JP6042801B2 - mTORインヒビターとのアフコシル化CD20抗体の併用療法 - Google Patents
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Description
モノクローナル抗体の細胞媒介性エフェクター機能は、Umana, P.等, Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180及び米国特許第6602684号に記載されているように、そのオリゴ糖成分を操作することによって亢進せしめることができる。癌免疫療法において最もよく使用される抗体であるIgG1型抗体は、保存されたN結合型グリコシル化部位を各CH2ドメインのAsn297に有する糖タンパク質である。Asn297に結合した2つの複合型二分岐オリゴ糖は、CH2ドメイン間に埋もれて、ポリペプチド主鎖との広範囲の接触面を形成し、その存在は、抗体が抗体依存性細胞傷害性(ADCC)のようなエフェクター機能を媒介するために必須である(Lifely, M.R.等, Glycobiology 5 (1995) 813-822;Jefferis, R.等, Immunol. Rev. 163 (1998) 59-76;Wright, A.及びMorrison, S.L., Trends Biotechnol. 15 (1997) 26-32)。Umana, P.等, Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180及び国際公開第99/54342号は、2つに分岐したオリゴ糖の形成を触媒するグリコシルトランスフェラーゼであるβ(1,4)-N-アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼIII(「GnTIII」)のチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞における過剰発現が、抗体のインビトロでのADCC活性を有意に増大せしめることを示した。N297炭水化物の組成の改変又はその除去もまたFcγR及びC1qへの結合、Fcへの結合に影響を及ぼす(Umana, P.等, Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180;Davies, J.等, Biotechnol. Bioeng. 74 (2001) 288-294;Mimura, Y.等, J. Biol. Chem. 276 (2001) 45539-45547;Radaev, S.等, J. Biol. Chem. 276 (2001) 16478-16483;Shields, R.L.等, J. Biol. Chem. 276 (2001) 6591-6604;Shields, R.L.等, J. Biol. Chem. 277 (2002) 26733-26740;Simmons, L.C.等, J. Immunol. Methods 263 (2002) 133-147)。
CD20分子(ヒトBリンパ球限定分化抗原又はBp35とも称される)は、プレB細胞及び成熟Bリンパ球上に位置する疎水性膜貫通タンパク質である(Valentine, M.A.等, J. Biol. Chem. 264 (1989) 11282-11287;及びEinfeld, D.A.等, EMBO J. 7 (1988) 711-717;Tedder, T.F.等, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (1988) 208-12;Stamenkovic, I.等, J. Exp. Med. 167 (1988) 1975-80;Tedder, T.F.等, J. Immunol. 142 (1989) 2560-8)。CD20は、末梢血又はリンパ器官からのB細胞の90%以上の表面に見出され、初期のプレB細胞の発達中に発現され、血漿細胞の分化まで残る。特に、CD20は、90%を越えるB細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)で発現している(Anderson, K.C.等, Blood 63 (1984) 1424-1433)が、造血幹細胞、プロB細胞、正常形質細胞、又は他の正常組織には見いだせない(Tedder, T.F.等, J, Immunol. 135(2) (1985) 973- 979)。
mTORは、ラパマイシン又はFK506結合タンパク質12-ラパマイシン関連タンパク質1(FRAP1)の機構的標的としても知られているラパマイシンの哺乳動物標的(mTOR)であり、ヒトにおいてFRAP1遺伝子によりコードされるタンパク質である(Brown, E.J等, Nature 369 (1994) 756-758; Moore, P.A等, Genomics 33 (1996) 331-332)。mTORは、細胞死、細胞増殖、細胞運動性、細胞生存、タンパク質合成、及び転写を調節するセリン/スレオニンプロテインキナーゼである(Hay, N等, Genes Dev. 18 (2004) 1926-1945; Beevers, C. S等, Int. J. Cancer 119 (2006) 757-764)。
多くのmTORインヒビターが同定されており、幾つかが、癌の治療のための臨床治験にある(例えば、RAD001(エベロリムスとしても知られている;Novartis);CCI-779(テムシロリムスとしても知られている;Wyeth);AP23573(Ariad Pharmaceuticals);及びKU-0059475(Kudus Pharmaceuticals);Mita, M.M等, Cancer Biology & Therapy 2, Suppl. 1 (2003) S169-S177)。このようなmTORインヒビターの他の抗癌剤との組合せの潜在的効能がまた示唆されており、臨床治験において試験されている(Adjei, A. A. 及び Hidalgo, M., J. Clin. Oncol. 23 (2005) 5386-5403)。このような組合せは、mTORインヒビターのタンパク質-チロシンキナーゼインヒビターとの組合せを含む(Sawyers, C. L., Cancer Cell 4 (2003) 343-348; Gemmill, R. M等, Br. J. Cancer 92 (2005) 2266-2277; Goudar, R. K等, Mol. Cancer Therapeutics 4 (2005) 101-112; 国際公開第2004/004644号;Birle, D.C等, 94th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research, Washington, D.C., Vol. 44, 2版, Proc. Am. Assoc. Cancer Res. (July 2003) p. 932, #R4692)。
1)該アッセイは、抗体の抗原結合領域により認識される標的抗原を発現することが知られている標的細胞を使用する;
2)該アッセイは、エフェクター細胞として、無作為に選択された健常なドナーの血液から単離されたヒト末梢血単核細胞(PBMC)を使用する;
3)該アッセイは、次のプロトコルに従って実施される:
i)標準的な密度遠心分離手順を使用してPBMCを単離し、5×106細胞/mlの濃度でRPMI細胞培養培地に懸濁させる;
ii)標準的な組織培養法により標的細胞を増殖させ、生存率が90%以上の対数増殖期に回収し、RPMI細胞培養培地中で洗浄し、100マイクロキュリーの51Crで標識し、細胞培養培地で2回洗浄し、105細胞/mlの密度で細胞培養培地に懸濁させる;
iii)上記100マイクロリットルの最終的な標的細胞懸濁物を96ウェルのマイクロタイタープレートの各ウェルに移す;
iv)抗体を細胞培養培地で4000ng/mから0.04ng/mlに連続希釈し、50マイクロリットルの得られた抗体溶液を96ウェルマイクロタイタープレート中の標的細胞に添加し、上記の全濃度範囲をカバーする様々な抗体濃度で3回試験する;
v)最大放出(MR)コントロールに対して、標識された標的細胞を含むプレート中の更なる3つのウェルに、抗体溶液(上記のiv項)に代えて、50マイクロリットルの非イオン性洗浄剤(Nonidet, Sigma, St. Louis)の2%(VN)水溶液を添加する;
vi)自然放出(SP)コントロールに対して、標識された標的細胞を含むプレート中の更なる3つのウェルに、抗体溶液(上記のiv項)に代えて、50マイクロリットルのRPMI細胞培養培地を添加する;
vii)ついで、96ウェルマイクロタイタープレートを50xgで1分間遠心分離し、1時間4℃でインキュベートする;
viii)エフェクター:標的細胞の比率が25:1となるように各ウェルに50マイクロリットルのPBMC懸濁液(上記のi項)を添加して、該プレートを37℃、5%CO2のインキュベーター中に4時間配する;
ix)各ウェルから無細胞の上清を回収し、ガンマカウンターを使用して、実験的に放出された放射能(ER)を定量する;
x)特定の細胞溶解の割合を、各抗体濃度について、式(ER−MR)/(MR−SR)×100に従って計算する。ここで、ERは、各抗体濃度で定量(上記のix項を参照)された平均放射能であり、MRは、MRコントロール(上記のv項を参照)において定量(上記のix項を参照)された平均放射能であり、SRは、SRコントロール(上記のvi項)において定量(上記のix項を参照)された平均放射能である;
4)「増加したADCC」は、上記の試験された抗体濃度範囲内で観察される特定の細胞溶解の最大割合の増加、及び/又は上記の試験された抗体濃度範囲内で観察される特定の細胞溶解の最大割合の半分を達成するのに必要な抗体濃度の減少の何れかとして定義される。ADCCの増加は、上記アッセイで測定され、当業者に知られている同じ標準的な生産、精製、製剤化及び保存法を使用して同じ種類の宿主細胞により産生された同じ抗体により媒介されるものであるが、GnTIIIを過剰発現するように操作された宿主細胞により産生されたものではないADCCと比較したものである。
薬学的組成物は、この発明に係る抗CD20抗体及び/又はmTORインヒビターを、薬学的に許容可能な無機又は有機担体とプロセシングすることによって得ることができる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルのかかる担体として使用することができる。軟質ゼラチンカプセルのための適切な担体は、例えば植物油、ロウ、脂肪、半固形及び液体ポリオール等である。しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセルの場合、通常は担体は必要とされない。溶液及びシロップの製造のための適切な担体は例えば水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐薬に対して適切な担体は例えば天然又は硬化油、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
配列番号1:マウスモノクローナル抗CD20抗体B-Ly1の重鎖の可変領域(VH)のアミノ酸配列。
配列番号2:マウスモノクローナル抗CD20抗体B-Ly1の軽鎖の可変領域(VL)のアミノ酸配列。
配列番号3−19:ヒト化B-Ly1抗体(B-HH2からB-HH9、B-HL8、及びB-HL10からB-HL17)の重鎖の可変領域(VH)のアミノ酸配列。
配列番号20:ヒト化B-Ly1抗体B-KV1の軽鎖の可変領域(VL)のアミノ酸配列。
テムシロリムス(トリセル(登録商標))を用いたII型抗CD20抗体(B-HH6-B-KV1 GE)の併用治療の抗腫瘍活性
試験剤
II型抗CD20抗体B-HH6-B-KV1 GE(=ヒト化B-Ly1、糖操作B-HH6-B-KV1=GA101;国際公開第2005/044859号及び国際公開第2007/031875号を参照)は、GlycArt, Schlieren, Switzerlandから提供された。抗体バッファーは、ヒスチジン、トレハロース、及びポリソルベート20を含んでいた。抗体溶液は先の注射のために原液からPBSで適宜希釈した。テムシロリムス(トリセル(登録商標)、25mg/ml、Wyeth Pharmaceuticals)はOncodesignから供給され、+4℃で保存し、供給者の使用説明書に従い、光から保護した。
SU-DHL-4ヒトリンパ腫細胞(DSMZ番号:ACC 495)を、加湿雰囲気(5%CO2、95%空気)中で37℃の懸濁液として増殖させた。培養培地は、2mMのL-グルタミン(Ref BE12-702F、Batch N°8MB0056、Lonza, Verviers, Belgium)を含み、10%の子ウシ血清(Ref 3302、バッチ番号P282005、Lonza)が補填されたRPMI1640であった。細胞を血球計測器で計測し、その生存率を、0.25%のトリパンブルー排除により評価した。
5−6週齢の16−20g体重の雌のCB17 SCIDべージュマウスを、Charles River(L'Arbresle, France)から得た。処置前に我々の特定病原体除去(SPF)動物ケアにおいて7日間観察した。
動物ケアユニットは、French ministries of Agriculture and Research(agreement No A21231011)により認可されている。動物実験は、動物実験の倫理的ガイドライン(1)、及び実験的腫瘍における動物福祉の英国ガイドライン(2)に従って実施した。
マトリゲル(50:50、BD Biosciences, France)を含む100μlのPBSに1千万(107)のSU-DHL-4腫瘍細胞が入ったものを、52匹の雌SCIDベージュマウスの右脇腹に皮下(SC)注射した。
動物の体重測定、腫瘍体積、臨床及び死亡率の記録、及び薬剤処置管理を含む、全ての研究データを、Vivo Manager(登録商標)ソフトウェア(Biosystemes, Dijon, France)を使用して管理した。
イソフルラン・フォレン(Minerve, Bondoufle, France)を使用し、腫瘍細胞のSC播種前に動物に麻酔をかけ、化合物をIV注射し、屠殺した。死亡率、臨床的兆候及び行動を毎日記録した。動物の体重と腫瘍体積をモニターし、週に2回記録した。
腫瘍が173±95mm3の平均体積に達したときに、52匹の腫瘍担持ヌードマウスのうちの40匹を、10匹のマウスの4グループに分配した。処置スケジュールを以下のように選択した:
・グループ1のマウスは、4連続週の間、ビヒクルのIVボーラス注射を、週に1回受容した(Q7D×4)。
・グループ2のマウスは、4連続週の間、3mg/kg/注射で、抗CD20抗体GA101(B-HH6-B-KV1 GE)のIVボーラス注射を、週に1回受容した(Q7D×4)。
・グループ3のマウスは、各投与の間に3日の間隔をあけ、全体で10回の注射になるように、3mg/kg/注射で、トリセル(登録商標)のIP注射を、毎日1回受容した(Q3D×10)。
・グループ4のマウスは、各投与の間に3日の間隔をあけ、全体で10回の注射になるように、3mg/kg/注射で、トリセル(登録商標)のIP注射を毎日1回する(Q3D×10)のと組合せて、4連続週、3mg/kg/注射で、抗CD20抗体GA101(B-HH6-B-KV1 GE)のIVボーラス注射を、週に1回受容した(Q7D×4)。
抗CD20抗体GA101(B-HH6-B-KV1 GE)単独と、トリセル(登録商標)と組合せた抗腫瘍効果を調査した。単一薬剤として注射されたトリセル(登録商標)を、参照化合物として使用した。ビヒクル処置動物からの腫瘍との比較において、SU-DHL-4腫瘍成長は、3mg/kgの抗CD20抗体GA101(B-HH6-B-KV1 GE)又はトリセル(登録商標)単独で処置されたマウスにおいて、部分的に遅延化していた。抗CD20抗体GA101(B-HH6-B-KV1 GE)プラストリセル(登録商標)の併用処置では、何れの薬剤単独と比較しても、インビボでの抗腫瘍活性が改善していた。組合せについては、腫瘍成長の遅延化値は、抗CD20抗体GA101(B-HH6-B-KV1 GE)又はトリセル(登録商標)単独の対応する用量に対するものよりも高かった。腫瘍成長は、単一薬剤グループよりも、併用処置グループの方が、一貫してゆっくりであった。
処置中の腫瘍体積の発達の結果を図1に示す。
Claims (22)
- mTORインヒビターと併用して癌を治療するための、60%以下のフコース量を持つアフコシル化II型抗CD20抗体を含む医薬であって、
前記抗体は、配列番号7の重鎖可変領域(VH)(B−HH6)のアミノ酸配列及び配列番号20の軽鎖可変領域(VL)(B−KV1)のアミノ酸配列を含むことを特徴とする、ヒト化B−Ly1抗体である、医薬。 - 60%以下のフコース量を持つアフコシル化II型抗CD20抗体とmTORインヒビターとを組み合わせた医薬であることを特徴とする、請求項1に記載の医薬。
- 60%以下のフコース量を持つアフコシル化II型抗CD20抗体とmTORインヒビターが組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項1又は2に記載の医薬。
- 同時に、又は、別々に使用されるための、60%以下のフコース量を持つアフコシル化II型抗CD20抗体とmTORインヒビターとを含む、請求項1〜3の何れか一項に記載の医薬。
- 60%以下のフコース量を持つアフコシル化II型抗CD20抗体とmTORインヒビターを含有する、請求項1に記載の医薬。
- 前記アフコシル化II型抗CD20抗体がヒト化B-Ly1抗体であることを特徴とする請求項1〜5の何れか一項に記載の医薬。
- フコース量が40%から60%であることを特徴とする請求項1〜6の何れか一項に記載の医薬。
- フコース量が50%以下であることを特徴とする請求項1〜6の何れか一項に記載の医薬。
- 前記癌がCD20発現癌であることを特徴とする請求項1〜8の何れか一項に記載の医薬。
- 前記CD20発現癌が、B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)であることを特徴とする請求項9に記載の医薬。
- 前記mTORインヒビターが、ラパマイシン、又はラパマイシンアナログ又は誘導体であることを特徴とする請求項1〜10の何れか一項に記載の医薬。
- 前記mTORインヒビターが、テムシロリムス又はエベロリムスであることを特徴とする請求項1〜11の何れか一項に記載の医薬。
- 一又は複数の更なる他の細胞傷害、化学治療又は抗癌剤、又は該薬剤の効果を亢進させる化合物又は電離放射線が組み合わせて投与されることを特徴とする請求項1〜12の何れか一項に記載の医薬。
- mTORインヒビターと併用される癌治療医薬の製造のための、フコース量が60%以下であるアフコシル化II型抗CD20抗体の使用であって、
前記抗体は、配列番号7の重鎖可変領域(VH)(B−HH6)のアミノ酸配列及び配列番号20の軽鎖可変領域(VL)(B−KV1)のアミノ酸配列を含むことを特徴とする、ヒト化B−Ly1抗体である、使用。 - フコース量が40%から60%であることを特徴とする請求項14に記載の使用。
- フコース量が50%以下であることを特徴とする請求項14に記載の使用。
- 前記癌がCD20発現癌であることを特徴とする請求項14〜16の何れか一項に記載の使用。
- 前記CD20発現癌が、B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)であることを特徴とする請求項17に記載の使用。
- 前記抗体がヒト化B-Ly1抗体であることを特徴とする請求項14〜18の何れか一項に記載の使用。
- 前記mTORインヒビターが、ラパマイシン、又はラパマイシンアナログ又は誘導体であることを特徴とする請求項14〜19の何れか一項に記載の使用。
- 前記mTORインヒビターが、テムシロリムス又はエベロリムスであることを特徴とする請求項14〜19の何れか一項に記載の使用。
- 一又は複数の更なる他の細胞傷害、化学治療又は抗癌剤、又は該薬剤の効果を亢進させる化合物又は電離放射線が投与されることを特徴とする請求項14〜21の何れか一項に記載の使用。
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