JPH11240884A - Ｏ−アルキル化ラパマイシン誘導体および、特に免疫抑制剤としてのその使用 - Google Patents

Ｏ−アルキル化ラパマイシン誘導体および、特に免疫抑制剤としてのその使用

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JPH11240884A
JPH11240884A JP10308355A JP30835598A JPH11240884A JP H11240884 A JPH11240884 A JP H11240884A JP 10308355 A JP10308355 A JP 10308355A JP 30835598 A JP30835598 A JP 30835598A JP H11240884 A JPH11240884 A JP H11240884A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 免疫抑制剤としての医薬的実用性を有するラ
パマイシンの新規アルキル化誘導体を提供すること。 【解決手段】 式Ｉ： 【化１】 で示される構造式を有する化合物または４０−Ｏ−(２
−ヒドロキシ)エトキシカルボニルメチル−ラパマイシ
ン、４０−Ｏ−[(３Ｓ)−２,２−ジメチルジオキソラン
−３−イル]メチル−ラパマイシンもしくは４０−Ｏ−
[２−(４',５'−ジカルボエトキシ−１',２',３'−トリ
アゾル−１'−イル)−エチル]−ラパマイシン。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、特に免疫抑制剤と
しての医薬的実用性を有するラパマイシンの新規アルキ
ル化誘導体を含む。
【０００２】
【従来の技術】ラパマイシンはストレプトマイセス・ヒ
グロスコピカス(Streptomyces hygroscopicus)から製造
され、式Ａ：
【化２】 で示される構造式を有する既知のマクロライド系抗生物
質である。例えばマッカルピン,Ｊ.Ｂ.ら、J.Antibioti
cs(１９９１)４４：６６８、シェライバー,Ｓ.Ｌら、J.
Am.Chem.Soc.(１９９１)１１３：７４３３；米国特許第
３９２９９９２号参照。ラパマイシンは、極めて有効な
免疫抑制剤であり、抗癌および抗真菌活性を有すること
もまた示されている。しかしながら、その医薬としての
実用性は、その非常に低く変わりやすい生体内利用能お
よびその高い毒性により制限されている。更に、ラパマ
イシンは非常に不溶性であり、安定なガレヌス製剤の調
剤を困難にしている。
【０００３】
【発明の記載】ラパマイシンのある新規誘導体(新規化
合物)がラパマイシンより改善された医薬特性を有し、
大きい安定性および生体内利用能を示し、ガレヌス調剤
において、大きな容易性を可能にすることが、驚くべき
ことに分かった。新規化合物は、式Ｉ：
【化３】 〔式中、Ｘは(Ｈ,Ｈ)またはＯ；Ｙは(Ｈ,ＯＨ)または
Ｏ；Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立してＨ、アルキル、
チオアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリー
ルアルキル、ジヒドロキシアルキルアリールアルキル、
アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、アミノア
ルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニ
ルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アリールス
ルホンアミドアルキル、アリル、ジヒドロキシアルキル
アリル、ジオキソラニルアリル、ヒドロキシアルコキシ
アルキルおよび(Ｒ3)3Ｓｉ(式中、Ｒ3はそれぞれ独立し
てＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよ
びフェニルから選択される)からなる群から選択される
ものである；ここで、“アルコ(alk-)”または“アルキ
ル(alkyl)”の語は、分枝鎖または直鎖Ｃ1-6アルキル、
好ましくはＣ1-3アルキルを意味し、その炭素鎖は所望
によりエーテル(−Ｏ−)架橋により中断されていてもよ
い；およびＲ4はメチルまたはＲ4とＲ1が一緒になって
Ｃ2-6アルキレンを形成する；但し、Ｒ1およびＲ2は両
方ともにＨではない；およびＲ1が(Ｒ3)3Ｓｉまたはカ
ルボアルコキシアルキルである場合、ＸおよびＹは両方
ともにＯではない。〕で示される構造式を有するラパマ
イシンのアルキル化誘導体である。
【０００４】好ましい新規化合物は下記の物を含む：４
０−Ｏ−ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−(４'−ヒ
ドロキシメチル)ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−
[４'−(１,２−ジヒドロキシエチル)]ベンジル−ラパマ
イシン、４０−Ｏ−アリル−ラパマイシン、４０−Ｏ−
[３'−(２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４
(Ｓ)−イル)−プロプ−２'−エン−１'−イル]−ラパマ
イシン、(２'Ｅ,４'Ｓ)−４０−Ｏ−(４',５'−ジヒド
ロキシペント−２'−エン−１'−イル)−ラパマイシ
ン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エトキシカルボニルメ
チル−ラパマイシン、４０−Ｏ−(３−ヒドロキシ)プロ
ピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−(６−ヒドロキシ)ヘキ
シル−ラパマイシン、４０−Ｏ−[２−(２−ヒドロキ
シ)エトキシ]エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−[(３
Ｓ)−２,２−ジメチルジオキソラン−３−イル]メチル
−ラパマイシン、４０−Ｏ−[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロ
キシプロプ−１−イル]−ラパマイシン、４０−Ｏ−(２
−アセトキシ)エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−(２−
ニコチノイルオキシ)エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ
−[２−(Ｎ−モルホリノ)アセトキシ]エチル−ラパマイ
シン、４０−Ｏ−(２−Ｎ−イミダゾリルアセトキシ)エ
チル−ラパマイシン、４０−Ｏ−[２−(Ｎ−メチル−
Ｎ'−ピペラジニル)アセトキシ]エチル−ラパマイシ
ン、３９−Ｏ−デスメチル−３９,４０−Ｏ,Ｏ−エチレ
ン−ラパマイシン、(２６Ｒ)−２６−ジヒドロ−４０−
Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン、２８−Ｏ
−メチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−(２−アミノエチ
ル)−ラパマイシン、４０−Ｏ−(２−アセトアミノエチ
ル)−ラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ニコチンアミドエ
チル)−ラパマイシン、４０−Ｏ−(２−(Ｎ−メチル−
イミダゾ−２'−イルカルボキサミド)エチル)−ラパマ
イシン、４０−Ｏ−(２−エトキシカルボニルアミノエ
チル)−ラパマイシン、４０−Ｏ−(２−トリスルホンア
ミドエチル)−ラパマイシン、４０−Ｏ−[２−(４',５'
−ジカルボエトキシ−１',２',３'−トリアゾル−１'−
イル)−エチル]−ラパマイシン。
【０００５】免疫抑制的使用のための新規化合物は、好
ましくはＸおよびＹが両方Ｏ、Ｒ2がＨ、Ｒ4がメチルお
よびＲ1がＨ以外である４０−Ｏ−置換ラパマイシンで
ある；最も好ましくは、Ｒ1はヒドロキシアルキル、ヒ
ドロキシアルコキシアルキル、アシルアミノアルキルお
よびアミノアルキルから選択されたものである；特に４
０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン、４０
−Ｏ−(３−ヒドロキシ)プロピル−ラパマイシン、４０
−Ｏ−[２−(２−ヒドロキシ)エトキシ]エチル−ラパマ
イシンおよび４０-Ｏ-(２−アセトアミノエチル)−ラパ
マイシンである。
【０００６】好ましくはＣ４０におけるＯ−置換または
Ｃ２８およびＣ４０におけるＯ,Ｏ−ジ置換は、以下の
一般的な方法にしたがって行う：ラパマイシン(または
ジヒドロまたはデオキソラパマイシン)を、遊離基(例え
ばＲＸ、ここでＲはＯ−置換基として望まれる有機ラジ
カル、例えばアルキル、アリルまたはベンジル分子およ
びＸは遊離基、例えばＣＣｌ3Ｃ(ＮＨ)ＯまたはＣＦ3Ｓ
Ｏ3)に結合した有機ラジカルと、好適な反応条件下、好
ましくは酸性または中性条件で、例えばトリフルオロメ
タンスルホン酸、カンファースルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸等のような酸またはＸがＣＣｌ3Ｃ(ＮＨ)Ｏ
である場合、その対応するピリジニウムまたは置換ピリ
ジニウム塩、またはＸがＣＦ3ＳＯ3の場合、ピリジン、
置換ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンまたはペン
タメチルピリジンのような塩基の存在下反応される。Ｃ
２８のみのＯ−置換は同様の方法で行うが、予めＣ４０
を保護しておく。更なる修飾が可能である。例えば、置
換基がアリルの場合、アリル分子の孤立した、単置換２
重結合が更なる修飾を非常に受けることが可能である。
【０００７】９−デオキソラパマイシン化合物は、好ま
しくは水素化硫黄を使用して、ラパマイシンをジフェニ
ルジセレニドおよびトリブチルホスフィンと反応させる
ことにより還元して、または他の好適な還元反応によ
り、製造する。
【０００８】２６−ジヒドロ−ラパマイシンは、好まし
くは、ラパマイシンまたは９−デオキソラパマイシン
を、水素化ホウ素還元反応のような緩和な還元反応によ
りＣ２６をケトからヒドロキシに還元することにより産
生する。
【０００９】新規化合物は、以下の状態に特に有用であ
る： ａ）例えば、例えば心臓、肺、複合心肺、肝臓、腎臓、
膵臓、皮膚または角膜移植の受容者の処置のための、器
官または組織移植拒絶反応の処置および予防。骨髄移植
に続くような、移植片対宿主疾病の予防もまた示唆され
る。
【００１０】ｂ）自己免疫疾患および炎症状態、特に関
節炎(例えば関節リュウマチ、アースリティス・クロニ
カ・プログレディエンテ(arthrithis chronica progred
iente)および変形性関節炎)およびリュウマチ疾患のよ
うな自己免疫要素を含む病因の炎症状態の処置および予
防。本発明の化合物を使用し得る特異的自己免疫疾患
は、自己免疫血液学的疾患(例えば、溶血性貧血、再生
不良性貧血、赤血球癆および突発性血小板減少症を含
む)、全身性エリテマトーデス、ポリコンドリティス、
スクレロドーマ、ウェグナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性
活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、スチーブン・ジョン
ソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患
(例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む)、内分泌
性眼病、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、多発性
硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病(Ｉ型糖尿
病)、ぶどう膜炎(前方および後方)、乾性角結膜炎およ
び春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、糸球
体腎炎(例えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化
腎症を含むネフローゼ症候群を伴うまたは伴わない)お
よび若年性皮膚筋炎を含む。 ｃ）喘息の処置および予防。
【００１１】ｄ）多剤耐性(ＭＤＲ)の処置。新規化合物
は、ＭＤＲに関連する膜輸送分子であるＰ−グリコプロ
テイン(Pgp)を抑制する。ＭＤＲは、特に医薬がPgpによ
り細胞からくみ出されるため、既知の化学療法に反応し
ない癌患者およびＡＩＤＳ患者において問題である。新
規化合物は、したがって、多剤耐性癌または多剤耐性Ａ
ＩＤＳのような多剤耐性状態の処置および制御における
他の化学療法剤の作用を促進するのに有用である。
【００１２】ｅ）例えば癌、増殖性皮膚疾患等のような
増殖性疾患の処置。 ｆ）真菌感染の処置。 ｇ）特にステロイドの活性を増強することによる、炎症
の処置および予防。 ｈ）感染、特にＭｉｐまたはＭｉｐ様因子を有する病原
菌による感染の処置および予防。 ｉ）ＦＫ−５０６、ラパマイシン、免疫抑制新規化合物
および他のマクロフィリン結合免疫抑制剤の過剰投与の
処置。
【００１３】本発明は、従って、新規中間体または医薬
としての新規化合物の使用、有効量の新規化合物を必要
とする患者に投与することを含む上記の疾患処置または
予防法、上記疾患を処置または予防するための医薬の製
造における新規化合物の使用および、薬理学的に許容可
能な希釈剤または担体と組み合わせたまたは関連した新
規化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１４】本明細書に記載の新規化合物の多く、特に
Ｃ４０でＯ−置換された新規化合物は非常に免疫抑制で
ありこれらの新規化合物は、ａおよびｂの指示には特に
有用であるが、ｉの指示にはそうではない。あまり免疫
抑制でない新規化合物、特にＣ２８のみでＯ−置換され
てるものは、特にｈおよびｉの指示には有用であるが、
ａまたはｂの指示にはあまり好ましくない。
【００１５】新規化合物は薬理学的に許容可能な形で、
処置を必要とする患者に、薬理学的有効量を投与するこ
とにより利用する。新規化合物の好適な量は、例えば処
置すべき状態(例えば病気の型または耐性の性質)、所望
の効果および投与経路に依存して、もちろん変化する。
【００１６】しかしながら、一般に、経口で、０.０５
から５または１０mg／kg／日までの範囲、例えば０.１
から２または７.５mg／kg／日の範囲の一度、または２
から４×日の投与、または非経口で、例えば静脈内、例
えば静脈内滴注または注入で、０.０１から２.５または
５mg／kg／日、例えば０.０５または０.１から１.０mg
／kg／日までの範囲で充分な結果が得られる。患者への
好適な一日量は、従って、５００mgp.o.の範囲、例えば
５から１００mgp.o.、または０.５から１２５から２５
０mgi.v.の範囲、例えば２.５から５０mgi.v.の範囲で
ある。
【００１７】別法としてそして好ましくは、薬用量は、
例えばＲＩＡ技術により測定されたような血中濃度を通
して見積もりを提供する具体的方法で患者に調整する。
従って、患者の薬用量は、５０または１５０から５００
または１０００ng／mlの範囲でＲＩＡにより測定される
血中濃度により一定の進行が達成されるように、即ちシ
クロスポリン免疫抑制治療で現在使用されている薬用量
の方法と同様に、調整し得る。
【００１８】新規化合物は単独活性成分としてまたは他
の医薬と共に投与され得る。例えば、移植片対宿主疾
病、移植拒絶または自己免疫疾患の予防および処置のよ
うな免疫抑制適用において、新規化合物はシクロスポリ
ン、ＦＫ−５０６またはその免疫抑制誘導体；コルチコ
ステロイド；アザチオプレン；免疫抑制モノクローナル
抗体、例えばＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ２５、ＣＤ２８また
はＣＤ４５に対するモノクローナル抗体；および／また
は他の免疫調節化合物と組み合わせて使用し得る。抗炎
症適用において、新規化合物は、抗炎症剤、例えばコル
チコステロイドと共に使用できる。抗感染適用におい
て、新規化合物は他の抗感染剤、例えば抗ウィルス剤ま
たは抗生物質と共に使用できる。
【００１９】新規化合物は任意の既知の経路、特に腸内
的に、例えば経口で、例えば飲むための溶液、錠剤また
はカプセルの形、または非経口的に、例えば注射可能溶
液または懸濁液の形で投与する。経口投与のための好適
な単位用量形態は、例えば１から５０mg、通常１から１
０mgの本発明の化合物を含む。新規化合物を含む医薬組
成物は、ラパマイシンを含む医薬組成物と同様に、例え
ばＥＰＡ００４１７９５号と同様に製造し得、それは当
分野の技術者には明らかである。
【００２０】新規化合物の薬理活性は、例えば以下の試
験で証明される： １．リンパ球混合反応(ＭＬＲ) リンパ球混合反応は、本来、可能性のある器官提供者お
よび受容者の間の組織適合性を評価するために、同種移
植片に関連して開発され、インビトロ免疫反応の最も良
く確立されたモデルの一つである。Ｔ.メオ、“イムノ
ロジカル・メソッズ”、Ｌ.レフコビッツおよびＢ.ペリ
ス編、アカデミック・プレス、ニュー・ヨーク、２２７
−２３９頁(１９７９)に記載されているようなマウスモ
デルＭＬＲを使用し、新規化合物の免疫抑制効果を証明
する。Ｂａｌｂ／ｃマウス(雌、８−１０週)由来の脾臓
細胞(０.５×１０6)をＣＢＡマウス(雌、８−１０週)由
来の０.５×１０6の放射線照射(２００rads)したまたは
マイトマイシンＣ処置した脾臓細胞と共に５日間インキ
ュベーションする。放射線照射した同種細胞はＢａｌｂ
／ｃ脾臓細胞に増殖反応を誘発し、それはＤＮＡへの標
識前駆体取り込みにより測定できる。刺激細胞が放射能
照射(またはマイトマイシンＣ処置)されているため、そ
れらはＢａｌｂ／ｃ細胞に増殖で応答しないが、その抗
原性は維持されている。新規化合物のＢａｌｂ／ｃ細胞
における抗増殖効果を種々の希釈で測定し、細胞増殖の
５０％阻害をもたらす濃度(ＩＣ50)を計算する。試験サ
ンプルの阻害能力はラパマイシンと比較し得、相対的Ｉ
Ｃ50(即ち試験サンプルＩＣ50／ラパマイシンＩＣ50)で
示す。
【００２１】２．ＩＬ−６媒介増殖 信号経路に関連する成長因子を妨害する新規化合物の能
力を、インターロイキン−６(ＩＬ−６)−依存性マウス
ハイブリドーマ細胞系を使用して評価する。測定は９６
ウェルマイクロタイタープレートで行う。５０００細胞
／ウェルを(Ｍ.Ｈ.シェラーおよびＲティースが、イム
ノロジカル・メソッズ、Ｉ.レフコビッツおよびＢ.ペー
ニス編、アカデミック・プレス１９８１、Ｖｏｌ.II、
２６３−２７５頁に記載のような)無血清培地中で、１n
gの組換ＩＬ−６／mlを添加して培養する。試験サンプ
ル存在下または不存在下の６６時間のインキュベーショ
ンに続き、細胞を１μCi（3Ｈ）−チミジン／ウェルで
更に６時間パルスし、回収し、液体シンチレーションに
より計数する。(3Ｈ)−チミジンのＤＮＡへの取り込み
は細胞数の増加と関連し、従って細胞の増殖の尺度であ
る。試験サンプルの一連の希釈は細胞増殖の５０％阻害
(ＩＣ50)をもたらす濃度の計算を可能にする。試験サン
プルの阻害能力はラパマイシンと比較し得、相対的ＩＣ
50(即ち試験サンプルＩＣ50／ラパマイシンＩＣ50)で示
す。
【００２２】３．マクロフィリン結合測定 ラパマイシンおよび構造的に関連のある免疫抑制剤ＦＫ
−５０６は、両方ともマクロフィリン−１２(ＦＫ−５
０６結合タンパク質またはＦＫＢＰ−１２としてまた既
知)にインビボで結合し、この結合はこれらの化合物の
免疫抑制活性に関連があると思われている。新規化合物
はまた、相対的結合測定により証明されるようにマクロ
フィリン−１２に強く結合する。
【００２３】この測定において、ＢＳＡと結合したＦＫ
−５０６を、マイクロタイターウェルを被覆するために
使用する。ビオチン化組換ヒトマクロフィリン−１２(b
iot-MAP)は、固定化ＦＫ−５０６に、試験サンプルの存
在下または不存在下結合させる。洗浄後(非特異的に結
合したマクロフィリンの除去のため)、結合biot-MAPを
ストレプトアビジン−アルカリホスファターゼコンジュ
ゲートと共にインキュベーションし、続いて洗浄し、ｐ
−ニトロフェニルホスフェートを基質として加える。読
みだしは４０５nmのＯＤである。試験サンプルのbiot-M
APへの結合は、ＦＫ−５０６に結合するbiot-MAPの量の
減少をもたらし、従ってＯＤ４０５を減少する。試験サ
ンプルの一連の希釈はbiot-MAPの固定化ＦＫ−５０６へ
の結合の５０％阻害(ＩＣ50)をもたらす濃度の計算を可
能にする。試験サンプルの阻害能力は標準として遊離Ｆ
Ｋ−５０６と比較し得、相対的ＩＣ50(即ち試験サンプ
ルＩＣ50／遊離ＦＫ−５０６ ＩＣ50)で示す。
【００２４】４．局所的移植片対宿主(GvH)反応 新規化合物のインビボ効果は、例えばフォードら、トラ
ンスプランテーション１０(１９７０)２５８に記載のよ
うな好適な動物モデルにより提供される。６週齢雌ウィ
スター／フース(ＷＦ)ラット由来の脾臓細胞(１×１
０7)を、約１００ｇの体重の雌(Ｆ３４４×ＷＦ)Ｆ1ラ
ットの左後足に皮下的に０日に注射する。動物を連続４
日間処置し、膝窩リンパ節を除去し、７日目に秤量す
る。２個のリンパ節の重量の違いを反応の評価のパラメ
ーターとする。
【００２５】５．ラットにおける腎臓同種移植反応 雌フィッシャー３４４ラット由来の一つの腎臓を、端と
端をつなぐ吻合術を使用して片側(左側)を腎摘出したＷ
Ｆ受容ラットの腎臓管に移植する。尿管吻合もまた端と
端をつなぐ。処置は移植の日に開始し、１４日間続け
る。反対側の腎摘出は移植７日後に行い、受容者を提供
者腎臓の作用に頼らせる。移植片受容者の生存を、移植
片機能のパラメーターとする。
【００２６】６．ラットにおける実験的誘発アレルギー
性脳脊髄炎(ＥＡＥ) ＥＡＥにおける新規化合物の効果を、例えばレビン＆ウ
ェンク、AMER.J.PATH.、４７(１９６５)６１；マックラ
ーリンら、J.IMMUNOL.、１１３(１９７４)、ボレル、TR
ANSPLANT&CLIN.IMMUNOL.１３(１９８１)３に記載の方法
により測定する。ＥＡＥは多発性硬化症の広く認められ
ているモデルである。雄ウィスターラットの後足にウシ
脊索および完全フロインドアジュバントの混合物を注射
する。疾病の症状(しっぽおよび両後足の麻痺)は通常１
６日以内に現れる。疾病の動物の数および発病の時間を
記録する。
【００２７】７．フロインドアジュバント関節炎 実験的に誘発した関節炎に対する効果は、例えばウィン
ター＆ナス、ARTHRITIS&RHEUMATISM、９(１９６６)３９
４；ビリンガム＆デーヴィス、ハンドブック・オブ・エ
クスペリメンタル・ファーマコル(ヴァン＆フェレイラ
編、スプリンガー−フェラッヒ、ベルリン)５０／II(１
９７９)１０８−１４４に記載の方法を使用して示され
る。ＯＦＡおよびウィスターラット(雄または雌、体重
１５０ｇ)に、しっぽの付け根または後足に、０.６mgの
凍結乾燥熱殺菌マイコバクテリウム・スメグマティス(M
ycobacterium smegmatis)を含む０.１mlの鉱物油をi.c.
注射する。関節炎モデルの発病において、処置をアジュ
バント注射直後から開始する(１−１８日)；確立された
関節炎モデルにおいて処置は、２次的炎症が非常に発達
した(１４−２０日)場合、１４日に開始する。実験の終
わりに、関節の腫張をミクロカリパス(micro-caliper)
を使用して測定する。ＥＤ50は、腫張(初期または２次
の)を対照の半分に減少させる、mg／kgでの経口投与量
である。
【００２８】８．抗癌およびＭＤＲ活性 新規化合物の抗癌活性および多剤耐性を軽減することに
よる抗癌剤の作用を促進する能力は、例えば抗癌剤、例
えばコルヒチンまたはエトポシドをインビトロの多剤耐
性細胞および医薬感受性細胞でインビトロでまたは多剤
耐性または医薬感受性癌または感染を有する動物に、試
験すべき新規化合物と共に、またはなしに投与すること
により、および新規化合物単独の投与により証明され
る。
【００２９】このようなインビトロ試験は、例えばリン
グら、J.Cell.Physiol.、８３、１０３−１１６(１９７
４)およびベック−ハンセンら、J.Cell.Physiol.、８
８、２３−３２(１９７６)に記載のように産生された任
意の好適な薬剤耐性細胞系および対照(親)細胞系を使用
して行う。具体的に選択すべきクローンは、多剤耐性
(例えばクロリン耐性)系ＣＨＲ(サブクローンC5S3.2)お
よび親、感受性系ＡＵＸＢ１(サブクローンAB1 S11)で
ある。
【００３０】インビボ抗癌および抗ＭＤＲ活性は、例え
ば多剤耐性および医薬感受性癌細胞を注射されたマウス
において示される。医薬物質ＤＲ、ＶＣ、ＡＭ、ＥＴ、
ＴＥまたはＣＣに耐性のエーリッヒ腹水癌(ＥＡ)サブラ
インを、スラターら、J.Clin.Invest.、７０、１１３１
(１９８２)に記載の方法によりＥＡ細胞のＢＡＬＢ／ｃ
宿主マウスの続く世代への連続移植により発現させる。
【００３１】同等の結果が類似の設計、例えばインビボ
新規化合物試験モデルを使用して、または薬剤耐性およ
び薬剤感受性ウィルス株、抗生物質(例えばペニシリン)
耐性および感受性細菌株、抗真菌耐性および感受性菌株
および医薬耐性プロトゾール株、例えばプラスモディア
ル株、例えば後天性化学療法剤、抗マラリア薬耐性を示
す自然に発生するプラスモジウム・ファルシパラムのサ
ブストレインを感染させた試験動物を使用して、同様の
結果が得られ得る。
【００３２】９．ＦＫＢＰ結合 ある新規化合物、特に２８−Ｏ−メチル−ラパマイシン
のようなＣ２８のみでＯ−置換されたものは免疫抑制性
ではない。これはＦＫ５０６およびラパマイシンと比較
した標準インビトロ測定において示すことができる。例
えば、ＦＫ５０６は、ＩＬ−２レポーター遺伝子測定で
示すことができるように、ＩＬ−２転写の有効な阻害剤
として知られている。ラパマイシンはＩＬ−２レポータ
ー遺伝子測定では活性ではないが、ＩＬ−６依存Ｔ−細
胞増殖を強く阻害する。両方の化合物はリンパ球混合反
応の非常に有効な阻害剤である。非免疫抑制性は、上記
１−７のインビボモデルでまた示すことができる。しか
しながら、免疫抑制性でないこれらの新規化合物でさえ
マクロフィリンに結合し、非免疫抑制性が利点となるあ
る実用性を提供する。
【００３３】マクロフィリンに強く結合し、それ自身免
疫抑制性でないこれらの新規化合物は、ＦＫ５０６、ラ
パマイシンおよび免疫抑制性新規化合物のようなマクロ
フィリン結合免疫抑制剤の過剰投与の処置に使用でき
る。
【００３４】１０．ステロイド相乗作用 新規化合物のマクロフィリン結合活性により、またそれ
はコルチコステロイドの活性の促進または相乗に有効で
ある。本発明の化合物とデキサメタゾンのようなコルチ
コステロイドと組み合わせた処置は、非常に促進された
ステロイド様活性をもたらす。これは、例えばニング
ら、J.Biol.Chem.(１９９３)２６８：６０７３に記載の
ような、例えばマウス乳癌ウィルス−クロラムフェニコ
ールアセチルトランスフェラーゼ(ＭＭＴＶ−ＣＡＴ)レ
ポーター遺伝子測定により示すことができる。この相乗
作用はコルチコステロイドの投与量の減少を可能にし、
それによりある場合の副作用の危険性を減少させる。
【００３５】１１．ＭｉｐおよびＭｉｐ様因子阻害 加えて、新規化合物は、マクロフィリンに構造的に類似
する種々のＭｉｐ(マクロファージ感染性促進物)および
Ｍｉｐ様因子に結合し、阻害する。ＭｉｐおよびＭｉｐ
様因子は、クラミジア属(genera Chlamidia)、例えばク
ラミジア・トラコマティス(Chlamidia trachomatis)；
ナイセリア(Neisseria)、例えばナイセリア・メニンギ
チディス(Neisseria meningitidis)；およびレジオネラ
(Legionella)、例えばレジオネラ・ニューモフィリア(L
egionella pneumophilia)を含む広範囲の種々の病原
菌、およびまたリッケトシアレス目の強制寄生虫の仲間
により産生されるビルレンス因子である。これらの因子
は細胞内感染の確立において重要な役割を担う。Ｍｉｐ
またはＭｉｐ様因子を産生する病原菌の感染性の減少に
おける新規化合物の効力は、例えばラントモースら、Mo
l.Microbiol.(１９９３)７：７７７に記載の方法を使用
して、マクロライドの存在下または非存在下で培養した
細胞における病原菌の感染性を比較することにより示す
ことができる。本発明の非免疫抑制性化合物は、それら
が免疫抑制性でなく、病原菌に対する体の本来の免疫防
御を減少させないため、この徴候に使用するのは好まし
い。
【００３６】新規化合物は、診断またはスクリーニング
の目的の例えば競合測定において、マクロフィリン結合
化合物の存在または量の検出の測定にまた有用である。
したがって、他の態様において、本発明は、試験すべき
試験溶液、例えば血液、血漿または試験ブロス中のマク
ロフィリン結合化合物の存在を検出するためのスクリー
ニングツールとしての新規化合物の使用を提供する。好
ましくは、新規化合物はマイクロタイターウェル中で非
動化し、標識マクロフィリン−１２(ＦＫＢＰ−１２)
に、試験溶液の存在下または非存在下結合させる。ある
いは、ＦＫＢＰ−１２をマイクロタイターウェル中で非
動化し、標識された新規化合物、例えば蛍光、酵素また
は放射能標識された新規化合物、例えばＣ４０および／
またはＣ２８を標識基でＯ−置換された新規化合物に、
試験溶液の存在下または非存在下結合させる。プレート
を洗浄し、結合標識化合物の量を測定する。試験溶液中
のマクロフィリン−結合物質は結合標識化合物の量とお
おまかに反比例している。定量的分析のために、標準結
合曲線を、既知の濃度のマクロフィリン結合化合物を使
用して作成する。
【００３７】
【実施例】以下の実施例において、特有の分光データは
容易な同定のために記載した。ラパマイシンと明白に異
ならないピークは含んでいない。生物学的データは、リ
ンパ球混合反応(ＭＬＲ)およびＩＬ−６依存性増殖(IL-
6 dep.prol.)測定の場合はラパマイシンと、マクロフィ
リン結合測定(ＭＢＡ)においてはＦＫ−５０６と比較し
た相対的ＩＣ50で示す。高いＩＣ50は低い結合親和性に
相関する。
【００３８】実施例１：４０−Ｏ−ベンジル−ラパマイ
シン ２：１シクロヘキサン−塩化メチレン２.１ml中のラパ
マイシン１８３mg(０.２００mmol)の撹拌した溶液に、
ベンジル−トリクロロアセトイミデート７５μl(０.４
０２mmol)、続いてトリフルオロメタンスルホン酸２.６
μl(２９μmol１５モル％)を添加し、そうすると混合物
はすぐに黄色に変わる。３時間後、混合物を酢酸エチル
で希釈し、１０％水性炭酸水素ナトリウムで停止させ
る。層を分離し、水性層を酢酸エチルで２回抽出する。
合わせた有機溶液を１０％水性炭酸水素ナトリウムで洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃
縮する。残渣をシリカゲル(５０：５０ ヘキサン−酢
酸エチル)上のカラムクロマトグラフィーで精製し、白
色無定形結晶として４０−Ｏ−ベンジル−ラパマイシン
を得る：1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ０.７３(１Ｈ,ｄ
ｄ),１.６５(３Ｈ,ｓ),１.７３(３Ｈ,ｓ),３.１２(４
Ｈ,ｓおよびｍ),３.３３(３Ｈ,ｓ),３.４９(３Ｈ,ｓ),
４.１５(１Ｈ,ｂｄ),４.６５(１Ｈ,ｄ),４.７１(１Ｈ,
ｄ),７.２２−７.３８(５Ｈ,ｍ)；ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ
１０２６([Ｍ＋Ｎａ]+),９７２([Ｍ−ＯＣＨ3]+),９５
４([Ｍ−(ＯＣＨ3＋Ｈ2Ｏ)]+)。 ＭＢＡ(相対ＩＣ50) １.８ ＩＬ−６dep.prol.(相対ＩＣ50) １０ ＭＬＲ(相対ＩＣ50) １１０
【００３９】実施例２：４０−Ｏ−(４'−ヒドロキシメ
チル)ベンジル−ラパマイシン ａ）４０−Ｏ−[４'−(ｔ−ブチルジメチルシリル)オキ
シメチル]ベンジル−ラパマイシン 塩化メチレン５ml中の無水トリフレート(tritlic anhyd
ride)３４５μl(２.０mmol)の撹拌した、冷(−７８℃)
溶液に、塩化メチレン５ml中の４−(ｔ−ブチルジメチ
ルシリル)オキシメチル−ベンジルアルコール５０４mg
(２.０mmol)および２,６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチル
−ピリジン８２０mg(４.０mmol)を加える。得られる混
合物を−２０℃まで暖め、撹拌をその温度で０.５時間
続ける。混合物を−７８℃まで再冷却し、塩化メチレン
５ml中のラパマイシン９１４mg(１.０mmol)の溶液を加
える。混合物を一晩室温まで暖め、次いで１０％水性炭
酸水素ナトリウムで停止する。層を分離し、水性溶液を
酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濾過し、濃縮
する。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
(５０：５０ ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、４０−
Ｏ−[４'−(ｔ−ブチルジメチルシリル)オキシメチル]
ベンジル−ラパマイシンを白色泡として得る：ＭＳ(Ｆ
ＡＢ)ｍ／ｚ１１７０([Ｍ；Ｎａ]+)、１０９８([Ｍ−
(Ｏ−ＣＨ3＋Ｈ2Ｏ)]+)。
【００４０】ｂ）４０−Ｏ−(４'−ヒドロキシメチル)
ベンジル−ラパマイシン アセトニトリル２ml中の実施例２で得た化合物９８mg
(０.０９３mmol)の撹拌した冷(０℃)溶液にＨＦ−ピリ
ジン０.２mlを加える。得られる混合物を２時間撹拌
し、水性炭酸水素ナトリウムで停止し、酢酸エチルで抽
出する。有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し濃縮する。残渣をシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィー(２０：８０ ヘキサン−酢酸エチ
ル)で精製し、標題化合物を白色泡として得る：1Ｈ Ｎ
ＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ０.７３(１Ｈ,ｄｄ),１.６５(３Ｈ,
ｓ),１.７４(３Ｈ,ｓ),３.２２(１Ｈ,ｍ),４.６７(４
Ｈ,ｍ),７.３５(４Ｈ,ｍ)；ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ１０５
６([Ｍ＋Ｎａ]+),１００２([Ｍ−ＯＣＨ3]+),９８４
([Ｍ−(ＯＣＨ3＋Ｈ2Ｏ)]+),９６６([Ｍ−(ＯＣＨ3＋２
Ｈ2Ｏ)]+),９３４([Ｍ−(ＯＣＨ3＋ＣＨ3ＯＨ＋２Ｈ
2Ｏ)]+)。 ＭＢＡ(相対ＩＣ50) ２.７ ＩＬ−６dep.prol.(相対ＩＣ50) ３.９ ＭＬＲ(相対ＩＣ50) ３
【００４１】実施例３：４０−Ｏ−[４'−(１,２−ジヒ
ドロキシエチル)]ベンジル−ラパマイシン ａ）４０−Ｏ−[４'−(２,２−ジメチル−１,３−ジオ
キソラン−４−イル)]ベンジル−ラパマイシン ４−(２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イ
ル)ベンジルトリクロロアセトイミデート４５２mg(１.
２４mmol)、続いて２,６−ジ−ｔ−ブチルピリジン０.
１４ml(０.６４mmol)およびトリフルオロメタンスルホ
ン酸５６μl(０.６４mmol)を１：１シクロヘキサン−塩
化メチレン１０mlに溶解する。この混合物に塩化メチレ
ン２ml中のラパマイシン５８７mg(０.６４mmol)の溶液
を加える。反応物を一晩室温で撹拌し、水性炭酸水素ナ
トリウムで停止する。層を分離し、水性層を２回酢酸エ
チルで抽出する。合わせた有機溶液を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。
残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(５
０：５０ ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、白色、無
定形固体として４０−Ｏ−[４'−(２,２−ジメチル−
１,３−ジオキソラン−４−イル)]ベンジル−ラパマイ
シンを得る：1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ０.７３(１Ｈ,
ｄｄ),１.４８(３Ｈ,ｓ),１.５５(３Ｈ,ｓ),１.６５(３
Ｈ,ｓ),１.７４(３Ｈ,ｓ),３.６７(３Ｈ,ｍ),４.２８
(１Ｈ,ｄｄ),４.６２(１Ｈ,ｄ),４.６９(１Ｈ,ｄ),５.
０６(１Ｈ,ｄｄ),７.３３(４Ｈ,ｍ)；ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／
ｚ１１２６([Ｍ＋Ｎａ]+),１０７２([Ｍ−ＯＣＨ3]+),
１０５４([Ｍ−(ＯＣＨ3＋Ｈ2Ｏ)]+),１０１４([Ｍ−
(ＯＣＨ3＋ＣＨ3ＣＯＣＨ3)]+),９９６([Ｍ−(ＯＣＨ3
＋Ｈ2Ｏ＋ＣＨ3ＣＯＣＨ3)]+),９７８([Ｍ−(ＯＣＨ3＋
２Ｈ2Ｏ＋ＣＨ3ＣＯＣＨ3)]+)。
【００４２】ｂ）４０−Ｏ−[４'−(１,２−ジヒドロキ
シエチル)]ベンジル−ラパマイシン メタノール４ml中の４０−Ｏ−[４'−(２,２−ジメチル
−１,３−ジオキソラン−４−イル)]ベンジル−ラパマ
イシン９０.７mg(０.０８mmol)の溶液に１Ｎ水性ＨＣｌ
１mlを加える。２時間後、混合物を水性炭酸水素ナトリ
ウムで停止し、２回酢酸エチルで抽出する。有機層を食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮す
る。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル)で精製し、白色泡として標題化合物を得
る：1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ０.７３(１Ｈ,ｄｄ),１.
６５(３Ｈ,ｓ),１.７４(３Ｈ,ｓ),３.７０(４Ｈ,ｍ),
４.６３(１Ｈ,ｄ),４.６９(１Ｈ,ｄ),４.８０(１Ｈ,ｄ
ｄ),７.３３(４Ｈ,ｍ)；ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ１０８６
([Ｍ＋Ｎａ]+),１０３２([Ｍ−ＯＣＨ3]+),１０１４
([Ｍ−(ＯＣＨ3＋Ｈ2Ｏ)]+),９９６([Ｍ−(ＯＣＨ3＋２
Ｈ2Ｏ)]+)。 ＭＢＡ(相対ＩＣ50) ０.９２ ＩＬ−６dep.prol.(相対ＩＣ50) １０.５ ＭＬＲ(相対ＩＣ50) ２２
【００４３】実施例４：４０−Ｏ−アリル−ラパマイシ
ン 塩化メチレン１０ml中の無水トリフレート０.３３ml
(２.０１mmol)の撹拌した、冷(−７８℃)溶液に、塩化
メチレン５ml中のアリルアルコール０.１４ml(２.０６m
mol)および２,６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチル−ピリ
ジン０.４２ｇ(２.04mmol)を加える。得られる緑色がか
った溶液を１.５時間撹拌し、塩化メチレン５ml中のラ
パマイシン９１５mg(１.００mmol)および２,６−ジ−ｔ
−ブチル−４−メチル−ピリジン０.４２ｇ(２.０４mmo
l)を加える。撹拌を−７８℃で０.５時間続け、混合物
を室温まで暖める。１時間以上たった後、混合物を水性
炭酸水素ナトリウムで停止し、層を分離する。水性層を
２回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機溶液を水性炭
酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し濃縮する。得られる緑色油状物
をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(６０：４
０ ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、標題化合物を無
色、無定形固体として得る：1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ
０.７２(１Ｈ,ｄｄ),１.６５(３Ｈ,ｓ),１.７４(３Ｈ,
ｓ),３.０５(１Ｈ,ｍ),４.１３(２Ｈ,ｂｄ),５.１４(２
Ｈ,ｍ),５.２７(２Ｈ,ｍ),５.９２(２Ｈ,ｍ)；ＭＳ(Ｆ
ＡＢ)ｍ／ｚ９７６([Ｍ＋Ｎａ]+),９２２([Ｍ−ＯＣ
Ｈ3]+),９０４([Ｍ−(ＯＣＨ3＋Ｈ2Ｏ)]+),８８６([Ｍ
−(ＯＣＨ3＋２Ｈ2Ｏ)]+),８７２([Ｍ−(２ＣＨ3ＯＨ＋
ＯＨ)]+),８５４([Ｍ−(ＯＣＨ3＋ＣＨ3ＯＨ＋２Ｈ
2Ｏ)]+)。 ＭＢＡ(相対ＩＣ50) １ ＩＬ−６dep.prol.(相対ＩＣ50) ８ ＭＬＲ(相対ＩＣ50) ２６０
【００４４】実施例５：４０−Ｏ−[３'−(２,２−ジメ
チル−１,３−ジオキソラン−４(Ｓ)−イル)−プロプ−
２'−エン−１'−イル]−ラパマイシン 塩化メチレン２０ml中のＥ−(４Ｓ)−４,５−Ｏ,Ｏ−イ
ソプロピリデン−ペンタ−２−エン−１,４,５−トリオ
ール０.６４ｇ(４.００mmol)および２,６−ジ−ｔ−ブ
チル−４−メチル−ピリジン１.２６ｇ(６.００mmol)の
撹拌、冷(−７８℃)溶液に、無水トリフレート０.８２m
l(５.００mmol)を加える。得られる混合物をその温度で
２時間撹拌し、塩化メチレン５ml中のラパマイシン１.
８２ｇ(２.００mmol)および２,６−ジ−ｔ−ブチル−４
−メチル−ピリジン１.２６ｇ(６.００mmol)の溶液を加
える。混合物を徐々に一晩で室温まで暖め、次いで水性
炭酸水素ナトリウムで停止する。層を分離し、水性層を
３回酢酸エチルで抽出する。有機溶液を水性炭酸水素ナ
トリウムおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィー(４０：６０ ヘキサン−酢酸エ
チル)で精製し、標題化合物を白色固体として得る：1Ｈ
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ０.７２(１Ｈ,ｄｄ),１.３８(３
Ｈ,ｓ),１.４２(３Ｈ,ｓ),１.６５(３Ｈ,ｓ),１.７３
(３Ｈ,ｓ),３.０６(１Ｈ,ｍ),３.５８(２Ｈ,ｍ),４.０
８(１Ｈ,ｄｄ),４.１５(２Ｈ,ｍ),４.５２(１Ｈ,ｂｄ
ｄ),５.７２(１Ｈ,ｍ),５.８８(１Ｈ,ｍ)；ＭＳ(ＦＡ
Ｂ)ｍ／ｚ１０７６([Ｍ＋Ｎａ]+),１０２２([Ｍ−ＯＣ
Ｈ3]+),１００４([Ｍ−(ＯＣＨ3＋Ｈ2Ｏ)]+),９６４
([Ｍ−(ＯＣＨ3＋ＣＨ3ＣＯＣＨ3)]+),９４６([Ｍ−(Ｏ
ＣＨ3＋Ｈ2Ｏ＋ＣＨ3ＣＯＣＨ3)]+),９４６([Ｍ−(ＯＣ
Ｈ3＋２Ｈ2Ｏ＋ＣＨ3ＣＯＣＨ3)]+)。 ＭＢＡ(相対ＩＣ50) ０.６４ ＩＬ−６dep.prol.（相対ＩＣ50） １１ ＭＬＲ(相対ＩＣ50) ８
【００４５】実施例６：(２'Ｅ,４'Ｓ)−４０−Ｏ−
(４',５'−ジヒドロキシペント−２'−エン−１'−イ
ル)−ラパマイシン 実施例３、工程ｂ)に記載の条件を前の実施例で得られ
た化合物に適用し、続いてシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィー(９５：５ 酢酸エチル−メタノール)によ
る精製により、標題化合物を白色泡として得る：1Ｈ
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ０.６８(１Ｈ,ｄｄ),３.０４(１
Ｈ,ｍ),４.１８(５Ｈ,ｍ),５.７５(１Ｈ,ｄｄ),５.８８
(１Ｈ,ｍ)；ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ１０３６([Ｍ＋Ｎ
ａ]+),１０１３(Ｍ+),９９５([Ｍ−Ｈ2Ｏ]+),９８２
([Ｍ−ＯＣＨ3]+),９６４([Ｍ−ＯＣＨ3＋Ｈ2Ｏ)]+),９
４６([Ｍ−(ＯＣＨ3＋２Ｈ2Ｏ)]+),８３２([Ｍ−(２Ｃ
Ｈ3ＯＨ＋ＯＨ)]+),９１４([Ｍ−ＯＣＨ3＋ＣＨ3ＯＨ＋
２Ｈ2Ｏ)]+)。 ＭＢＡ(相対ＩＣ50) １.７ ＩＬ−６dep.prol.(相対ＩＣ50） １２ ＭＬＲ(相対ＩＣ50) ３.５
【００４６】実施例７：４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エ
トキシカルボニルメチル−ラパマイシン ａ）４０−Ｏ−[２−(ｔ−ブチルジメチルシリル)オキ
シ]エトキシカルボニルメチル−ラパマイシン 塩化メチレン３０ml中のラパマイシン２.７４ｇ(３.０
０mmol)および四酢酸二ロジウム二水和物３０mg(０.０
６mmol)の撹拌した溶液に、塩化メチレン１０ml中の２
−(ｔ−ブチルジメチルシリル)オキシエチルジアゾ酢酸
０.３８ml(３.６０mmol)の溶液を５時間にわたって加え
る。この添加が完了した後、撹拌を更に１時間続け、次
いで反応を１Ｎ水性ＨＣｌで停止させる。層を分離し、
水性層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機溶液を水
性炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィー(４０：６０ ヘキ
サン−酢酸エチル)で精製し、４０−Ｏ−[２−(ｔ−ブ
チルジメチルシリル)オキシ]エトキシカルボニルメチル
−ラパマイシンを産生する：1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ
０.０６(６Ｈ,ｓ),０.６８(１Ｈ,ｄｄ),０.８８(９Ｈ,
ｓ),１.６４(３Ｈ,ｓ),１.７３(３Ｈ,ｓ),３.１２(５
Ｈ,ｓおよびｍ),３.８１(２Ｈ,ｄｄ),４.１９(２Ｈ,ｄ
ｄ),４.３２(２Ｈ,ｓ)；ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ１１５２
([Ｍ＋Ｎａ]+),１０８０([Ｍ−(ＯＣＨ3＋Ｈ2Ｏ)]+)。
【００４７】ｂ）４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エトキシ
カルボニルメチル−ラパマイシン アセトニトリル１.５ml中の４０−Ｏ−[２−(ｔ−ブチ
ルジメチルシリル)オキシ]エトキシカルボニルメチル−
ラパマイシン８１mg(０.０７mmol)の撹拌した、冷(０
℃)溶液にＨＦ−ピリジン０.１５mlを加える。２時間後
反応を水性炭酸水素ナトリウムで停止する。混合物を酢
酸エチルで抽出する。有機溶液を食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリムで乾燥し、濾過して濃縮する。残渣をＰＴ
ＬＣ(酢酸エチル)で精製し、標題化合物を白色固体とし
て得る：1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ０.７０(１Ｈ,ｄ
ｄ),１.６５(３Ｈ,ｓ),１.７５(３Ｈ,ｓ),３.１３(５
Ｈ,ｓおよびｍ),３.８５(３Ｈ,ｍ),４.２５(５Ｈ,ｍ)；
ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ１０３８([Ｍ＋Ｎａ]+),９８４([Ｍ
−ＯＣＨ3]+),９６６([Ｍ−(ＯＣＨ3＋Ｈ2Ｏ)]+),９４
８([Ｍ−(ＯＣＨ3＋２Ｈ2Ｏ)]+)。 ＭＢＡ(相対ＩＣ50) ４ ＩＬ−６dep.prol.(相対ＩＣ50) ９.７ ＭＬＲ(相対ＩＣ50) ２.１
【００４８】実施例８：４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エ
チル−ラパマイシン ａ）４０−Ｏ−[２−(ｔ−ブチルジメチルシリル)オキ
シ]エチル−ラパマイシン トルエン３０ml中のラパマイシン９.１４ｇ(１０mmol)
および２,６−ルチジン４.７０ml(４０mmol)の溶液を６
０℃まで暖め、トルエン２０ml中の２−(ｔ−ブチルジ
メチルシリル)オキシエチルトリトリフレート６.１７ｇ
(２０mmol)および２,６−ルチジン２.３５ml(２０mmol)
を加える。本混合物を１.５時間撹拌する。次いで、ト
ルエン１０ml中のトリフレート３.０８ｇ(１０mmol)お
よび２,６−ルチジン１.２ml(１０mmol)の溶液の２回分
を１.５時間間隔で添加する。最後の分を添加した後、
撹拌を６０℃で２時間続け、得られる茶色の懸濁液を濾
過する。濾液を酢酸エチルで希釈し、水性炭酸水素ナト
リウムおよび食塩水で洗浄する。有機溶液を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィー(４０：６０ ヘキサ
ン−酢酸エチル)で精製し、４０−Ｏ−[２−(ｔ−ブチ
ルジメチルシリル)オキシ]エチル−ラパマイシンを白色
固体として得る：1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ０.０６(６
Ｈ,ｓ),０.７２(１Ｈ,ｄｄ),０.９０(９Ｈ,ｓ),１.６５
(３Ｈ,ｓ),１.７５(３Ｈ,ｓ),３.０２(１Ｈ,ｍ),３.６
３(３Ｈ,ｍ),３.７２(３Ｈ,ｍ)；ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ１
０９４([Ｍ＋Ｎａ]+),１０２２([Ｍ−(ＯＣＨ3＋Ｈ
2Ｏ)]+)。
【００４９】ｂ）４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチル−
ラパマイシン メタノール２０ml中の４０−Ｏ−[２−(ｔ−ブチルジメ
チルシリル)オキシ]エチル−ラパマイシン４.５ｇ(４.
２mmol)の撹拌、冷(０℃)溶液に、１Ｎ ＨＣｌ２mlを
加える。溶液を２時間撹拌し、水性炭酸水素ナトリウム
で中和する。混合物を３分割の酢酸エチルで抽出する。
有機溶液を水性炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)
による精製により、白色固体として標題化合物を得る：
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ０.７２(１Ｈ,ｄｄ),１.６５
(３Ｈ,ｓ),１.７５(３Ｈ,ｓ)３.１３(５Ｈ,ｓおよび
ｍ),３.５２−３.９１(８Ｈ,ｍ)；ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ
９８０([Ｍ＋Ｎａ]+),９２６([Ｍ−ＯＣＨ3]+),９０８
([Ｍ−(ＯＣＨ3＋Ｈ2Ｏ)]+),８９０([Ｍ−(ＯＣＨ3＋２
Ｈ2Ｏ)]+),８７６([Ｍ−(２ＣＨ3ＯＨ＋ＯＨ)]+),８５
８([Ｍ−(ＯＣＨ3＋ＣＨ3ＯＨ＋２Ｈ2Ｏ)]+)。 ＭＢＡ(相対ＩＣ50) ２.２ ＩＬ−６dep.prol.(相対ＩＣ50) ２.８ ＭＬＲ(相対ＩＣ50) ３.４
【００５０】実施例９：４０−Ｏ−(３−ヒドロキシ)プ
ロピル−ラパマイシン ａ）４０−Ｏ−[３−(ｔ−ブチルジメチルシリル)オキ
シ]プロピル−ラパマイシン ３−(ｔ−ブチルジメチルシリル)オキシプロプ−１−イ
ルトリフレートを使用して実施例８、工程ａ)と同様の
方法により、４０−Ｏ−[３−(ｔ−ブチルジメチルシリ
ル)オキシ]プロピル−ラパマイシンを得る：1Ｈ ＮＭ
Ｒ(ＣＤＣｌ3)δ０.０５(６Ｈ,ｓ),０.７２(１Ｈ,ｄ
ｄ),０.９０(９Ｈ,ｓ),１.６５(３Ｈ,ｓ),１.７４(３
Ｈ,ｓ),１.７７(２Ｈ,ｍ),３.０３(１Ｈ,ｍ),３.５２−
３.７３(７Ｈ,ｍ)；ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ１１０８([Ｍ＋
Ｎａ]+),１０３６([Ｍ−(ＯＣＨ3＋Ｈ2Ｏ)]+)。
【００５１】ｂ)４０−Ｏ−(３−ヒドロキシ)プロピル
−ラパマイシン 工程ａ)で得られた化合物の実施例８、工程ｂ)と同様の
条件での処理により、標題化合物を産生する：1Ｈ Ｎ
ＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ０.７２(１Ｈ,ｄｄ),１.６５(３Ｈ,
ｓ),１.７５(３Ｈ,ｓ),１.８０(２Ｈ,ｍ),３.０５(１
Ｈ,ｍ),３.５５−３.９１(８Ｈ,ｍ)；ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／
ｚ９９４([Ｍ＋Ｎａ]+),９４０([Ｍ−ＯＣＨ3]+),９２
２([Ｍ−(ＯＣＨ3＋Ｈ2Ｏ)]+),９０４([Ｍ−(ＯＣＨ3＋
２Ｈ2Ｏ)]+),８７２([Ｍ−(ＯＣＨ3＋ＣＨ3ＯＨ＋２Ｈ2
Ｏ)]+)。 ＭＢＡ(相対ＩＣ50) １.６ ＩＬ−６dep.prol.(相対ＩＣ50) ２.７ ＭＬＲ(相対ＩＣ50) １１
【００５２】実施例１０：４０−Ｏ−(６−ヒドロキシ)
ヘキシル−ラパマイシン ａ）４０−Ｏ−[６−(ｔ−ブチルジメチルシリル)オキ
シ]ヘキシル−ラパマイシン ６−(ｔ−ブチルジメチルシリル)オキシヘキシ−１−イ
ルトリフレートを使用して実施例８、工程ａ)と同様の
方法により、４０−Ｏ−[６−(ｔ−ブチルジメチルシリ
ル)オキシ]ヘキシル−ラパマイシンを得る：ＭＳ(ＦＡ
Ｂ)ｍ／ｚ１１５０([Ｍ＋Ｎａ]+)。
【００５３】ｂ）４０−Ｏ−(６−ヒドロキシ)ヘキシル
−ラパマイシン 工程ａ)で得られた化合物の実施例８、工程ｂ)に記載の
条件での処理により、標題化合物を産生する：1Ｈ Ｎ
ＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ０.７２(１Ｈ,ｄｄ),１.３８(２Ｈ,
ｍ),１.５７(４Ｈ,ｍ),１.６５(３Ｈ,ｓ),１.７４(３
Ｈ,ｓ),３.０２(１Ｈ,ｍ),３.４９−３.７２(８Ｈ,
ｍ)；ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ１０３６([Ｍ＋Ｎａ]+),９８
２([Ｍ−ＯＣＨ3]+),９６４([Ｍ−(ＯＣＨ3＋Ｈ
2Ｏ)]+),９４６([Ｍ−(ＯＣＨ3＋２Ｈ2Ｏ)]+),９１４
([Ｍ−(ＯＣＨ3＋ＣＨ3ＯＨ＋２Ｈ2Ｏ)]+)。 ＭＢＡ(相対ＩＣ50) ０.８ ＩＬ−６dep.prol.(相対ＩＣ50) ８.５ ＭＬＲ(相対ＩＣ50) １８
【００５４】実施例１１：４０−Ｏ−[２−(２−ヒドロ
キシ)エトキシ]エチル−ラパマイシン ａ）４０−Ｏ−[２−(ｔ−ブチルジメチルシリル)オキ
シエトキシ]エチル−ラパマイシン ２−[２−(ｔ−ブチルジメチルシリル)オキシエトキシ]
エチルトリフレートを使用して実施例８、工程ａ)の記
載と同様の方法により、４０−Ｏ−[２−(ｔ−ブチルジ
メチルシリル)オキシエトキシ]エチル−ラパマイシンを
得る：1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ０.０６(６Ｈ,ｓ),０.
７１(１Ｈ,ｄｄ),０.８８(９Ｈ,ｓ),１.６５(３Ｈ,ｓ),
１.７４(３Ｈ,ｓ),３.０７(１Ｈ,ｍ),３.５１−３.７９
(１１Ｈ,ｍ)；ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ１１３８([Ｍ＋Ｎａ]
+),１１１５(Ｍ+),１０９７([Ｍ−Ｈ2Ｏ]+),１０８４
([Ｍ−ＯＣＨ3]+),１０６６([Ｍ−(ＯＣＨ3＋Ｈ
2Ｏ)]+),１０４８([Ｍ−(ＯＣＨ3＋２Ｈ2Ｏ)]+),１０３
４([Ｍ−(２ＣＨ3ＯＨ＋ＯＨ)]+),１０１６([Ｍ−(ＯＣ
Ｈ3＋ＣＨ3ＯＨ＋２Ｈ2Ｏ)]+)。
【００５５】ｂ)４０−Ｏ−[２−(２−ヒドロキシ)エト
キシ]エチル−ラパマイシン 工程ａ)で得られた化合物の実施例８、工程ｂ)に記載の
条件での処理により、標題化合物を製造する：1Ｈ Ｎ
ＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ０.７２(１Ｈ,ｄｄ),１.６５(３Ｈ,
ｓ),１.７４(３Ｈ,ｓ),３.０５(１Ｈ,ｍ),３.５１−３.
７７(１１Ｈ,ｍ)；ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ１０２４([Ｍ＋
Ｎａ]+),１００１(Ｍ+),９８３([Ｍ−Ｈ2Ｏ]+),９７０
([Ｍ−ＯＣＨ3]+),９５２([Ｍ−(ＯＣＨ3＋Ｈ2Ｏ)]+),
９３４([Ｍ−(ＯＣＨ3＋２Ｈ2Ｏ)]+),９２０([Ｍ−(２
ＣＨ3ＯＨ＋ＯＨ)]+),９０２([Ｍ−(ＯＣＨ3＋ＣＨ3Ｏ
Ｈ＋２Ｈ2Ｏ)]+)。 ＭＢＡ(相対ＩＣ50) １.２ ＩＬ−６dep.prol.(相対ＩＣ50) ３.２ ＭＬＲ(相対ＩＣ50) ２
【００５６】実施例１２：４０−Ｏ−[(３Ｓ)−２,２−
ジメチルジオキソラン−３−イル]メチル−ラパマイシ
ン グリセロールアセトニドのトリフレートを使用して実施
例８、工程ａ)に記載の方法で、標題化合物を得る：1Ｈ
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ０.７２(１Ｈ,ｄｄ),１.３６(３
Ｈ,ｓ),１.４２(３Ｈ,ｓ),１.６５(３Ｈ,ｓ),１.７５
(３Ｈ,ｓ),３.０６(１Ｈ,ｍ),３.５５(２Ｈ,ｍ),３.６
９(３Ｈ,ｍ),４.０６(１Ｈ,ｄｄ),４.２６(１Ｈ,ｍ)；
ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ１０５０([Ｍ＋Ｎａ]+),９９６([Ｍ
−ＯＣＨ3]+),９７８([Ｍ−(ＯＣＨ3＋Ｈ2Ｏ)]+),９６
０([Ｍ−(ＯＣＨ3＋２Ｈ2Ｏ)]+)。 ＭＢＡ(相対ＩＣ50) ０.９ ＩＬ−６dep.prol.(相対ＩＣ50) ８ ＭＬＲ(相対ＩＣ50) ２９０
【００５７】実施例１３：４０−Ｏ−[(２Ｓ)−２,３−
ジヒドロキシプロプ−１−イル]−ラパマイシン 前の実施例で得られた化合物の、実施例３に記載の条件
での処理により、標題化合物を産生する：1Ｈ ＮＭＲ
(ＣＤＣｌ3)δ０.７２(１Ｈ,ｄｄ),１.６５(３Ｈ,ｓ),
１.７５(３Ｈ,ｓ),３.０７(１Ｈ,ｍ),３.６８(８Ｈ,
ｍ)；ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ１０１０([Ｍ＋Ｎａ]+),９５
６([Ｍ−ＯＣＨ3]+),９３８([Ｍ−(ＯＣＨ3＋Ｈ
2Ｏ)]+),９２０([Ｍ−(ＯＣＨ3＋２Ｈ2Ｏ)]+),８８８
([Ｍ−(ＯＣＨ3＋ＣＨ3ＯＨ＋２Ｈ2Ｏ)]+)。 ＭＢＡ(相対ＩＣ50) ０.６７ ＩＬ−６dep.prol.(相対ＩＣ50) ９ ＭＬＲ(相対ＩＣ50) １０
【００５８】実施例１４：４０−Ｏ−(２−アセトキシ)
エチル−ラパマイシン 塩化メチレン２ml中の４０−Ｏ−ヒドロキシエチル−ラ
パマイシン５３mg(０.０５５mmol)の撹拌した冷(０℃)
溶液に、ピリジン０.２ml、続いて塩化アセチル０.０２
ml(０.２８１mmol)を加える。混合物を３時間撹拌し、
酢酸エチルで希釈し、次いで水性炭酸水素ナトリウム、
冷１Ｎ ＨＣｌそして再び水性炭酸水素ナトリウムで洗
浄する。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
して濃縮する。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィー(３０：７０ ヘキサン−酢酸エチル)で精製
し、標題化合物を白色固体として得る：1Ｈ ＮＭＲ(Ｃ
ＤＣｌ3)δ０.７２(１Ｈ,ｄｄ),１.６５(３Ｈ,ｓ),１.
７５(３Ｈ,ｓ),２.０８(３Ｈ,ｓ),３.０７(１Ｈ,ｍ),
３.７８(２Ｈ,ｄｄ),４.２０(２Ｈ,ｄｄ)；ＭＳ(ＦＡ
Ｂ)ｍ／ｚ１０２２([Ｍ＋Ｎａ]+),９９９(Ｍ+),９８２
([Ｍ−ＯＨ]+),９６８([Ｍ−ＯＣＨ3]+),９５０([Ｍ−
(ＯＣＨ3＋Ｈ2Ｏ)]+),９３２([Ｍ−(ＯＣＨ3＋２Ｈ
2Ｏ)]+),９１８([Ｍ−(２ＣＨ3ＯＨ＋ＯＨ)]+),９００
([Ｍ−(ＯＣＨ3＋ＣＨ3ＯＨ＋２Ｈ2Ｏ)]+)。 ＭＢＡ(相対ＩＣ50) ２ ＩＬ−６dep.prol.(相対ＩＣ50) ７.６ ＭＬＲ(相対ＩＣ50) ３.６
【００５９】実施例１５：４０−Ｏ−(２−ニコチノイ
ルオキシ)エチル−ラパマイシン 塩化ニコチノイル塩酸塩を使用して前の実施例の記載と
同様の方法により、標題化合物を得る：1Ｈ ＮＭＲ(Ｃ
ＤＣｌ3)δ０.７２(１Ｈ,ｄｄ),１.６５(３Ｈ,ｓ),１.
７５(３Ｈ,ｓ),３.０７(１Ｈ,ｍ),３.９４(２Ｈ,ｄｄ),
４.４９(２Ｈ,ｔ),７.３９(１Ｈ,ｄｄ),８.３１(１Ｈ,
ｄｄｄ),８.７８(１Ｈ,ｄｄｄ),９.２４(１Ｈ,ｄｄ)；
ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ１０８５([Ｍ＋Ｎａ]+),１０６３
([Ｍ＋Ｈ]+),１０４５([Ｍ−ＯＨ]+),１０３１([Ｍ−Ｏ
ＣＨ3]+),１０１３([Ｍ−(ＯＣＨ3＋Ｈ2Ｏ)]+)。 ＭＢＡ(相対ＩＣ50) １.１ ＩＬ−６dep.prol.(相対ＩＣ50) ６.９ ＭＬＲ(相対ＩＣ50) ５
【００６０】実施例１６：４０−Ｏ−[２−(Ｎ−モルホ
リノ)アセトキシ]エチル−ラパマイシン ａ）４０−Ｏ−(２−ブロモアセトキシ)エチル−ラパマ
イシン 塩化ブロモアセチルを使用して実施例１４の記載と同様
の方法により、４０−Ｏ−(２−ブロモアセトキシ)エチ
ル−ラパマイシンを得る：1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ
０.７２(１Ｈ,ｄｄ),１.６７(３Ｈ,ｓ),１.７６(３Ｈ,
ｓ),３.０３(１Ｈ,ｍ),３.８２(２Ｈ,ｍ),３.８７(２
Ｈ,ｓ),４.３１(２Ｈ,ｍ)；ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ１１０
０,１１０２([Ｍ＋Ｎａ]+),１０７７(Ｍ+),１０６１
([Ｍ−Ｈ2Ｏ]+),１０４６,１０４８([Ｍ−ＯＣＨ3]+),
１０２８,１０３０([Ｍ−(ＯＣＨ3＋Ｈ2Ｏ)]+),１０１
２([Ｍ−(ＯＣＨ3＋２Ｈ2Ｏ)]+),９９６([Ｍ−(２ＣＨ3
ＯＨ＋ＯＨ)]+),９８０([Ｍ−(ＯＣＨ3＋ＣＨ3ＯＨ＋２
Ｈ2Ｏ)]+)。
【００６１】ｂ）４０−Ｏ−[２−(Ｎ−モルホリノ)ア
セトキシ]エチル−ラパマイシン ＤＭＦ０.５ml中４０−Ｏ−(２−ブロモアセトキシ)エ
チル−ラパマイシン５４mg(０.０５mmol)の撹拌した冷
(−４５℃)の溶液に、ＤＭＦ０.２ml中のモルホリン０.
０２２ml(０.２５mmol)の溶液を加え、得られる混合物
をその温度で１時間撹拌し、次いで水性炭酸水素ナトリ
ウムで処理する。本混合物を３回酢酸エチルで抽出す
る。有機溶液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過して濃縮する。残渣をシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィー(９５：５ 酢酸エチル−メタノ
ール)で精製して、標題化合物を無定形白色固体として
産生する：1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ０.７２(１Ｈ,ｄ
ｄ),１.６７(３Ｈ,ｓ),１.７６(３Ｈ,ｓ),２.６０(３
Ｈ,ｍ),３.０７(１Ｈ,ｍ),３.２４(２Ｈ,ｓ),３.７８
(８Ｈ,ｍ),４.２７(２Ｈ,ｔ)；ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ１１
０７([Ｍ＋Ｎａ]+),１０８５([Ｍ＋Ｈ]+),１０６７([Ｍ
−ＯＨ]+),１０５３([Ｍ−ＯＣＨ3]+),１０３５([Ｍ−
(ＯＣＨ3＋Ｈ2Ｏ)]+)。 ＭＢＡ(相対ＩＣ50) １.３ ＩＬ−６dep.prol.(相対ＩＣ50) ４ ＭＬＲ(相対ＩＣ50) ３.５
【００６２】実施例１７：４０−Ｏ−(２−Ｎ−イミダ
ゾリルアセトキシ)エチル−ラパマイシン イミダゾールを使用して実施例１６、工程ｂ)の記載と
同様の方法により、標題化合物を得る：1Ｈ ＮＭＲ(Ｃ
ＤＣｌ3)δ０.７２(１Ｈ,ｄｄ),１.６７(３Ｈ,ｓ),１.
７８(３Ｈ,ｓ),３.０６(１Ｈ,ｍ),３.８０(２Ｈ,ｍ),
４.３２(２Ｈ,ｍ),４.７３(２Ｈ,ｓ),６.９７(１Ｈ,ｄ
ｄ),７.０９(１Ｈ,ｄｄ),７.５２(１Ｈ,ｄｄ)；ＭＳ(Ｆ
ＡＢ)ｍ／ｚ１０６６([Ｍ＋Ｈ]+),１０４８([Ｍ−ＯＨ]
+),１０３４([Ｍ−ＯＣＨ3]+),１０１６([Ｍ−(ＯＣＨ3
＋Ｈ2Ｏ)]+)。 ＭＢＡ(相対ＩＣ50) １ ＩＬ−６dep.prol.(相対ＩＣ50) ７.６ ＭＬＲ(相対ＩＣ50) ３.４
【００６３】実施例１８：４０−Ｏ−[２−(Ｎ−メチル
−Ｎ'−ピペラジニル)アセトキシ]エチル−ラパマイシ
ン Ｎ−メチルピペラジンを使用して実施例１６、工程ｂ)
の記載と同様の方法により、標題化合物を得る：1Ｈ
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ０.７２(１Ｈ,ｄｄ),１.６７(３
Ｈ,ｓ),１.７７(３Ｈ,ｓ),２.７８(４Ｈ,ｓおよびｍ),
３.０２(４Ｈ,ｂｓ),３.０８(１Ｈ,ｍ),３.３２(２Ｈ,
ｓ),３.８０(２Ｈ,ｄｄ),４.２７(２Ｈ,ｔ)；ＭＳ(ＦＡ
Ｂ)ｍ／ｚ１０９８([Ｍ＋Ｈ]+),１０６６([Ｍ−ＯＣ
Ｈ3]+)。 ＭＢＡ(相対ＩＣ50) ２.６ ＩＬ−６dep.prol.(相対ＩＣ50) １０.３ ＭＬＲ(相対ＩＣ50) ５
【００６４】実施例１９：３９−Ｏ−デスメチル−３
９,４０−Ｏ,Ｏ−エチレン−ラパマイシン 塩化メチレン０.５ml中の４０−Ｏ−ヒドロキシエチル
−ラパマイシン４８mg(０.０５mmol)および２,６−ルチ
ジン０.０２３ml(０.２０mmol)の撹拌した冷(−２０℃)
溶液に、無水トリフレート０.００８ml(０.０５mmol)を
加える。混合物をその温度で２時間撹拌し、次いで室温
まで暖め、更に１時間撹拌する。反応を水性炭酸水素ナ
トリウムを加えて停止させ、得られる混合物を３回分の
酢酸エチルで抽出する。有機溶液を食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。残渣を
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(３０：７０
ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、標題化合物を白色固
体として得る：1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ１.６６(３
Ｈ,ｓ),１.７５(３Ｈ,ｓ),３.１４(３Ｈ,ｓ),３.３５
(３Ｈ,ｓ),３.７６(４Ｈ,ｓ)：ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ９４
８([Ｍ＋Ｎａ]+),９２５(Ｍ+),９０８([Ｍ−ＯＨ]+),８
９４([Ｍ−ＯＣＨ３]+),８７６([Ｍ(ＯＣＨ3＋Ｈ
2Ｏ)]+),８５８([Ｍ−(ＯＣＨ3＋２Ｈ2Ｏ)]+),８４４
([Ｍ−(２ＣＨ3ＯＨ＋ＯＨ)]+),８２６([Ｍ−(ＯＣＨ3
＋ＣＨ3ＯＨ＋２Ｈ2Ｏ)]+)。 ＭＢＡ(相対ＩＣ50) １.６ ＩＬ−６dep.prol.(相対ＩＣ50) ２２.９ ＭＬＲ(相対ＩＣ50) １６
【００６５】実施例２０：(２６Ｒ)−２６−ジヒドロ−
４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン ａ）(２６Ｒ)−２６−ジヒドロ−４０−Ｏ−[２−(ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ)]エチル−ラパマイシン ２：１アセトニトリル−酢酸４.５ml中にトリメチルア
ンモニウム−トリアセトキシボロハイドライド３１５mg
(１.２mmol)を溶解する。得られる溶液を１時間室温で
撹拌し、−３５℃に冷却し、次いで４０−Ｏ−[２−(ｔ
−ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル−ラパマイシン
を加える。得られる混合物を同様の温度で一晩撹拌し、
水性炭酸水素ナトリウムの添加により停止する。混合物
を３分割の酢酸エチルで抽出する。有機溶液を水性炭酸
水素ナトリウム、２分割の３０％水性ロシェル塩および
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
て濃縮する。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィー(４０：６０ ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、
標題化合物を白色結晶として得る：1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣ
ｌ3)δ０.０６(６Ｈ,ｓ),０.７３(１Ｈ,ｄｄ),０.９０
(９Ｈ,ｓ),１.６４(３Ｈ,ｓ),１.６７(３Ｈ,ｓ),３.０
２(１Ｈ,ｍ),３.１５(１Ｈ,ｍ),３.６４(３Ｈ,ｍ),３.
７１(２Ｈ,ｄｄ),３.９１(１Ｈ,ｓ)；ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／
ｚ１０９６([Ｍ＋Ｎａ]+),１０４１([Ｍ−ＨＯＣ
Ｈ3]+),１０２４([Ｍ−(ＯＣＨ3＋Ｈ2Ｏ)]+),１００６
([Ｍ−(ＯＣＨ3＋２Ｈ2Ｏ)+),９７４([Ｍ−(ＯＣＨ3＋
ＣＨ3ＯＨ＋２Ｈ2Ｏ)]+)。
【００６６】ｂ）(２６Ｒ)−２６−ジヒドロ−４０−Ｏ
−(２−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン 工程ａ)で得た化合物の実施例８、工程ｂ)に記載の条件
での処理により、標題化合物を産生する：1Ｈ ＮＭＲ
(ＣＤＣｌ3)δ０.７５(１Ｈ,ｄｄ),１.６６(３Ｈ,ｓ),
１.７０(３Ｈ,ｓ),３.１８(１Ｈ,ｍ),３.５２−３.８４
(７Ｈ,ｍ）；ＭＳ(ＦＡＢ）ｍ／ｚ９８２([Ｍ＋Ｎ
ａ]+),９２８([Ｍ−ＯＣＨ3]+),９１０([Ｍ−(ＯＣＨ3
−Ｈ2Ｏ)]+),８９２([Ｍ−(ＯＣＨ3＋２Ｈ2Ｏ)]+)。 ＭＢＡ(相対ＩＣ50) ３.９ ＩＬ−６dep.prol.(相対ＩＣ50) ５３ ＭＬＲ(相対ＩＣ50) １８
【００６７】実施例２１：２８−Ｏ−メチル−ラパマイ
シン 塩化メチレン０.５ml中の４０−Ｏ−ＴＢＳ−ラパマイ
シン(ラパマイシンを、２当量の２,６−ルチジンの存在
下、塩化メチレン中の１当量のＴＢＳトリフレートでシ
リル化することにより得る)１０３mg(０.１mmol)の撹拌
した溶液に、プロトンスポンジ８５.８mg(０.４０mmo
l)、続けてトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレ
ート４４mg(０.３０mmol)を加える。得られる茶色の不
均質混合物を一晩撹拌し、水性炭酸水素ナトリウムで停
止し、酢酸エチルで抽出する。有機溶液を１Ｎ ＨＣ
ｌ、水性炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、次
いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。
残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(６
０：４０ ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、４０−Ｏ
−ｔ−ブチルジメチルシリル−２８−Ｏ−メチル−ラパ
マイシンを得る。後者の化合物を実施例１０、工程ｂ)
に記載の条件下でシリル化し、ＰＴＬＣ(酢酸エチル)の
後、標題化合物を白色固体として得る：1Ｈ ＮＭＲ(Ｃ
ＤＣｌ3)δ０.７０(１Ｈ,ｄｄ),１.６８(６Ｈ,２ｓ),
２.９５(１Ｈ,ｍ),３.１３(３Ｈ,ｓ),３.１４(３Ｈ,
ｓ),３.２８(３Ｈ,ｓ),３.４１(３Ｈ,ｓ)；ＭＳ(ＦＡ
Ｂ)ｍ／ｚ９５０([Ｍ＋Ｎａ]+),９２７(Ｍ+),９０９
([Ｍ−Ｈ2Ｏ]+),８９６([Ｍ−ＯＣＨ3]+),８７８([Ｍ−
(ＯＣＨ3＋Ｈ2Ｏ)]+),８６４([Ｍ−(ＯＣＨ3＋ＣＨ3Ｏ
Ｈ)]+),８４６([Ｍ−(２ＣＨ3ＯＨ＋ＯＨ)]+),８３２
([Ｍ−(ＯＣＨ3＋２ＣＨ3ＯＨ)]+),８１４([Ｍ−(３Ｃ
Ｈ3ＯＨ＋ＯＨ)]+)。 ＭＢＡ(相対ＩＣ50) １.５８ ＩＬ−６dep.prol.(相対ＩＣ50) １２４０ ＭＬＲ(相対ＩＣ50) １３００
【００６８】実施例２２：４０−Ｏ−(２−アミノエチ
ル)−ラパマイシン ａ）４０−Ｏ−(２−ブロモエチル)−ラパマイシン ２,６−ルチジン０.６４mlおよび２−ブロモエチルトリ
フレート１.２８ｇを含むトルエン５ml中のラパマイシ
ン９１４mgの溶液を６５℃で１８時間加熱する。次いで
反応混合物を室温まで冷却し、飽和二炭酸溶液２０mlに
注ぎ、酢酸エチル３×２０mlで抽出する。有機層を炭酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下ロータリーエバポレ
ーターで蒸発させる。残渣をシリカゲル１００ｇ上でク
ロマトグラフィーを行い、ヘキサン／酢酸エチル ３／
２で溶出し、４０−Ｏ−(２−ブロモエチル)−ラパマイ
シンを無定形固体として得る：ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ１０
４４および１０４２(１００％,Ｍ＋Ｎａ)；９７２およ
び９７０(５５％,Ｍ−(ＭｅＯＨ＋Ｈ2Ｏ))。 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ：０.７２(１Ｈ,ｑ,Ｊ＝１２
Ｈｚ)；３.１３(３Ｈ,ｓ)；３.３３(３Ｈ,ｓ)；３.４５
(３Ｈ,ｓ)；３.９(４Ｈ,ｍ)；４.７８(１Ｈ,ｓ)
【００６９】ｂ）４０−Ｏ−(２−アジドエチル)−ラパ
マイシン ＤＭＦ４０ml中の４０−Ｏ−(２−ブロモエチル)−ラパ
マイシン２.４ｇの溶液をナトリウムアジド０.１９ｇで
室温で処理する。２時間後、混合物を飽和炭酸水素ナト
リウム１００mlに注ぎ、酢酸エチル３×１００mlで抽出
する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧下蒸発させる。粗生産物をヘキサン／酢酸エチル
で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製
し、４０−Ｏ−(２−アジドエチル)−ラパマイシンを得
る：ＭＳ(ＦＡＢ)；１００５(１００％,Ｍ＋Ｎａ)；９
５１(２４％,Ｍ−ＭｅＯＨ)；９３３(１００％,Ｍ−(Ｍ
ｅＯＨ＋Ｈ2Ｏ)
【００７０】ｃ）４０−Ｏ−(２−アミノエチル)−ラパ
マイシン ＴＨＦ／水５／１ ３ml中の４０−Ｏ−(アジドエチル)
−ラパマイシン２３０mgの溶液に、室温でトリフェニル
ホスフィン３０７mgを加える。反応混合物は黄色にな
る。７時間後、反応混合物をシリカゲルｘｇにかけ、酢
酸エチル／メタノール／酢酸５０／５０／０.５で溶出
してクロマトグラフィーを行い、標題化合物をその酢酸
塩の形で得る：ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ９７９(４５％,Ｍ＋
Ｎａ)；９５７(１００％,ＭＨ)；９２５(６３％,Ｍ−Ｍ
ｅＯＨ)；９０７(２５％,Ｍ−(ＭｅＯＨ＋Ｈ2Ｏ) ＭＢＡ(相対ＩＣ50)：０.７ ＩＬ−６dep.prol.(相対ＩＣ50)：１０
【００７１】実施例２３：４０−Ｏ−(２−アセトアミ
ノエチル)−ラパマイシン ＴＨＦ２ml中の４０−Ｏ−(２−アミノエチル)−ラパマ
イシンの酢酸塩１０１mgの溶液に、ピリジン０.０２ml
および塩化アセチル０.０７mlを加える。反応混合物を
室温に１８時間維持し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム
７mlに注ぐ。水性層を酢酸エチル３×５mlで抽出し、有
機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発
させ、残渣をシリカゲル１０ｇ上のクロマトグラフィー
にかけ、最初は酢酸エチル、続いて酢酸エチル／メタノ
ール／酢酸５０／５０／０.５で溶出し、標題生産物を
得る：ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ１０２１(２０％,Ｍ＋Ｎ
ａ)；９６７(２８％,Ｍ−ＭｅＯＨ)；９４９(１００％,
Ｍ−(ＭｅＯＨ＋Ｈ2Ｏ) Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ：０７１(１Ｈ,ｑ,Ｊ＝１２Ｈ
ｚ)；１.９８(３Ｈ,ｓ);３.１３(３Ｈ,ｓ)；３.３４(３
Ｈ,ｓ)；３.４４(３Ｈ,ｓ)；４.７５(１Ｈ,ｓ) ＭＢＡ(相対ＩＣ50)：１.１ ＩＬ−６dep.prol.(相対ＩＣ50)：２.３
【００７２】実施例２４：４０−Ｏ−(２−ニコチンア
ミドエチル)−ラパマイシン ４０−(２−アミノエチル)−ラパマイシン酢酸塩１０１
mgを酢酸エチル５mlに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム
で２×抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで抽出し、Ｄ
ＣＣ２２mgおよびニコチン酸１５mgで処理する。室温で
１５時間の後、反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル、続いて
酢酸エチル／メタノール９／１で溶出し、標題生産物を
得る：ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ１０８４(８０％,Ｍ＋Ｎ
ａ)；１０６２(４０％,ＭＨ)；１０３８(１００％,Ｍ−
ＭｅＯＨ)；１０１２(５０％,Ｍ−(ＭｅＯＨ＋Ｈ2Ｏ) Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ：０.７２(１Ｈ,ｑ,Ｊ＝１２
Ｈｚ)；３.１３(３Ｈ,ｓ)；３.３３(３Ｈ,ｓ)；３.３７
(３Ｈ,ｓ)；７.３９(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,Ｊ＝８Ｈ
ｚ),８.１９(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)；８.７５(１Ｈ,ｄ,
Ｊ＝６Ｈｚ)；９.０４(１Ｈ,広いｓ) ＭＢＡ(相対ＩＣ50)：１.２ ＩＬ−６dep.prol.(相対ＩＣ50)：２.８
【００７３】実施例２５：４０−Ｏ−(２−(Ｎ−メチル
−イミダゾ−２'−イル−カルベトオキサミド)エチル)
−ラパマイシン ＤＭＦ１ml中のＮ−メチル−イミダゾル−２−カルボン
酸３０mgの溶液に、ＤＣＣ５８mgおよびＨＯＢＴ５８mg
を加える。２時間後４０−Ｏ−(２−アミノエチル)−ラ
パマイシン１５０mlを加え、反応混合物を室温で１８時
間撹拌する。次いで懸濁液を濾過し、濾液を酢酸エチル
５mlで希釈し、飽和水性炭酸水素塩溶液２×２mlで洗浄
する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下
蒸発させる。残渣をシリカゲル１０ｇのクロマトグラフ
ィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル１／４、次いで酢酸
エチルで溶出し、標題生産物を得る：ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／
ｚ１０８７(３６％,Ｍ＋Ｎａ)；１０６５(５７％,Ｍ
Ｈ)；１０３３(１００％,Ｍ−ＭｅＯＨ)；１０１５(４
６％,Ｍ−(ＭｅＯＨ＋Ｈ2Ｏ)) Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ：０.７２(１Ｈ,ｑ,Ｊ＝１２
Ｈｚ)；３.１３(３Ｈ,ｓ)；３.３３(３Ｈ,ｓ)；３.４６
(３Ｈ,ｓ)；４.０３(３Ｈ,ｓ)；６.９３(１Ｈ,広い
ｓ)；６.９８(１Ｈ,広いｓ)；７.７８(１Ｈ,ｍ) ＭＢＡ(相対ＩＣ50)：１.１ ＩＬ−６dep.prol.(相対ＩＣ50)：７
【００７４】実施例２６：４０−Ｏ−(２−エトキシカ
ルボニルアミノエチル)−ラパマイシン ＴＨＦ／水５／１ ３ml中の４０−Ｏ−(２−アジドエ
チル)−ラパマイシン２００mgの溶液をトリフェニルホ
スフィン２６７mgで、室温で７時間処理する。次いでピ
リジン０.４ml、続いてエチルクロロホルミエート１９
４μlを加える。２時間後、反応混合物を酢酸エチル５m
lに注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム１０ml、水５mlおよ
び１０％クエン酸５mlで連続して洗浄する。有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。残渣をシリ
カゲル２０ｇのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチ
ル、続いて酢酸エチル／メタノール９／１で溶出して標
題生産物を得る：ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ１０５１(３５％,
Ｍ＋Ｎａ)；９９７(３０％,Ｍ−ＭｅＯＨ)；９７９(１
００％,Ｍ−(ＭｅＯＨ＋Ｈ2Ｏ) Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ：０.７１(１Ｈ,ｑ,Ｊ＝１２
Ｈｚ)；１.２４(３Ｈ,ｔ,J=8Hz)；３.１３(３Ｈ,ｓ)；
３.３４(３Ｈ,ｓ)；３.４３(３Ｈ,ｓ)；４.１０(２Ｈ,
ｑ,Ｊ＝８Ｈｚ)；５.４８(１Ｈ,ｍ) ＭＢＡ(相対ＩＣ50)：１.１ ＩＬ−６dep.prol.(相対ＩＣ50)：１.７
【００７５】実施例２７：４０−Ｏ−(２−トリスルホ
ンアミドエチル)−ラパマイシン ＴＨＦ３ml中の４０−Ｏ−(２−アミノエチル)−ラパマ
イシン２００mgの溶液を、ピリジン０.４mlおよび塩化
トシル３９０mgで処理し、反応混合物を室温で１２時間
撹拌する。次いで、溶液を飽和炭酸水素塩溶液５mlに注
ぎ、水性層を酢酸エチル２×５mlで抽出する。合わせた
有機層を１０％クエン酸５mlおよび水５mlで洗浄する。
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリ
カゲル２０ｇのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／
酢酸エチル１／１で溶出し、標題生産物を白色泡として
得る：ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ１１３３(１００％,Ｍ＋Ｎ
ａ)；１０７８(２５％,Ｍ−ＭｅＯＨ)；１０６１(８５
％,Ｍ−(ＭｅＯＨ＋Ｈ2Ｏ)) Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣＬ3)ｄ：０.６８(１Ｈ,ｑ,Ｊ＝１２
Ｈｚ)；２.４３(３Ｈ,ｓ)；３.１３(３Ｈ,ｓ)；３.３５
(３Ｈ,ｓ)；３.４１(３Ｈ,ｓ)；４.７６(１Ｈ,ｓ)；５.
８５(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ)；７.３０(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈ
ｚ)；７.７５(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)。 ＭＢＡ(相対ＩＣ50)：１５.９ ＩＬ−６dep.prol.(相対ＩＣ50)：１４
【００７６】実施例２８：４０−Ｏ−[２−(４',５'−
ジカルボエトキシ−１',２',３'−トリアゾル−１'−イ
ル)−エチル]−ラパマイシン ４０−Ｏ−(２−アジドエチル)−ラパマイシン９８mgお
よびジエチルアセチレンジカルボキシレート３２mgをト
ルエン０.５mlに懸濁し、６５℃で５時間加熱する。次
いで、反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲル１０ｇ
にかけ、ヘキサン／酢酸エチル１／１で溶出し、標題生
産物を得る：ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ１１７５(２０％,Ｍ＋
Ｎａ)；１１２１(１５％,Ｍ−ＭｅＯＨ)；１１０３(６
０％,Ｍ−(ＭｅＯＨ＋Ｈ2Ｏ)) H-NMR(ＣＤＣｌ3)ｄ：０.６２(１Ｈ,ｑ,Ｊ＝１２Ｈ
ｚ)；１.４０(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ)；１.４２(３Ｈ,ｔ,
Ｊ＝８Ｈｚ)；３.１３(３Ｈ,ｓ)；３.２５(３Ｈ,ｓ)；
３.３３(３Ｈ,ｓ) ＭＢＡ(相対ＩＣ50)：２.７ ＩＬ−６dep.prol.(相対ＩＣ50)：１２
【００７７】ラパマイシンの変わりに９−デオキソ−ラ
パマイシン、２６−ジヒドロ−ラパマイシンまたは９−
デオキソ,２６−ジヒドロ−ラパマイシンを出発物質と
して使用して前の実施例をまたなし得る。別法として、
そして好ましくは、例えば実施例２０に記載のように、
上記に列記のラパマイシン化合物を必要な場合好適な保
護基を使用して水素化または還元し得る。Ｃ９位のケト
を還元またはＣ２６位のケトを水素化する以下の新規方
法を提供する：
【００７８】実施例２９：Ｃ９位のケトの除去 ピリジン５０mlおよびＤＭＦ２.５ml中のラパマイシン
３.２ｇ(３.５mmol)の撹拌した溶液に硫化水素流を室温
で通す。溶液は、無色から黄色に変わる。２時間後、硫
化水素の導入を停止し、撹拌を５日間続け、その間に溶
液は徐々にオレンジ色に変わる。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ
分析は、出発物質の完全な消費および単一新化合物の存
在を証明する。溶液を窒素で１時間浄化し、減圧下濃縮
する。残渣を酢酸エチルに溶解し、冷１Ｎ ＨＣｌ溶液
(３×)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水
で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過して減圧下濃縮する。残渣をエーテルに溶解し、沈澱
した硫酸を濾取する。エーテル化溶液の濃縮、続くシリ
カゲルクロマトグラフィー(１０：４：１ ＣＨ2Ｃｌ2
／ｉ−Ｐｒ2Ｏ／ＭｅＯＨ)により、９−デオキシロラパ
マイシンが無色泡として産生する。生産物の同定は、核
磁気共鳴スペクトル(ＮＭＲ)、マススペクトル(ＭＳ)お
よび／または赤外線スペクトル(ＩＲ)で確認する。９−
デオキソラパマイシンは以下の特徴的な物理的データを
示すことが分かる：1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣＬ3)δ１.６１
(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝１Ｈｚ,Ｃ１７−ＣＨ3),１.７６(３Ｈ,
ｄ,Ｊ＝１.２Ｈｚ,Ｃ２９−ＣＨ3),２.４２(１Ｈ,ｄ,Ｊ
＝１４.５Ｈｚ,Ｈ−９),２.７４(1H,ｄ,Ｊ＝１４.５Ｈ
ｚ,Ｈ−９),３.１３(３Ｈ,ｓ,Ｃ１６−ＯＣＨ3),３.５
(３Ｈ,ｓ,Ｃ２７−ＯＣＨ3),３.４０(３Ｈ,ｓ,Ｃ３９−
ＯＣＨ３),５.４０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０Ｈｚ,Ｈ−３０),
５.５７(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ1＝８.６Ｈｚ,Ｊ2＝１５Ｈｚ,Ｈ
−２２),５.９６(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,Ｈ−１８),６.０
９(１Ｈ,ｄｓＪ＝１.７Ｈｚ,１０−ＯＨ),６.１５(１
Ｈ,ｄｄ,Ｊ1＝１０Ｈｚ,Ｊ2＝１５Ｈｚ,Ｈ−２１),６.
３７(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ1＝１.５Ｈｚ,Ｊ2＝５Ｈｚ,Ｈ−１
９),６.３８(１Ｈ,Ｊ＝９.５Ｈｚ,Ｈ−２０)。13 Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ３８.５(Ｃ−９),９８.０
(Ｃ１０),１７０.７(Ｃ−１),１７３.０(Ｃ−８),２０
８.８(Ｃ−３２),２１６.９(Ｃ−２６)。 ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ９２２([Ｍ＋Ｎａ+]),８９９(Ｍ+),
８８１([Ｍ−Ｈ2Ｏ]+),８６８([Ｍ−ＯＣＨ3]+),８５０
([Ｍ−(Ｈ2Ｏ＋ＯＣＨ3)]+)。 ＩＲ(主要ピーク)(ｃｍ-1)９８７,１０８６,１１９３,
１４５３,１６１６,１７１７,１７３９,３４４３。 ＭＢＡ(相対ＩＣ50)：１ ＭＬＲ(相対ＩＣ50)：１４ ＩＬ−６dep.prol.(相対ＩＣ50)：９
【００７９】実施例３０：Ｃ２６位のケトの二水素化 アセトニトリル２ml中のテトラメチルアンモニウムトリ
アセトキシボロハイドライド４２１mg(１.６mmol)の撹
拌した溶液に、酢酸２mlを加える。得られる混合物を室
温で３０分撹拌し、−３５℃に冷却する。この温度でア
セトニトリル１ml中９−デオキソ−ラパマイシン１８０
mg(０.２mmol)の溶液を加え、得られる混合物を２４時
間撹拌し続ける。混合物を飽和酒石酸ナトリウムカリウ
ム溶液で停止し、室温まで暖める。撹拌を両方の層が透
明になるまで続け、酢酸エチルを加える。層を分離し、
水性層を２回酢酸エチルで抽出する。得られる有機溶液
を１度１０％炭酸水素ナトリウム溶液、２回飽和食塩水
で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
て減圧下濃縮する。残渣をシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィー(９０：１０ ＡｃＯＥｔ−ヘキサン)で精
製する。出発物質が、この場合、９−デオキソラパマイ
シンであったため、最終化合物は９−デオキソラパマイ
シンであり、２６−ジヒドロラパマイシンが無色泡とし
て産生され、以下の特徴的スペクトルデータを有する：
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)(主要異性体)δ.９(３Ｈ,ｄ,Ｊ
＝６.９Ｈｚ,ＣＨＣＨ 3 ),０.９３(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.９Ｈ
ｚ,ＣＨＣＨ 3 ),１.００(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.９Ｈｚ,ＣＨＣ
Ｈ 3 ),１.０７(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.９Ｈｚ,ＣＨＣＨ 3 ),１.
１７(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.９Ｈｚ,ＣＨＣＨ 3 ),１.６１(３
Ｈ,ｄ,Ｊ＝１Ｈｚ,Ｃ１７−ＣＨ3),１.７３(３Ｈ,ｄ,Ｊ
＝１.２Ｈｚ,Ｃ２９−ＣＨ3),２.４３(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝
４.１および１６.０Ｈｚ,Ｈ−３３),２.４６(１Ｈ,ｄ,
Ｊ＝１３.８Ｈｚ,Ｈ−９),２.５８(１Ｈ,ｍ,Ｈ−２５),
２.７７(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１３.８Ｈｚ,Ｈ−９),２.８２(１
Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８.３および１６.０Ｈｚ,Ｈ−３３),３.１
７(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝４.１および９.２Ｈｚ,Ｈ−２７),
３.６１(２Ｈ,ｍ,Ｈ−１４およびＨ２８),５.１９(１
Ｈ,ｄｄｄ,Ｊ＝４.１,４.６および８.３Ｈｚ,Ｈ−３
４),５.４９(１Ｈ,広いｄ,Ｊ＝５.０Ｈｚ,Ｈ−２),５.
５６(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９.１Ｈｚ,Ｈ−３０),５.７５(１Ｈ,
ｄｄ,Ｊ＝６.９および１４.７Ｈｚ,Ｈ−２２),５.７６
(１Ｈ,ｓ,１０−ＯＨ),５.９９(１Ｈ,広いｄ,Ｊ＝９.２
Ｈｚ,Ｈ−１８),６.１０(１Ｈ,ｍ,Ｈ−２１),６.３６
(２Ｈ,ｍ,Ｈ−１９およびＨ−２０)； ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ９２４([Ｍ＋Ｎａ]),８５２([Ｍ−
(Ｈ2Ｏ＋ＣＨ3Ｏ)]+)。 ＭＢＡ(相対ＩＣ50)：４７ ＭＬＲ(相対ＩＣ50)：１３４ ＩＬ−６dep.prol.(相対ＩＣ50)：７８
【００８０】２６−ジヒドロラパマイシンは、同様の方
法で９−デオキソラパマイシンの変わりにラパマイシン
を使用して製造する。本生産物は以下の特徴的スペクト
ルデータを有する：13Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)(主要異性
体)ｄ＝２０８.３(Ｃ−３２)；１９４.０(Ｃ−９)；１
６９.３(Ｃ−１)；１６６.６(Ｃ−８)；１４０.９(Ｃ−
２２)；１３６.５(Ｃ−２９)；１３６.２(Ｃ−１７)；
１３３.５(Ｃ−２０)；１２９.１(Ｃ−２１)；１２８.
７(Ｃ−１８)；１２６.２(Ｃ３０)；１２５.３(Ｃ−１
９)；９８.６(Ｃ−１０)；８４.４(Ｃ−３９)；８３.９
(Ｃ−１６)；８１.６(Ｃ−２７)；７５.４(Ｃ−３４)；
７４.３(Ｃ−２８)；７３.９(Ｃ−４０)；７２.９(Ｃ−
２６)；６７.４(Ｃ−１４)；５９.１(２７−ＯＣＨ3)；
５６.６(３９−ＯＣＨ3)；５５.９(１６−ＯＣＨ3)；５
１.３(Ｃ−２)；４６.８(Ｃ−３１)；４４.３(Ｃ−
６)；４０.４(Ｃ−３３)；４０.４(Ｃ−２５)；３９.５
(Ｃ−２４)；３８.８(Ｃ−１５)；３８.０(Ｃ−３６)；
３４.３(Ｃ−２３)；３４.２(Ｃ−３８)；３３.５(Ｃ−
１１)；３３.３(Ｃ−３７)；３３.２(Ｃ−３５)；３１.
５：(Ｃ−４２)；３１.３(Ｃ−４１)；３０.９(Ｃ−１
３)；２７.１(Ｃ−１２)；２７.０(Ｃ−３)；２５.２
(Ｃ−５)；２１.４(２３−ＣＨ3)；２０.７(Ｃ−４)：
１７.３(１１−ＣＨ3)；１６.１(３１−ＣＨ3)；１５.
９(３５−ＣＨ3)；１４.４(２５−ＣＨ3)；１４.２(２
９−ＣＨ3)；１０.３(１７−ＣＨ3)。 ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ：８８４(Ｍ−ＯＣＨ3,３５％)；８
６６(Ｍ−[ＯＣＨ3＋Ｈ2Ｏ),１００％；８４８(Ｍ−[Ｏ
ＣＨ3＋２Ｈ2Ｏ],４０％)。 ＭＢＡ(相対ＩＣ50)：１.７ ＭＬＲ(相対ＩＣ50)：１ ＩＬ−６dep.prol.(相対ＩＣ50)：７.５
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６３７ Ａ６１Ｋ 31/00 ６３７Ｄ 31/435 ６０３ 31/435 ６０３

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ｘは(Ｈ,Ｈ)またはＯ；Ｙは(Ｈ,ＯＨ)または
    Ｏ；Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立してＨ、アルキル、
    アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシ
    アルキル、ヒドロキシアルキルアリールアルキル、ジヒ
    ドロキシアルキルアリールアルキル、アシルオキシアル
    キル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アル
    コキシカルボニルアミノアルキル、アシルアミノアルキ
    ル、アリールスルホンアミドアルキル、アリル、ジヒド
    ロキシアルキルアリル、ジオキソラニルアリルおよびヒ
    ドロキシアルコキシアルキルからなる群から選択される
    ものである；ここで、「アルキル」または「アルコキ
    シ」の語は、直鎖または分枝鎖Ｃ1-6のものを意味す
    る；およびＲ4はメチルまたはＲ4とＲ1が一緒になって
    Ｃ2-6アルキレンを形成する；但し、Ｒ1およびＲ2は両
    方ともにＨではなく、または４０−Ｏ−(２−ヒドロキ
    シ)エチルラパマイシンを除く。〕で示される構造式を
    有する化合物または４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エトキ
    シカルボニルメチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−[(３
    Ｓ)−２,２−ジメチルジオキソラン−３−イル]メチル
    −ラパマイシンもしくは４０−Ｏ−[２−(４',５'−ジ
    カルボエトキシ−１',２',３'−トリアゾル−１'−イ
    ル)−エチル]−ラパマイシン。
  2. 【請求項２】 ＸとＹが共にＯ、Ｒ2がＨ、Ｒ4がメチ
    ル、Ｒ1がＨ以外のものである、請求項１記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】 次のいずれかである、請求項１記載の化
    合物：４０−Ｏ−ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−
    (４'−ヒドロキシメチル)ベンジル−ラパマイシン、４
    ０−Ｏ−[４'−(１,２−ジヒドロキシエチル)]ベンジル
    −ラパマイシン、４０−Ｏ−アリル−ラパマイシン、４
    ０−Ｏ−[３'−(２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラ
    ン−４(Ｓ)−イル)−プロプ−２'−エン−１'−イル]−
    ラパマイシン、(２'Ｅ,４'Ｓ)−４０−Ｏ−(４',５'−
    ジヒドロキシペント−２'−エン−1'−イル)−ラパマイ
    シン、４０−Ｏ−(３−ヒドロキシ)プロピル−ラパマイ
    シン、４０−Ｏ−(６−ヒドロキシ)ヘキシル−ラパマイ
    シン、４０−Ｏ−[２−(２−ヒドロキシ)エトキシ]エチ
    ル−ラパマイシン、４０−Ｏ−[(２Ｓ)−２,３−ジヒド
    ロキシプロプ−１−イル]−ラパマイシン、４０−Ｏ−
    (２−アセトキシ)エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−
    (２−ニコチノイルオキシ)エチル−ラパマイシン、４０
    −Ｏ−[２−(Ｎ−モルホリノ)アセトキシ]エチル−ラパ
    マイシン、４０−Ｏ−(２−Ｎ−イミダゾリルアセトキ
    シ)エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−[２−(Ｎ−メチ
    ル−Ｎ'−ピペラジニル)アセトキシ]エチル−ラパマイ
    シン、３９−Ｏ−デスメチル−３９,４０−Ｏ,Ｏ−エチ
    レン−ラパマイシン、(２６Ｒ)−２６−ジヒドロ−４０
    −Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン、２８−
    Ｏ−メチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−(２−アミノエ
    チル)−ラパマイシン、４０−Ｏ−(２−アセトアミノエ
    チル)−ラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ニコチンアミド
    エチル)−ラパマイシン、４０−Ｏ−(２−(Ｎ−メチル
    −イミダゾ−２'−イルカルボキシアミド)エチル)−ラ
    パマイシン、４０−Ｏ−(２−エトキシカルボニルアミ
    ノエチル)−ラパマイシン、４０−Ｏ−(２−トリルスル
    ホンアミドエチル)−ラパマイシン。
  4. 【請求項４】 請求項１から３のいずれかに記載の化合
    物を有効成分とする、同種免疫拒絶反応、自己免疫疾
    病、移植片対宿主疾病、喘息、多剤耐性、腫瘍または過
    増殖性疾病、菌感染症、炎症もしくはＭｉｐまたはＭｉ
    ｐ様因子を有する病原体による感染症を予防または処置
    するために使用する薬剤。
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