo Brenner | Kombination von immunsuppressiven substanzen zur behandlung oder vorbeugung von transplantat abstossungen |
US6331547B1 (en) | 1999-08-18 | 2001-12-18 | American Home Products Corporation | Water soluble SDZ RAD esters |
DK1210350T3 (da) * | 1999-08-18 | 2004-11-01 | Wyeth Corp | Vandoplöselige SDZ-RAD-estere |
AU783158B2 (en) | 1999-08-24 | 2005-09-29 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | 28-epirapalogs |
US7067526B1 (en) | 1999-08-24 | 2006-06-27 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | 28-epirapalogs |
US20070032853A1 (en) * | 2002-03-27 | 2007-02-08 | Hossainy Syed F | 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent |
US6790228B2 (en) | 1999-12-23 | 2004-09-14 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coating for implantable devices and a method of forming the same |
US7807211B2 (en) | 1999-09-03 | 2010-10-05 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Thermal treatment of an implantable medical device |
US6277983B1 (en) | 2000-09-27 | 2001-08-21 | American Home Products Corporation | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives |
DE60142677D1 (de) * | 2000-01-14 | 2010-09-09 | Univ Pennsylvania | O-methylierte rapamycinderivate zur milderung oder vermeidung lymphoproliferativer erkrankungen |
GB0008785D0 (en) | 2000-04-10 | 2000-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
US8236048B2 (en) | 2000-05-12 | 2012-08-07 | Cordis Corporation | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
US6670355B2 (en) * | 2000-06-16 | 2003-12-30 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease |
US6511986B2 (en) | 2000-08-11 | 2003-01-28 | Wyeth | Method of treating estrogen receptor positive carcinoma |
DK1319008T3 (da) | 2000-09-19 | 2009-02-09 | Wyeth Corp | Vandoplöselige rapamycinestere |
US6399625B1 (en) * | 2000-09-27 | 2002-06-04 | Wyeth | 1-oxorapamycins |
AU2001294869B2 (en) | 2000-09-29 | 2006-06-15 | Cardinal Health 529, Llc | Coated medical devices |
US6399626B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-06-04 | Wyeth | Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin |
US6440991B1 (en) * | 2000-10-02 | 2002-08-27 | Wyeth | Ethers of 7-desmethlrapamycin |
ES2282299T3 (es) | 2000-10-20 | 2007-10-16 | EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. | Compuestos aromaticos con anillos de nitrogeno como agentes anticancerigenos. |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
AU2005201004A1 (en) * | 2001-02-19 | 2005-03-24 | Novartis Ag | Cancer treatment |
AU2016206379B2 (en) * | 2001-02-19 | 2017-09-14 | Novartis Ag | Cancer Treatment |
CZ307637B6 (cs) | 2001-02-19 | 2019-01-23 | Novartis Ag | 40-O-(2-Hydroxyethyl)rapamycin jako jediná účinná látka při léčení |
AU2011226833B9 (en) * | 2001-02-19 | 2014-07-03 | Novartis Ag | Cancer treatment |
TWI233359B (en) * | 2001-04-06 | 2005-06-01 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition for treating neoplasm |
TWI296196B (en) * | 2001-04-06 | 2008-05-01 | Wyeth Corp | Antineoplastic combinations |
CN1259049C (zh) | 2001-07-06 | 2006-06-14 | 苏坎波公司 | 包含白介素-2抑制剂和抗菌剂的局部给药组合物 |
DE60234057D1 (de) | 2001-07-25 | 2009-11-26 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
US7682387B2 (en) | 2002-04-24 | 2010-03-23 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
US6939376B2 (en) * | 2001-11-05 | 2005-09-06 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
US20050070468A1 (en) * | 2001-11-21 | 2005-03-31 | Sucampo Ag | Use of fk506 and analogues for treating allergic diseases |
EP1478648B1 (en) * | 2002-02-01 | 2014-04-30 | ARIAD Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus-containing compounds and uses thereof |
US20030176455A1 (en) * | 2002-03-13 | 2003-09-18 | Wyeth | Method of inhibiting cell death |
US20040024450A1 (en) * | 2002-04-24 | 2004-02-05 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
CA2483594C (en) | 2002-05-16 | 2011-02-15 | Novartis Ag | Use of edg receptor binding agents in cancer |
EP1655372A3 (en) | 2002-07-16 | 2008-01-16 | Biotica Technology Limited | Production of polyketides and other natural products |
ATE385795T1 (de) | 2002-07-30 | 2008-03-15 | Wyeth Corp | Parenterale formulierungen mit einem rapamycin hydroxyester |
ES2428354T3 (es) * | 2002-09-18 | 2013-11-07 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Rapamicina para usar en la inhibición o prevención de la neovascularización coroidea |
PL375053A1 (en) | 2002-09-24 | 2005-11-14 | Novartis Ag | Sphingosine-1-phosphate receptor agonists in the treatment of demyelinating disorders |
WO2004060283A2 (en) | 2002-12-16 | 2004-07-22 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated rapamycin compounds, compositions and methods of use |
AU2003300076C1 (en) | 2002-12-30 | 2010-03-04 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
AR042938A1 (es) * | 2003-02-06 | 2005-07-06 | Wyeth Corp | Uso del cci-779 en el tratamiento de la fibrosis hepatica |
US20090093875A1 (en) | 2007-05-01 | 2009-04-09 | Abbott Laboratories | Drug eluting stents with prolonged local elution profiles with high local concentrations and low systemic concentrations |
AR043504A1 (es) * | 2003-03-17 | 2005-08-03 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas que comprenden rapamicina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias |
GB0307867D0 (en) * | 2003-04-04 | 2003-05-14 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition |
WO2004089369A2 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Cambridge University Technical Services Limited | Methods and means for treating protein conformational disorders |
TW200503753A (en) * | 2003-04-22 | 2005-02-01 | Wyeth Corp | Antineoplastic combinations |
US7160867B2 (en) | 2003-05-16 | 2007-01-09 | Isotechnika, Inc. | Rapamycin carbohydrate derivatives |
US20050118344A1 (en) | 2003-12-01 | 2005-06-02 | Pacetti Stephen D. | Temperature controlled crimping |
DE602004017736D1 (de) * | 2003-07-08 | 2008-12-24 | Novartis Ag | Verwendung von rapamycin und dessen derivaten zur behandlung von knochenverlust |
DK1663244T3 (da) * | 2003-09-12 | 2007-12-03 | 4 Aza Ip Nv | Pteridin-derivater til behandling af TNF-alpha-beslægtede sygdomme |
WO2005027906A1 (en) | 2003-09-18 | 2005-03-31 | Macusight, Inc. | Transscleral delivery |
US20070032477A1 (en) * | 2003-10-17 | 2007-02-08 | Waer Mark J A | Pteridine derivatives useful for making pharmaceutical compositions |
US7220755B2 (en) * | 2003-11-12 | 2007-05-22 | Biosensors International Group, Ltd. | 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same |
US9114198B2 (en) | 2003-11-19 | 2015-08-25 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Biologically beneficial coatings for implantable devices containing fluorinated polymers and methods for fabricating the same |
GB0327840D0 (en) * | 2003-12-01 | 2003-12-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP4716280B2 (ja) * | 2004-03-01 | 2011-07-06 | テルモ株式会社 | O−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造法 |
EP1571151B1 (en) | 2004-03-01 | 2008-12-24 | Terumo Kabushiki Kaisha | Process for production of O-alkylated rapamycin derivatives |
JP4540704B2 (ja) | 2004-03-10 | 2010-09-08 | セラディン インコーポレイテッド | エベロリムスの測定方法および測定キット |
AR047988A1 (es) * | 2004-03-11 | 2006-03-15 | Wyeth Corp | Combinaciones antineoplásicas de cci-779 y rituximab |
US8551512B2 (en) * | 2004-03-22 | 2013-10-08 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polyethylene glycol/poly(butylene terephthalate) copolymer coated devices including EVEROLIMUS |
US8778014B1 (en) | 2004-03-31 | 2014-07-15 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coatings for preventing balloon damage to polymer coated stents |
DE602005010228D1 (de) * | 2004-04-14 | 2008-11-20 | Wyeth Corp | Verfahren zur herstellung von rapamycin-42-estern und fk-506-32-estern mit dicarbonsäure, vorstufen für rapamycinkonjugate und antikörper |
CN1946852A (zh) * | 2004-04-27 | 2007-04-11 | 惠氏公司 | 利用雷帕霉素特异性甲基化酶标记雷帕霉素 |
WO2006115509A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
US8709469B2 (en) | 2004-06-30 | 2014-04-29 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device |
GB0417852D0 (en) | 2004-08-11 | 2004-09-15 | Biotica Tech Ltd | Production of polyketides and other natural products |
JP5117190B2 (ja) * | 2004-08-27 | 2013-01-09 | コーディス・コーポレイション | 溶媒を含有しない非晶質ラパマイシン |
JP4834553B2 (ja) | 2004-09-17 | 2011-12-14 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 医薬組成物 |
US7901451B2 (en) | 2004-09-24 | 2011-03-08 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
AU2005294382A1 (en) * | 2004-10-04 | 2006-04-20 | Qlt Usa, Inc. | Ocular delivery of polymeric delivery formulations |
US8313763B2 (en) | 2004-10-04 | 2012-11-20 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Sustained delivery formulations of rapamycin compounds |
EP1804779A1 (en) * | 2004-10-28 | 2007-07-11 | Wyeth | Use of an mtor inhibitor in treatment of uterine leiomyoma |
US8021849B2 (en) | 2004-11-05 | 2011-09-20 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Methods and kits for the determination of sirolimus in a sample |
WO2006053754A1 (en) * | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Novartis Ag | COMBINATIONS OF ANTI-ATHEROSCLEROTIC PEPTIDES AND AN mTOR INHIBITING AGENT AND THEIR METHODS OF USE |
WO2006071966A2 (en) * | 2004-12-29 | 2006-07-06 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Rapamycin compounds in the treatment of neurofibromatosis type 1 |
KR20070104931A (ko) | 2005-02-09 | 2007-10-29 | 마커사이트, 인코포레이티드 | 안구 치료용 제제 |
US8663639B2 (en) | 2005-02-09 | 2014-03-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for treating ocular diseases and conditions |
GB0503936D0 (en) * | 2005-02-25 | 2005-04-06 | San Raffaele Centro Fond | Method |
GB0504544D0 (en) | 2005-03-04 | 2005-04-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
BRPI0608885A2 (pt) | 2005-03-07 | 2017-02-21 | Wyeth Corp | composto de isômero c de sdz-rad, composição farmacêutica, e, embalagem farmacêutica |
US20100061994A1 (en) * | 2005-03-11 | 2010-03-11 | Rose Mary Sheridan | Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof |
GB0504994D0 (en) * | 2005-03-11 | 2005-04-20 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
KR20070116868A (ko) | 2005-03-11 | 2007-12-11 | 바이오티카 테크놀로지 리미티드 | 39데스메톡시라파마이신 및 그 유사체의 의학적 용도 |
GT200600148A (es) * | 2005-04-14 | 2006-11-22 | Metodos para el tratamiento y la prevencion de fibrosis | |
US7189582B2 (en) | 2005-04-27 | 2007-03-13 | Dade Behring Inc. | Compositions and methods for detection of sirolimus |
EP1889198B1 (en) | 2005-04-28 | 2014-11-26 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
CA2608879A1 (en) * | 2005-05-31 | 2006-12-07 | Novartis Ag | Combination of hmg-coa reductase inhibitors amd mtor inhibitors |
US20070004767A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-04 | Gutmann David H | Methods for treating neurofibromatosis 1 |
US8298565B2 (en) | 2005-07-15 | 2012-10-30 | Micell Technologies, Inc. | Polymer coatings containing drug powder of controlled morphology |
WO2007011708A2 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Micell Technologies, Inc. | Stent with polymer coating containing amorphous rapamycin |
CN101222925A (zh) | 2005-07-20 | 2008-07-16 | 诺瓦提斯公司 | 嘧啶基氨基苯甲酰胺和mTOR激酶抑制剂的组合产品 |
UA97469C2 (uk) | 2005-07-25 | 2012-02-27 | Емерджент Продакт Дівелопмент Сіетл, Елелсі | Гуманізована специфічна до cd37 зв'язувальна молекула імуноглобуліну |
JP4989476B2 (ja) | 2005-08-02 | 2012-08-01 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質の効果を検定する方法 |
CN101253199B (zh) | 2005-08-30 | 2019-06-14 | 迈阿密大学 | 免疫调节肿瘤坏死因子受体25(tnfr25)的激动剂、拮抗剂和免疫毒素 |
EP1776970A1 (en) | 2005-10-12 | 2007-04-25 | Albert Schömig | Implant with multiple coating |
AR057854A1 (es) | 2005-11-04 | 2007-12-19 | Wyeth Corp | Combinaciones antineoplasicas con inhibidor de mtor, herceptina y/o hki-272 (e)-n-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi) anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida |
GB0523659D0 (en) * | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
PE20071067A1 (es) * | 2005-12-20 | 2007-11-26 | Wyeth Corp | Composiciones de rapamicina y cci-779 y metodo para su preparacion |
WO2007080124A1 (en) * | 2006-01-12 | 2007-07-19 | Novartis Ag | Combination of mtor inhibitor and antipolate compound |
US20070173923A1 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Savage Douglas R | Drug reservoir stent |
GB0601406D0 (en) * | 2006-01-24 | 2006-03-08 | Novartis Ag | Organic Compounds |
LT1983984T (lt) | 2006-02-02 | 2018-06-11 | Novartis Ag | Tuberozinės sklerozės gydymas |
CA2635797C (en) | 2006-02-09 | 2015-03-31 | Macusight, Inc. | Stable formulations, and methods of their preparation and use |
US7678901B2 (en) * | 2006-02-28 | 2010-03-16 | Wyeth | Rapamycin analogs containing an antioxidant moiety |
US7622477B2 (en) * | 2006-02-28 | 2009-11-24 | Cordis Corporation | Isomers and 42-epimers of rapamycin alkyl ether analogs, methods of making and using the same |
TW200812622A (en) * | 2006-03-07 | 2008-03-16 | Wyeth Corp | Processes for preparing water-soluble polyethylene glycol conjugates of macrolide immunosuppressants |
DK2001466T3 (en) | 2006-03-23 | 2016-02-29 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | LOW-DOSAGE RAPAMYCINE FOR TREATMENT OF VASCULAR PERMEABILITY-RELATED DISEASES |
PL2019657T3 (pl) | 2006-04-26 | 2015-10-30 | Micell Technologies Inc | Powłoki zawierające wiele leków |
RU2448708C3 (ru) | 2006-05-18 | 2017-09-28 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы |
GB0609962D0 (en) * | 2006-05-19 | 2006-06-28 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
GB0609963D0 (en) * | 2006-05-19 | 2006-06-28 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
JP2010501026A (ja) * | 2006-06-30 | 2010-01-14 | インターフェース バイオロジクス,インコーポレーテッド | 生体応答性ポリマー |
US10144736B2 (en) * | 2006-07-20 | 2018-12-04 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pteridines useful for the treatment and prevention of viral infections |
WO2008016633A2 (en) * | 2006-08-02 | 2008-02-07 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | Combination therapy |
US20080051691A1 (en) * | 2006-08-28 | 2008-02-28 | Wyeth | Implantable shunt or catheter enabling gradual delivery of therapeutic agents |
JP5368096B2 (ja) | 2006-08-28 | 2013-12-18 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 未分化型胃癌に対する抗腫瘍剤 |
US8088789B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-01-03 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
CN104906087A (zh) | 2006-09-13 | 2015-09-16 | 万能医药公司 | 大环内酯化合物及它们的使用方法 |
US10695327B2 (en) | 2006-09-13 | 2020-06-30 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
WO2008036682A2 (en) | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
US8067055B2 (en) * | 2006-10-20 | 2011-11-29 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method of use |
US20080097591A1 (en) | 2006-10-20 | 2008-04-24 | Biosensors International Group | Drug-delivery endovascular stent and method of use |
JP5456321B2 (ja) | 2006-11-27 | 2014-03-26 | テルモ株式会社 | O−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法およびo−アルキル化ラパマイシン誘導体 |
CA2679712C (en) | 2007-01-08 | 2016-11-15 | Micell Technologies, Inc. | Stents having biodegradable layers |
US11426494B2 (en) | 2007-01-08 | 2022-08-30 | MT Acquisition Holdings LLC | Stents having biodegradable layers |
ES2393639T3 (es) | 2007-01-21 | 2012-12-26 | Hemoteq Ag | Producto médico para tratar cierres de conductos corporales y prevención de nuevos cierres |
KR101445892B1 (ko) | 2007-01-29 | 2014-09-29 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 미분화형 위암 치료용 조성물 |
TW200845960A (en) * | 2007-04-05 | 2008-12-01 | Wyeth Corp | Wortmannin-rapalog conjugate and uses thereof |
TW200901989A (en) * | 2007-04-10 | 2009-01-16 | Wyeth Corp | Anti-tumor activity of CCI-779 in papillary renal cell cancer |
US9433516B2 (en) | 2007-04-17 | 2016-09-06 | Micell Technologies, Inc. | Stents having controlled elution |
US9192697B2 (en) | 2007-07-03 | 2015-11-24 | Hemoteq Ag | Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis |
CA2701186C (en) | 2007-10-05 | 2017-09-19 | Interface Biologics Inc. | Oligofluorinated cross-linked polymers and uses thereof |
ES2623456T3 (es) | 2007-10-19 | 2017-07-11 | Interface Biologics Inc. | Recubrimientos autoeliminantes |
CA2704000C (en) | 2007-11-09 | 2016-12-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex |
EP2219700B1 (en) | 2007-11-14 | 2024-03-20 | Biosensors International Group, Ltd. | Automated coating apparatus and method |
CA2711765A1 (en) | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Massachusetts Eye & Ear Infirmary | Conditional-stop dimerizable caspase transgenic animals |
WO2009114010A1 (en) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
US20100048524A1 (en) | 2008-03-14 | 2010-02-25 | Angela Brodie | Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens;Synthesis In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity |
CA2719134C (en) | 2008-03-21 | 2015-06-30 | The University Of Chicago | Treatment with opioid antagonists and mtor inhibitors |
NZ603059A (en) | 2008-04-11 | 2014-07-25 | Emergent Product Dev Seattle | Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof |
US20110098241A1 (en) * | 2008-04-14 | 2011-04-28 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Rapamycin analogs as anti-cancer agents |
MX2010011485A (es) | 2008-04-17 | 2011-03-01 | Micell Technologies Inc | Stents que contienen capas bioadsorbibles. |
RU2562571C2 (ru) | 2008-06-20 | 2015-09-10 | Новартис Аг | Педиатрические композиции для лечения рассеянного склероза |
US8765162B2 (en) | 2008-06-30 | 2014-07-01 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Poly(amide) and poly(ester-amide) polymers and drug delivery particles and coatings containing same |
AU2009270849B2 (en) | 2008-07-17 | 2013-11-21 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
US9510856B2 (en) | 2008-07-17 | 2016-12-06 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
US8092822B2 (en) | 2008-09-29 | 2012-01-10 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Coatings including dexamethasone derivatives and analogs and olimus drugs |
WO2010040064A1 (en) * | 2008-10-03 | 2010-04-08 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
CN102245625A (zh) | 2008-10-17 | 2011-11-16 | 威斯康星旧生研究基金会 | 制备有生物活性的α-β肽的方法 |
US20120064143A1 (en) | 2008-11-11 | 2012-03-15 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Inhibition of mammalian target of rapamycin |
CL2009002206A1 (es) | 2008-12-23 | 2011-08-26 | Gilead Pharmasset Llc | Compuestos derivados de pirrolo -(2-3-d]-pirimidin-7(6h)-tetrahidrofuran-2-il fosfonamidato, composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades virales. |
NZ593648A (en) | 2008-12-23 | 2013-09-27 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
EA201100851A1 (ru) | 2008-12-23 | 2012-04-30 | Фармассет, Инк. | Аналоги нуклеозидов |
US20110275798A1 (en) * | 2009-01-21 | 2011-11-10 | Rakesh Bhaiyyaram Mendhe | Method for Determination of Sirolimus Stability and Process for Preparing Its Stable Form |
JP2012516900A (ja) | 2009-02-05 | 2012-07-26 | トーカイ ファーマシューティカルズ,インク. | ステロイド性cyp17阻害剤/抗アンドロゲン剤の新しいプロドラッグ |
EP2923734B1 (en) | 2009-03-13 | 2018-01-10 | Katholieke Universiteit Leuven, K.U. Leuven R&D | Purine analogues and their use as immunosuppressive agents |
JP2012522589A (ja) | 2009-04-01 | 2012-09-27 | ミシェル テクノロジーズ,インコーポレイテッド | 被覆ステント |
EP2419136A4 (en) | 2009-04-16 | 2013-01-02 | Merck Sharp & Dohme | COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER |
EP2427178B1 (en) | 2009-05-06 | 2023-01-04 | Laboratory Skin Care, Inc. | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
US10369256B2 (en) | 2009-07-10 | 2019-08-06 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Use of nanocrystals for drug delivery from a balloon |
JP5933434B2 (ja) | 2009-07-17 | 2016-06-08 | ボストン サイエンティフィック サイムド,インコーポレイテッドBoston Scientific Scimed,Inc. | 薬剤送達バルーンの製造方法 |
ES2586837T3 (es) | 2009-08-03 | 2016-10-19 | University Of Miami | Método para la expansión in vivo de linfocitos T reguladores |
BR112012011328A2 (pt) | 2009-10-23 | 2016-11-22 | Lilly Co Eli | inibidores de akt |
KR20120115237A (ko) | 2009-10-30 | 2012-10-17 | 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 암 치료 방법 및 조성물 |
WO2015103447A1 (en) | 2013-12-31 | 2015-07-09 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin nanoparticle preparations and use |
US9283211B1 (en) | 2009-11-11 | 2016-03-15 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
RU2012125152A (ru) | 2009-11-18 | 2013-12-27 | Новартис Аг | Способы и композиции, предназначенные для лечения солидных опухолей и других злокачественных новообразований |
US8900603B2 (en) | 2009-12-18 | 2014-12-02 | Interface Biologics, Inc. | Local delivery of drugs from self assembled coatings |
CN102127092B (zh) * | 2010-01-18 | 2013-04-17 | 东南大学 | 依维莫斯的制备 |
EP2531140B1 (en) | 2010-02-02 | 2017-11-01 | Micell Technologies, Inc. | Stent and stent delivery system with improved deliverability |
EA201290876A1 (ru) | 2010-03-05 | 2013-03-29 | Президент Энд Феллоуз Оф Гарвард Колледж | Композиции индуцированных дендритных клеток и их использование |
BR112012024884A2 (pt) | 2010-03-31 | 2016-10-18 | Gilead Pharmasset Llc | síntese estereosseletiva de ativos contendo fósforo |
AU2011240735B2 (en) | 2010-04-13 | 2015-01-29 | Novartis Ag | Combination comprising a cyclin dependent kinase 4 or cyclin dependent kinase (CDK4/6) inhibitor and an mTOR inhibitor for treating cancer |
NZ602807A (en) | 2010-04-16 | 2014-02-28 | Novartis Ag | 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one and an mtor inhibitor |
EP2560576B1 (en) | 2010-04-22 | 2018-07-18 | Micell Technologies, Inc. | Stents and other devices having extracellular matrix coating |
CA2795544A1 (en) | 2010-04-27 | 2011-11-03 | Roche Glycart Ag | Combination therapy of an afucosylated cd20 antibody with a mtor inhibitor |
GB201012889D0 (en) | 2010-08-02 | 2010-09-15 | Univ Leuven Kath | Antiviral activity of novel bicyclic heterocycles |
US9012458B2 (en) | 2010-06-25 | 2015-04-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination |
EP2593039B1 (en) | 2010-07-16 | 2022-11-30 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
EP2611476B1 (en) | 2010-09-02 | 2016-08-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory |
GB201015411D0 (en) | 2010-09-15 | 2010-10-27 | Univ Leuven Kath | Anti-cancer activity of novel bicyclic heterocycles |
US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
CN102464669B (zh) * | 2010-11-17 | 2014-04-16 | 浙江海正药业股份有限公司 | 无定形依维莫司及其制备方法 |
ES2753529T3 (es) * | 2010-11-19 | 2020-04-13 | Biocon Ltd | Procesos para la preparación de everolimús y productos intermedios del mismo |
EP4230631A3 (en) | 2011-02-04 | 2024-03-27 | Synthon B.V. | Process for making trisubstituted silyloxyethyl triflates |
US9993480B2 (en) | 2011-02-18 | 2018-06-12 | Novartis Pharma Ag | mTOR/JAK inhibitor combination therapy |
CN102174053B (zh) * | 2011-03-09 | 2014-04-16 | 成都雅途生物技术有限公司 | 依维莫司的纯化方法 |
WO2012125569A2 (en) | 2011-03-11 | 2012-09-20 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Anti-cd40 antibodies and uses thereof |
EP2508525A1 (en) | 2011-04-05 | 2012-10-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts |
CA2828946C (en) | 2011-04-18 | 2016-06-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for tumor |
US9896730B2 (en) | 2011-04-25 | 2018-02-20 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
US20140066474A1 (en) | 2011-04-25 | 2014-03-06 | Novartis Ag | Combination of phosphatidylinositol-3-kinase (pi3k) inhibitor and a mtor inhibitor |
ES2841809T3 (es) | 2011-06-03 | 2021-07-09 | Eisai R&D Man Co Ltd | Biomarcadores para pronosticar y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib |
CA2838387A1 (en) | 2011-06-06 | 2012-12-13 | Chevron Phillips Chemical Company Lp | Use of metallocene compounds for cancer treatment |
EP2532740A1 (en) | 2011-06-11 | 2012-12-12 | Michael Schmück | Antigen-specific CD4+ and CD8+ central-memory T cell preparations for adoptive T cell therapy |
CA2841360A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
WO2013013708A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Fundació Institut D'investigació Biomèdica De Bellvitge | Treatment of acute rejection in renal transplant |
US20130028895A1 (en) | 2011-07-27 | 2013-01-31 | Gerald Wulf | Exosome inhibiting agents and uses thereof |
WO2013022458A1 (en) | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form |
WO2013028208A1 (en) | 2011-08-25 | 2013-02-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical device with crystalline drug coating |
CN102268015B (zh) * | 2011-08-30 | 2013-08-28 | 成都摩尔生物医药有限公司 | 一种依维莫司的合成方法 |
GB201115665D0 (en) | 2011-09-09 | 2011-10-26 | Univ Leuven Kath | Autoimmune and inflammatory disorder therapy |
KR101643219B1 (ko) | 2011-10-06 | 2016-07-27 | 노파르티스 아게 | 40-o-(2-히드록시)에틸-라파마이신을 포함하는 제약 조성물 |
US10188772B2 (en) | 2011-10-18 | 2019-01-29 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
EP2589383A1 (en) | 2011-11-06 | 2013-05-08 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Berlin | FKBP subtype-specific rapamycin analogue for use in treatment of diseases |
GB201122305D0 (en) | 2011-12-23 | 2012-02-01 | Biotica Tech Ltd | Novel compound |
CA2868392A1 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Estelle DOUDEMENT | Compositions and methods of obtaining and using endoderm and hepatocyte cells |
CN102786534A (zh) * | 2012-05-25 | 2012-11-21 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种依维莫司的制备方法 |
WO2013182503A1 (en) | 2012-06-08 | 2013-12-12 | Biotronik Ag | Rapamycin 40-o-cyclic hydrocarbon esters, compositions and methods |
WO2013192367A1 (en) | 2012-06-22 | 2013-12-27 | Novartis Ag | Neuroendocrine tumor treatment |
CN103705925B (zh) | 2012-09-29 | 2018-03-30 | 段磊 | 抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路的药物组合 |
US9750728B2 (en) | 2012-09-29 | 2017-09-05 | Targeted Therapeutics, Llc | Method and pharmaceutical composition for inhibiting PI3K/AKT/mTOR signaling pathway |
WO2014059295A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment |
WO2014068070A1 (en) | 2012-10-31 | 2014-05-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps) |
US9757432B2 (en) | 2012-11-14 | 2017-09-12 | Ohio State Innovation Foundation | Materials and methods useful for treating glioblastorna |
CN104854112A (zh) * | 2012-11-30 | 2015-08-19 | 杭州归创生物医药有限公司 | 雷帕霉素类似物及其制备方法 |
MX2015004979A (es) | 2012-12-21 | 2015-07-17 | Eisai R&D Man Co Ltd | Forma amorfa de derivado de quinolina y metodo para su produccion. |
CA2897826C (en) | 2013-01-09 | 2022-09-27 | Taylor H. Schreiber | Compositions and methods for the regulation of t regulatory cells using tl1a-ig fusion protein |
CN110269959A (zh) | 2013-03-12 | 2019-09-24 | 脉胜医疗技术公司 | 可生物吸收的生物医学植入物 |
WO2014160328A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth |
BR112015023098A2 (pt) | 2013-03-14 | 2017-07-18 | Univ Jefferson | agentes de infrarregulação do receptor de andrógeno e usos dos mesmos |
US10098871B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-16 | Leslie B. Gordon | Combination therapies for treatment of laminopathies, cellular aging, and atherosclerosis |
TW201503912A (zh) | 2013-03-19 | 2015-02-01 | Novartis Ag | 包含癌莫事(everolimus)之醫藥組合物 |
EP2994758B1 (en) | 2013-05-08 | 2017-12-20 | Opthea Limited | Biomarkers for age-related macular degeneration (amd) |
AU2014266223B2 (en) | 2013-05-14 | 2020-06-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds |
CA2912387C (en) | 2013-05-15 | 2019-04-16 | Micell Technologies, Inc. | Bioabsorbable biomedical implants |
EP3008192B1 (en) | 2013-06-11 | 2019-07-17 | Takara Bio USA, Inc. | Protein enriched microvesicles and methods of making and using the same |
MX2015017536A (es) * | 2013-06-20 | 2016-04-26 | Novartis Ag | Alquilacion con un alquil sulfonato de fluoroalquilo. |
CN103360411B (zh) * | 2013-07-17 | 2015-09-30 | 成都雅途生物技术有限公司 | 依维莫司结晶提纯方法 |
JP2016528252A (ja) | 2013-08-12 | 2016-09-15 | トーカイ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | アンドロゲン標的治療を使用する新生物障害の処置のためのバイオマーカー |
US9580758B2 (en) | 2013-11-12 | 2017-02-28 | Luc Montagnier | System and method for the detection and treatment of infection by a microbial agent associated with HIV infection |
BR112016010716A8 (pt) | 2013-11-13 | 2020-04-22 | Novartis Ag | dose de reforço imunológico, baixa, de um inibidor de mtor, seu uso, e adjuvante de vacina |
CA3225453A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Novartis Ag | Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof |
US10287354B2 (en) | 2013-12-20 | 2019-05-14 | Novartis Ag | Regulatable chimeric antigen receptor |
KR101529963B1 (ko) * | 2013-12-27 | 2015-06-19 | 주식회사 종근당바이오 | 에베로리무스의 제조방법 및 이의 중간체 |
US9700544B2 (en) | 2013-12-31 | 2017-07-11 | Neal K Vail | Oral rapamycin nanoparticle preparations |
US10428331B2 (en) | 2014-01-16 | 2019-10-01 | Musc Foundation For Research Development | Targeted nanocarriers for the administration of immunosuppressive agents |
US20170165246A1 (en) | 2014-02-11 | 2017-06-15 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations comprising a pi3k inhibitor for the treatment of cancer |
EP3593812A3 (en) | 2014-03-15 | 2020-05-27 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor |
ES2857226T3 (es) | 2014-03-15 | 2021-09-28 | Novartis Ag | Receptor de antígeno quimérico regulable |
CN103848849B (zh) * | 2014-03-24 | 2016-02-24 | 上海医药工业研究院 | 依维莫司的制备工艺 |
WO2015149001A1 (en) | 2014-03-27 | 2015-10-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy |
HUE054588T2 (hu) | 2014-04-07 | 2021-09-28 | Novartis Ag | Rák kezelése CD19 elleni, kiméra antigénreceptor alkalmazásával |
EP3131546B1 (en) | 2014-04-16 | 2022-02-16 | Rapamycin Holdings, Inc. | Oral rapamycin preparation for use in treating feline chronic gingivo- stomatitis (fcgs) |
US10258639B2 (en) | 2014-05-06 | 2019-04-16 | Research Development Foundation | Methods for treating insulin resistance and for sensitizing patients to GLP1 agonist therapy |
CN105254646A (zh) * | 2014-05-28 | 2016-01-20 | 上海博邦医药科技有限公司 | 一种制备依维莫司的方法 |
JP2017518307A (ja) | 2014-06-02 | 2017-07-06 | チルドレンズ メディカル センター コーポレーション | 免疫調節のための方法および組成物 |
CN112481283A (zh) | 2014-07-21 | 2021-03-12 | 诺华股份有限公司 | 使用cd33嵌合抗原受体治疗癌症 |
US11542488B2 (en) | 2014-07-21 | 2023-01-03 | Novartis Ag | Sortase synthesized chimeric antigen receptors |
JP2017528433A (ja) | 2014-07-21 | 2017-09-28 | ノバルティス アーゲー | 低い免疫増強用量のmTOR阻害剤とCARの組み合わせ |
TWI750110B (zh) | 2014-07-21 | 2021-12-21 | 瑞士商諾華公司 | 使用人類化抗-bcma嵌合抗原受體治療癌症 |
EP3174546B1 (en) | 2014-07-31 | 2019-10-30 | Novartis AG | Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells |
EP3166950A1 (en) | 2014-08-04 | 2017-05-17 | Cipla Limited | Process for the synthesis of everolimus and intermediates thereof |
CN117164657A (zh) | 2014-08-12 | 2023-12-05 | 莫纳什大学 | 定向淋巴的前药 |
JP6919118B2 (ja) | 2014-08-14 | 2021-08-18 | ノバルティス アーゲー | GFRα−4キメラ抗原受容体を用いる癌の治療 |
MY189028A (en) | 2014-08-19 | 2022-01-20 | Novartis Ag | Anti-cd123 chimeric antigen receptor (car) for use in cancer treatment |
ES2926687T3 (es) | 2014-08-28 | 2022-10-27 | Eisai R&D Man Co Ltd | Derivado de quinolina muy puro y método para su producción |
JP6692798B2 (ja) | 2014-09-11 | 2020-05-13 | ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・カリフオルニア | mTORC1阻害剤 |
AU2015317608B2 (en) | 2014-09-17 | 2021-03-11 | Novartis Ag | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
CA2963935A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Novartis Ag | Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to chimeric antigen receptor therapy and uses thereof |
EP3246036B1 (en) | 2014-10-28 | 2021-10-13 | Koushi Yamaguchi | Medicine for improving pregnancy-induced hypertension syndrome |
WO2016066608A1 (en) | 2014-10-28 | 2016-05-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary cell senescence and peripheral aging |
WO2016069556A2 (en) | 2014-10-29 | 2016-05-06 | University Of Maryland | Methods of treating age-related symptoms in mammals and compositions therefor |
CN104478898A (zh) * | 2014-11-18 | 2015-04-01 | 连云港恒运医药科技有限公司 | 依维莫司及其中间体的制备方法 |
WO2016135740A1 (en) | 2015-02-23 | 2016-09-01 | Natco Pharma Limited | Process for preparing stable oral compositions of everolimus |
HUE064614T2 (hu) | 2015-02-25 | 2024-04-28 | Eisai R&D Man Co Ltd | Eljárás egy kinolin-származék keserû ízének elnyomására |
CN107108615B (zh) | 2015-03-04 | 2020-11-20 | 吉利德科学公司 | Toll样受体调节性4,6-二氨基-吡啶并[3,2-D]嘧啶化合物 |
KR102662228B1 (ko) | 2015-03-04 | 2024-05-02 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합 |
ES2948133T3 (es) | 2015-04-17 | 2023-08-31 | Novartis Ag | Métodos para mejorar la eficacia y expansión de células que expresan un receptor de antígeno quimérico |
WO2016172583A1 (en) | 2015-04-23 | 2016-10-27 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker |
EA201792314A1 (ru) | 2015-05-20 | 2018-05-31 | Новартис Аг | Фармацевтическая комбинация эверолимуса и дактолисиба |
CN104892632B (zh) * | 2015-06-03 | 2017-12-26 | 道中道(菏泽)制药有限公司 | 一种晶体形式的依维莫司及其制备方法 |
AU2016279474B2 (en) | 2015-06-16 | 2021-09-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Anticancer agent |
EP3109250A1 (en) | 2015-06-23 | 2016-12-28 | Synbias Pharma AG | Method for the synthesis of rapamycin derivatives |
WO2017029391A1 (en) | 2015-08-20 | 2017-02-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New method for treating cancer |
AU2016315873B2 (en) | 2015-09-04 | 2022-08-18 | Primatope Therapeutics Inc. | Humanized anti-CD40 antibodies and uses thereof |
US11738087B2 (en) | 2015-09-08 | 2023-08-29 | Monash University | Lymph directing prodrugs |
CN109069467B (zh) | 2015-11-11 | 2022-11-04 | 诺华股份有限公司 | 肌生成抑制蛋白拮抗剂的用途、含有它们的组合及其用途 |
CN105566348A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-05-11 | 哈药集团技术中心 | 一种依维莫司的制备方法 |
EP3448364B1 (en) * | 2016-04-29 | 2022-02-09 | Icahn School of Medicine at Mount Sinai | Targeting the innate immune system to induce long-term tolerance and to resolve macrophage accumulation in atherosclerosis |
EP3466424A1 (en) | 2016-05-27 | 2019-04-10 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition comprizing rapamycin or derivative thereof |
CN109641947B (zh) | 2016-07-20 | 2023-04-14 | 犹他大学研究基金会 | Cd229 car t细胞及其使用方法 |
EP3507276B1 (en) | 2016-09-02 | 2021-11-03 | Gilead Sciences, Inc. | Toll like receptor modulator compounds |
US10640499B2 (en) | 2016-09-02 | 2020-05-05 | Gilead Sciences, Inc. | Toll like receptor modulator compounds |
TW202340473A (zh) | 2016-10-07 | 2023-10-16 | 瑞士商諾華公司 | 利用嵌合抗原受體之癌症治療 |
CN110114070A (zh) | 2016-11-23 | 2019-08-09 | 诺华公司 | 使用依维莫司(everolimus)、达托里昔布(dactolisib)或二者增强免疫反应的方法 |
EP3548894B1 (en) | 2016-12-02 | 2021-10-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for diagnosing renal cell carcinoma |
LT3558955T (lt) | 2016-12-22 | 2021-11-10 | Amgen Inc. | Benzizotiazolo, izotiazolo[3,4-b]piridazino ir ftalazino, pirido[2,3-d] piridazino ir pirido[2,3-d]pirimidino dariniai, kaip kras g12c inhibitoriai, skirti plaučių, kasos arba storosios žarnos vėžio gydymui |
GB201701087D0 (en) | 2017-01-23 | 2017-03-08 | Univ Leuven Kath | Novel prodrugs of mizoribine |
JP2020507632A (ja) * | 2017-02-10 | 2020-03-12 | マウント タム セラピューティクス, インコーポレイテッドMount Tam Therapeutics, Inc. | ラパマイシン類似体 |
WO2018201056A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Novartis Ag | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
WO2018213352A1 (en) | 2017-05-15 | 2018-11-22 | C.R. Bard, Inc. | Medical device with drug-eluting coating and intermediate layer |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
WO2019002168A1 (en) | 2017-06-26 | 2019-01-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATING OLMSTED SYNDROME |
WO2019012024A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | METHODS FOR INCREASING EXPANSION AND IMMUNOSUPPRESSIVE CAPACITY OF A CD8 + CD45RCBAS TREGS POPULATION / - |
US11883497B2 (en) | 2017-08-29 | 2024-01-30 | Puretech Lyt, Inc. | Lymphatic system-directing lipid prodrugs |
TWI731264B (zh) | 2017-09-08 | 2021-06-21 | 美商安進公司 | Kras g12c抑制劑以及其使用方法 |
UY37900A (es) | 2017-09-26 | 2019-04-30 | Novartis Ag | Nuevos derivados de rapamicina |
CN108047265A (zh) * | 2017-11-24 | 2018-05-18 | 成都海创药业有限公司 | 一种依维莫司中间体的制备纯化方法 |
US11608345B1 (en) | 2017-12-19 | 2023-03-21 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof |
US11304954B2 (en) | 2017-12-19 | 2022-04-19 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof |
US10596165B2 (en) | 2018-02-12 | 2020-03-24 | resTORbio, Inc. | Combination therapies |
EP3784351A1 (en) | 2018-04-27 | 2021-03-03 | Novartis AG | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
IL300091A (en) | 2018-05-01 | 2023-03-01 | Revolution Medicines Inc | C40-, C28-, and C-32-linked rapamycin analogs as MTOR inhibitors |
EP3788050A1 (en) | 2018-05-01 | 2021-03-10 | Revolution Medicines, Inc. | C26-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors |
EP3788369A1 (en) | 2018-05-01 | 2021-03-10 | Novartis Ag | Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome |
JP7266043B2 (ja) | 2018-05-04 | 2023-04-27 | アムジエン・インコーポレーテツド | KRas G12C阻害剤及びそれを使用する方法 |
MX2020011582A (es) | 2018-05-04 | 2020-11-24 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso. |
JP7361720B2 (ja) | 2018-05-10 | 2023-10-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | がんの治療のためのkras g12c阻害剤 |
CN112638436A (zh) | 2018-05-22 | 2021-04-09 | 界面生物公司 | 用于将药物递送至血管壁的组合物和方法 |
TW202015726A (zh) | 2018-05-30 | 2020-05-01 | 瑞士商諾華公司 | Entpd2抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法 |
EP3802535B1 (en) | 2018-06-01 | 2022-12-14 | Amgen, Inc | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
AU2019284472B2 (en) | 2018-06-11 | 2024-05-30 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors for treating cancer |
AU2019336588B2 (en) | 2018-06-12 | 2022-07-28 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer |
KR20210020932A (ko) | 2018-06-13 | 2021-02-24 | 노파르티스 아게 | Bcma 키메라 항원 수용체 및 이의 용도 |
CN108676014A (zh) * | 2018-06-15 | 2018-10-19 | 国药集团川抗制药有限公司 | 纯化依维莫司中间体的方法以及制备依维莫司的方法 |
WO2020023417A1 (en) | 2018-07-23 | 2020-01-30 | Enclear Therapies, Inc. | Methods of treating neurological disorders |
AU2019310040A1 (en) | 2018-07-23 | 2021-02-11 | Enclear Therapies, Inc. | Methods of treating neurological disorders |
WO2020053125A1 (en) | 2018-09-10 | 2020-03-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of neurofibromatosis |
EP3861347B1 (en) | 2018-10-05 | 2022-12-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for a combination therapy comprising lenvatinib and everolimus |
EP3880266A1 (en) | 2018-11-14 | 2021-09-22 | Lutonix, Inc. | Medical device with drug-eluting coating on modified device surface |
JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
EP3883565A1 (en) | 2018-11-19 | 2021-09-29 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
ES2953821T3 (es) | 2018-12-20 | 2023-11-16 | Amgen Inc | Inhibidores de KIF18A |
WO2020132653A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
US11236069B2 (en) | 2018-12-20 | 2022-02-01 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
US20220056015A1 (en) | 2018-12-20 | 2022-02-24 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
US20220040324A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-02-10 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor |
GB2586764B (en) * | 2019-01-22 | 2022-02-09 | Aeovian Pharmaceuticals Inc | MTORC modulators and uses thereof |
AU2020232616A1 (en) | 2019-03-01 | 2021-09-09 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof |
EP3931195A1 (en) | 2019-03-01 | 2022-01-05 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
CN113939324A (zh) | 2019-04-08 | 2022-01-14 | 巴德外周血管股份有限公司 | 在经改性装置表面上具有药物洗脱涂层的医疗装置 |
AU2020271894A1 (en) | 2019-04-11 | 2021-12-02 | Enclear Therapies, Inc. | Methods of amelioration of cerebrospinal fluid and devices and systems therefor |
TW202210480A (zh) | 2019-04-17 | 2022-03-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
TW202212339A (zh) | 2019-04-17 | 2022-04-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
US11236091B2 (en) | 2019-05-21 | 2022-02-01 | Amgen Inc. | Solid state forms |
TW202115056A (zh) | 2019-06-28 | 2021-04-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑化合物的製備方法 |
TW202114681A (zh) | 2019-07-02 | 2021-04-16 | 美商eFFECTOR醫療公司 | 轉譯抑制劑及其用途 |
CN114391012A (zh) | 2019-08-02 | 2022-04-22 | 美国安进公司 | 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物 |
JP2022542394A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-03 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤として有用なヘテロアリールアミド |
WO2021026099A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
CA3146693A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
CN114502590A (zh) | 2019-09-18 | 2022-05-13 | 诺华股份有限公司 | Entpd2抗体、组合疗法、以及使用这些抗体和组合疗法的方法 |
WO2021055728A1 (en) | 2019-09-18 | 2021-03-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Small molecule inhibitors of kras g12c mutant |
WO2021081212A1 (en) | 2019-10-24 | 2021-04-29 | Amgen Inc. | Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer |
CA3158793A1 (en) | 2019-10-28 | 2021-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Small molecule inhibitors of kras g12c mutant |
US20230023023A1 (en) | 2019-10-31 | 2023-01-26 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof |
CN114867735A (zh) | 2019-11-04 | 2022-08-05 | 锐新医药公司 | Ras抑制剂 |
CN115873020A (zh) | 2019-11-04 | 2023-03-31 | 锐新医药公司 | Ras抑制剂 |
EP4054719A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
KR20220100903A (ko) | 2019-11-08 | 2022-07-18 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 |
AU2020383535A1 (en) | 2019-11-14 | 2022-05-05 | Amgen Inc. | Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound |
IL292315A (en) | 2019-11-14 | 2022-06-01 | Amgen Inc | Improved synthesis of a kras g12c inhibitory compound |
EP4065231A1 (en) | 2019-11-27 | 2022-10-05 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
WO2021106231A1 (en) | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation |
TW202140011A (zh) | 2020-01-07 | 2021-11-01 | 美商銳新醫藥公司 | Shp2抑制劑給藥和治療癌症的方法 |
CA3166908A1 (en) | 2020-02-05 | 2021-08-12 | Daniel Kenneth BONNER | Lipid prodrugs of neurosteroids |
WO2021215545A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c |
WO2021215544A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Kras g12d protein inhibitors |
US20230255972A1 (en) | 2020-07-15 | 2023-08-17 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidine compound-containing combination to be used in tumor treatment |
MX2023002248A (es) | 2020-09-03 | 2023-05-16 | Revolution Medicines Inc | Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2. |
PE20231207A1 (es) | 2020-09-15 | 2023-08-17 | Revolution Medicines Inc | Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer |
CN117396472A (zh) | 2020-12-22 | 2024-01-12 | 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 | Sos1抑制剂及其用途 |
JP2024511067A (ja) | 2021-03-19 | 2024-03-12 | トレインド セラピューティクス ディスカバリー,インコーポレーテッド | 訓練された免疫を調節するための化合物およびその使用方法 |
EP4334324A1 (en) | 2021-05-05 | 2024-03-13 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
AR125782A1 (es) | 2021-05-05 | 2023-08-16 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
AU2022268962A1 (en) | 2021-05-05 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors for the treatment of cancer |
EP4347041A1 (en) | 2021-05-28 | 2024-04-10 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Small molecule inhibitors of kras mutated proteins |
CA3223081A1 (en) | 2021-07-15 | 2023-01-19 | Samir Mitragotri | Compositions and methods relating to cells with adhered particles |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
WO2024008799A1 (en) | 2022-07-06 | 2024-01-11 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for the treatment of proliferative glomerulonephritis |
WO2024028433A1 (en) | 2022-08-04 | 2024-02-08 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for the treatment of lymphoproliferative disorders |
WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
WO2024100236A1 (en) | 2022-11-11 | 2024-05-16 | Astrazeneca Ab | Combination therapies for the treatment of cancer |
CN116813641A (zh) * | 2023-06-09 | 2023-09-29 | 杭州华东医药集团康润制药有限公司 | 一种依维莫司的制备方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5540931A (en) * | 1989-03-03 | 1996-07-30 | Charles W. Hewitt | Methods for inducing site-specific immunosuppression and compositions of site specific immunosuppressants |
US5120842A (en) * | 1991-04-01 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Silyl ethers of rapamycin |
US5151413A (en) * | 1991-11-06 | 1992-09-29 | American Home Products Corporation | Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents |
US5302584A (en) * | 1992-10-13 | 1994-04-12 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5258389A (en) * | 1992-11-09 | 1993-11-02 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives |
US5310903A (en) * | 1993-03-05 | 1994-05-10 | Merck & Co., Inc. | Imidazolidyl rapamycin derivatives |
US5378836A (en) * | 1993-10-08 | 1995-01-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin oximes and hydrazones |
US5527907A (en) * | 1993-11-19 | 1996-06-18 | Abbott Laboratories | Macrolide immunomodulators |
ATE191218T1 (de) * | 1993-12-17 | 2000-04-15 | Novartis Ag | Rapamycin-derivate als immunosuppressoren |
-
1992
- 1992-10-09 GB GB929221220A patent/GB9221220D0/en active Pending
-
1993
- 1993-09-24 RO RO95-00686A patent/RO114451B1/ro unknown
- 1993-09-24 PT PT97114343T patent/PT867438E/pt unknown
- 1993-09-24 AU AU48192/93A patent/AU676198B2/en not_active Expired
- 1993-09-24 RU RU95110053A patent/RU2143434C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-09-24 ES ES97114343T patent/ES2225919T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 SK SK49-2006A patent/SK286054B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-09-24 JP JP06509552A patent/JP3117462B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 US US08/416,673 patent/US5665772A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 DE DE69322282T patent/DE69322282T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 AT AT93920822T patent/ATE173736T1/de active
- 1993-09-24 GE GEAP19932516A patent/GEP20002331B/en unknown
- 1993-09-24 WO PCT/EP1993/002604 patent/WO1994009010A1/en active Application Filing
- 1993-09-24 NZ NZ256026A patent/NZ256026A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-24 DE DE1993622282 patent/DE122004000033I2/de active Active
- 1993-09-24 KR KR1019950701346A patent/KR100308598B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-09-24 EP EP20030028783 patent/EP1413581A1/en not_active Ceased
- 1993-09-24 DK DK97114343T patent/DK0867438T3/da active
- 1993-09-24 DK DK93920822T patent/DK0663916T3/da active
- 1993-09-24 DE DE69333577T patent/DE69333577T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 CA CA002145383A patent/CA2145383C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 CZ CZ95899A patent/CZ283333B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-09-24 CA CA002476257A patent/CA2476257C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 EP EP93920822A patent/EP0663916B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 AT AT97114343T patent/ATE272063T1/de active
- 1993-09-24 HU HU9501016A patent/HU224074B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-09-24 ES ES93920822T patent/ES2124793T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 SK SK465-95A patent/SK285256B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-09-24 EP EP97114343A patent/EP0867438B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-23 PL PL93308268A patent/PL176174B1/pl unknown
- 1995-04-05 NO NO951312A patent/NO307053B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-07 FI FI951678A patent/FI109540B/fi active Protection Beyond IP Right Term
-
1997
- 1997-04-24 BR BR1100353-7A patent/BR1100353A/pt active IP Right Grant
- 1997-05-23 US US08/862,911 patent/US6440990B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-10-29 JP JP30835598A patent/JP3568800B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-01-08 CY CY9900001A patent/CY2125B1/xx unknown
-
2000
- 2000-09-04 FI FI20001943A patent/FI20001943A/fi unknown
-
2001
- 2001-01-17 KR KR1020017000705A patent/KR100307831B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-24 NO NO2004001C patent/NO2004001I2/no unknown
- 2004-04-30 FR FR04C0012C patent/FR04C0012I2/fr active Active
- 2004-07-13 NL NL300154C patent/NL300154I2/nl unknown
- 2004-09-29 LU LU91104C patent/LU91104I2/xx unknown
-
2016
- 2016-07-14 CY CY2005010C patent/CY2005010I2/el unknown
-
2017
- 2017-12-07 NO NO2017067C patent/NO2017067I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RO114451B1 (ro) | Derivati o-alchilati ai rapamicinei si compozitie farmaceutica care ii contine | |
US5912253A (en) | Rapamycin derivatives | |
US5985890A (en) | Rapamycin derivatives | |
CA2174731C (en) | Rapamycin derivatives useful as immunosuppressants | |
MXPA97009555A (en) | Derivatives of rapamic |