BRPI0708562A2 - processos para preparar conjugados de polietileno glicor de macrolìdeos imunossupressores, um macrolìdeo imunossupressor peguilado, uma rapamicina peguilada, um everolimus peguilado, um cci-779 peguilado e um tacrolimus peguilado, e, produto - Google Patents
processos para preparar conjugados de polietileno glicor de macrolìdeos imunossupressores, um macrolìdeo imunossupressor peguilado, uma rapamicina peguilada, um everolimus peguilado, um cci-779 peguilado e um tacrolimus peguilado, e, produto Download PDFInfo
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Abstract
PROCESSOS PARA PREPARAR CONJUGADOS DE POLIETILENO GLICOL DE MACROLìDEOS IMUNOSSUPRESSORES, UM MACROLìDEO IMUNOSSUPRESSOR PEGUILADO, UMA RAPAMILCINA PEGUILADA, UM EVEROLIMUS PEGUILADO, UM CCI-779 PEGUILADO E UM TACROLIMUS PEGUILADO, E, PRODUTO. São descritos processos para preparação de rapamicinas 42-peguiladas incluindo reação de uma rapamicina com um agente de acilação na presença de uma lipase para formar uma rapamicina acuada e reação da rapamicina acuada com um derivado de metóxi-(polietileno glicol) na presença de uma base. Também são descritos processos para preparação de ascomicina e/ou tacrolimus 32-peguilado(a) usando estas etapas.
Description
"PROCESSOS PARA PREPARAR CONJUGADOS DE POLIETILENOGLICOL DE MACROLÍDEOS IMUNOSSUPRESSORES, UMMACROLÍDEO IMUNOSSUPRESSOR PEGUILADO, UMA RAPAMICINAPEGUILADA, UM EVEROLIMUS PEGUILADO, UM CCI-779 PEGUILADOE UM TACROLIMUS PEGUILADO, E, PRODUTO"FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
conjugados de polietileno glicol de imunossupressores de macrolídeo solúveisem água sirolimus (rapamicina), everolimus, tensirolimus (CCI-779),tacrolimus (FK506) e ascomicina (FK520).
3) são poliquetidos macrocíclicos estruturalmente similares e todas sãoimunossupressores potentes que interagem com os mesmos receptoresintracelulares, mas possuem modos de ação diferentes, suprimindo ativaçãode célula-T em estágios diferentes (Rosen et al., "Natural products as probesof cellular function: studies of immunophilins" Angew. Chem. Int. Ed. Engl.1992, 31, 384-400). Estes macrolídeos possuem atividade antimicrobiana etambém são efetivas em modelos animais de doenças autoimunes incluindoencefalomielite alérgica experimental, artrite, modelos animais de diabetes, omodelo em camundongo MRL/lpr de SLE, doenças de pele hiperproliferativa,e uveoretinite.
Esta invenção refere-se aos processos para preparar
Rapamicina (1), tacrolimus (FK506, 2) e ascomicina (FK520,
1 rapamicina
2 Tacrolimus (FK506) R = CH2CH=CH2
3 Ascomicina (FK520) R = CH2CH3Rapamicina e tacrolimus têm sido aprovados para prevençãode rejeição de transplantação. Contudo, ambos os compostos compartilhamproblemas similares em formulação das composições devido à solubilidadeaquosa muito limitada deles. Por exemplo, tacrolimus possui umasolubilidade de 12 μg/mL em água. Uma tal solubilidade baixa requer umaformulação bastante complicada. Por exemplo, 200 mg/mL de polióxi 60 óleode rícino (HCO-60) hidrogenado e álcool absoluto 80% (v/v) são requeridoscomo o auxiliar de solubilização para dissolução de 5 mg de tacrolimus parainjeções intravenosas. Rapamicina possui uma solubilidade de cerca de 2,6μg/mL em água e biodisponibilidade oral baixa (<15%) (Yatscoff et al.,"Rapamycin: distribution, pharmacokinetics, and therapeutic rangeinvestigations" Ther. Drug Monit. 1995, 17, 666-671). Estas característicaspossuem aplicações clínicas de rapamicina limitadas diferentes de tratamentode dosagem baixa tal como imunossupressão, não obstante também é uminibidor potente de crescimento de tumor com uma IC5o típica <50 nm contravários tumores sólidos.
Polietileno glicol (PEG) e metóxi-poli(etileno glicol) (mPEG)são polímeros neutros, lineares ou ramificados, disponíveis em uma variedadede pesos moleculares com polidispersões baixas (Mw/Mn < 1,05). Tem sidoverificado que estes polímeros não-tóxicos solúveis em água/solventeorgânico são úteis em aplicações biológicas e farmacêuticas. Uma talaplicação é a ligação destes polímeros com os agentes terapêuticos demolécula pequena não solúveis ou parcamente solúveis em água para prepararconjugados de PEG-droga solúveis em água, chamada de Peguilação.Peguilação de moléculas orgânicas tem sido relatada para aumentar asolubilidade aquosa da molécula orgânica e para conferir outras propriedadesbenéficas tal como meia-vida em plasma melhorada, distribuição biológicamelhorada, e toxicidade reduzida (Greenwald et al., "Effective drug deliveryby PEGylated drug conjugates", Advanced Drug Delivery Rev. 2003, 55,217-250; Pasut et al., "Protein, peptide and non-peptide drug PEGylation fortherapeutic application", Expert Opin. Ther. Patents 2004, 14, 859-894).
A acetilação de rapamicina catalisada por lipase tem sidodiscutida em Publicação de Pedido de Patente US de No. US-2005/0234234.
Este processo enzimático dá derivados de 42-éster de rapamicinaregioespecificamente a partir de rapamicina com rendimento excelente sobcondições suaves. A citada Publicação de Pedido de Patente US é por meiodesta aqui incorporada como referência.
A preparação de conjugados de PEG com rapamicina ou seusderivados tem sido descrita em Patentes US de Nos. 5.955.457; 5.780.462;6.432.973 e 6.331.547. A preparação de hidróxi-éster de rapamicina CCI-779,do qual o CCI-779 peguilado foi preparado, foi descrita em Patente US de No.5.362.718. Estas Patentes US são todas por meio desta aqui incorporadascomo referências. Estas patentes descrevem conjugados formados pelaligação química de rapamicina ou seus derivados em compostos de metóxi-poli(etileno glicol) tal como o derivado tiol (mPEGSH) através de umaligação éster. Extração em solvente e purificação por cromatografia foramdeste modo requeridas para recuperar o conjugado de PEG desejado. Assimfazendo, 42-iodo-acetato de rapamicina foi preparado em um rendimento de55% após purificação por cromatografia líquida de desempenho alto (HPLC).
A preparação de conjugado de PEG-tacrolimus (FK-506)solúvel em água é discutida em Publicação de Patente Internacional de No.WO 99/03860 usando um procedimento similar. Uma desvantagem maiordestes procedimentos é a seletividade baixa de instalação da ligação ésterdevido à presença de múltiplas funcionalidades OH em esqueleto derapamicina/tacrolimus. Adicionalmente, o uso de hidrogeno-carbonato desódio aquoso como uma base durante a peguilação gera vários subprodutos,requerendo múltiplas etapas de purificação com rendimento de recuperaçãobaixo ou moderado.A síntese de everolimus é descrita na Patente US de No.6.440.990 e a síntese de PEG-everolimus (H) foi descrita na Patente US deNo. 6.331.547. Estas Patentes US são por meio desta aqui incorporadas comoreferências.
O que são necessários na arte são processos alternativos parapreparação de conjugados de polietileno glicol solúveis em água deimunossupressores de macrolídeo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto, são proporcionados processos para prepararconjugados de polietileno glicol de macrolídeos imunossupressores.
Em outro aspecto, são proporcionados processos para prepararconjugados de polietileno glicol de rapamicina, everolimus, tensirolimus,tacrolimus, e ascomicina.
Outros aspectos e vantagens da presente invenção sãodescritos adiante na seguinte descrição detalhada das modalidades preferidasdos mesmos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
São proporcionados processos novos, eficientes, para prepararconjugados de polietileno glicol com uma rapamicina, incluindo rapamicina,everolimus, tensirolimus; tacrolimus; ou ascomicina em rendimentos altos. Osprocessos incluem etapas de isolamento simples, que centram na instalação deuma ligação éster nestes macrolídeos usando lipases com regiosseletividadecompleta e rendimento excelente do conjugado peguilado.
Como aqui usado, um polietileno glicol, abreviado (PEG), éum polímero linear possuindo grupos hidroxila em cada terminação:
HO-(CH2CH2O)nCH2CH2-OH
Esta fórmula pode ser representada como HO-PEG-OH, ondeé entendido que -PEG- representa a estrutura principal polimérica sem osgrupos terminais:-(CH2CH2O)nCH2CH2-
Um polietileno glicol também pode incluir poli(etileno-glicóis)alquil-terminados, mono-ativados, tal como metóxi-PEG-OH (mPEGOH):
CH3O(CH2CH2O)nCH2CH2-OH
no qual uma terminação é o grupo metoxila inerte, enquantoque a outra terminação é um grupo hidroxila que está pronto para modificaçãoquímica. Em uma modalidade, os mPEG's ativados são metóxi-PEG-SH(mPEGSH):
CH3O(CH2CH2O)nCH2CH2-SH
Em outra modalidade, um polietileno glicol também podeincluir poli(etileno-glicóis) tiol-terminados, bis-ativados, tal como HS-PEG-SH (PEGSH):
HS-(CH2CH2O)nCH2CH2-SH
também é contemplado para tais propósitos.
Embora poli(etileno-glicóis) variem substancialmente em pesomolecular, polímeros possuindo faixas de pesos moleculares de cerca de 400 acerca de 30.000 são normalmente selecionados. Em um exemplo, poli(etileno-glicóis) de pesos moleculares de cerca de 1.000 a cerca de 30.000 sãoselecionados. Em outro exemplo, poli(etileno-glicóis) de pesos molecularesde cerca de 2.500 a 20.000 são selecionados. Em um exemplo adicional,poli(etileno-glicóis) de pesos moleculares de cerca de 5.000 a cerca de 20.000são selecionados. Uma pessoa experiente na arte prontamente entenderá quenestas fórmulas, η é um número inteiro, tipicamente dentro da faixa de 10 a 1.000.
Como aqui definido, "uma rapamicina" refere-se à rapamicinae aos compostos que podem ser química ou biologicamente modificadoscomo derivados do núcleo de rapamicina, enquanto ainda retêm atividadesbiológicas. Conseqüentemente, o termo "uma rapamicina" inclui ésteres,éteres, carbonatos, carbamatos, oximas, hidrazonas, e hidroxil-aminas derapamicina, bem como rapamicinas nas quais Os grupos funcionais sobre onúcleo têm sido modificados, por exemplo através de redução ou oxidação. Otermo "uma rapamicina" também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis derapamicinas, que são capazes de formarem tais sais, em virtude de conteremum grupo quer ácido quer básico.
Em uma modalidade, os ésteres e éteres de rapamicina sãoésteres e éteres do grupo hidroxila na posição-31 do núcleo de rapamicina,ésteres e éteres de um grupo hidroxila na posição-27 (após redução químicada 27-cetona), ésteres e éteres do grupo hidroxila na posição-42,particularmente hidróxi-alquil-, hidróxi-alquenil-, hidróxi-alquil-aril-ésteresou éteres de grupo hidroxila na posição-42 da rapamicina. As oximas,hidrazonas, e hidroxil-aminas são de uma cetona do núcleo de rapamicina.
Em outras modalidades, 31-ésteres e éteres de rapamicina sãodescritos nas seguintes patentes: alquil-ésteres (Patente US de No. 4.316.885);amino-alquil-ésteres (Patente US de No. 4.650.803); ésteres fluorados(Patente US de No. 5.100.883); amida-ésteres (Patente US de No. 5.118.677);carbamato-ésteres (Patentes US de Nos. 5.118.678; 5.441.967; 5.434.260;5.480.988; 5.480.989; e 5.489.680); silil-éteres (Patente US de No.5.120.842); amino-ésteres (Patente US de No. 5.130.307); acetais (Patente USde No. 5.51.413); amino-diésteres (Patente US de No. 5.162.333); sulfonato-e sulfato-ésteres (Patente US de No. 5.177.203); ésteres (Patente US de No.5.221.670); alcóxi-ésteres (Patente US de No. 5.233.036); O-aril-, -alquil-, -alquenil- e -alquinil-éteres (Patente US de No. 5.258.389); carbonato-ésteres(Patente US de No. 5.260.300); aril-carbonil- e alcóxi-carbonil-carbamatos(Patente US de No. 5.262.423); carbamatos (Patente US de No. 5.302.584);hidróxi-ésteres (Patente US de No. 5.362.718); ésteres impedidos (Patente USde No. 5.385.908); ésteres heterocíclicos (Patente US de No. 5.385.909);ésteres gem-dissubstituídos (Patente US de No. 5.385.910); ésteres aminoalcanóicos (Patente US de No. 5.389.639); fosforil-carbamato-ésteres (PatenteUS de No. 5.391.730); amino-carbamato-ésteres (Patente US de No.5.463.048); ésteres de N-óxido impedidos (Patente US de No. 5.491.231);biotina-ésteres (Patente US de No. 5.504.091); e O-alquil-éteres (Patente USde No. 5.665.772). A preparação destes ésteres e éteres é descrita nas patenteslistadas acima.
Em ainda outras modalidades, 27-ésteres e éteres derapamicina são discutidos em Patente US de No. 5,256,790. A preparaçãodestes ésteres e éteres é descrita nas patentes listadas acima.
Em ainda outras modalidades, 42-hidróxi-alquil-, 42-hidróxi-alquenil-, 42-hidróxi-alquil-aril- éteres de rapamicina são descritos emPatentes US de Nos. 6.440.990; 5.665.772; e 5,258,389. 42-Hidróxi-alquil-,42-hidróxi-alquenil-, 42-hidróxi-alquil-aril- ésteres de rapamicina sãodescritos em Patente US de No. 5.362.718. A preparação destes ésteres eéteres é descrita nas patentes listadas acima.
Em uma modalidade, o macrolídeo imunossupressor contémuma região ciclo-hexila derivada de ácido shikímico. Em um exemplo, omacrolídeo imunossupressor é uma rapamicina, tacrolimus ou ascomicina.
Em outra modalidade, o macrolídeo imunossupressor é umarapamicina e possui a estrutura:
na qual, R1 é selecionado dentre H, e alquila, alquenila, arila, earil-alquila; R é selecionado dentre H, hidroxila, e -O-alquila; R é H, alquila,alquenila, arila, aril-alquila, e -C(O)R31; R31 é selecionado dentre H, alquila,alquenila, arila, e aril-alquila; R4 é selecionado dentre H, hidroxila, e -O-alquila; R5 é selecionado dentre H, hidróxi-alquila, hidróxi-alquenila, hidróxi-arila, hidróxi-aralquila, e -C(O)R51; e R51 é selecionado dentre hidróxi-alquila,hidróxi-alquenila, hidróxi-arila, e hidróxi-aralquila.
Exemplos de "uma rapamicina" incluem, sem limitação,rapamicina (Patente US de No. 3.929.992), 32-desmetil-rapamicina, 32-desmetóxi-rapamicina, 41 -desmetil-rapamicina, 41 -desmetóxi-rapamicina(Publicação de Patente Internacional de No. W0-2004/007709), 7,32-bis-desmettil-rapamicina, prolina-rapamicina, rapamicina 42-éster com ácido 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)-2-metil-propiônico (CCI-779, Patente US de No.5.362.718), e 42-0-(2-hidróxi)-etil-rapamicina (Everolimus, RAD001,Patente US de No. 5.665.772).
Os processos aqui descritos proporcionam a preparação deconjugados de polietileno glicol de macrolídeos imunossupressores. Osprocessos incluem reação de um agente de acilação com um macrolídeoimunossupressor possuindo uma região de ciclo-hexila de ácido shikímico napresença de uma lipase para formar um macrolídeo acilado. O macrolídeoacilado é então reagido com um derivado de metóxi-(polietileno glicol napresença de uma base. Em uma modalidade, o macrolídeo imunossupressor éum composto de rapamicina.
Em uma modalidade, um conjugado de PEG-rapamicinapossui a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 9</formula>
na qual, R1 é selecionado dentre H, e alquila, alquenila, arila, earil-alquila; R é selecionado dentre H, hidroxila, e -O-alquila; R é H, alquila,alquenila, arila, aril-alquila, ou -C(O)R ; R é selecionado dentre H, alquila,alquenila, arila, e aril-alquila; R4 é selecionado dentre H, hidroxila, e -O-alquila; X é selecionado dentre oxigênio (-O-), -O-alquil-O-, -O-alquenil-O, -O-aril-O-, -O-aril-alquil-O-, e -OC(O)R ; R é selecionado dentre -alquil-O-, -alquenil-O-, -aril-O-, e -aril-alquil-O-; η é um número inteiro de 10 a 1.000; eX é O ou S.
Em uma outra modalidade, um conjugado de PEG-rapamicinapossui a estrutura (I):
<formula>formula see original document page 10</formula>
na qual, η é um número inteiro de 10 a 1.000; e X é O ou S.
Em outra modalidade, um conjugado de PEG-rapamicinapossui a estrutura (II):
<formula>formula see original document page 10</formula>
na qual, Xen são definidos acima.
Em ainda outra modalidade, um conjugado de PEG-rapamicina possui a estrutura<formula>formula see original document page 11</formula>
na qual, Xen são definidos acima.
Em ainda outra modalidade, um conjugado de PEG-rapamicina possui a estrutura
<formula>formula see original document page 11</formula>
na qual, Xen são definidos acima.
Os processos também são úteis para preparar conjugados dePEG com imunofilinas diferentes de compostos de rapamicina. Asimunofilinas contêm uma região de ciclo-hexila de ácido shikímico análoga àfuncionalidade 42-OH de compostos de rapamicina, incluindo, sem limitação,produtos naturais relacionados a FK-506.
Como aqui usado, o termo "produtos naturais relacionados aFK-506" refere-se aos compostos possuindo a seguinte estrutura núcleo:
<formula>formula see original document page 11</formula><formula>formula see original document page 12</formula>
na qual, R7 , R8 , e R9 são, independentemente, H ou alquila e Ré etila ou alquila. Em um exemplo, R , R , e R são Me; e R é CH2CH=CH2.Em outro exemplo, R7, R8, e R9 são Me; e R é CH2CH3.
O termo "alquila" é aqui usado para se referir aos gruposhidrocarbonetos alifáticos saturados de cadeia tanto linear quanto ramificadapossuindo um a dez átomos de carbono (e.g., C1, C2, C3, C4, C5, Cô, C7, ouCg), um a seis átomos de carbono (e.g., Ci, C2, C3, C4, C5, ou Ce), ou um aquatro átomos de carbono (e.g., Ci, C2, C3, ou C4). O termo "alquenila"refere-se aos grupos alquila de cadeia tanto linear quanto ramificada com pelomenos uma ligação dupla de carbono-carbono e dois a oito átomos de carbono(e.g., C2, C3, C4, C5, Cô, C7, ou Cg), dois a seis átomos de carbono (e.g., C2,C3, C4, C5, ou Cô), ou dois a quatro átomos de carbono (e.g., C2, C3, ou C4). Otermo "alquinila" refere-se aos grupos alquila tanto lineares quantoramificados com pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono e doisoito átomos de carbono (e.g., C2, C3, C4, C5, Ce, C7, ou Cg), dois a seis átomosde carbono (e.g., C2, C3, C4, C5, ou Ce), ou dois a quatro átomos de carbono(e.g., C2, C3, ou C4).
O termo "arila" é aqui usado para se referir a um sistemaaromático carbocíclico, que pode ser um anel único, ou múltiplos anéisaromáticos ou ligados juntos de tal modo que pelo menos uma parte dos anéisligados ou fusionados forma o sistema aromático conjugado. Os grupos arilaincluem, mas não são limitados a, fenila, naftila, bifenila, antrila, tetra-hidro-naftila, fenantrila, e indano.
O termo "ãril-alquila" refere-se a um grupo alquila que estásubstituído com um grupo arila. O grupo alquila pode estar localizado emqualquer ponto no grupo arila desde que a ligação constitua uma ligaçãoquímica estável.
O termo "aralquila" como aqui usado refere-se a um grupoalquila possuindo um grupo arila ligado em qualquer átomo de carbono dogrupo alquila.
O termos "hidróxi-alquila", "hidróxi-alquenila", "hidróxi-arila", e "hidróxi-aralquila" referem-se aos grupos alquila, alquenila, arila, earalquila como exatamente descrito possuindo um grupo -OH ligado emqualquer átomo de carbono do grupo alquila, alquenila, arila, ou aralquiladesde que a ligação constitua uma ligação química estável.
O termo "halogênio" refere-se a Cl, Br, F, ou I.
Em uma modalidade, o conjugado de produto naturalrelacionado a FK506 é PEG- tacrolimus que possui a estrutura de fórmula(V):
<formula>formula see original document page 13</formula>
na qual, η é um número inteiro de 10 a 1.000; e X é O ou S.
Em outra modalidade, o conjugado de produto naturalrelacionado a FK506 é PEG-ascomicina que possui a estrutura de fórmula(VI):<formula>formula see original document page 14</formula>
na qual, η é um número inteiro de 10 a 1.000; e X é O ou S.
Assim, em uma modalidade, é proporcionado um processopara preparar um conjugado solúvel em água de fórmula I. Veja, Esquema 1.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 14</formula>
nas quais R1, R2, R3, R4 são definidos acima.
Em outra modalidade, é proporcionado um processo parapreparar um conjugado de PEG-rapamicina solúvel em água representadopela fórmula (I) através de uma seqüência de duas etapas como esboçada emEsquema 2.
<formula>formula see original document page 15</formula>
nas quais, X é S ou O; Y é um grupo de saída tal comohalogênio; e R6 é H ou metila.
Como pode ser visto dos Esquemas 1 e 2, o conjugado derapamicina está na forma de um éster no qual o metóxi-poli(etileno glicol) éligado na rapamicina através de uma ligação éster na posição 42. Emcontraste com os métodos da arte, a síntese deste derivado de 42-éster derapamicina ativado com aqui descrita é realizada via uma acilação derapamicina catalisada por lipase com um éster ativado (A) possuindo aseguinte fórmula estrutural:
<formula>formula see original document page 15</formula>
na qual, R6 é H ou CH3; e Y é um grupo de saída.Exemplos de grupos de saída incluem, mas não são limitadosa, halogênios e sulfonatos tais como metano-sulfonato (mesilato, MsO), e p-tolueno-sulfonato (tosilato, TsO). Em uma modalidade, o grupo de saída é umhalogênio tal como I, Br, ou Cl. Em outra modalidade, o éster ativado é umvinil-éster de ácido 2-halo-acético (R6= H). Em uma outra modalidade, o ésterativado é um vinil-éster de ácido bromo-acético. Outros ésteres ativados deácido 2-halo-acético tais como isopropenil- ésteres (R6 = CH3), oxima-esteres,tricloroetil- ou trifluoroteil- ésteres são conhecidos por aquelas pessoasexperientes na arte e estão aqui incluídos.
Um avanço dos processos aqui descrito é que a conversão darapamicina em rapamicina acilada (VII) pode ser realizada em um rendimentoquase quantitativo. Desejavelmente, a rapamicina acilada (VII) pode serpreparada com rendimento maior do que 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99%.
Uma variedade de lipases pode ser utilizada. Em umamodalidade, a lipase é uma lipase microbiana, i.e., uma lipase com origemmicrobiana que catalisa a hidrólise e a formação de ligações éster. Lipasesmicrobianas incluem, por exemplo, lipases de Candida antarctica, Candidarugosa, Mucor miehei, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens,Rhizopus delemar, q Aspergillus niger. Contudo, a lipase selecionada para usoaqui não necessita ser diretamente isolada e purificada da fonte original, maspode ser preparada sintética ou recombinantemente, ou através de outrosmeios adequados. Uma variedade destas enzimas está disponível em algumasfontes comerciais, em adição, estas preparações de enzima podem ser usadascomo brutas, parcialmente purificadas, purificadas ou imobilizadas da origemmicrobiana diferente sob nomes comerciais diferentes por váriosfornecedores.
Em uma modalidade, a lipase de Candida antarctica, de tipo Bé utilizada. Lipase de C. antarctica está comercialmente disponível, e.g., soba designação comercial Novo SP43™, Novozym 43™ (Novo Nordisk), ouChirazyme L-2™ (Roche Molecular Biochemicals and BioCatalytics). Emoutra modalidade, a lipase de Pseudomonas cepacia é usada. Lipase dePseudomonas cepacia está conformação multidimensional, e.g., sob adesignação comercial de produto lipase PS (Amano Enzymes, Inc).
Desejavelmente, a enzima é usada em sua forma imobilizada. Em umamodalidade, a lipase imobilizada é lipase PS-C "Amano" II™ ou lipase PS-C"Amano" I™ (Amano Enzymes, Inc.). Em outra modalidade, a lipaseimobilizada é lipase PS-D "Amano" I™ (Amano Enzymes, Inc.).
A lipase é usada em uma quantidade catalítica efetiva, i.e.,uma quantidade que efetivamente catalisa a acilação em uma velocidaderazoável. Aquelas pessoas experientes na arte reconhecerão que a enzimapode ser usada em uma quantidade de cerca de 20 a cerca de 800% em peso(em relação à quantidade de rapamicina ou FK506/FK520). Em umamodalidade, a enzima é usada em uma quantidade de cerca de 25 a cerca de500% em peso. Em outra modalidade, a enzima é usada em uma quantidadede cerca de 50 a cerca de 250% em peso. Em uma outra modalidade, a enzimaé usada em uma quantidade de cerca de 75 a cerca de 150% em peso.
A reação é tipicamente realizada em um solvente orgânico.Solventes adequados incluem, mas não são limitadas a, tolueno, terc-butil-metil-éter (TBME), etil-éter, tetra-hidro-furano (THF), acetonitrila (MeCN),cloreto de metileno (CH2CI2), clorofórmio (CHCI3), di-isopropil-éter (1Pr2O),hexano, dioxano, ou misturas incluindo estes solventes. Em uma modalidade,TBME é usado. Será reconhecido por aquelas pessoas experientes na arte queo solvente é usado em uma quantidade que pode efetivamente dissolver todaou parte da rapamicina inicial no início e permite que a reação seja processadaem uma velocidade razoável. Por exemplo, um solvente, tal como TBME,pode ser usado em uma quantidade de pelo menos 4 vezes o volume (i.e., umvolume que está em um excesso de 4 vezes (4X) a quantidade de rapamicina)a cerca de 10 vezes o volume. Em um exemplo, um solvente pode ser usadoem uma quantidade de cerca de 5 a 8 vezes o volume (i.e., um volume queestá em um excesso de 5 a 8 vezes a quantidade de rapamicina).
TBME pode conter água residual (e.g., cerca de 0,05%) quepoderia decompor o composto de rapamicina. Com o objetivo de minimizar areação secundária, uma quantidade baixa de umidade é mantida no sistema dereação. Em uma modalidade, TBME anidro é usado com uma preparaçãocomercial padrão do catalisador lipase. Em outra modalidade, umidade podeser controlada através do ajuste da quantidade de água presente na solução delipase pela adição de um agente de secagem. Em ainda outra modalidade, umapeneira molecular pode ser usada para controlar a umidade. Visto que umapeneira molecular tornará a reação lenta, mais enzima pode ser adicionadapara compensar, ou um tempo de reação mais longo pode ser usado. Em umamodalidade, uma peneira molecular 5Â é usada. Contudo, outras peneirasmoleculares incluindo, mas não limitadas a, 4Â e 3Â, podem ser prontamenteutilizadas. Peneiras moleculares adequadas estão disponíveis em umavariedade de fontes comerciais. Em ainda outra modalidade, agentes desecagem tais como MgSO4, Na2SO4, dentre outros, podem ser usados paracontrolar o conteúdo de umidade.
A reação de acilação é conduzida em uma temperaturasuficientemente baixa para reduzir a formação de subprodutos indesejados,mas não tão baixa de modo a requerer um tempo de reaçãodesarrazoadamente longo. Em uma modalidade, a acilação é realizada decerca de 20 a cerca de 55°C. Em outra modalidade, a acilação é realizada acerca de 25 a 50°C. Em uma outra modalidade, a acilação é realizada a cercade 35 a 45°C.
Em uma modalidade, a acilação é realizada por combinação derapamicina, bromoacetato de vinila, e lipase PS-C "Amano" II™ (100% p/pcomo rapamicina) em TBME anidro. A mistura é aquecida sob nitrogênio a40°C por cerca de 8 horas ou até o material inicial rapamicina desaparecerconforme monitorado por cromatografia em camada fina (TLC) ou HPLC.Após remoção da enzima por filtração, 42-bromoacetato de rapamicina foiobtido com rendimento quase quantitativo.
Uma vez introduzida a ligação éster, a etapa seguinte incluiligação da molécula de PEG neste acetato de rapamicina ativado (VII). Apeguilação foi realizada pela reação de (VII) com um derivado de metóxi-poli(etileno glicol) possuindo a fórmula geral HX-(CH2CH2O)nCH3 (B) naqual Xen são definidos acima, em um solvente orgânico na presença de umabase não-nucleofílica.
Como aqui usado, o termo "base não-nucleofílica" refere-se aum composto químico que funciona como uma base nem nucleofilicidade.Desejavelmente, a base não-nucleofílica não reage com os outros compostos ereagentes da peguilação. Uma variedade de bases não-nucleofílicas éconhecida por aquelas pessoas experientes na arte. Veja, e.g., Richard C.Larock, em "Comprehensive Organic Transformation", 2a edição, 1999. Emuma modalidade, a base não-nucleofílica é uma amina terciária. Em umexemplo, a amina terciária é uma amina alifática. Em outro exemplo, a aminaterciária é uma amina aromática. Em um exemplo adicional, a amina terciáriaé uma trialquil-amina tal como trietil-amina ou diisopropil-etil-amina.
Solventes adequados úteis na peguilação incluem, mas não sãolimitados a,THF, MeCN, CH2Cl2, CHCl3, dioxano, dimetil-formamida (DMF)ou misturas incluindo estes solventes. Em uma modalidade, MeCN é osolvente.
O conjugado de PEG-rapamicina pode ser isolado usandoprocedimento bem conhecidos por aquelas pessoas experientes na arteincluindo precipitação, extração, filtração, dentre outros.
Assim, em uma modalidade, 42-bromoacetato de rapamicina emPEG tiol (MW ~ 5.000) foi tratado com diisopropil-etil-amina emacetonitrila por um certo período de tempo. Assim fazendo, o conjugado dePEG-rapamicina (I) desejado pode ser obtido em rendimento excelente apósuma simples precipitação pela adição de isopropanol na mistura reacional.
Em outra modalidade, é proporcionado um processo para prepararum conjugado de PEG-Everolimus (42-0-(2-hidróxi)-etil-rapamicina, RADOO1)solúvel em água representado pela fórmula (Π) através de uma seqüência de duasetapas como esboçada em Esquema 3. O conjugado de PEG-everolimus (Π) podeser preparado em uma maneira similar como descrita para o conjugado de PEG-rapamicina (I). Em resumo, a reação é conduzida via o intermediário (VIII) que édisponível via uma acilação catalisada por lipase com um agente de acilação defórmula (A). Composto (VIU) é então reagido com um derivado de metóxi-(polietileno glicol de fórmula (B) na presença de uma base não-nucleofílica em umsolvente orgânico descrito acima. Em um exemplo, a base não-nucleofílica é umatrialquil-amina. Em outro exemplo, o solvente orgânico é acetonitrila. Composto Πé deste modo preparado em rendimentos excelentes e purezas altas sem anecessidade de purificação adicional.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 20</formula>
Em outra modalidade, é proporcionado um processo para prepararum conjugado de PEG-CCI-779 solúvel em água representado pela fórmula (ΙΠ),(IV), ou uma combinação delas através de uma seqüência similar de duas etapas.Veja, Esquema 4. Um ou ambos os grupos OH na cadeia lateral éster na posição-42 da molécula CCI-779 podem ser acilados com um agente de acilação defórmula (A) catalisado por uma lipase, como descrito em Esquema 3. A razão deproduto mono-acilado (IX) para produto bis-acilado (X) pode ser alterada pelamodificação da quantidade de lipase, quantidade de vinil-éster (A), tempo dereação, e temperatura. Em adição, os compostos de fórmulas (IX) e (X) podem serrespectivamente separados da mistura usando cromatografia. Compostos (IX) e(X) podem ser então separadamente usados para preparar os conjugadoscorrespondentes PEG-CCI-779 (ΙΠ) e (IV). Alternativamente, os compostos (IX) e(X) podem ser retidos como uma mistura, cuja mistura é usada para preparar osconjugados correspondentes PEG-CCI-779 (ΙΠ) e (IV).
A preparação de conjugados de PEG (III) e (IV) foi realizadapela reação de compostos (IX) e (X) com um derivado de metóxi-(polietilenoglicol de fórmula (B) na presença de uma base não-nucleofílica descrita acimaem um solvente orgânico descrito acima. Em um exemplo, a base não-nucleofílica é trialquil-amina. Em outro exemplo, o solvente orgânico éacetonitrila. Assim fazendo, conjugados (III) e (IV) podem ser preparados emrendimentos excelentes e com purezas altas, sem a necessidade de etapa depurificação adicional, respectivamente.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 21</formula>Em ainda outra modalidade, é proporcionado um processo parapreparar separadamente conjugados PEG-tacrolimus e PEG-ascomicinasolúveis em água representados pelas fórmulas (V) e (VI). Como descrito emEsquema 5, o respectivo intermediário 32-esterificado (XI) pode ser obtidopor acilação de tacrolimus (FK506) ou ascolimus (FK520) com um agente deacilação de formula (A) na presença de uma lipase com rendimento excelenteem um modo regioespecífico. Tratamento subseqüente de (XI) com umderivado de metóxi-(polietileno glicol de fórmula (B) na presença de umabase não-nucleofílica descrita acima em um solvente orgânico descrito acimadeu o conjugado PEG-tacrolimus de fórmula (V) ou o conjugado PEG-ascolimus de fórmula (VI), com rendimento excelente e pureza alta,respectivamente. Em um exemplo, a base não-nucleofílica é uma trialquil-amina. Em outro exemplo, o solvente orgânico é acetonitrila.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 22</formula>As rotas aqui descritas proporcionam várias vantagensdistintas sobre a metodologia de síntese publicada em Patentes US de Nos.5.955.457; 6.331.547; 5.780.462; e 6.432.973 e Publicação de PatenteInternacional de No. WO 99/03860. Estas vantagens incluem facilidade deprocessamento sem requerimento de etapas de purificação extras erendimento total mais alto. Isto é acompanhado pelo uso de lipase como umcatalisador para regiosseletivamente introduzir a ligação éster. O rendimentomais alto também é atribuído ao uso de uma base orgânica, tal como trialquil-amina, na reação de conjugado subseqüente, em vez do emprego de uma baseinorgânica, tal como bicarbonato de sódio, que decompõe o material inicial eo produto. Por exemplo, a rota de síntese descrita em Patente US de No.5.955.457 proporciona rapamicina 42-peguilada com rendimento menor doque 50% após duas aplicações de HPLC, enquanto que o processo aquidescrito fornece o produto com rendimento quase quantitativo sem anecessidade de purificação.
EXEMPLOS
Os seguintes exemplos são apenas ilustrativos e não sãointencionados para serem uma limitação da presente invenção. Novozym 435é uma marca comercial para lipase B de Candida antarctica imobilizada emuma resina acrílica.
Exemplo 1 - Preparação de conjugado PEG-Rapamicina (I)através de 42-bromoacetato de Rapamicina (VII)
A. Preparação de 42-Bromoacetato de Rapamicina (VII)Uma mistura de rapamicina (914 mg, 1 mmol), bromoacetatode vinila (660 mg, 4 mmol), peneiras moleculares 5Â (100 mg) e lipaseNovozym 435™ (1,0 g) em t-butil-metil-éter (TBME) anidro (8 mL) foiaquecida sob N2 a 40°C por 8 horas. A enzima foi removida por filtração elavada com TBME. A mistura foi concentrada e precipitada em hexano. O 42-bromoacetato de rapamicina (VII) foi coletado por filtração e seco em vácuo.
Rendimento: I5Olg (98%). MS (ESI) m/e 1035 (M")
B. Preparação de conjugado PEG-Rapamicina (I)
Em uma solução de mPEGSH (500 mg, MW = 5000) emMeCN (1,5 mL) foi adicionada diisopropil-etil-amina (17 mg), seguida por42-bromoacetato de rapamicina (VII) (95 mg). A mistura foi então agitada natemperatura ambiente por 3 horas. 2-Propanol (18 mL) foi adicionado e amistura foi esfriada para 10-15°C e mantida por 30 minutos. A rapamicinapeguilada precipitada foi coletada por filtração e seca em vácuo. Rendimento:550 mg (95%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,84 (t, 2H, S-CH2-CH2), 3,27(s, 2H, CO-CH2-S), 3,36 (s, 3H, -OCH3), 4,69 (m, 1H, H-42); MS(MALDI/TOF) m/z 5877,47 (MW médio).
Exemplo 2 - Preparação de conjugado PEG-everolimus (II)através de 42-bromoacetato de Everolimus (VIII)
A. Preparação de 42-bromoacetato de Everolimus (VIII)
Uma mistura de everolimus (250 mg, 0,26 mmol),bromoacetato de vinila (165 mg, 1 mmol), peneiras moleculares 5Â (20 mg),e lipase Novozym 435™ (200 mg) em t-butil-metil-éter (TBME) anidro (3mL) foi aquecida sob N2 a 35°C por 10 horas. A enzima foi removida porfiltração e lavada com TBME. A mistura foi concentrada e triturada comhexano. O 42-bromoacetato de everolimus (VIII) foi coletado por filtração eseco em vácuo. Rendimento: 275 mg (96%). MS (ESI) m/e 1078 (M~)
B. Preparação de conjugado PEG-everolimus (II)
Em uma solução de mPEGSH (500 mg, MW = 5000) emMeCN (1,5 mL) foi adicionada diisopropil-etil-amina (18 mg), seguida por42-bromoacetato de everolimus (VII) (110 mg). A mistura foi então agitadana temperatura ambiente por 3 horas. 2-Propanol (18 mL) foi adicionadodurante 10 minutos e a mistura foi esfriada para 10-15°C e mantida por 30minutos. O pó branco foi coletado por filtração e seco em vácuo. Rendimento:530 mg (87%).
Exemplo 3 - Preparação de mono-bromoacetato de CCI-779(IX) e bis-bromoacetato de CCI-779 (X)
<formula>formula see original document page 25</formula>
Uma mistura de CCI-779 (7,0 g, 6,8 mmol), bromoacetatode vinila (4,0 g, 24,24 mmol), peneiras moleculares 5Â (2,0 g), e lipaseNovozym 435™ (1,3 g) em t-butil-metil-éter (TBME) anidro (130 mL) foiagitada na temperatura ambiente sob N2 por 8 horas. HPLC mostrou que amistura reacional continha 64% de mono-bromoacetato, 20% de bis-bromoacetato e 12% de material inicial CCI-779. A enzima foi removidapor filtração e lavada com ΤΒΜΕ. A mistura foi concentrada e purificadapor cromatografia em gel de sílica. A fração menos polar continha bis-bromoacetato (X) e foi coletada (1,41 g). MS (ESI) m/e 1317 (M+45)\ Afração mais polar continha mono-bromoacetato (IX) (4,56 g), que foientão isolada como um pó branco. MS (ESI) m/e 1196 (M+45)\Exemplo 4 - Preparação de conjugado PEG-CCI779 (III)
<formula>formula see original document page 26</formula>
Em uma solução de mPEGSH (20,0 g, MW = 5000) emMeCN (45 mL) foi adicionada diisopropil-etil-amina (722 mg, 5,6 mmol))seguida por mono bromoacetato de CCI-779 (IX) (4,60 g, 4 mmol) comopreparado em Exemplo 3. A mistura foi então agitada na temperaturaambiente por 4 horas. 2-Propanol (540 mL) foi adicionado durante 10 minutose a mistura foi esfriada para 10-15°C e mantida por 30 minutos.
Conjugado PEG-CCI-779 (III) como um pó branco foicoletado por filtração e seco em vácuo. Rendimento: 20,3 g (83%).
Exemplo 5 - Preparação de conjugado PEG-CCI-779 (IV)
<formula>formula see original document page 26</formula>
Em uma solução de mPEGSH (3,0 g, MW = 5000) em MeCN(9 mL) foi adicionada diisopropil-etil-amina (101 mg, 0,78 mmol), seguida porbis-bromoacetato de CCI-779 (X) (414 mg, 0,32 mmol) como preparado emExemplo 3. A mistura foi então agitada na temperatura ambiente por 4 horas.
2-Propanol (108 mL) foi adicionado durante 10 minutos e a mistura foi esfriadapara 10-15°C e mantida por 30 minutos. Conjugado PEG-CCI779 (IV) comoum pó branco foi coletado e seco em vácuo. Rendimento: 3,25 g (96%).
Exemplo 6: Preparação de conjugado PEG-tacrolimus (V)através de 32-bromoacetato de tacrolimus (XI)
A- Preparação de 32-bromoacetato de tacrolimus (XI)Uma mistura de tacrolimus (10 mg), bromoacetato de vinila(20 mg) e a lipase Novozym 435™ (20 mg) em t-butil-metil-éter (TBME)anidro (0,2 mL) foi aquecida sob N2 a 40°C for 12 horas. A enzima foiremovida por filtração e lavada com TBME. O filtrado foi passado através deuma camada de gel de sílica e lavado com hexano-acetona (3:1). O 32-bromoacetato de tacrolimus foi coletado e seco em vácuo. Rendimento: 10,5mg (91%). MS (ESI) m/e 924 (M)
B. Preparação de conjugado PEG-tacrolimus (V)Em uma solução de mPEGSH (25 mg, MW = 5000) emMeCN (0,1 mL) foi adicionada diisopropil-etil-amina (1 mg), seguida por 32-bromoacetato de tacrolimus (5 mg). A mistura foi então agitada natemperatura ambiente por 3 horas. 2-Propanol (1,5 mL) foi adicionado e amistura foi esfriada para 10-150C e mantida por 30 minutos. O conjugadoPEG-tacrolimus (V) precipitado foi coletado por filtração e seco em vácuo.Rendimento: 24 mg (80 %).
Todas as publicações citadas no relatório descritivo são aquiincorporadas como referências. Embora a invenção tenha sido descrita comreferência às modalidades particulares, será reconhecido que modificaçõespodem ser feitas sem se desviarem do espírito da invenção. Tais modificaçõessão intencionadas para caírem dentro do escopo das reivindicações anexadas.
Claims (32)
1. Processo para preparar conjugados de polietileno glicol demacrolídeos imunossupressores, caracterizado pelo fato de compreender:(a) reagir um agente de acilação com um macrolídeoimunossupressor possuindo uma região de ciclo-hexila derivada de ácidoshikímico na presença de uma lipase para formar um macrolídeo acilado;(b) reagir o macrolídeo acilado com um derivado de metóxi-poli(etileno glicol) ou derivado de poli(etileno glicol) tiol-terminado napresença de uma base.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o macrolídeo imunossupressor é uma rapamicina, a citadarapamicina sendo regioespecificamente acilada na posição-42.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que o macrolídeo imunossupressor é de estrutura:<formula>formula see original document page 28</formula>ma qual:R1 é selecionado do grupo consistindo de H, e alquila,alquenila, arila, e aril-alquila;R2 é selecionado do grupo consistindo de H, hidroxila, e -O-alquila;R3 é selecionado do grupo consistindo de H, alquila, alquenila,arila, aril-alquila, e -C(O)R31;R31 é selecionado do grupo consistindo de H, alquila,alquenila, arila, e aril-alquila;hidróxi-alquenila, hidróxi-arila, e hidróxi-aralquila.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que o macrolídeo imunossupressor é 42-0-(2-hidróxi)-etil-rapamicina.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que o macrolídeo imunossupressor é CCI-779.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o macrolídeo imunossupressor é selecionada do grupoconsistindo de tacrolimus e ascomicina, o citado tacrolimus e a citadaascomicina sendo regiosseletivamente acilados na posição-32.
7. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 6,caracterizado pelo fato de que o citado macrolídeo imunossupressor é deestrutura:<formula>formula see original document page 29</formula>na qual:R7, R8, R9 sao independentemente H ou alquila ;R é etila ou alquila.
8. Processo para preparar um macrolídeo imunossupressorpeguilado selecionado do grupo consistindo de fórmula I, fórmula II, fórmulaIII, fórmula IV, fórmula V, e fórmula VI:<formula>formula see original document page 30</formula>nas quais:η é um número inteiro de 10 a 1.000;X é O ou S;caracterizado pelo fato de compreender:(a) reagir o macrolídeo com um agente de acilação na presençade uma lipase para formar um macrolídeo acilado, no qual o citado agente deacilação é de estrutura:<formula>formula see original document page 30</formula>na qual:R6 é H ou CH3;Y é um grupo de saída; e(b) reagir o macrolídeo acilado com um derivado de metóxi-poli(etileno glicol) na presença de uma base, no qual o citado derivado demetóxi-poli(etileno glicol) é de estrutura:HX-(CH2CH2O)n-CH3.na qual:η é um número inteiro de 10 a 1.000; e X é O ou S.
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 8, caracterizado pelo fato de que a citada lipase é uma lipase microbiana demicroorganismos compreendendo Aspergillus niger, Candida antarctica,Candida rugosa, Mucor miehei, Pseudomonas cepacia, Pseudomonasfluorescens, ou Rhizopus delemar.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, caracterizado pelo fato de que a citada lipase é de Candida antarctica.
11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 10, caracterizado pelo fato de que a citada lipase é lipase de tipo Bimobilizada de Candida antarctica (preferivelmente imobilizada em umaresina acrílica).
12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, caracterizado pelo fato de que a citada lipase é lipase PS de Pseudomonascepacia.
13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9 ou 12, caracterizado pelo fato de que a citada lipase PS-C imobilizada dePseudomonas cepacia onde a enzima está imobilizada sobre terra diatomáceaou sobre um suporte cerâmico, por exemplo lipase Amano II™ ou lipase PS-D Amano I™.
14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 8, caracterizado pelo fato de que a etapa (a) é realizada em um solventeorgânico selecionado do grupo consistindo de tolueno, terc-butil-metil-éter,etil-éter, tetra-hidro-furano, acetonitrila, cloreto de metileno, clorofórmio,hexano, dioxano e misturas dos mesmos.
15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 14, caracterizado pelo fato de que a etapa (a) é realizada a de 20 a 70°C.
16. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 15, caracterizado pelo fato de que a etapa (a) adicionalmente compreende ouso de peneiras moleculares.
17. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizadopelo fato de que a etapa (a) é realizada a 40°C em terc-butil-metil-éter, ocitado agente de acilação é bromoacetato de vinila, a citada lipase é lipase Bde Candida antarctica imobilizada (preferivelmente imobilizada em umaresina acrílica), e as citadas peneira moleculares são peneiras moleculares 5Â.
18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 8a 17, caracterizado pelo fato de que Y é I, Br, ou Cl.
19. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 18, caracterizado pelo fato de que o agente de acilação é bromoacetato devinila.
20. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 19, caracterizado pelo fato de que a citada base em etapa (b) é uma aminaterciária.
21. Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizadopelo fato de que a citada amina terciária é alifática ou aromática.
22. Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizadopelo fato de que a citada amina terciária é uma trialquil-amina.
23. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 19, caracterizado pelo fato de que a citada base é diisopropil-etil-amina.
24. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 8a 23, caracterizado pelo fato de que o citado derivado de metóxi-poli(etilenoglicol) é um composto de metóxi-poli(etileno glicol)-tiol.
25. Processo de acordo com a reivindicação 24, caracterizadopelo fato de que o citado metóxi-poli(etileno glicol)-tiol possui um pesomolecular médio de 400 a 30.000.
26. Processo de acordo com a reivindicação 25, caracterizadopelo fato de que o citado metóxi-poli(etileno glicol)-tiol possui um pesomolecular médio de 5.000.
27. Processo para preparar uma rapamicina peguilada deestrutura:<formula>formula see original document page 33</formula>na qual:n é 105-115;caracterizado pelo fato de compreender:(a) reagir rapamicina com bromoacetato de vinila na presençade lipase B de Candida antarctica imobilizada (preferivelmente imobilizadaem uma resina acrílica) para formar uma rapamicina acilada; e(b) reagir a rapamicina acilada com metóxi-poli(etilenoglicol)-tiol possuindo um peso molecular médio de 5.000 na presença dediisopropil-etil-amina.
28. Processo para preparar um everolimus peguilado deestrutura:<formula>formula see original document page 33</formula>(a) reagir everolimus com bromoacetato de vinila na presençade lipase B de Candida antarctica imobilizada (preferivelmente imobilizadaem uma resina acrílica) para formar um everolimus acilado; e(b) reagir o everolimus acilado com metóxi-poli(etilenoglicol)-tiol possuindo um peso molecular médio de 5.000 na presença dediisopropil-etil-amina.
29. Processo para preparar um CCI-779 peguilado de estrutura:<formula>formula see original document page 34</formula>ou(a) reagir CCI-779 com bromoacetato de vinila na presença delipase B de Candida antarctica imobilizada (preferivelmente imobilizada emuma resina acrílica) para formar um CCI-779 mono-acilado ou bis-acilado; e(b) reagir o CCI-779 acilado com metóxi-poli(etileno glicol)-tiol possuindo um peso molecular médio de 5.000 na presença de diisopropil-etil-amina.
30. Processo para preparar um tacrolimus peguilado deestrutura:<formula>formula see original document page 34</formula>na qual, né 105-115, caracterizado pelo fato de compreender:(a) reagir tacrolimus com bromoacetato de vinila na presençade lipase B de Candida antarctica imobilizada (preferivelmente imobilizadaem uma resina acrílica) para formar um tacrolimus acilado; e(b) reagir o tacrolimus acilado com metóxi-poli(etileno glicol)-tiol possuindo um peso molecular médio de 5.000 na presença de diisopropil-etil-amina.
31. Processo para preparar um tacrolimus peguilado deestrutura:<formula>formula see original document page 35</formula>na qual, η é um número inteiro de 105 a 115, caracterizadopelo fato de compreender:(a) reagir tacrolimus com bromoacetato de vinila na presençade lipase B de Candida antarctica imobilizada (preferivelmente imobilizadaem uma resina acrílica) para formar um tacrolimus acilado; e(b) reagir o tacrolimus acilado com metóxi-poli(etileno glicol)-tiol possuindo um peso molecular médio de 5.000 na presença de diisopropil-etil-amina.
32. Produto, caracterizado pelo fato de ser preparado porqualquer um dos processo como definido nas reivindicações 1 a 31.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B11A | Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing | ||
| B11Y | Definitive dismissal - extension of time limit for request of examination expired [chapter 11.1.1 patent gazette] | ||
| B15K | Others concerning applications: alteration of classification |
Free format text: PROCEDIMENTO AUTOMATICO DE RECLASSIFICACAO. AS CLASSIFICACOES IPC ANTERIORES ERAM: A61K 47/48; A61P 37/06. Ipc: C07D 498/18 (2006.01), A61K 47/60 (2017.01) Ipc: C07D 498/18 (2006.01), A61K 47/60 (2017.01) |
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| B15K | Others concerning applications: alteration of classification |
Ipc: C07D 498/18 (2006.01), A61K 47/60 (2017.01), A61P |